Pharmacologie des médicaments anticancéreux
Transcription
Pharmacologie des médicaments anticancéreux
Pharmacologie des médicaments anticancéreux Dominique CHARLÉTY Pharmacien CHU Grenoble Institut de Formation en Soins Infirmiers – 3ème Année Année universitaire 2014 - 2015 L’oncogénèse est une cascade d’évènements qui passe au moins par six étapes, la séquence des évènements étant variable. Dédifférenciation Cellulaire Perte d’induction d’apoptose Dérégulation de croissance Invasion et Métastases Division cellulaire illimitée Angiogénèse 1 Spécificités du traitement anticancéreux Le traitement du cancer : – la chirurgie (exérèse masse tumorale) – la radiothérapie (destruction locorégionale des C à X rapide) – les médicaments : • Cytostatiques (destruction cellules en division) • Thérapies ciblées : – inhibition spécifique d’1 processus impliqué dans la croissance tumorale (Ac monoclonaux, inhibiteurs tyrosines kinases) – traitement « anti-hormones » inhibition de croissance et de survie des C hormono-dépendantes • Immunothérapie (interférons, interleukines, vaccins) Stratégie thérapeutique • Décision thérapeutique : évaluation risque encouru par le patient/croissance tumorale : - tumeur : type tumeur car chimio - sensibilité différente selon spécificité tumeur (sein, côlon, testicule, poumon…) envahissement tumoral : taille, nombre ganglions envahis, sites métastatiques (classification TNM, ex : T2N0M0, sein = tumeur entre 2cm et 5cm; pas de ganglion envahi, pas de métastase) « intensité » de multiplication des cellules tumorales (grade SBR1,2,3 sein ou UPA et Pai1) - F risques associés tel que l’ âge état clinique patient : stade OMS, fonction rénale, fonction hépatique, pathologies associées …qui peut limiter le choix thérapeutique - Patient peut intervenir dans choix. 2 Stratégie thérapeutique Traitement tumeur solide / • adjuvant : tumeur localisée; tt en complément exérèse pour diminuer risque de rechute (6 cures chimiothérapie puis surveillance) • néo adjuvant : tumeur localisée mais de grosse taille; même chimiothérapie qu’en situation adjuvante mais débutée avant chirurgie • métastatique : tumeur disséminée à d’autres organes . Traitement de 1ère ligne métastatique, 2nde ligne métastatique…...changement de ligne de traitement si inefficacité, intolérance ou apparition de résistance Stratégie thérapeutique Tumeurs hématologiques (type tumeur, étendue ou agressivité) : - lymphome, choix traitement fonction type lymphome, bilan d’extension et facteurs de risque (1ère ligne de traitement, 2nde ligne…) - myélome (1ère ligne de traitement, 2nde ligne…) - leucémie type de la lignée hématopoïétique (lymphoïde, myéloïde…) ainsi que la forme aiguë ou chronique de la maladie 3 Stratégie thérapeutique • Particularité tt leucémie aigue : • Tt induction : 1ère cure standard avec médicaments à doses élevées (préphase possible de traitement par corticoides pendant 7 jours selon type de leucémie) • Tt réinduction : si efficacité induction suffisante, même médicaments à dose moindre. Sinon, 2nde induction avec autres drogues. • Tt consolidation • Tt entretien Médicaments cytostatiques : mode d ’action • Ils diminuent la multiplication cellulaire : – inhibition biosynthèse ADN (antimétaboliques) – introduction dans une chaîne de l ’ADN (alkylants) – s ’intercale entre les deux chaînes de l ’ADN (intercalants) – inhibition de la formation du fuseau 4 Schéma de l’action d’un antimétabolite qui prend la place de la base normale dans la synthèse de l’ADN (fluoro-uracile, méthotrexate, fludarabine, aracytine, gemcitabine..)) 9 Schématisation de l’action des médicaments alkylants (endoxan, holoxan, platine, muphoran, déticène, témodal, alkéran..) 10 5 Schématisation de l’action d’un agent intercalant (blocage du désenroulement par les topoisomérases donc de la transcription de l’ADN (anthracyclines antitopoisomérases II, campto et hycamtin antitopoisomérasesI, étoposide) 11 Schématisation de l’action des poisons du fuseau (vincristine, velbé, navelbine) 12 6 Spécificités du traitement cytostatique • Association de plusieurs médicaments cytostatiques (protocole de chimiothérapie) : augmentation efficacité et diminution apparition résistance (toxicités augmentées) • Choix de ces médicaments : – Actifs sur la tumeur à traiter – Mécanismes action différents – Pas de toxicité spécifique commune sur organe vital (ex: toxicité rénale commune au cisplatine et au méthotrexate contre indique leur association) Spécificités du traitement cytostatiques • TT à marge thérapeutique étroite car pas de spécificité d’action sur la cellule cancéreuse (action sur toute cellule en phase de multiplication) • Prescription fonction de la surface corporelle (fonction poids et taille du patient) • Notion de cure de chimiothérapie : traitement de 1 à 5 jours puis phase de repos avant une nouvelle administration 2, 3 ou 4 semaines Cette période de repos permet aux cellules normales de « récupérer de la toxicité cytostatiques » 7 Cancer du sein • Protocole « TAC », 1 cure = 1 jour • J1 – Taxotère° (docétaxel), 75mg/m2 (poison du fuseau) – adriamycine (doxorubicine°), 50mg/m2 (intercalant) – Endoxan° (cyclophosphamide), 500mg/m2 (alkylant) • Fréquence : toutes les 3 semaines, 6cures (J1=21) • Intercure permet récupération cellules normales Thérapies ciblées • Progrès thérapeutique important (inhibition spécifique d’1 processus nécessaire à la croissance de la cellule tumorale): Médicament à action extra cellulaire :l ’Ac est dirigé contre un récepteur membranaire qui est présent sur la cellule tumorale (voie injectable) : herceptin°, avastin°, erbitux°, mabthera°, mabcapath°. Spécificité cellule tumorale plus ou moins importante selon médicament Médicament à action intra cellulaires inhibe transmission du signal de prolifération cellulaire par inhibition enzymatiques) : multikinases (voie orale) : tarceva°(pneumo), sutent°, nexavar° (rein), tyverb°(sein), glivec°, tasigna°,sprycel (leucémie myeloïde chronique). 8 RECHERCHE DE NOUVELLES CIBLES THÉRAPEUTIQUES Récepteurs membranaires, voies de signalisation et impact sur la physiologie cellulaire Chen SJ, Cohen RB & Meropol NJ. Targeting signal transduction pathways in colorectal cancer-More than skin deep. J Clin Oncol 2005, 23 : 17 Thérapies ciblées : AC -Herceptin° : traitement du K du sein métastatique et adjuvant. Ac dirigé conte Ag Her2Neu, présent chez environ 15% patientes avec cancer du sein; spécifique tumeur (présence Ag ou non sur la tumeur évaluée par médecin anapath.). Augmentation survie importante des patientes. Her2Neu : Ag retrouvé sur d’autres tumeurs comme estomac (AMM récente), tumeurs voie biliaire.. -Erbitux° : cancer colo rectal et ORL en situation métastatique . Ac dirigé contre Ag anti- Egfr, facteur de croissance épidermique; rôle important dans multiplication tissulaire (pas spécifique tumeur, retrouvé sur cellules épithéliales normales) 9 Thérapies ciblées, action membrane cellule : AC, voie IV – Avastin°, Ac dirigé contre Ag Vegf retrouvé sur cellules vaisseaux, cancer colo rectal, sein, ovaire, rein, bronchique en situation avancée ou métastatique . Effet anti-angiogénique (pas spécifique d’une tumeur cancéreuse donc certainement autres indications à l’avenir mais à justifier par études cliniques) 10 AC monoclonaux – Mabthera° : traitement de certains lymphomes non hodgkiniens; Ac dirigé contre Ag CD 20, présent sur lymphocytes dans certains lymphomes. Augmentation survie importante des patients atteints de lymphome traités par Mabthera° – MabCampath° : leucémie lymphoïde chronique, Ac dirigé contre Ag anti CD 52 11 Thérapies ciblées intra cellulaires voie orale • Multikinases : sutent° (rein), nexavar°(rein), Tarceva°(poumon), • Tyverb (sein) • Glivec°, tasigna°, sprycel° • Association fréquente cytostatiques et thérapies ciblées Cancer du sein : association cyto et thérapie ciblée • Protocole Herceptin° Taxol°, 1cure=1jour • Si récepteurs Herceptin° +++ : – J1: Herceptin°, 6mg/kg (8mg/kg au J1 de la 1ère cure seulement – J1 Taxol°, 175mg/m2 – Fréquence : toutes les 3 semaines (J1=J21) 12 Médicaments oraux • Développement de plus en plus important de formes orales, tt ambulatoire mais toxicités identiques formes injectables – Thérapies ciblées: • • • • Nexavar°, sutent° (rein) Tarceva° (poumon) Tyverb° (sein) Glivec°, Tasigna°, Sprycel°..(Leucémie myéloïde chronique) – Cytostatiques : • • • • Methotrexate°, purinéthol°…(hématologie) Navelbine° (sein, poumon) Xeloda° (colon) Témodal (tumeurs cérébrales) Spécificités du traitement anticancéreux Traitement évalué régulièrement pour un patient donné : avant chaque cure, évaluation clinique : efficacité, tolérance (+biologie) Permet au médecin de donner ou pas « feu vert » ou « ok chimio » pour débuter la cure. En situation métastatique contrôle tous les 3 mois de l’efficacité traitement par imagerie (avant si détection évolution clinique) • Traitement modifié si efficacité insuffisante ou intolérance importante 13 Stratégie thérapeutique • Environ 40 médicaments cytostatiques et thérapies ciblées différents • Nombreuses associations possibles • Médicament testé en monothérapie puis études cliniques chez patients pour choix « meilleure association ». Evolution constante des protocoles en fonction des résultats des études cliniques. • Sein métastatique dizaine de protocoles « efficaces» Traitements hormonaux (particularité sein et prostate) • Traitement des cancers hormono-dépendants (hormones = facteurs de croissance tumeur). Possibilité de les associer aux cytostatiques ou thérapies ciblées : – prostate (métastatique) : • anti androgènes : casodex°, androcur°,eulexine°,anandron°…(voie orale en continue) • Analogues de la GRH : décapeptyl°, Enantone°, Zoladex°…(administration sous cutanée, existence forme prolongée) 14 Traitements hormonaux - sein (adjuvant et métastatique) si récepteurs hormonaux présents sur tumeur, tt débuté habituellement après la chirurgie et la radiothérapie : - Traitement adjuvant de 5 ans pour patiente pour lequel risque intermédiaire ou élevé de rechute - Traitement situation métastatique prescrit tant qu’efficace et correctement toléré) Antioestrogènes et antiaromatases Traitements hormonaux - tamoxifène : antioestrogène qui bloque récepteurs aux oestrogènes, traitement continu par voie orale, femme ménopausée :Tamofène°, Tamoxifène Nolvadex°, Kessar°, Oncotam°.. - antiaromatases : femme ménopausée, diminue production oestrogènes par tissus périphériques traitement continu par voie orale :arimidex°1mg/jour, aromasine1cp25mg/jour, femara°2,5mg/jour) - Observance insuffisante des patientes (prise poids, bouffées chaleur, douleurs osteo articulaires..) 15 Autres traitements du cancer (action sur système immunitaire, peu utilisés) • Les interférons (Roféron°, Introna°, Viraféron°) : mélanome, myélome, leucémies, lymphomes : augmenteraient activité cytotoxique des lymphocytes et phagocytaire des macrophages. • L ’interleukine 2 (Proleukin) : cancer du rein (mélanome) : immunostimulation? Tumeurs hématopoiétiques • Particularité des injections intratéchales: action in situ sur les cellules neuroméningées (méthotrexate = ledertrexate dose 15mg chez adulte et ou aracytine : dose 20mg (enfant) à 40mg chez l’adulte+injection corticoide intratéchale) • Voie intratéchale : médicament sans conservateur (ne pas prendre solvant donné avec flacons aracytine). Administration par le médecin 16 Spécificités du traitement anticancéreux • Traitement selon des référentiels : – nationaux par molécule (institut du cancer) . Ces référentiels sont établis à partir d’études cliniques validées. Réactualisés annuellement. • • • • • • • • AVASTIN® - BEVACIZUMAB Nom commercial AVASTIN Dénomination commune internationale BEVACIZUMAB Laboratoire exploitant ou titulaire de l’AMM ROCHE Présentation 25 mg/ml, fl 4 ml et 16 ml Date de publication Juin 2011 AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ (AMM) Le 14 avril 2011, le Comité des Médicaments à Usage Humain a adopté une opinion positive recommandant l’extension d’indication d’Avastin®, dans l’indication suivante : « Avastin® en association à la capécitabine est indiqué en 1ère ligne de traitement des patients atteints de cancer du sein métastatique pour lesquels un traitement avec d’autres options de chimiothérapie incluant des taxanes ou des anthracyclines n’est pas considéré comme approprié. » (libellé français définitif en cours de validation). Le Résumé des Caractéristiques du Produit est en cours de révision. Il convient de se conférer à la rubrique 4.1 « Indications Thérapeutiques » sur le site de l’Agence Européenne du Médicament. AVASTIN® en association au paclitaxel est indiqué en traitement de première ligne, chez des patients atteints de cancer du sein métastatique. SITUATIONS TEMPORAIREMENT ACCEPTABLES (PTT) Sans objet. SITUATIONS NON ACCEPTABLES Cancers du sein métastatiques, en monothérapie «d’emblée». 17 Référentiels régionaux – régionaux : • par protocoles en fonction pathologie et degré d’envahissement tumoral (preuves scientifiques) • Référentiels de pratiques professionnelles (arbre décisionnel), en fonction pathologie, degré d’envahissement tumoral et facteurs de risques de rechute associés (âge, présence de récepteurs aux oestrogènes et de Her2 pour sein…) Référentiel régional par protocoles (liste de protocoles/sein 2011) • - BEVACIZUMAB-DOCETAXEL Métastatique 1ère ligne • - BEVACIZUMAB monothérapie Métastatique 1ère ligne (poursuite du traitement jusqu’à progression, après association bévacizumab-docétaxel) Bévacizumab capécitabine 1ère ligne métastatique (si paclitaxel ou anthracyclines non approptiés) • - GEMCITABINE-DOCETAXEL Métastatique • - EPIRUBICINE-DOCETAXEL Métastatique 1ère ligne • - MYOCET® (doxorubicine encapsulée dans des liposomes) monothérapie Métastatique 1ère ligne • - TRASTUZUMAB-VINORELBINE injectable Métastatique (avec surexpression HER2) • - TRASTUZUMAB-VINORELBINE orale Métastatique (avec surexpression HER2) • - TRASTUZUMAB-PACLITAXELCARBOPLATINE Métastatique 1ère ligne (avec surexpression HER2) • - GEMCITABINE monothérapie……… 18 Sein : Nodule palpable et opérable d’emblée et micro biopsie positive Tumeur < 3 cm ? oui non Recommandation Tumorectomie ou mastectomie si souhait de la patiente • Précédée du ganglion sentinelle - si tumeur 2 cm - et N0 clinique • Si technique ganglion sentinelle non maitrisée ou souhait patiente : curage axillaire. Traitement locorégional des tumeurs 3 cm page 3 Option : Ganglion sentinelle entre 2 et 3 cm limites de résection in sano*? sentinelle négatif**? Discussion en RCP * 2ème Tumorectomie ou Mastectomie si ré-excision impossible ou si résultat esthétique non-satisfaisant. ** curage axillaire si sentinelle positif non oui Traitements adjuvants pages 4, 5, 8, 9, 10 Indications de radiothérapie pages 6, 7 Cancer du sein limité- traitement adjuvant des tumeurs N+ ou NTumeur surexprimant HER2+* ? oui non Discussion en RCP Oui Trastuzumab + chimiothérapie adjuvante Tumeur ne surexprimant pas HER2+ Statut ganglionnaire ? Tumeurs Ns Tumeur N+ Page 5 Age? 35 ans et < 70 ans < 35 ans Recommandation Chimiothérapie adjuvante : 6 FAC 50 RH+ ? oui Recommandation Chimiothérapie adjuvante : 6 FAC 50 - si T > 2 cm et SBR 2 ou 3 - si T > 1 cm et SBR2 ou 3 et Invasions vasculaires Pas d’indication de chimiothérapie Pour les T < 1 cm et SBR1 Quelque soit l’âge. 70 ans Discussion en RCP non Recommandation Chimiothérapie adjuvante 6 FAC 50 19 Cancer du sein limité- traitement adjuvant Hormonothérapie RE et/ou RP +?* non oui patiente ménopausée* *? Surveillance non ou ii Hormonothérapie de la femme ménopausée Recommandation: hormonothérapie pdt 5 ans - Anastrozole ou Létrozole - Tamoxifene si intolérance ou contre indication Cancer du sein limité – traitement adjuvant Hormonothérapie – patiente non ménopausée Page 9 GRAAL 2005 (LAL) • Traitement d’induction, 1ère partie: • J1 à J3: cerubidine° 50mg/m2, IV 15mn • J1 et J8 :vincristine 2mg dose totale perfusion 5mn à 15 mn • J1 endoxan°(cyclophosphamide) : 750mg/m2, perfusion 3h • J8, J10, J12 : asparaginase 6000UI/m2, perfusion 30mn • J1 et J8 : methotrexate 15mg IT, aracytine 40mg IT, dépomédrol° 40mg IT 20 GRALL 2005 • Traitement d’induction,phase 2, seulement si à J8 hémogramme montre un taux <1G/l de blastes (tumeur chimiosensible) • J15 et J16 : cérubidine°: 30mg/m2 • J15 et J22:vincristine 2mg dose totale • J15 :endoxan° 750mg/m2 • J20, J22, J24, J26,J28 : asparaginase 6000UI/m2 • Même modalités administration phase 1 • Si blastes >1G/l : cure de rattrapage avec autres médicaments (Zavedos° et aracytine°); autre successions de protocoles de chimiothérapie GRALL 2005 • Puis pour les patients chimiosensibles, 3 cures de consolidation de chimiothérapie IV (autre protocole) suivi de 24 mois de traitement d’entretien par voie orale : purinéthol 60mg/m2 tous les jours et methotrexate 25mg/m2 1 fois par semaine. • 1ère année : on y ajoute une injection de vincristine 2 mg dose totale IV toutes les 4 semaines 21 Cancer du côlon, traitement adjuvant • Protocole « LV5FU2 »simplifié J1 : • J1 – Elvorine : 200mg/m2 (ou J1 et J2 : 100mg/m2) • J1 et J2 : – Fluorouracile : 400mg/m2 en IVD – Fluorouracile : 1500mg/m2/jour en perfusion continue sur 48 heures • Fréquence : toutes les 2 semaines, 6mois • Eventuellement protocole FolFox (facteurs déterminants un risque de rechute élevé) Cancer du côlon, traitement métastatique • Protocole « FolFox » ou « FolFiri » • J1 : • Eloxatine° 100mg/m2 (schéma FolFox)ou Campto 180mg/m2 (schéma FolFiri) • Fluorouracile : 400mg/m2 en IVD • Elvorine : 200mg/m2 • J1 et J2 : Fluorouracile, 1500mg/m2 par jour, en perfusion continue • Fréquence : toutes les 2 semaines • +/-avastin 1ère ligne métastatique • +/-erbitux 1èreou 2nde ligne métastatique 22 Cancer bronchopulmonaire • Protocole Cisplatine Gemzar : • H0 :Hydratation polyionique G5% 1000ml(2heures) + Gemzar 1000mg/m2 (30mn) • H0 : Zophren 8mg (15mn) • H1,5heure : Cisplatine 100mg/m2 (1h) • H4 heures : polyionique G5% 1000ml (3heures) Si diurèse inf.400ml, Lasilix 20mg IVD Spécificités du traitement anticancéreux • Contrat bon usage du médicament (arrêté août 2005) qui nous impose certaines règles : – informatisation circuit du médicament (saisie protocoles de traitement par binôme médecin + pharmacien) – respect référentiels en cancéro; hémato; si cas non standard, discussion en concertation pluridisciplinaire avec avis écrit (précise argumentations clinique et bibliographique) 23 Spécificités du traitement anticancéreux – traçabilité de la prescription à l’administration des médicaments anticancéreux = sécurisation de l’administration; de plus cette traçabilité est nécessaire au remboursement des médicaments onéreux c’est-à-dire en sus des GHS (nombreux protocoles cancéro. 2000 à 5000 euros/cure). -préparation des médicaments cytostatiques par du personnel spécialisé sous matériel de protection sous responsabilité d’un pharmacien. Cytostatiques « potentiellement toxiques » pour le manipulateur. Circuit spécifique déchets. Toxicités communes aux médicaments cytostatiques • =toxicité sur les cellules normales à multiplication rapide • MYELOTOXICITE : toxicité dose dépendante, cumulative et réversible (surveiller par NFS) Neutropénie : peut avoir pour conséquence l ’apparition d ’un problème infectieux (fièvre) Thrombopénie : entraîne un risque hémorragique Anémie : fatigue, tachychardie, dyspnée… 24 Myélotoxicité • Correction : – par transfusion si toxicité importante (effet rapide mais risques liés à la transfusion) – administration de facteurs de croissance cellulaire, en curatif ou mieux en préventif (systématique si protocole très neutropéniant): • Facteurs de croissance des PN : Granocyte°ou Neupogen° (1injection /jr pendant 5 à 10 jours à débuter le lendemain cure chimio), ou Neulasta° (1seule injection par cure le lendemain cure chimio) Traitements adjuvants à la chimiothérapie • Facteurs de croissance des globules rouges érythropoiétine ou EPO : Eprex°, Néorecormon° (1 à 3 administrations SC pour 1 dose 450ug par semaine) ou Aranesp° (1 administration SC post cure) 25 Toxicités communes aux médicaments cytostatiques • LE SYSTEME PILO-FORMATEUR • L ’alopécie, obstacle psychologique possible à l ’acceptation du traitement; fréquente et fonction du médicament • Prévention +/- possible par le port du casque réfrigérant • Penser dès le début du traitement à l ’achat d ’une perruque si traitement très alopéciant (anthracyclines, taxanes, navelbine) Toxicités communes aux médicaments cytostatiques TOXICITE MUQUEUSE DIGESTIVE • Nausées, vomissements : fonction des médicaments et du patient Souvent nécessité de prescrire un traitement antiémétique (prévention) et si besoin un traitement anxiolytique. • Mucites, stomatites: accentuées par la radiothérapie et l ’immunodépression. Remise en état de la dentition, utilisation de bain de bouche 26 Traitements adjuvants à la chimiothérapie • Traitements antiémétiques; choisit en fonction des médicaments prescrits et du patient – primpéran° – zophren°ou ondansetron°, kytril°, navoban°, anzemet°…(action périphérique) – emend° (action centrale) – + corticoide (mode action non connu) – éventuellement anxiolytique (xanax° ou lexomil°, voir Largactil°) Toxicités communes aux médicaments cytostatiques • TOXICITE SUR OVOCYTES ET SPERMATOZOIDES • La stérilité est fréquente; elle peut être irréversible. • Penser au prélèvement de sperme chez l ’homme jeune, de tissu ovarien chez la femme jeune. 27 Toxicités communes des médicaments cytostatiques • EXTRAVASATION • Mesure pour éviter une extravasation : vérifier le retour sanguin avant l ’administration • Signes d ’une extravasation : brûlure, picotement, douleur au point d ’injection, voire induration, œdème; absence de retour sanguin Extravasation • Que faire : arrêt perfusion dès suspiscion extravasation et prévenir médecin. Toxicité plus ou moins importante selon mdct et temps contact • Délimiter la zone extravasée. • Si le médicament extravasé présente une toxicité locale importante, il paraît judicieux de retirer la chambre implantable, et de nettoyer la zone contaminée (chirurgien). 28 Toxicités particulières à chaque médicament cytostatique • Toxicité cardiaque, avec les anthracyclines (doxorubicine, épirubicine…) : risque d ’IC. • Contrôle electrocardiogramme à chaque cure et FEV tous les 3 mois • Existence d ’une dose maximale cumulée pour chaque anthracycline (550mg/m2 doxorubicine, 900mg/m2 pour épirubicine…) • Cardioxane° (antidote de cette toxicité,indiqué dans le cancer du sein métastatique chez les patientes ayant déjà reçues une dose précisée de doxorubicine ou d’épirubicine) : à administrer avant anthracyclines Toxicités particulières à chaque médicament cytostatique • Toxicité neurologique (Vincristine°=Oncovin°,Eloxatine°, Taxol°, Cisplatine°) • Risque de convulsions avec Vincristine°= Oncovin° : dose maximale 2 mg par injection 1 fois par semaine. • Neuropathies périphériques surtout; problèmes centraux possibles. • Surdité pour le cisplatine 29 Toxicités particulières à chaque médicament cytostatique • Toxicité rénale (cisplatine, methotrexate = ledertrexate). Dose maximale de Cisplatine 120mg/m2 toutes les 3 semaines • Prévenue par une hyperhydratation; surveillance de la fonction rénale par le dosage de la créatinine Toxicités particulières à chaque médicament cytostatique • Toxicité vésicale (Endoxan°, Holoxan°) : cystite hémorragique • Evitée par l ’administration concomitante d ’un antidote, l ’Uromitexan°.Systématique avec l ’Holoxan°, fonction de la posologie avec l ’Endoxan° (uromitexan administré avant le cytotoxique et revouvelé toutes les 4h) 30 Toxicités particulières à chaque médicament cytostatique • Toxicité pulmonaire (Bléomycine) : risque de fibrose pulmonaire qui peut être irréversible. • Dose totale cumulée maximale : 300mg. • Risque fibrose pulmonaire si association Gemzar°/radiothérapie (délai minimum 4 semaines entre les 2) Toxicités particulières à chaque médicament cytostatique • Risque carcinogène (Endoxan°, Alkéran°…) = risque plus élevé de faire un « second » cancer dans une population traitée par cytotoxiques pour son cancer que dans population normale 31 Toxicité des Ac monoclonaux • Réactions liés à la perfusion : allergie, intolérance, choc anaphylactique, frissons, fièvre, douleur thoracique, dyspnée, céphalées, douleur thoracique, oedèmes…(impuretés de fabrication) • Arrêt perfusion. Appeler médecin. Matériel de réanimation immédiatement disponible et surveillance étroite lors 1ère administration. • Reprise possible si disparition symptômes, augmentation progressive débit perfusion par le médecin. Toxicité particulière des Ac monoclonaux • Herceptin : toxicité cardiaque possible (FEVG tous les 3 mois) • Avastin : hypertension artérielle, asthénie, nausées, diarrhée, hémorragies, thromboses artérielles • Erbitux : acnée, peut être très importante (administration possible de doxycycline en prévention) 32 Traitements adjuvants à la chimiothérapie – Folinate de calcium : acide folinique, Elvorine° • Elvorine° (acide folinique IV) : pour augmenter la cytotoxicité du fluorouracile (stabilise complexe Fu Thymidilate synthétase) • Acide folinique (lederfoline°, folinate de calciulm°, ..) voie orale ou IV pour corriger la toxicité d’administration IV de méthotrexate 24h après son administration; voie orale en prévention, associé à la vitamine B12 pour diminuer la toxicité du permetrexed (Alimta°) Traitements adjuvants à la chimiothérapie • Corticoïdes : – en association aux antiémétiques, ils en augmentent l ’efficacité – activité anti-inflammatoire – stimuler le patient : appétit, éveil… – diminuer apparition intolérance à l’administration (paclitaxel, permetrexed) 33 Traitements adjuvants à la chimiothérapie/biphosphonates • Biphosphonates (diminuent résorption osseuse et ralentit développement lésions avec diminution risque fracture) : – injectable, 1 administration toutes les 3 à 4 semaines : zometa°, bondronat°, (arédia°) : prévention apparition métastases osseuses ou complications osseuses sein, prostate, bronches, rein. – Orales: lytos°, clastoban° Traitements adjuvants à la chimiothérapie/biphosphonates • Si métastases osseuses : diminuent douleurs, risque fractures, hypercalcémie. • Choix traitement oral ou injectable?? • Attention : ostéonécrose mâchoire avec zometa° (associée chirurgie dentaire) 34 Particularités patient âgé? • Traitement anticancéreux de plus en plus fréquent chez la personne âgée • Choix fonction état clinique et fonctions biologiques (fonction rénale surtout) associé à espérance vie si besoin Particularités enfants • Développement tumeur souvent rapide • Chimiosensibilité différente que l’adulte (chimio sensibilité augmentée pour leucémies aigües lymphoides) • Maturité métabolique pas toujours atteinte (nourisson) • Choix traitement souvent différent adulte 35 Cancers Digestifs Fluoro-uracile Xeloda Fluoro-uracile "fluoro-uracile"voie orale UFT (inhibe la synthèse de l'ADN) Antimétabolique, antipyrimidiques Tomudex raltitrexed Antimétabolique, antipyrimidiques Campto Irinotécan Intercalants Eloxatine Oxaliplatine (induit des coupures de l'ADN) Alkylants (modifie les liaisons covalentes de l'ADN) Lésion intercaténaire Avastin (colo rectal) Bevacizumab Ac anti Vegf, antiangiogène Erbitux (colo-rectal) cetuximab Ac anti EGFR-1 Vectibix panitumumab AcAntiEgfr Gemzar (pancréas) Gemcitabine Antimétabolites (antagonistes pyrimidiques) Cancer du sein Les anthracyclines: Adriblastine,Doxorubicine Epirubicine Novantrone Endoxan Fluoro-Uracile Xeloda Taxanes: Taxol, Paxène Taxotère Herceptin Avastin Tyverb Navelbine Cancer de l'ovaireTaxol, Paxène Paraplatine Carboplatine Endoxan Hycamtin Yondelis Caelyx Doxorubicine Farmorubicine Mitoxantrone Cyclophosphamide Intercalants (inhibiteurs de la topoisomérase; Alkylants (moutarde à l'azote) capécitabine Paclitaxel Docétaxel Trastuzumab bevacizumab Lapatinib Vinorelbine paclitaxel Carboplatine cyclophosphamide Topotécan Trabectidine Doxorubicine liposomiale poisons du fuseau (inhibiteurs de la dépolymérisation de la tubuline) Antic orps monocclonal anti Her neu AC antiVegf, antiangiogène Poison du fuseau (inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline) alkylant Intercalants(inhibiteurs de la topoisomérase) remarque : pharmacocinétique différente de la doxorubicine 36 Mélanome Déticène Dacarbazine Alkylants Muphoran Fotemustine Alkylants (nitrosourées) Ipilimumab vémurafénib Interferons Ac monoclonal Vincristine Temozolamide Poison du fuseau(inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline) Yervoy Zelboraf Introna,Roféron Tumeurs cérébral Muphoran Vincristine,Oncovin Temodal Cancer du rein Sutent°, Nexavar, voie orale Affinitor° (voie orale) Avastin° Introna Roferon Torisel° Proleukin Pneumologie Cisplatine, Praplatine Navelbine Taxol, Paxène Alimta Taxotère Avastin° Etoposide,Vépéside Tarceva Cancer des testicuBléomycine Cisplatine Etoposide,Vépéside sarcome Holoxan Doxorubicine = Adriblastine Cosmegen Lyovac Inhibiteur protéine kinase Immunostimulant et immunorégulateur Akylant inhibiteurs multikinases évérolimus inhibiteur mTor Anticorps anti VEGF, antiangiogène Temsirolimus Interleukine 2 Cisplatine, Carboplatine vinorelbine paclitaxel pemetrexed docétaxel bevacizumab Etoposide Inhibiteur protéine kinase (inhibiteur mTorr) immunorégulateur antimétabolite, antifolate Ac antiV egf, antiangiogène Intercalant (inhibiteurs de la topoisomérase I Inhibiteur tyrosine kinase Bléomycine étoposide ifosfamide doxorubicine Dactinomycine ou actinomycine D Intercalant Intercalant (inhibiteur de la topoisoménase II 37 Hématologie Methotrexate,Ledertrexate Aracytine Vincristine, Oncovin Doxorubicine Adriblatine Holoxan Endoxan Fludarabine Zavedos (orale,injectable Cérubidine Etoposide = Vepeside Alkeran (orale, injectable) Natulan (orale) Chloraminophène Mabthera (lymphomes) Mabcampath(LLC) Cerubidine Myléran (voie orale) = Busulfex (voie IV) Methotrexate Cytarabine vincristine doxorubicine Ifosfamide cyclophosphamide Fludara Idarubicine Daunorubicine étoposide Melphalan Procarbazine Chlorambucil Rituximab Alemtuzumab daunorubicine Antimétabolite(antagoniste folique) Busulfan Calkylant (Alkylant) Hydrea (voie orale) Hydroxyurée ou Hydroxycarbamide nilotinib dasatinib imatinib Tasigna (voie orale) Sprycel (voie orale) Glivec (voie orale) Antimétabolite(antagoniste purique) Alkylant (moutarde à l'azote) Antimétabolite (antagoniste purique) intercalants (anthracyclines) Alkylant Alkylant Alkylant Anticorps monoclonal anti CD20 Anticorps monoclonal anti CD52 Antimétabolite inhibiteur de tyrosine kinase inhibiteur de tyrosine kinase inhibiteur tyrosine kinase Mentions légales L'ensemble de ce document relève des législations française et internationale sur le droit d'auteur et la propriété intellectuelle. Tous les droits de reproduction de tout ou partie sont réservés pour les textes ainsi que pour l'ensemble des documents iconographiques, photographiques, vidéos et sonores. Ce document est interdit à la vente ou à la location. Sa diffusion, duplication, mise à disposition du public (sous quelque forme ou support que ce soit), mise en réseau, partielles ou totales, sont strictement réservées aux Instituts de Formation en Soins Infirmiers de la région Rhône-Alpes. L'utilisation de ce document est strictement réservée à l'usage privé des étudiants inscrits dans les Instituts de Formation en Soins Infirmiers de la région Rhône-Alpes, et non destinée à une utilisation collective, gratuite ou payante. Ce document a été réalisé par les formateurs du Service d’Aide Médicale Urgente de Grenoble Institut de Formation en Soins Infirmiers – 3ème Année Année universitaire 2014 - 2015 38