rapport technologique

RAPPORT
TECHNOLOGIQUE
numéro 22
janvier 2002
L’efficacité des
inhibiteurs de la
pompe à protons
chez les adultes
atteints de
dyspepsie
fonctionnelle
Adresser toute demande de publication à :
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Citer le présent document comme suit : Shiau JY, Shukla VK, Dubé C. L’efficacité des
inhibiteurs de la pompe à protons chez les adultes atteints de dyspepsie fonctionnelle.
Ottawa : Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé; 2002.
o
Rapport technologique n 22.
La reproduction de ce document à des fins non commerciales est autorisée à condition que l’OCCET S
soit dûment mentionné.
Dépôt légal - 2002
Bibliothèque nationale du Canada
ISBN 1-894620-70-4 (imprimé)
ISBN 1-894620-71-2 (électronique)
Numéro de la convention de poste-publications : 40026386
Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé
L’efficacité des inhibiteurs de la pompe à protons
chez les adultes atteints de dyspepsie fonctionnelle
Judy Y. Shiau, M.D., C.M., F.R.C.P.C.
1
2
Vijay K. Shukla, B.Sc. (pharm.), Ph.D.
Catherine Dubé, M.D., M.Sc., F.R.C.P.C.
3
janvier 2002
1
2
3
Service de médecine interne de l’ Hôpital d’Ottawa, campus Général, Ottawa (Ontario)
Office canadien de coordination de l’ évaluation des technologies de la santé, Ottawa (Ontario)
Division de gastro-entérologie du service de médecine interne de l’Hôpital d’ Ottawa, campus Civic, Ottawa (Ontario)
EXAMINATEURS
Les personnes mentionnées ci-dessous ont eu l’amabilité d’offrir leurs observations sur le
présent rapport. L’OCCETS assume toutefois l’entière responsabilité de sa forme et de son
contenu définitifs.
Conseil consultatif scientifique de l’OCCETS
Dr Jeff Barkun
Département de chirurgie
Hôpital Royal Victoria
M ontréal (Québec)
Dr Kenneth M arshall
Professeur de médecine familiale
University of Western Ontario
London (Ontario)
Examinateurs externes
Dr Stephen A. M arion
Professeur agrégé
Département des soins de santé et d’épidémiologie
Université de la Colombie-Britannique
Vancouver (Colombie-Britannique)
r
D Jamie Gregor
Professeur adjoint de médecine, d’épidémiologie et
de biostatistique
University of Western Ontario
London (Ontario)
r
D Richard Fedorak
Professeur de médecine
Directeur, Division de gastroentérologie
Université de l’Alberta
Edmonton (Alberta)
r
D Sander J.O. van Zanten
Professeur de médecine
Division de gastro-entérologie
Université Dalhousie
Halifax (Nouvelle-Écosse)
Le présent rapport est un examen d’articles, d’études, de documents et d’autres
renseignements publiés (sous l’appellation « documentation source ») auxquels l’OCCETS a
pu avoir accès. L’OCCETS ne peut donner l’assurance, ni être tenu responsable, de
l’exactitude du contenu de la documentation source sur laquelle se fonde le rapport;
l’OCCETS décline également toute responsabilité quant à la qualité, la propriété,
l’inexactitude ou le bien-fondé des énoncés, renseignements ou conclusions qui figurent dans
la documentation source.
L’OCCETS assume la pleine responsabilité quant à la forme et au contenu définitifs du
présent rapport. Les énoncés et conclusions qui y apparaissent reflètent l’opinion de
l’OCCETS, et non pas celle des membres de ses conseils ou des examinateurs.
i
REMERCIEMENTS
Les auteurs tiennent à remercier M me Janet Joyce, qui a procédé à la recherche par la
stratégie OneSearch® de la base de données Dialog® ainsi qu’à la mise en forme et à la
vérification des sources de référence, de ses compétences spécialisées en science de
re
l’information. La D Judy Shiau a effectué la recherche dans le Cochrane Controlled
Trials Register.
ii
RÉSUMÉ
Contexte : On entend par dyspepsie fonctionnelle un malaise localisé à l’abdomen
supérieur qui n’est pas d’origine biochimique ou organique (selon les résultats de
l’endoscopie supérieure, notamment). Au Canada, les médecins de premier recours
consacrent en moyenne 7 % de leur pratique clinique au traitement de la dyspepsie
fonctionnelle. Des méta-analyses antérieures démontrent que les agents stimulant la
motilité gastrique et les antagonistes H2 réduisent considérablement la dyspepsie
fonctionnelle, comparativement au placebo. À l’heure actuelle, il n’existe pas de métaanalyse étendue de l’efficacité et de l’innocuité des inhibiteurs de la pompe à protons
(IPP) dans le traitement de la dyspepsie fonctionnelle. Étant donné que l’utilisation des
IPP a augmenté de 228 % au Canada de 1994 à 1998, il importe de comparer leurs effets
avec ceux d’autres agents.
Objectifs
Objectif principal : Déterminer l’efficacité des IPP dans l’atténuation des symptômes
chez les adultes atteints de dyspepsie fonctionnelle, comparativement au placebo, aux
agents stimulant la motilité gastrique et aux antagonistes H2.
Objectifs secondaires :
• déterminer si l’effet des IPP diffère entre les sous-groupes de symptômes
(symptômes ressemblant à la dysmotilité ou symptômes ressemblant aux ulcères)
de la dyspepsie fonctionnelle;
•
déterminer l’innocuité des IPP dans le traitement de la dyspepsie fonctionnelle;
•
déterminer si l’effet des IPP diffère chez les patients infectés par H. pylori qui
sont atteints de dyspepsie fonctionnelle.
Méthodes
Conception : M éta-analyse d’études comparatives randomisées (ECR) portant sur
l’efficacité des IPP comparativement au placebo, aux antagonistes H2 ou aux agents
stimulant la motilité gastrique.
Participants : Six études comparant un IPP au placebo chez 2 368 patients et une étude
comparant un IPP et un antagoniste H2 chez 589 patients. Nous n’avons pas recensé
d’études portant sur la comparaison entre un IPP et un agent stimulant la motilité
gastrique.
Résultat : Nombre de patients libres de symptômes (excellente maîtrise) ou dont l’état
symptomatique s’est amélioré de façon notable (bonne et excellente maîtrises
conjuguées).
Résultats : Les IPP s’avèrent plus efficaces que le placebo [ratio d’incidence approché
(RIA) de 1,81 et intervalle de confiance (IC) à 95 % de 1,49 à 2,20 quant à la maîtrise
excellente, et RIA de 1,53 et IC à 95 % de 1,29 à 1,81, au chapitre des maîtrises bonnes et
iii
excellentes conjuguées]. Il n’y a pas d’hétérogénéité importante entre les études pour l’un
ou l’autre de ces deux résultats. Les analyses de sensibilité et de sous-groupes sont
limitées en raison du nombre restreint d’études. Le rôle de H. pylori et des IPP dans la
dyspepsie fonctionnelle demeure imprécis. Nous ne constatons pas d’écart notable entre
les IPP et les antagonistes H2 pour ce qui est des excellents résultats ou des bons et des
excellents résultats conjugués [RIA de 1,38; IC à 95 % de 0,92 à 2,01, et RIA de 1,01; IC
à 95 % de 0,71 à 1,43, respectivement]. Les IPP n’entraînent pas d’effets indésirables
importants.
Discussion : Comparativement au placebo, les IPP sont efficaces pour réduire la
dyspepsie fonctionnelle. En ce qui concerne les bons et les excellents résultats conjugués,
un RIA de 1,53 (IC à 95 % : 1,29-1,81) produit un nombre de personnes à traiter (NNT)
pour améliorer un cas de dyspepsie de 10 (IC à 95 % : 6,67-16,67). Avec circonspection,
il est possible de comparer des données avec d’autres méta-analyses portant sur des
médicaments utilisés dans le traitement de la dyspepsie fonctionnelle. Le cisapride, agent
stimulant la motilité gastrique qui a fait l’objet d’une comparaison avec le placebo sous
l’angle des bons et des excellents résultats conjugués [RIA de 4,25; IC à 95 % :
3,42-5,27], est associé à un NNT de 3,12 (IC à 95 % : 2,7-3,57). De même, les
antagonistes H2 sont efficaces au chapitre des bons et des excellents résultats conjugués,
comparativement au placebo [RIA de 2; IC à 95 % : 1,16-3,45], et ils sont associés à un
NNT de 5,9 (IC à 95 % : 4,5-9,1).
Conclusion : La présente méta-analyse démontre que, comparativement au placebo, les
IPP sont efficaces dans le traitement de la dyspepsie fonctionnelle. Selon d’autres métaanalyses, les antagonistes H2 et les agents stimulant la motilité gastrique, dont le
cisapride, produisent des NNT inférieurs à ceux des IPP et seraient, par conséquent, plus
efficaces. M alheureusement, il n’y a pas d’études de comparaison directe entre les trois
médicaments. C’est pourquoi il n’y a pas de données concluantes quant à la supériorité de
l’un de ces médicaments par rapport aux autres. Une seule étude met en évidence
l’équivalence entre les IPP et les antagonistes H2. Il est donc nécessaire de comparer,
dans le cadre d’ECR, des IPP, d’autres agents stimulant la motilité gastrique (comme le
dompéridone) et des antagonistes H2 dans la dyspepsie fonctionnelle, en présence et en
l’absence de H. pylori.
iv
TABLE DES MATIÈRES
REMERCIEMENTS ....................................................................................................................ii
RÉS UMÉ.......................................................................................................................................iii
1
INTRODUCTION....................................................................................................................1
2
OBJECTIFS .............................................................................................................................3
3
MÉTHODE...............................................................................................................................4
4
3.1
Recherche documentaire ...................................................................................................4
3.2
Critères d’admissibilité .....................................................................................................4
3.3
Le processus de sélection..................................................................................................5
3.4
Extraction des données......................................................................................................5
3.5
Synthèse et analyse des données.......................................................................................6
RÉS ULTATS ............................................................................................................................7
4.1
Sélection et évaluation de la qualité des études ................................................................7
4.2
Études cliniques comparant un IPP et un placebo ............................................................7
4.3
Évaluation des résultats principaux des études comparant un IPP et un placebo.............8
4.3.1 Analyse de sensibilité............................................................................................8
4.4
Évaluation des résultats secondaires .................................................................................9
4.4.1 Études cliniques comparant des IPP et un placebo entre des sousgroupes de symptômes..........................................................................................9
4.4.2 Études cliniques comparant des IPP et un placebo chez des patients
souffrant de dyspepsie fonctionnelle en présence de H. pylori.............................9
4.4.3 Études cliniques comparant des IPP et des antagonistes H2 .................................9
4.4.4 Études cliniques comparant les effets indésirables d’un IPP et ceux d’un
placebo ................................................................................................................10
5
DIS CUSS ION .........................................................................................................................11
6
CONCLUS ION.......................................................................................................................14
7
RÉFÉRENCES .......................................................................................................................15
v
FIGURES ET TABLEAUX ........................................................................................................18
Annexe 1 : Stratégie de recherche documentaire Onesearch® de Dialog® .............................27
Annexe 2 : Échelle d’évaluation de la qualité des études .........................................................29
Annexe 3 : Formule d’extraction des données...........................................................................31
Annexe 4 : Liste des études rejetées (n=20)...............................................................................34
vi
1
INTRODUCTION
La dyspepsie, qui désigne la douleur ou le malaise à l’abdomen supérieur, est une affection
courante. Au Canada, la prévalence de la dyspepsie s’établit à 29 %1, et les médecins de premier
recours consacrent en moyenne 7 % de leur pratique clinique au traitement de cette maladie2. La
dyspepsie est d’origine organique dans près de 40 % des cas. L’ulcère gastroduodénal, le reflux
gastro-œsophagien et le cancer gastrique sont les causes les plus fréquentes. Néanmoins, chez
plus de 50 % des patients, il n’y a pas de cause manifeste, d’où le diagnostic de dyspepsie
fonctionnelle, ou non ulcéreuse3. La présente méta-analyse n’englobe que les patients chez qui
un diagnostic de dyspepsie fonctionnelle a été posé. C’est pourquoi les résultats présentés ici ne
doivent pas être utilisés dans le traitement de la dyspepsie qui n’a pas fait l’objet d’une
investigation clinique.
La dyspepsie fonctionnelle se dit d’une « dyspepsie persistante ou récurrente d’une durée
minimale de 12 semaines (au cours des 12 derniers mois), en l’absence d’une maladie organique
susceptible d’expliquer les symptômes (par suite d’une endoscopie supérieure, notamment) »
(conférence de concertation Rome II)4. Plus précisément, il ne devrait y avoir aucun signe
clinique, biochimique, endoscopique ou échographique d’une maladie organique connue qui
explique les symptômes. Les études incluses dans la présente méta-analyse comprennent des
patients chez qui l’endoscopie supérieure n’a pas permis de déceler une maladie organique
susceptible de causer la dyspepsie.
S’agissant de la dyspepsie fonctionnelle, on distingue dans un premier temps trois groupes de
symptômes: la dyspepsie dont les symptômes ressemblent aux ulcères, la dyspepsie dont les
symptômes ressemblent à la dysmotilité et la dyspepsie dont les symptômes ressemblent au
reflux. La conférence de concertation Rome II exclut des sous-groupes de symptômes ceux qui
ressemblent au reflux parce que les symptômes de brûlures gastriques ou de reflux ont une
spécificité élevée eu égard au reflux gastro-œsophagien pathologique5. Les deux autres sousgroupes, soit les symptômes ressemblant aux ulcères et les symptômes ressemblant à la
dysmotilité, sont les symptômes le plus fréquemment associés à la dyspepsie fonctionnelle. La
plupart des études de la dyspepsie fonctionnelle portent sur des personnes qui présentent au
moins un de ces symptômes ou une combinaison des deux. Dans les études de la dyspepsie
fonctionnelle qui font état d’un chevauchement des symptômes, le reflux constitue un élément
mineur de l’ensemble des symptômes, mais non un symptôme prédominant 6. La distinction des
symptômes ressemblant aux ulcères et des symptômes ressemblant à la dysmotilité est de peu
d’utilité, étant donné qu’il n’y a qu’un faible lien entre les symptômes et la pathophysiologie3. Il
reste à établir si le traitement de la dyspepsie fonctionnelle peut être adapté aux sous-groupes de
symptômes.
Les options thérapeutiques de la dyspepsie fonctionnelle sont : les antiacides, le traitement
d’éradication chez les patients infectés par H. pylori, les agents stimulant la motilité gastrique,
les inhibiteurs de récepteur H2 de l’histamine (antagonistes H2) et les inhibiteurs de la pompe à
protons (IPP). Les quatre premières options thérapeutiques sont évaluées comme suit :
•
Dans une étude comparative randomisée, les antiacides ne s’avèrent pas plus efficaces qu’un
placebo7.
1
•
Cinq exame ns distincts évaluent l’éradication de H. pylori dans l’atténuation des symptômes
8-12
de la dyspepsie fonctionnelle sans parvenir à formuler une conclusion définitive .
•
Les agents stimulant la motilité gastrique et les antagonistes H2 se révèlent plus efficaces
7,13
qu’un placebo .
•
Une méta-analyse de Cochrane Collaboration démontre l’efficacité réduite des IPP dans la
dyspepsie fonctionnelle. Toutefois, cette méta-analyse se fonde uniquement sur trois ECR7.
Par conséquent, la question de savoir si les IPP sont également efficaces dans l’atténuation des
symptômes de la dyspepsie fonctionnelle et s’ils soutiennent la comparaison avec d’autres
médicaments, comme les antagonistes H2 et les agents stimulant la motilité gastrique, reste
entière.
La détermination de l’efficacité des IPP revêt une importance toute particulière du point de vue
de la rentabilité. Au Canada, trois IPP (le lansoprazole, l’oméprazole et le pantoprazole), quatre
antagonistes H2 (la cimétidine, la famotidine, la nizatidine et la ranitidine) et deux agents
stimulant la motilité gastrique (le dompéridone et le métoclopramide) sont présentement
disponibles. De 1995 à 1998, l’utilisation des IPP dans le traitement de la dyspepsie a augmenté
dans l’ensemble de 228 %, tandis que l’utilisation des antagonistes H2 et des agents stimulant la
motilité gastrique est demeurée stable13 (voir la figure 1). Nous espérons que la présente métaanalyse permettra de clarifier le rôle des IPP dans le traitement de la dyspepsie fonctionnelle.
2
2
OBJECTIFS
Objectif principal : Déterminer l’efficacité des IPP dans l’atténuation des symptômes chez les
adultes atteints de dyspepsie fonctionnelle comparativement au placebo, aux agents stimulant la
motilité gastrique et aux antagonistes H2.
Objectifs secondaires :
• déterminer si l’effet des IPP diffère entre les sous-groupes de symptômes (symptômes
ressemblant à la dysmotilité ou symptômes ressemblant aux ulcères) de la dyspepsie
fonctionnelle;
• déterminer l’innocuité des IPP dans le traitement de la dyspepsie fonctionnelle;
• déterminer si l’effet des IPP diffère chez les patients atteints de dyspepsie fonctionnelle,
en présence de H. pylori.
3
3
MÉTHODE
3.1 Recherche documentaire
Afin de relever la documentation publiée, nous avons utilisé le système OneSearch® de Dialog®
®
®
pour effectuer des recherches dans les bases de données M EDLINE , HealthSTAR, EM BASE ,
®
PASCAL et SciSearch , ainsi que dans le Cochrane Controlled Trials Register. L’annexe 1
présente les bases de données, les mots clés et les stratégies utilisés dans la recherche par
®
OneSearch . Nous n’avons pas imposé de restriction quant à la langue. La première stratégie de
recherche comprenait l’expression « reflux gastro-œsophagien » afin de réduire au minimum les
possibilités d’exclusion d’articles pertinents. Les articles contenant cette expression mais portant
aussi sur des patients atteints de dyspepsie fonctionnelle ont été retenus au nombre des articles
supposément pertinents (n = 27). Après une lecture attentive de ces articles, nous avons rejeté
ceux qui ne portaient que sur des patients atteints de reflux gastro-œsophagien ou qui ne
souffraient pas de dyspepsie fonctionnelle (n = 20). Il restait donc sept articles. Nous avons
dépouillé manuellement les listes de références des articles recensés afin de compléter la
recherche. Ont aussi été dépouillés manuellement les articles publiés depuis janvier1995 dans les
revues Gastroenterology et Gut. Nous avons en outre communiqué avec les sociétés
pharmaceutiques AstraZeneca, Solvay Pharma Inc., Byk Canada Inc. et Abbott Laboratories Ltd.
pour recenser d’autres documents non publiés.
3.2 Critères d’admissibilité
Seules les études satisfaisant aux critères suivants étaient susceptibles d’être incluses :
a. S tructure de l’étude : Études cliniques randomisées comparant des IPP au placebo,
aux agents stimulant la motilité gastrique ou aux antagonistes H2.
b. Population :
Critères d’admissibilité : Les adultes (≥18 ans) qui satisfont aux critères
diagnostiques de la dyspepsie fonctionnelle (c’est-à-dire que l’endoscopie n’a pas
permis de cerner une maladie organique expliquant la dyspepsie du patient).
Critères d’exclusion : Les patients qui souffrent d’une maladie du tractus biliaire ou
du pancréas, du syndrome du côlon irritable, d’un ulcère gastroduodénal, d’un cancer,
de reflux gastro-œsophagien pathologique, de gastroparésie, d’intolérance au lactose,
d’un syndrome de malabsorption, d’infections parasitaires ou qui ont reçu un
traitement d’éradication de H. pylori.
c. Intervention : L’administration d’un IPP pendant au moins une semaine.
d. Résultats principaux :
Le principal résultat mesuré consiste dans le nombre de patients libres de symptômes
(excellente maîtrise) ou présentant de légers symptômes (bonne maîtrise) après
l’administration du traitement (échelle d’évaluation globale). Dans les études,
17
l’excellente maîtrise des symptômes est définie par « l’absence de symptômes » ,
18
« l’absence de symptômes consignés lors de la dernière inscription au journal » ,
4
« l’absence absolue de douleurs et de malaises épigastriques »19 et « la guérison »20.
Une bonne maîtrise des symptômes se définit par « un soulagement satisfaisant des
16
symptômes » , « l’absence de symptômes de dyspepsie exigeant d’autres
17
traitements » , « une amélioration de l’effet thérapeutique global »18 et « une maîtrise
19
satisfaisante des symptômes » .
e. Résultats secondaires :
Les résultats secondaires consistent en l’évaluation des symptômes de la dyspepsie,
notamment :
- les scores des symptômes individuels de la dyspepsie (douleurs ou malaises
épigastriques, plénitude post-prandiale, satiété précoce, anorexie, éructation,
ballonnement, nausée, vomissement);
- effets indésirables.
3.3 Le processus de sélection
a. Sélection des études supposément pertinentes : Un chercheur (JS) a examiné les
références et a rejeté celles qui n’étaient pas pertinentes, selon le titre et le résumé de
l’étude. Lorsque la pertinence d’un article était incertaine, on passait à la prochaine
étape de l’examen.
b. Sélection des études pertinentes : Deux examinateurs (JS et VS) ont évalué, chacun
de leur côté, les versions originales ou des photocopies des études supposément
pertinentes conformément aux critères d’admissibilité établis. En cas de divergence,
un tiers (CD) a été chargé de régler le différend.
c. Évaluation de la qualité des études : Nous avons évalué la qualité des articles en
utilisant l’échelle Jadad à trois items. Cette échelle attribue deux points aux études
décrivant la séquence de randomisation et deux points aux études décrivant le
mécanisme de double insu; elle accorde un point aux études décrivant les retraits et
les abandons. La cotation va de 0 à 5; les scores plus élevés indiquent les comptes
rendus les plus complets. Les méthodes de dissimulation utilisées dans chaque étude
ont également été évaluées (A = appropriée, B = imprécise, C = inappropriée). (Voir
l’annexe 2.)
3.4 Extraction des données
Deux auteurs (JS et VS) ont extrait les données, de façon indépendante, à l’aide d’une formule
d’extraction des données (voir l’annexe 3). Une fois remplies, les formules ont été vérifiées par
recoupements et tous les différends ont été réglés par consensus. Nous avons recueilli, dans chaque
étude, des renseignements sur la structure de l’étude, les caractéristiques des patients (p. ex., l’âge,
le passé dyspepsique, les antécédents de consommation d’alcool ou d’usage d’AINS), la posologie,
la période de traitement et les résultats.
En vue de procéder à une évaluation globale de l’efficacité des IPP et du comparateur (soit un
médicament actif, soit un placebo), nous avons extrait et regroupé les données portant sur les
5
résultats principaux (c’est-à-dire le nombre de patients libres de symptômes [excellente maîtrise]
ou présentant de légers symptômes [bonne maîtrise] de la dyspepsie fonctionnelle selon une
échelle d’évaluation globale). Quant aux résultats secondaires, nous avons extrait et regroupé les
données sur le nombre de patients ne présentant pas de symptômes individuels de la dyspepsie
fonctionnelle (douleurs ou malaises épigastriques, plénitude post-prandiale, satiété précoce,
anorexie, éructation, ballonnement, nausée, vomissement), la présence de H. pylori et les effets
indésirables en vue d’évaluer l’efficacité et l’innocuité des IPP et des comparateurs. Nous avons
tenté en vain de communiquer avec les auteurs de trois résumés pour obtenir des détails au sujet
des études en question.
3.5 Synthèse et analyse des données
Nous nous sommes fondés sur la moyenne des estimations établies par deux auteurs d’une
étude14, à l’aide d’un diagramme à barres horizontales contenant des données pertinentes aux
résultats principaux et secondaires, pour procéder à l’analyse définitive. Dans une autre étude15,
nous avons estimé le nombre de patients du groupe d’intervention et du groupe témoin chez qui
les symptômes se sont améliorés (60 % dans les deux cas) selon la tendance observée dans les
autres études de l’analyse et parce que les résultats de l’étude en question sont sans portée
significative. L’exclusion de cette étude de l’analyse de sensibilité a eu peu d’incidence sur les
résultats définitifs.
Les estimations de l’efficacité de l’intervention sont exprimées en ratios d’incidence approchés
(RIA) à l’aide d’un modèle à effets fixes. Lorsqu’une hétérogénéité statistique a été décelée,
nous avons eu recours à un modèle à effets aléatoires. La possibilité d’un biais de publication a
été évaluée à l’aide d’un graphique de type entonnoir évaluant le logarithme du ratio d’incidence
(log RI) en fonction du degré de précision de chaque étude, tel qu’exprimée par l’inverse de
l’écart-type (1/ET). Divers facteurs relatifs aux résultats ont influé sur l’analyse de sensibilité,
notamment la qualité de l’étude, la période de pré-essai du placebo, le pays de publication et les
sous-groupes de symptômes. Tous les calculs relatifs à la méta-analyse ont été effectués à l’aide
du programme informatique Review M anager 4.1.
6
4
RÉSULTATS
4.1 Sélection et évaluation de la qualité des études
Au total, nous avons recensé par la stratégie de recherche documentaire étendue 886 résumés (880
®
®
à l’aide de OneSearch de la base de données Dialog , quatre dans le Cochrane Controlled Trials
Register et deux par dépouillement manuel). Il n’y a aucune étude en double. Un examinateur a
recensé 27 études supposément pertinentes parmi les 886 résumés sélectionnés. Deux
examinateurs ont établi que sept des 27 études satisfaisaient entièrement aux critères
d’admissibilité14-20 . La concordance entre les deux examinateurs est entière. Les sept études
comparent un IPP au placebo chez des patients atteints de dyspepsie fonctionnelle. L’une d’entre
elles compare des IPP à un placebo et à un antagoniste H214 . Trois études sont des articles
complets publiés14,16,19 et les quatre autres, des résumés15,17,18,20. L’un d’eux17 , qui porte sur la
même étude qu’un des articles publiés14 , a été exclu de l’analyse, si bien que six études (n = 6) ont
été retenues aux fins de l’analyse définitive. Les 20 autres articles ont été exclus pour les motifs
suivants : les patients souffrent de reflux gastro-œsophagien pathologique non érosif21-29 , les
patients souffrent de reflux gastro-œsophagien pathologique (RGOP)30-33 , il n’y a pas eu
d’endoscopie34,35 , l’étude n’est pas une ECR36,37 , l’étude n’est pas une ECR et ne porte pas sur des
patients atteints de dyspepsie fonctionnelle38 et, en dernier lieu, on n’a pas eu recours à un IPP39,40 .
La qualité des études, évaluée à l’aide de l’échelle Jadad, est élevée en ce qui concerne une étude
(cote 5) et moyenne dans le cas de deux études (cotes 3 et 4). Les trois résumés sont de moindre
qualité (cotes 0 à 2). La dissimulation est appropriée dans une étude seulement et imprécise dans
les cinq autres (voir le tableau 1). Les résultats de l’évaluation de la qualité des études n’a suscité
aucun désaccord entre les deux évaluateurs (JS, VS).
4.2 Études cliniques comparant un IPP et un placebo
Six études comparent le traitement par IPP à un placebo auprès de 2 368 patients au total. Cinq
de ces études sont des essais cliniques comparatifs et à répartition aléatoire, à double insu et de
structure parallèle14,16,18-20 . Une étude15 est décrite comme étant à double insu sans toutefois
décrire la randomisation. L’analyse de sensibilité tient compte de la qualité des études. Quatre
études font état de l’aide accordée par l’industrie14,16,18,19 . Trois ont été réalisées en
Scandinavie15,16,18 , deux en Allemagne14,20 , et un essai est une étude internationale19 (qui s’est
déroulées en Grèce, au Royaume-Uni, au Canada, en Scandinavie et en Europe, y compris
l’Allemagne). Deux études15,18 ne font pas mention de critères d’âge tandis que dans les quatre
autres études, les participants doivent être âgés de plus de 18 ans.
Dans trois études, les patients souffrent de dyspepsie fonctionnelle depuis au moins un
mois14,16,19 . Deux études portent sur des patients présentant des symptômes pendant au moins
une semaine et une étude ne fournit aucun renseignement quant à l’état actuel ou au passé
dyspepsique des patients18,20 . La durée des études varie de deux semaines14,18,20 à quatre
15,16,19
. La définition formelle des résultats diffère d’une étude à l’autre.
semaines
Toutes les études, sauf une16 , considèrent l’administration d’anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS) comme un facteur pouvant contribuer aux symptômes de la dyspepsie, et en font un critère
7
d’exclusion. Deux études14,19 excluent les patients ayant un passé d’alcoolisme. Trois études font
état d’une période de pré-essai d’une semaine avec administration occasionnelle d’antiacides
contre la dyspepsie fonctionnelle14,16,19 . Aucun des trois résumés15,18,20 ne signale de période de
pré-essai. Seules deux études effectuent une surveillance nychtémérale du pH œsophagien pour
16,18
. D’autres études tentent de
éviter la répartition aléatoire des patients souffrant de RGOP
réduire la prise en charge de patients souffrant de RGOP n’ayant pas l’objet d’une investigation
clinique en excluant les patients qui ont un passé de RGOP confirmé par la surveillance
14,19
.
nychtémérale du pH ou un passé de brûlures gastriques
4.3 Évaluation des résultats principaux des études comparant un
IPP et un placebo
Cinq14,16,18-20 des six études fournissent des renseignements sur le nombre de patients présentant
dans l’ensemble d’excellents résultats ou de bons résultats. Les auteurs de la sixième étude15
donnent une estimation de ce nombre.
L’IPP s’avère plus efficace que le placebo [RIA : 1,81; intervalle de confiance (IC) à 95 % de
1,49 à 2,20] lorsque l’évaluation des résultats excellents dans l’ensemble porte uniquement sur
les patients libres de symptômes de dyspepsie fonctionnelle (voir la figure 3a). De même,
l’examen des six études montre que le ratio d’incidence approché en faveur du traitement par IPP
est de 1,53 (IC à 95 % : 1,29-1,81) au chapitre des maîtrises bonne et excellente conjuguées.
(voir la figure 3b). Il n’y a pas d’hétérogénéité importante entre les études pour l’un ou l’autre de
ces deux résultats (khi-carré : 4,88, 6,56; dl, 3, 5; p = 0,18 et 0,26, respectivement). Le
graphique en entonnoir dressé au moyen du log RI des résultats principaux au regard du degré de
précision des études est symétrique pour les résultats bons et excellents conjugués (voir la
figure 4b). Le graphique en entonnoir est asymétrique lorsque l’évaluation porte uniquement sur
les résultats excellents dans l’ensemble, ce qui indique la présence d’un biais systématique dans
les études (voir la figure 4a).
4.3.1 Analyse de sensibilité
Diverses analyses de sensibilité évaluent l’influence de différents facteurs sur les résultats.
1. Qualité des études
Les données sur la proportion des patients présentant des résultats bons ou excellents selon
l’échelle d’évaluation globale sont analysées de façon distincte selon qu’elles proviennent
d’études de moyenne ou de grande qualité14,16,19 ou d’études de moindre qualité15,18,20 . Les
études de moyenne ou de grande qualité sont des articles complets publiés tandis que les études
de moindre qualité sont des résumés. Le RIA des IPP qui font l’objet d’une comparaison avec un
placebo dans les études de grande et de moyenne qualité s’établit à 1,43 (IC à 95 % : 1,18-1,73)
et celui des IPP évalués dans les études de moindre qualité est de 1,94 (IC à 95 %, : 1,36-2,78).
Nous avons également recueilli des données sur les bons et les excellents résultats conjugués
après avoir éliminé l’étude de plus faible qualité dans laquelle il avait fallu estimer le nombre de
patients chez qui la maîtrise des symptômes était meilleure15 . Après l’élimination de cette étude,
le RIA se situe à 1,55 (IC à 95 % : 1,31-1,84). Il n’y a pas d’hétérogénéité importante entre l’un
ou l’autre de ces trois sous-groupes (voir le tableau 2).
8
2. Période de pré-essai du placebo
Les trois études faisant état d’une période de pré-essai du placebo et qui définissent la dyspepsie
fonctionnelle comme étant la présence de symptômes pendant au moins un mois sont celles qui ont
paru dans les trois articles publiés14,16,19 . C’est pourquoi l’analyse de sensibilité portant sur la
période de pré-essai du placebo produit le même ratio d’incidence approché que l’analyse de
sensibilité fondée sur la qualité des études15,18,20 . Le ratio d’incidence approché des études ne
comportant pas de période de pré-essai correspond au RIA établi pour les trois résumés (voir le
tableau 2).
3. Pays de publication
Le RIA commun aux trois études réalisées dans des pays scandinaves15,16,18 est de 2,0 (IC à
95 % : 1,20-3,31) au chapitre des résultats excellents et bons dans l’ensemble. À cet égard, le
RIA commun aux deux études allemandes14,20 s’établit à 1,55 (IC à 95 % : 1,17-2,04).
L’inclusion de l’étude internationale19 (comprenant des sites de recrutement en Scandinavie et en
Allemagne) dans chacun des sous-groupes produit des ratios d’incidence approchés de 1,52 (IC à
95 % : 1,23-3,31) et de 1,48 (IC à 95 % 1,24-1,77), respectivement. L’hétérogénéité entre ces
sous-groupes n’est pas significative (voir le tableau 2).
4.4
Évaluation des résultats secondaires
4.4.1 Études cliniques comparant des IPP et un placebo entre des sous-groupes
de symptômes
M alheureusement, les données des études sont insuffisantes pour effectuer une analyse.
4.4.2 Études cliniques comparant des IPP et un placebo chez des patients
souffrant de dyspepsie fonctionnelle en présence de H. pylori
Quatre études fournissent des données sur les patients infectés par H. pylori. Le diagnostic
13
16,19
et d’une
d’infection par H. pylori est établi au moyen de tests respiratoires à l’urée-C
14
combinaison d’histologie et de tests rapides à l’uréase , et la méthode diagnostique n’est
20
précisée dans une étude . Dans trois études14,19,20 , le sous-groupe des patients infectés par
H. pylori dans le groupe des patients traités par IPP et dans le groupe témoin fait l’objet d’une
analyse. Le RIA des résultats bons et excellents conjugués s’établit à 1,61 (IC à 95 % :
1,23-2,10). Étant donné l’importance de l’hétérogénéité de ces résultats (p=0,05) (voir le
tableau 3), nous avons utilisé un modèle à effets aléatoires, ce qui a porté le RIA à 1,78 (IC à
95 % : 1,09-2,91). Dans quatre études, les patients infectés par H. pylori et traités par un IPP
sont comparés aux patients réagissant aux IPP et à ceux chez qui ils n’ont pas d’effets. Le RIA
des patients répondant au traitement s’établit à 0,84 (IC à 95 % : 0,67-1,05)14,16,19,20 quant aux
résultats globaux bons et excellents conjugués, et à 0,87 (IC à 95 % : 0,70-1,09)14,19,20 quant aux
résultats globaux excellents. Il n’y a pas d’hétérogénéité importante entre ces sous-groupes (voir
le tableau 3).
4.4.3 Études cliniques comparant des IPP et des antagonistes H2
Une seule étude14 compare des IPP et des antagonistes H2 dans le traitement de la dyspepsie
fonctionnelle. Dans cette étude, le RIA s’établit à 1,01 quant à la maîtrise bonne ou excellente
dans l’ensemble (IC à 95 % : 0,71-1,43) et à 1,38 au chapitre de la maîtrise excellente (IC à
95 % : 0,92-2,01) (voir le tableau 4).
9
4.4.4 Études cliniques comparant les effets indésirables d’un IPP et ceux d’un
placebo
Selon trois études14,19,20 faisant état d’effets indésirables, le RIA relatif à l’utilisation des IPP
comparativement à un placebo s’établit à 0,97 (IC à 95 % : 0,68-1,39) (voir le tableau 3).
10
5
DISCUSSION
La présente discussion traite principalement des résultats de la méta-analyse. En premier lieu,
notre examen porte sur l’efficacité des IPP, comparativement à celle du placebo, en fonction des
sources d’hétérogénéité clinique, des analyses de sensibilité et des analyses de sous-groupes,
comme la présence de H. pylori. Ensuite, nous comparons ces résultats à ceux d’une métaanalyse antérieure. Enfin, l’efficacité des IPP dans le traitement de la dyspepsie fonctionnelle fait
l’objet d’une comparaison avec celle d’autres médicaments (les agents stimulant la motilité
gastrique et les antagonistes H2), et les résultats sont replacés dans leur contexte clinique.
L’efficacité des IPP est supérieure à celle du placebo dans une proportion d’au moins 50 % quant
à la réduction des symptômes de la dyspepsie fonctionnelle (résultats bons à excellents) et d’au
moins 80 % pour ce qui est de l’élimination de tous les symptômes de la dyspepsie (résultats
14
excellents). Selon une étude , il n’y a pas de différence statistiquement significative entre les
IPP et les antagonistes H2 sous l’angle de la réduction de la dyspepsie fonctionnelle. Ces résultats
sont fondés sur l’analyse de six études comparatives randomisées à double insu réalisées auprès
d’adultes souffrant de dyspepsie fonctionnelle qui ont reçu un traitement par IPP. Les résultats de
toutes les études sont réduits, dans la présente méta-analyse, au soulagement global excellent
des symptômes de la dyspepsie ou au soulagement global bon à excellent des symptômes de la
dyspepsie. Puisque le graphique en entonnoir des résultats bons à excellents est symétrique,
l’incidence d’un éventuel biais de publication n’est pas considérable. Quant aux résultats
excellents, le graphique en entonnoir étant asymétrique, il pourrait y avoir un biais de
publication. Il n’y a pas d’hétérogénéité statistiquement significative parmi ces six études.
M ême s’il n’y a pas d’hétérogénéité statistique, la possibilité de sources d’hétérogénéité clinique
n’est pas à écarter. Les études diffèrent quant à la durée et à la posologie du traitement par IPP,
deux des six études seulement utilisant le même protocole. Les critères d’admissibilité varient de
la présence de la dyspepsie fonctionnelle pendant un mois à la présence de symptômes
persistants pendant une semaine. Seules deux études excluent systématiquement les cas de
RGOP confirmés par la surveillance nychtémérale du pH de tous les participants. L’estimation
du soulagement des symptômes ne repose pas sur une mesure de résultats validée. L’utilisation
d’AINS est exclue d’une seule étude et n’est pas documentée dans les autres. L’alcoolisme est un
critère d’exclusion dans deux études seulement alors que la consommation d’alcool est consignée
dans une autre étude. Dans deux études, le tabagisme n’a pas de portée significative.
Vu le faible nombre d’études incluses dans la présente méta-analyse et le manque de données, il
est impossible d’effectuer des analyses de sous-groupes portant sur les facteurs présentés
ci-dessus. Les analyses de sensibilité qui portent sur la qualité des études, la période de pré-essai
du placebo et la durée de la dyspepsie fonctionnelle se fondent sur les mêmes regroupements
d’études et, par conséquent, ne sont pas utiles. Les trois études de qualité grande ou moyenne
sont des articles publiés qui fournissent des renseignements plus détaillés. Les trois études de
moindre qualité sont des résumés. Bien que le ratio d’incidence approché soit de 1,94 dans les
études de moindre qualité, contre 1,43 dans les études de qualité grande ou moyenne, ces deux
groupes rassemblent les mêmes études que celles utilisées dans les analyses de la période de préessai du placebo et de la durée de la dyspepsie fonctionnelle. C’est pourquoi il est difficile
d’établir si un de ces facteurs ou une combinaison de ces trois facteurs ont une incidence sur les
11
résultats. Toutefois, lorsque l’étude de moindre qualité est exclue de l’analyse de sensibilité, le
RIA des études de moindre qualité tombe à 1,55, soit un résultat très semblable au scénario de
référence. Ce profil est conforme à l’observation que nous avons déjà faite, à savoir que la
probabilité de la démonstration d’un effet important s’accroît en présence d’études de piètre
qualité41 .
Il est également difficile d’interpréter les résultats de l’analyse de sensibilité portant sur le pays
de publication à cause du chevauchement avec l’analyse de la qualité des études. D’après les
études effectuées uniquement dans des pays scandinaves le traitement aux IPP comparativement
au placebo serait deux fois plus susceptible de réduire les symptômes de la dyspepsie
fonctionnelle. Toutefois, ces trois études se fondent sur deux essais de moindre qualité et sur un
essai de moyenne qualité portant sur 24 patients. Lorsque l’étude internationale de grande qualité
est incluse dans l’analyse, le RIA chute pour rejoindre le scénario de référence.
Bien que l’analyse de sensibilité soit limitée, nous pouvons tirer des conclusions des analyses des
effets indésirables des IPP et de la présence de H. pylori. Étant donné le peu de renseignements
sur les sous-groupes de symptômes fournis dans les six études, la question de savoir si un sousgroupe (symptômes ressemblant aux ulcères ou symptômes ressemblant à la dysmotilité)
gagnerait davantage à recevoir un traitement par IPP, et à quel point, reste imprécise. Dans la
présente méta-analyse, les IPP et le placebo ne diffèrent pas sur le plan des effets indésirables.
Selon trois études, en présence de H. pylori, les patients traités par IPP sont de 9 % à 300 % plus
susceptibles de présenter une réduction de symptômes que les patients qui ont reçu un placebo.
L’amplitude de l’écart est attribuable à l’hétérogénéité statistique des études, fondée
vraisemblablement sur les sources d’hétérogénéité clinique susmentionnées. En présence de H.
pylori, l’observation des patients traités par IPP et la comparaison des patients qui répondent au
traitement avec ceux qui n’y répondent pas ne permettent pas d’établir de différence
significative s’agissant des résultats globaux excellents ou des résultats bons et excellents
conjugués. Ainsi, toujours en présence de H. pylori, les avantages associés au traitement par IPP
dans la comparaison entre les patients traités par IPP et les patients recevant un placebo
pourraient ne pas tenir à la présence de cette bactérie, puisqu’il n’y a pas de différence notable
dans le traitement par IPP en présence et en l’absence de H. pylori. D’autres ECR devront
clarifier le lien entre les IPP et la présence de H. pylori dans les cas de dyspepsie fonctionnelle.
La présente étude est plus exhaustive qu’une méta-analyse, publiée par Cochrane Collaboration7
et qui porte sur les pharmacothérapies de la dyspepsie fonctionnelle. L’analyse de Cochrane,
fondée sur une étude publiée (Talley et coll., étude de Bond et Opera )19 , fait état d’une réduction
du risque relatif (RRR) de 12 % (IC à 95 % : 1 % à 24 %) légèrement, mais pas de façon
significative, en faveur du traitement par IPP plutôt que du placebo. La RRR de l’étude de
Cochrane se traduit par un RIA de 1,49 (IC à 95 % : 0,98-2,27) comparativement au RIA de la
présente méta-analyse qui s’établit à 1,53 (IC à 95 % : 1,29-1,81). Notre étude est fondée sur
trois études publiées, dont l’étude de Bond et Opera, et sur trois résumés. Bien qu’il nous soit
impossible d’effectuer des analyses complètes de sensibilité et de sous-groupes, car les données
présentées sont insuffisantes, nous avons établi que les IPP sont considérablement plus efficaces
que le placebo dans le traitement de la dyspepsie fonctionnelle.
12
Il faut faire preuve de circonspection dans la comparaison de ces données avec d’autres métaanalyses portant sur des médicaments utilisés dans le traitement de la dyspepsie fonctionnelle. En
ce qui concerne les bons et les excellents résultats conjugués, le nombre de personnes à traiter
(NNT) pour améliorer un cas de dyspepsie fonctionnelle au moyen d’un IPP est de 10 (IC à
95 % : 6,67-16,67). D’autres méta-analyses révèlent que le cisapride, agent stimulant la motilité
gastrique, s’avère également efficace quant aux bons et aux excellents résultats conjugués,
comparativement au placebo [RIA de 4,25 (IC à 95 % : 3,42-5,27)], et que le NNT est alors de
3,12 (IC à 95 % : 2,7-3,57)13. Toujours sur le plan des bons et des excellents résultats conjugués,
le RIA de 2,0 (IC à 95 % : 1,16-3,45) des antagonistes H2, en regard du placebo, produit un NNT
de 5,9 (IC à 95 % : 4,5-9,1)7. Selon les NNT, nous pouvons avancer l’hypothèse que les agents
stimulant la motilité gastrique, comme le cisapride, sont plus efficaces que les antagonistes H2,
qui en retour sont plus efficaces que les IPP. Toutefois, ces études ne comparent directement les
trois options thérapeutiques entre elles. Les études de comparaison directe de ces médicaments,
dont nous aurions besoin, n’existent malheureusement pas. Dans la présente méta-analyse, une
étude comparant un IPP et un antagoniste H2 produit des résultats non concluants14. Une métaanalyse7 de deux études révèle que les agents stimulant la motilité gastrique présentent un
avantage sans portée significative par rapport aux antagonistes H 2 dans la dyspepsie
fonctionnelle [RIA, 2,38 (IC à 95 % : 0,81-7,14)]. La détermination du meilleur agent
thérapeutique dans la dyspepsie fonctionnelle se complique du fait que la plupart des données sur
les agents stimulant la motilité gastrique présentées dans les ECR portent sur le cisapride,
médicament qui n’est plus disponible au Canada.
Nous ne pouvons dégager de notre méta-analyse qu’une seule certitude, c’est-à-dire que,
comparativement au placebo, les IPP s’avèrent efficaces dans la maîtrise des symptômes chez les
patients atteints de dyspepsie fonctionnelle. Le rôle de H. pylori demeure imprécis. C’est avec
circonspection qu’il faut comparer ces médicaments aux agents stimulant la motilité gastrique et
aux antagonistes H2, vu le manque d’ECR valides comparant directement ces trois médicaments
entre eux. Si chacun des trois médicaments se révèle au moins aussi efficace, les médecins
devront, sous l’angle du rapport coût-efficacité, réfléchir soigneusement lorsqu’ils prescriront
des IPP dans le traitement de la dyspepsie fonctionnelle. Ils devront en outre se rappeler que ces
résultats ne s’appliquent qu’aux patients dont la dyspepsie est confirmée par une investigation et
dont les symptômes ne s’expliquent pas par une cause organique apparente. Les résultats de la
présente méta-analyse seront vraisemblablement plus utiles aux sous-spécialistes qui reçoivent
des patients ayant déjà fait l’objet d’une forme quelconque d’investigation de la dyspepsie. Les
médecins de premier recours doivent savoir que ces résultats ne sont pas généralisables à leurs
patients dont la dyspepsie n’est pas confirmée par l’investigation clinique.
13
6
CONCLUSION
La présente méta-analyse démontre que, comparativement au placebo, les IPP atténuent les
symptômes de la dyspepsie fonctionnelle et n’entraînent pas d’effets indésirables importants.
Toutefois, les agents stimulant la motilité gastrique et les antagonistes H2 sont aussi efficaces et
sont associés à des NNT plus favorables. Il est donc nécessaire de comparer, dans le cadre
d’ECR, des IPP, d’autres agents stimulant la motilité gastrique (comme la dompéridone) et des
antagonistes H2 dans la dyspepsie fonctionnelle, en présence et en l’absence de H. pylori.
14
7
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17
FIGURES ET TABLEAUX
Figure 1 : Données sur l’utilisation des antagonistes H2, des IPP et du cisapride au Canada .......19
Figure 2 : Sélection des études randomisées supposément pertinentes .........................................20
Figure 3 : M éta-analyse comparant des études randomisées sur l’administration d’un IPP ou d’un
placebo chez des patients atteints de dyspepsie fonctionnelle......................................21
Figure 4 : Graphique en entonnoir d’études dont le nombre de patients présentant dans
l’ensemble, soit des résultats excellents (4a), soit des résultats bons et excellents
conjugués (4b) ont été utilisés pour calculer le RIA.....................................................23
Tableau 1 :
Tableau 2 :
Tableau 3 :
Tableau 4 :
Liste des études cliniques randomisées comparant un IPP et un placebo................25
Analyses de sensibilité .............................................................................................25
Analyses de sous-groupes ........................................................................................26
Étude clinique randomisée comparant un IPP et un antagoniste H2 ........................26
18
Figure 1 : Données sur l’utilisation des antagonistes H2, des IPP et du cisapride au Canada
Es tim ation du nombre d'ordonnance s exéc ut ées
7 000 000
6 000 000
5 000 000
4 000 000
3 000 000
2 000 000
1 000 000
00 000
1994
1995
1996
Antagoniste H2
IPP
1997
1998
Cisapride
Nombre de recommandations des médicaments dans
le traitement de la dyspepsie
700 000
600 000
500 000
400 000
300 000
200 000
100 000
00 000
1994
1995
1996
Antagoniste H2
1997
IPP
1998
Cisapride
Achats dans le s pharma cies et les hôpitaux du Canada
(00 0 $)
350 000 $
300 000 $
250 000 $
200 000 $
150 000 $
100 000 $
50 000 $
$1994
1995
1996
Antagoniste H2
19
IPP
1997
Cisapride
1998
Figure 2 : Sélection des études randomisées supposément pertinentes
Recension et analyse des ECR supposément pertinentes [n =27]
ECR rejetées [n=20]
Motifs :
(i) Reflux gastro-œsophagien pathologique non érosif =9,
(ii) RGOP = 4,
(iii) Pas d’endoscopie = 2,
(iv) Études non randomisées = 2,
(v) Étude non randomisée ne portant pas sur la dyspepsie
fonctionnelle = 1,
(vi) Pas d’IPP = 2
ECR récupérées en vue d’une évaluation plus poussée [n = 7]
ECR exclue [n = 1]
Motif : Un résumé porte sur la même étude que l’un des articles
publiés.
ECR incluses dans la méta-analyse [n = 6]
6 ECR comparant un IPP et un placebo, 1 ECR comparant également un IPP et un
antagoniste H2
20
Figure 3 : M éta-analyse comparant des études randomisées sur l’administration d’un IPP ou
d’un placebo chez des patients atteints de dyspepsie fonctionnelle
Nota : Les résultats sont fondés sur le nombre de patients présentant, dans l’ensemble, soit des résultats
excellents (3a), soit des résultats bons et excellents conjugués (3b).
Figure 3a
Comparison: 01 PPI vs placebo in symptom relief for functional dyspepsia: Comparaison : 01
IPP c. placebo dans le soulagement des symptômes de la dyspepsie fonctionnelle
Outcome: 01 Excellent symptom control of all PPI vs placebo: Résultat : 01 Excellente maîtrise
des symptômes pour tous les IPP par rapport au placebo
Study: Étude
Treatment n/N: Traitement n/N
Control n/N: Groupe témoin n/N
OR (95%CI Fixed): RIA (IC constant à 95 %)
Weight %: Poids %
OR (95%CI Fixed): RIA (IC constant à 95 %)
Total (95% CI): Total (IC à 95 %)
Test for heterogeneity chi-square=4.88 df=3 p =0.18: Test d’hétérogénéité khi-carré = 4,88 dl =
3 p = 0,18
Test for overall effect z=6.04 p<0.00001: Test d’effet global z = 6,04 p<0,00001
Favours control: En faveur du groupe témoin
Favours treatment: En faveur du traitement
21
Figure 3b
Comparison: 02 PPI vs Placebo in symptom relief for functional dyspepsia:
Comparaison : 02 IPP c. placebo dans le soulagement des symptômes de la dyspepsie
fonctionnelle
Outcome: 01 Good and excellent symptom control for all doses of PPI vs placebo:
Résultat : 01 Bonne et excellente maîtrises des symptômes pour toutes les doses d’IPP par
rapport au placebo
Study: Étude
Treatment n/N: Traitement n/N
Control: Groupe témoin
OR (95% CI Fixed): RIA (IC constant à 95 %)
Weight %: Poids %
OR (95%CI Fixed): RIA (IC constant à 95 %)
Total (95% CI): Total (IC à 95 %)
Test for heterogeneity chi-square=6.56 df=5 p-0.26: Test d’hétérogénéité khi-carré = 6,56 ddl =
5 p = 0,26
Test for overall effect z=4.92 p<0.00001: Test d’effet global z = 4,92 p<0,00001
Favours treatment: En faveur du traitement
Favours control: En faveur du groupe témoin
22
Figure 4 : Graphique en entonnoir d’études dont le nombre de patients présentant dans
l’ensemble, soit des résultats excellents (4a), soit des résultats bons et excellents
conjugués (4b) ont été utilisés pour calculer le RIA
Figure 4a
Funnel plot: Graphique en entonnoir
Review: PPI in non-ulcer dyspepsia : Examen : IPP dans le traitement de la dyspepsie non
ulcéreuse
Comparison: 01 PPI vs placebo in symptom relief for functional dyspepsia: Comparaison : 01
IPP c. placebo dans le soulagement des symptômes de la dyspepsie fonctionnelle
Outcome: 01 Excellent symptom control of all PPI vs placebo: Résultat : 01 Excellente maîtrise
des symptômes pour tous les IPP c. placebo
SE (log OR): ET (log RIA)
Odds ratio: Ratio d’incidence approché
23
Figure 4b
Funnel plot: Graphique en entonnoir
Review: PPI in non-ulcer dyspepsia: Examen : IPP dans le traitement de la dyspepsie non
ulcéreuse
Comparison: 02 PPI vs Placebo in symptom relief for functional dyspepsia: Comparaison : 02
IPP c. placebo dans le soulagement des symptômes de la dyspepsie fonctionnelle
Outcome: 01 Good and excellent symptom control for all doses of PPI vs placebo: Résultat : 01
Bonne et excellente maîtrises des symptômes pour toutes les doses des IPP c. placebo
SE (log OR) : ET (log RIA)
Odds Ratio: Ratio d’incidence approché
24
Tableau 1 : Liste des études cliniques randomisées comparant des IPP au placebo
É tud e
Talley NJ
et coll.
19
1998
Blum AL
et coll.
14
2000
Farup P G
et coll.
16
1999
Hengels
KJ et coll.
20
1998
Lauritsen
K et coll.
Dissimu lation
Cote d e
qu alité
de
l’éch elle
Jad ad
5
Appropriée
4
S tru ctu re
et
du rée
Dose
DI/SP
Imprécis
2
Imprécis
2
É valuation globale (n omb re d e patien ts)
Exc./total
IPP
p la.
Exc. ou bon /total
IPP
p la.
IPP
p la.
Omép.
20 ou
10 mg/jr
836
426
307/826
119/422
496/826
216/422
DI/Sp
2 sem.
Omép.
20 ou
10 mg/
jr
395
203
122/395
31/203
237/395
107/203
DI/SP
4 sem.
Omép.
20 ou
10 mg/
jr
14
10
ND
ND
8/14
2/10
DI/SP
2 sem.
Lan.15
mg/jr
131
138
81/131
61/138
81/131
61/138
DI/SP
2 sem.
Omép.
20 mg.
2 fs/jr
4 sem.
Imprécis
3
Patien ts
répartis
100
97
27/87
14/90
43/79
25/76
18
Imprécis
1996
Knuhtsen
DI/SP
Omép.
S et coll.
40 mg/jr
1
36
38
ND
ND
22/36
23/38
4
sem.
15
Imprécis
1994
IPP : inhibiteurs de la pompe à protons, pla. : placebo, Exc. : excellent, DI/SP : à double insu et de structure parallèle,
Omép . : oméprazole, Lan. : lansoprazole, ND : non disponible.
Tableau 2 : Analyses de sensibilité
É lémen t
Résu ltat ex cellen t ou bon
RIA
14-16,18-20
Scénario de référence
Qualité de l’ étude
14,16,19
Élevée-moyenne
15,18,20
Faible
P ériode de pré-essai du placebo
14,16,19
P ériode de pré-essai
15,18,20
P as de période de pré-essai
P ays de publication
T est d ’h étérogén éité
(IC à 95 % )
S tatistiqu es Q (dd l)
Valeur p rédictive
1,53 (1,29-1,81)
6,56 (5)
0,26
1,43 (1,18-1,73)
1,94 (1,36-2,78)
2,01 (2)
2,31 (2)
0,37
0,32
1,43 (1,18-1,73)
1,94 (1,36-2,78)
2,01 (2)
2,31 (2)
0,37
0,32
2,00 (1,20-3,31)
1,55 (1,17-2,04)
1,52 (1,23-1,88)
1,48 (1,24-1,77)
3,37 (2)
1,90 (1)
4,65 (3)
2,06 (2)
0,19
0,17
0,2
0,36
15,16,18
Scandinavie seulement
14,20
Allemagne seulement
15,16,18,19
Scandinavie + int.
14,19,20
Allemagne + int.
RIA : ratio d’incidence approché, IC : intervalle de confiance, ddl : degré de liberté, in t. : étude internationale
25
Tableau 3 : Analyses de sous-groupes
É lémen t
Résu ltat ex cellen t ou bon
T est d ’h étérogén éité
RIA
(IC à 95 % )
S tatistiqu es Q (dd l)
Valeur p rédictive
Comparaison d’un IPP et d’ un pla. chez les
14,19,20
patients infectés par H. pylori
Effets fixes
Effets aléatoires
Comparaison relative à la présence d’une
infection par H. pylori chez les patients qui ont
1,61 (1,23-2,10)
1,78 (1,09-2,91)
6,01 (2)
0,84 (0,67-1,05)
3,78 (3)
14,16,19,20
répondu au traitement par IPP
Comparaison des effets indésirables d’ un IPP
0,97 (0,68-1,39)
4,14 (2)
14,19,20
et d’ un pla.
RIA : ratio d ’in cid en ce app roch é, IC : intervalle de confiance, dd l : degré de liberté, pla. : placebo
0,05
0,29
0,13
Tableau 4 : Étude clinique randomisée comparant un IPP et un antagoniste H2
É tud e
Cote d e
qu alité
de
l’éch elle
Jad ad
4
Dissimulation
S tru ctu re
et
du rée
Posologie
IPP
Patien ts
répartis
H2
IPP
Exc./total
IPP
H2
Exc. ou bon /total
IPP
H2
Omép. Ran.
395
194
122/395
48/194
237/395 116/194
20 ou
150
10
mg/
mg/jr
cs
IPP : inhibiteur de la pompe à protons, H2 : antagoniste H2 , Ran. : ranitidine, Exc. : excellent, DI/S P : à double insu et de
structure parallèle, O mép. : oméprazole, cs : chaque soir
Blum AL
et coll.
14
2000
Imprécis
DI/
SP
2 sem.
H2
É valuation globale (n omb re d e patien ts)
26
Annexe 1 : Stratégie de recherche documentaire Onesearch® de
Dialog
BAS ES DE DONNÉES
®
LIMITES
Dialog OneSearch®
MEDLINE® (File 155)
HealthSTAR (File 151)
MOTS CLÉS
1.
1966+
1975+
2.
3.
4.
5.
6
7.
(esophagitis, peptic OR gastroparesis OR gastric
emptying OR herni a, hiatal)/de
(dyspepsia/de NOT peptic ul cer/de) OR
[non(w)ulcer(w)dyspepsi? OR
nonulcer(w)dyspepsi? OR functional (w)dyspepsi?
OR ul cer(w)like(w)dyspepsi? OR
essential(w)dyspepsi?]/ti,ab OR gastroesophageal
reflux/de OR [gastroesophageal(w)reflux? OR
gastro?esophag?(w)reflux?OR gord OR gerd]/ti,ab
OR esophagitis, peptic/de OR
[peptic(w)esophagitis] OR peptic(w)oesophagitis
OR reflux(w)esophagitis OR
reflux(w)oesophagitis]/ti,ab OR heartburn/de OR
[heartburn OR eructation]/ti,ab OR (eructation OR
fl atulence)/de OR flatulence/ti,ab OR ( flatus OR
gastropares? OR stomach(w)paresis OR belch?
OR acid(w)reflux? OR bloat?OR burp? OR
early(w)satiety OR hiat?(w)hernia? OR
gastric(w)acid(w)secretion? OR
stomach(w)acid(w)secretion? OR
gastric(w)emptying(w)disorder? OR
gastric(w)acid(w)secretion? OR
stomach(w)acid?(w)s ecretion? OR gastritis! OR
[gastritis OR gastri c(w)erosion? OR
stomach(w)erosion?]/ti,ab
proton pump(l)ai
proton(w)pump(w)inhibitor?/ti,ab OR
omeprazol e/de OR (omeprazole OR lansoprazol e?
OR pantoprazole? OR ti moprazol e? OR
rabeprazol e? OR prevacid OR protonix OR
prevpac OR prilosec OR aciphex OR losec OR
pantoloc)/ti,ab OR (73590-58-6 OR 103577-45-3
OR 102625-70-7 OR 117976-89-3)
dt= (linical trial OR clinical trial, phas e i OR
clinical trial , phas e ii OR clinical trial, phas e iii OR
clinical trial , phas e iv OR meta-analysis OR
controlled clinical trial OR randomi zed controlled
trial OR multicenter study)
clinical trials! OR (comparative study OR doubleblind method OR random allocation OR
placebo)/de
[random? OR rct? OR placebo? OR
controlled(w)t rial? OR
controlled(w)clinical(w)trial? OR double(w)blind
OR met aanaly? OR meta(w)analy? OR
research(w)integration OR research(w)overvi ew?
OR quantitative(w)review? OR
quantitative(w)overview? OR
27
BAS ES DE DONNÉES
EMBASE® (File 73)
LIMITES
1974+
MOTS CLÉS
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
PASCAL (File 144)
SciSearch ® (Files 434, 34)
1973+
1974+
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
research(w)overview? OR
methodologic(w)review? OR
methodologic(w)overview? OR
systematic(w)overview? OR systematic(w)revi ew?
OR integrative(w)research OR
quantitative(w)synthes?s OR
comparative(w)stud?]/ti, ab
(1 OR 2) AND (3 OR 4) AND (5 OR 6 OR 7)
Set 8 from 155
Set 8 from 151
(reflux esophagitis OR stomach paresis)/de OR
[gastric(w)emptying]/ti,ab OR hiatus hernia/de
(proton pump inhibitor OR pantoprazole OR
timoprazole OR rabeprazol)/de OR tn=(prevacid
OR protonix OR prevpac OR prilosec OR aciphex
OR los ec OR pantoloc)
(comparative study OR randomi zed controlled trial
OR prospective study OR retrospective study OR
meta analysis OR clinical trial OR multicenter
study OR phase 1 clinical tri al OR phase 2 clinical
trial OR phas e 3 clinical trial OR phase 4 clinical
trial)/de
(S2 OR S11) AND (S4 OR S12) AND (S7 OR
S13)
Set 14 from 73
(S1 OR S2 OR S11) AND (S4 OR S12) AND S7
Set 16 from 144
Set 16 from 434
Set 16 from 34
Set 9 OR Set 10 OR Set 17 OR Set 18 OR Set 19
Set 20 AND aged!
Set 20 AND adult!
Set 20 AND middle age/de
Set 20 AND adulthood/de
Set 20 AND adult/de
Set 20 AND elder?/ti,ab
Set 20 AND aged?/ti,ab
S21 OR S22 OR S23 OR S24 OR S25 OR S26 OR
S27.
RD (Reduce Duplicates) Set 28 = 880 references
Type 29/4/all from 155,151,144,73,34,434.
28
Annexe 2 : Échelle d’évaluation de la qualité des études
Évaluation de la qualité de s ECR :
Échelle Jadad
Score
1. L’étude est-elle décrite comme étant randomisée ?
La méthode de randomisation est-elle décrite ?
La méthode de randomisation décrite est-elle appropriée ?
T oui
T oui
T oui
T non
T non
T non
/2
Score de randomisation :
2. L’étude est-elle décrite comme étant à double insu ?
Le mécanisme de double insu est-il décrit ?
Le mécanisme de double insu est-il approprié ?
T oui
T oui
T oui
T non
T non
T non
/2
Score du mécanisme de double insu :
3. Y a-t-il une description des retraits et des abandons ?
Total
T oui
T non
/1
/5
Cotation par l’échelle Jadad :
Accorder 1 point à chaque réponse « oui » et 0 point à chaque réponse « non ». Il n’y a pas de
notes intermédiaires.
Attribuer 1 point supplémentaire :
à la question 1, si la méthode de production de la séquence de
randomisation est décrite et qu’elle est appropriée (table de
numéros aléatoires, générée par ordinateur, déterminée par tirage
au sort, etc.);
ou
à la question 2, si le mécanisme de double insu est décrit et qu’il est
approprié (placebo identique, placebo actif, médicament fictif,
etc.).
Soustraire 1 point :
à la question 1, si la méthode de production de la séquence de
randomisation est décrite et qu’elle est inappropriée (les
participants sont répartis en alternance dans les divers groupes, en
fonction de leur date de naissance ou selon le numéro d’hôpital,
etc.);
ou
à la question 2, si le mécanisme de double insu est décrit mais que
ce mécanisme est inapproprié (p. ex., comparaison de comprimés
et d’une préparation pour injection sans double placebo).
29
Autre aspe ct de l’é valuation de la qualité
Est-ce que la procédure de dissimulation
des ressources est appropriée ?
Appropriée / Inappropriée / Imprécise
30
Annexe 3 : Formule d’extraction des données
INITIALES DES EXAMINATEURS ________
DONNÉES D’EFFICACITÉ DES ÉTUDES
Étude no :
Commandite de l’industrie : oui/ non/ inconnue :
RÉFÉRENCE :
MÉTHO DE :
S’AGIT -IL D’UNE ÉTUDE À DOUBLE INSU :
OUI / NON
Étude parallèle/croisée
GROUPE D’ÉTUDE
DOSE ET FRÉQUENCE
DURÉE DU TRAITEMENT
PÉRIODE DE PRÉ-ESSAI DU PLACEBO
AVANT LA RANDOMISATION
SYMPTÔMES-CIBLES :
DOULEURS OU MALAISES ÉPIGASTRIQUES OU ABDOMINAUX :
BALLONNEMENT OU DISTENSION ABDOMINALE :
NAUSÉE OU VOMISSEMENT :
ÉRUCTATION :
SATIÉTÉ PRÉCOCE OU SENSATION DE PLÉNITUDE :
BRÛLURES GASTRIQUES :
REFLUX ACIDE :
AUTRES SYMP TÔMES :
(
(
(
(
(
(
(
(
)
)
)
)
)
)
)
)
ÉCHELLE D’ÉVALUATION DE LA GRAVITÉ DES SYMPTÔMES :
a) ÉCHELLE PAR CATÉGORIE : p. ex., AUCUN SYMP TÔME, SYMP TÔMES LÉGERS, SYMP TÔMES
MOYENS ET SYMP TÔMES GRAVES
ÉCHELLE DE COTATION –
ÉCHELLE DE COTATION –
ÉCHELLE DE COTATION –
ÉCHELLE DE COTATION –
4 POINTS :
5 POINTS :
6 POINTS :
7 POINTS :
(
(
(
(
)
)
)
)
b) ÉCHELLE VISUELLE ANALOGUE :
ÉCHELLE D’ÉVALUATION DE LA FRÉQ UENCE DES SYMPTÔMES :
ÉVALUATION GLOBALE :
FAIBLE : AUCUN CHANGEMENT OU AGGRAVATION DES SYMPTÔMES ( )
MOYENNE : AMÉLIORATION MANIFESTE MAIS LIMITÉE ( )
BONNE : AMÉLIORATION GLOBALE CONSIDÉRABLE ( )
EXCELLENTE : DISPARITION OU ÉLIMINATION P RESQUE COMPLÈTE DES SYMPTÔMES ( )
31
RÉSULTATS : CARACTÉRISTIQ UES DES PATIENTS
GROUPE D’ÉTUDE
ÉVALUÉS
ADMISSIBLES
NOMBRE DE PATIENTS
RÉPARTIS AU
HASARD
ÉVALUABLES
SEXE
M/ F
ÂGE MOYEN (ANS)
PASSÉ DYSPEPTIQUE
ÉPISODES ACTUELS
TABAGISME
CONSOMMATION
D’ALCOOL
MESURE DE BASE DE
LA DYSPEPSIE
RÉSULTAT : ATTÉNUATION DES SYMPTÔMES
AMÉLIORATION DES
SCORES DES SYMP TÔMES
DE DYSPEPSIE (COTATION
SUR 4 POINTS)
OU
NOMBRE DE PATIENTS
NE PRÉSENTANT PLUS DE
SYMPTÔME
DOULEUR
ÉPIGASTRIQUE
BALLONNEMENT
NAUSÉE
ÉRUCTATION
SATIÉTÉ
PRÉCOCE
BRÛLURES
GASTRIQUES
SCORES
GLOBAUX
32
ÉCHELLE D’ÉVALUATION GLOBALE
PATIENTS NE
PRÉSENTANT AUCUN
SYMPTÔME
(EXCELLENT)
AMÉLIORATION
CONSIDÉRABLE DES
SYMPTÔMES
(BON)
TOTAL
NOMBRE DE JOURS
LIBRES DE SYMP TÔMES
33
Annexe 4 : Liste des études rejetées (n=20)
a) Patients atteints de reflux gastro-œsophagien pathologique non érosif (n = 9)
Richter JE, Campbell DR, Kahrilas PJ, Huang B, Fludas C. Lansoprazole compared with
ranitidine for the treatment of nonerosive gastroesophageal reflux disease. Arch Intern
Med 2000;160:1803-9.
Stalhammar NO, Carlsson J, Peacock R, M uller-Lissner S, Bigard M A, Porro GB, et al.
Cost-effectiveness of omeprazole and ranitidine in intermittent treatment of symptomatic
gastro-oesophageal reflux disease. Pharmacoeconomics 1999;16(5 pt 1):483-97.
Hatlebakk JG, Hyggen A, M adsen PH, Walle PO, Schulz T, M owinckel P, et al. Heartburn
treatment in primary care: randomised, double-blind study for 8 weeks. BMJ
1999;319:550-3. Available:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=10463897.
Lind T, Havelund T, Lundell L, Glise H, Lauritsen K, Pedersen SA, et al. On demand
therapy with omeprazole for the long-term management of patients with heartburn without
oesophagitis -- a placebo-controlled randomized trial. Aliment Pharmacol Ther
1999;13:907-14.
Havelund T, Lind T, Wiklund I, Glise H, Hernqvist H, Lauritsen K, et al. Quality of life in
patients with heartburn but without esophagitis: effects of treatment with omeprazole. Am
J Gastroenterol 1999;94:1782-9.
Richter JE, Kovacs TO, A G-RP, et al. Lansoprazole in the treatment of heartburn in
patients without erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:795-804.
Lind T, Havelund T, Carlsson R, Anker-Hansen O, Glise H, Hernqvist H, et al. Heartburn
without oesophagitis: efficacy of omeprazole therapy and features determining therapeutic
response. S cand J Gastroenterol 1997;32:974-9.
Bate CM , Griffin SM , Keeling PW, A xon AT, Dronfield M W, Chapman RW, et al. Reflux
symptom relief with omeprazole in patients without unequivocal oesophagitis. Aliment
Pharmacol Ther 1996;10:547-55.
Richter JE, Peura D, Benjamin SB, Joelsson B, Whipple J. Efficacy of omeprazole for the
treatment of symptomatic acid reflux disease without esophagitis. Arch Intern Med 2000;
160:1810-16.
b) Patients atteints de reflux gastro-œsophagien pathologique (RGOP)
Venables TL, Newland RD, Patel AC, Hole J, Wilcock C, Turbitt M L. Omeprazole 10
milligrams once daily, omeprazole 20 milligrams once daily, or ranitidine 150 milligrams
twice daily, evaluated as initial therapy for the relief of symptoms of gastro-oesophageal
reflux disease in general practice. S cand J Gastroenterol 1997; 2:965-73.
Bate CM , Green JR, Axon AT, M urray FE, Tildesley G, Emmas CE, et al. Omeprazole is
more effective than cimetidine for the relief of all grades of gastro-oesophageal reflux
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versus ranitidine in the maintenance treatment of reflux oesophagitis. Aliment Pharmacol
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Brun J, Sorngard H. High dose proton pump inhibitor response as an initial strategy for a
clinical diagnosis of gastro-oesophageal reflux disease (GERD). Fam Pract 2000;
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c) Aucune endoscopie n'a été pratiquée (n = 4)
Goves J, Oldring JK, Kerr D, Dallara RG, Roffe EJ, Powell JA, et al. First line treatment
with omeprazole provides an effective and superior alternative strategy in the management
of dyspepsia compared to antacid/alginate liquid: a multicentre study in general practice.
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M eineche-Schmidt V, Christensen E. Which dyspepsia patients will benefit from
omeprazole treatment? Analysis of a Danish multicenter trial. Am J Gastroenterol 2000;
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d) Il ne s'agit pas d'une ECR (n = 2)
M undo-Gallardo F, De M ezerville-Cantillo L, Burgos-Quiroz H, Izquierdo E, ChangM ayorga J, Azteguieta L, et al. Latin American open-label study with rabeprazole in
patients with functional dyspepsia. Adv Ther 2000;17:190-4.
M ilosavljevic T, Jovanovic I. Functional dyspepsia. Arch Gastroenterohepatol 2000;
19:40-51.
e) Il ne s'agit pas d'une ECR et les patients ne sont pas atteints de dyspepsie fonctionnelle
(n = 1)
Sena M M , Stoddard M L, Pashko S. Use of non-antacid antiulcer agents in the treatment of
heartburn and dyspepsia. Clin Ther 1994;16:103-9.
f) Pas de recours aux IPP (n = 2)
Dobrilla G, Vallaperta P, Comberlato M . Functional dyspepsia (FD): a meta-analysis of
randomised placebo controlled trials (RPCCT). Gut 1988;29:A1441.
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