12/10/2015 ACIEN Clémence (CR : Paul SEISSON

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IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION-Allergies
12/10/2015
ACIEN Clémence (CR : Paul SEISSON)
Immunopathologie et immunointervention
DR.VITTE
22 pages
Allergies : respiratoires, alimentaires, cutanées
Plan
A. Définitions : biologie et clinique
I. L'hypersensibilité en immunologie
II. Hypersensibilité en clinique
III.
Allergène= antigène induisant une réponse IgE
B. De la protéine à l'allergène
I. Agression et allergie
II. Exemple respiratoire
III.
Exemple digestif
C. Physiopathologie de l'hypersensibilité de type I
I. Schéma
II. Pourquoi des symptômes immédiats ?
III.Les IgE en 30 secondes
IV. Les récepteurs des immunoglobulines : RFc
V. Réponse IgE, réponse allergique : cercle vicieux
D. Hypersensibilité de type IV
I. Activation des LT
II. Maturation des LT cytotoxiques : Ltc
III.Devenir du LT effecteur mature
IV. Mémoire immunologique
V. Réactions allergiques mettant en jeu l'hypersensibilité de type IV : expression
principalement cutanée
E. Epidémiologie et génétique des allergies
I. Epidémiologie des maladies allergiques
II. Cause de cette augmentation : suspect n°1 : le mode de vie occidental moderne
III. Exemple de la pollution particulaire (combustible)
IV. Les variations interindividuelles de la capacité à détoxifier les produits d'oxydation sont
liées au métabolisme du glutathion
V. Génétique des maladies allergiques
F. Tableaux cliniques
I. Selon la voie de pénétration de l'allergène et la localisation des symptômes
II. Présentation et étiologie sont souvent stéréotypées : raisonnement probabiliste
III. Symptômes respiratoires
IV. Symptômes cutanés
V. Allergies alimentaires
VI. Anaphylaxie
G. Principes de l'exploration clinique et biologique des maladies allergique
I. Épidémiologie des maladies allergiques
II. La démarche diagnostique
III. Signes cliniques associés
IV. Réactivité croisée
H. Principes de traitement
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Je vous souhaite déjà bon courage, ceci n'est pas pour vous démoraliser mais pour vous encourager !!!
A. Définitions : biologie et clinique
I. L'hypersensibilité en immunologie
La classification de Gells and Coombs voit l'hypersensibilité comme une réponse immune.
Il y a 4 grands mécanismes : _type I = à IgE les effets sont immédiats
Effets semi_type II = à IgG ou IgM
retardés : 4 à 8h.
_type III = à complexes immuns (complexes Ag-Ac)
(types II, III)
_type IV = à lymphocytes T (LT), effets retardés (1 à
3 jours ou plus) et médiés par plusieurs types de cellules effectrices.
II. Hypersensibilité en clinique
Ici, l'hypersensibilité n'est pas juste une réponse immune, mais une réponse immune quantitativement et
qualitativement anormale.
On se demande : « Est-ce qu'il-y-a un mécanisme immunologique ? »
Si OUI alors c'est une allergie (=hypersensibilité allergique) ; elle peut être IgE dépendante ou non-IgE
dépendante cette dernière est alors médiée par les IgG, des complexes immuns ou encore des cellules.
Si NON ce n'est pas une allergie (=hypersensibilité non allergique).
Prenons l'exemple d'une réaction clinique aux AINS (anti-inflammatoire non stéroïdiens) : cela ressemble à une
allergie mais ce n'en est pas une parce qu'il n'y a pas mise en jeu des IgE ni réaction immune, mais simplement
une dégranulation mastocytaire.
ALLERGIE
On peut alors définir l'allergie : symptômes ou signes objectivement reproductibles, provoqués par
exposition à un stimulus précis à une dose tolérée par des sujets normaux.
Exemple : une personne allergique aux cacahuètes peut réagir à 1 ou 2 cacahuètes voire à la vue d'un Curly...
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III. Allergène= antigène induisant une réponse IgE
Un allergène dépend de la génétique d'un individu et de l'environnement. Il y en a très peu. Ainsi,
seulement 2% des séquences protéiques et 5% des familles structurales protéiques contiennent des allergènes
prouvés.
Une protéine donnée ne sera pas allergénique pour l'homme si celui-ci en possède un homologue à 70% ou plus
B. De la protéine à l'allergène
I. Agression et allergie
L'intégrité de l'organisme requiert la protection de ses frontières, alors que sa survie et son
développement nécessitent des échanges. Ainsi il y a plusieurs points de passages contrôlés que l'on appelle
« check point ». Les agents pathogènes infectieux développent donc des stratégies de subversion (= techniques
pour contourner ces barrières).
Les allergènes ne sont pas comme les agents infectieux, a priori ils devraient être (ils le sont pour la majorité
des gens) ni infectieux ni pathogènes. Toutefois il apparaît qu'ils interfèrent avec les mécanismes immunitaires
chez certaines personnes (allergiques).
2 exemples pour voir comment les protéines non directement pathogène pour l'organisme deviennent
allergène .
II. Exemple respiratoire
1) Der p 1
Der p 1 (minute connaissance) :
Der = 3 premières lettres du genre (ici : Dermatophagoides)
p = 1ère lettre de l'espèce (ici : pteronyssinus)
1 = ordre d'identification et de caractérisation
(ne pas retenir les noms latins, il faut juste savoir à quoi correspond cette dénomination)
Donc, Derp1 est une cystéine-protéase présente dans le système digestif de l'acarien (petite bête qui dort
avec nous dans le lit et y fait ses excréments_oui je sais c'est dégoûtant, mais la suite l'est encore plus_Derp1 est présent
dans ces excréments que nous inhalons ou que nous avalons, puis il y a une cascade d'événements conduisant à
l'allergie, cf. la suite.). Cette cystéine-protéase s'active spontanément à pH acide et induit ensuite l'activation en
cascade de Derp3, Derp6 et Derp9 (pouvant aussi être des allergènes pour l'homme) ; elle est donc utile à la
survie de l'acarien. Mais pour nous cet allergène endommage les jonctions serrées des cellules épithéliales
bronchiques ce qui permet à Derp1 de traverser l'épithélium. Derp1 va ensuite rencontrer des cellules
dendritiques qui vont s'activer, migrer vers des ganglions et produire des cytokines. En parallèle Derp1 active
des récepteurs des cellules épithéliales bronchiques ce qui va activer des cellules mémoire Th2.
Cette traversée de l'épithélium (qui est anormale, l'épithélium étant normalement une barrière infranchissable)
est possible chez tout le monde (pas que les allergiques) du moment où l'épithélium se laisse traverser à cause
d'une virose, de pollution atmosphérique ou même d'une allergie (par défaut génétique).
Sur la première image on voit (en
couleur) de belles jonctions serrées.
Sur la deuxième, les jonctions ainsi
que les cellules sont estompées
après le passage de Derp1 qui a
réussi à les traverser.
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2) Association de malfaiteurs (les allergènes)
Ce type de situation avec les acariens n'est pas une exception ; il existe plein d'autres protéases inhalés
(blatte, Penicillium, Aspergillus, pollens).
Cet effet s'associe à une reconnaissance directe d'allergènes de la même source ou de sources différents par les
cellules dendritiques (DC) ou les AEC (cellules épithéliales).
La même source ça veut dire le même animal, l'acarien par exemple. Il peut y avoir plusieurs protéines avec une
capacité allergénique ou pas. Quand on commence à laisser passer Derp1 l'organisme va synthétiser des IgE qui
peuvent régir à des homologues de l'allergène causant leur apparition. Ainsi la personne va être sensibilisée,
voire allergique, à de plus en plus d'allergènes.
Il existe comme ça plusieurs allergènes reconnu par le récepteur du mannose :
Blag2 (Blatte), Feld1 (chat), Canf1 (chien), Arah1 (arachide).
D'autres allergènes interfèrent via le TLR-4 avec la signalisation du LPS (lipopolysaccharide= signature des
bactéries à Gram négatif et déclencheur de la réponse inflammatoire). Ce sont le Derp2 (acarien), Feld1 (chat),
Canf6 (chien), Parj1 (Pariétaire qui est une mauvaise herbe).
A la base le mannose est un composant des structures des microorganismes. Dans l'organisme il signe donc la
présence de bactéries ce qui entraîne une interférence ou une réponse immune. Un acarien n'est pas un
microorganismes, il ne devrait donc pas y avoir activation du récepteur au mannose (récepteur de l'immunité
innée), on parle donc de réponse inappropriée.
Il faut noter que chaque produit n'a pas le même pouvoir allergisant, et que ça dépend de l'environnement. Les
pics de pollution sensibilisent ainsi l'épithélium bronchique favorisant le passage d'allergènes. On note
également un taux d'allergies aux cyprès en hausse depuis ces dernières années, dû notamment aux allergènes
homologues.
III. Exemple digestif
Normalement la barrière digestive ne laisse pas passer les protéines sur toute sa surface mais seulement
au niveau des cellules M (que l'on nomme microfold) qui les transmettent aux formations lymphoïdes sousjacentes. Quand une protéine passe par une cellule M il n'y a pas de réponse immune. Par contre si une protéine
traverse les villosités ou passe entre les villosités elle va ensuite se balader en dehors du circuit tolérogène ce
qui augmente le risque allergique par interaction non contrôlée de la protéine avec des cellules immunitaires
sous-jacentes.
1) Prenons l'exemple des Bêta-lactoglobulines (Bêta-LG)
Présentes dans le lait de la plupart des espèces SAUF LE LAIT HUMAIN (à savoir, le corps va donc
réagir directement avec cet étranger). Cet allergène s'associe avec des lipides ce qui le protège vis-à-vis du pH
acide et de la pepsine gastrique, et facilite son passage à travers les bicouches lipidiques et les épithélia
digestifs. De plus, chez le nourrisson il y a une immaturité de la barrière digestive. Ces 3 facteurs facilitent le
passage des Bêta-LG.
Cette allergie du nourrisson (moins de 2 mois) au lait de vache (APLV= allergie aux protéines de lait de vache)
doit être « traité » par une éviction du lait de vache et plus ou moins un hydrolysat extensif des protéines BêtaLG ce qui donne des peptides incapables de donner une allergie. A 6-8 mois la majorité des bébés sont guérit,
parfois il faut attendre qu'ils aient 5-10 ans et parfois cette allergie perdure à vie.
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2) Associations de malfaiteurs
Il y a souvent un rôle d'association avec les lipides.
_Arah8 (arachides):normalement cette protéine est thermolabile et détruite par l'acidité, mais associée à la
fraction lipidique de l'arachide elle devient résistante à la dénaturation thermique ou acide lorsque les
cacahuètes sont grillées.
_Bere1 (noix du Brésil) : c'est un allergène très méchant qui entraîne une sensibilisation IgE seulement s'il est
associé à la fraction lipidique de la noix du Brésil.
_Alta1 (moisissure Alternaria) et Actd2 (kiwi) : le développement à la surface de kiwis apparemment indemnes
conduit à l'expression d'Alta1 localisé dans la pulpe et plus précisément en association avec la protéine Actd2
du kiwi. Alta1 est présent dans l'atmosphère, du coup les patients asthmatiques sont en général déjà allergiques
et peuvent réagir en mangeant des kiwis.
C. Physiopathologie de l'hypersensibilité de type I
I. Schéma
II. Sous-titre
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L'allergène traverse la barrière épithéliale puis va vers les DC ou est éliminer avant, les DC peuvent
alors activer ou pas les LT selon l'environnement cytokinien. Les LT activés en LTh2 activent les LB ce qui
entraîne la production de plasmocytes. Les plasmocytes produisent alors des IgE qui vont activer des
mastocytes. Lorsqu'il y a de nouveau exposition à l'allergène, l'allergène va ponter avec le mastocytes ce qui
entraîne leur dégranulation que l'on appelle dégranulation anaphylactique (avec des symptômes locaux à
généraux).
Les IgE vont activer : _IL-5 qui active les éosinophiles
_IL-9 qui active les mastocytes
_IL-10 qui diminue l'intensité de réaction Th2 type allergique
II. Pourquoi des symptômes immédiats ?
1) La dégranulation
1: Il y a un mastocyte portant des IgE.
2: Nouveau contact avec un allergène.
3: Il y a pontage des IgE par l'allergène et activation du mastocyte.
4: Exocytose du contenu des granules : amines vasoactives +++
5: Apparition de symptômes locaux ou systémiques d'allergie : rougeur, prurit, œdème, éternuements,
bronchospasme, hypotension, etc...
Il est important de retenir le rôle central du couple IgE spécifique-Récepteur à IgE.
2) Cinétique de relargage des médiateurs mastocytaires
Les allergènes activent IgE qui se fixe à son récepteur ce qui entraîne l'activation d'un signalosome
produisant :
_PKC : permettant la dégranulation (minutes). Il y a dégranulation d'histamine, de sérotonine, de tryptase, de
chymase, d'héparine, de TNFalpha, d'IL-8, de MCP-1... On est face à des effets immédiats responsables des
symptômes classiques d'hypersensibilité immédiate : augmentation de la vasodilatation, de la perméabilité
vasculaire, de l'adhésion des leucocytes, ainsi qu'une bonchoconstriction.
_PLA2 : activent les dérivés des phospholipides membranaires (dizaine de minutes) que sont les
prostaglandines (PGD2), les leucotriènes (LTB4, LTC4) et PAF. Ici les effets sont semi-retardés par rapport au
début des symptômes ; ils prolongent les effets immédiats de la dégranulation et initient la phase retardée grâce
à l'attraction locale et à l'activation des leucocytes.
_Transcription : permet la synthèse de cytokines et de chémokines (heures) que sont IL-3, IL-4, IL-5, IL-6,
IL-8, IL-10, IL-13, TNFalpha... Effets sont retardés par rapport au début des symptômes. On a un maintient de
l'inflammation, recrutement, activation et survie des leucocytes, orientation de la réponse lymphocytaire (choix
Th1, Th2, Th17, Treg...), remodelage tissulaire (le même que celui de l'asthme non chronique non contrôlé)...
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ATTENTION!! Dans l'allergie immédiate (de type I) il y a une phase retardée mais c'est différent de
l'allergie retardée de type IV ! Dit autrement : On distinguera la phase retardée de l'hypersensibilité
immédiate (type I) de l'allergie retardée de type IV.
III. Les IgE en 30 secondes
(Important à savoir quelle que soit la spécialité future.)
Les IgE sont en quantité infime par rapport aux autres classes d'Ig. Il y en a moins de 0,25mg/L ce qui
implique l'utilisation de méthodes dédiées pour le doser. Et contrairement aux IgG, ils ne traversent pas la
barrière placentaire ! (++++) Une augmentation pathologique (x1000 ou plus) est possible, mais il n'existe
pas de déficit en IgE identifié. Ils ont une demie-vie sérique courte de 2,5 jours contrairement à celle des IgG
qui est de 21 jours, mais un réservoir tissulaire fonctionnellement important. On ne dose pas les IgE totales
excepté en pédiatrie centre tertiaire pour enfant « ultraméga » allergique qui font des réactions allergiques dès
qu'ils voient un Curly (dixit la prof).
IV. Les récepteurs des immunoglobulines : Rfc
Les récepteurs sont spécifiques de l'isotype : alpha, gamma, espilon... Il y a 2 catégories :
1) Récepteurs de forte affinité : RfcI
Ils ont une distribution cellulaire plus restreinte et fixent les Ig seules puis il y a formation du complexe
Ag-Ac directement à la surface de la cellule à activer. C'est un effet puissant qui conduit à une activation
immédiate (ex : dégranulation mastocytaire).
2) Récepteurs de faible affinité : RFcII ou RfcIII
Ils ont plus de promiscuité dans la distribution cellulaire et ne fixent les Ig que sous forme de complexe
Ag-Ac (complexe immun). Leur effet est régulateur (ex : induction de la transcription de certains gènes).
3) Conformation des RfcI
C'est une molécule trimérique avec : un domaine alpha qui a pour rôle de lier l'allergène, un domaine
bétâ qui amplifie la transmission du signal et deux domaines gamma qui permettent la transduction du signal.
Ce récepteur est à la surface du mastocyte et les IgE se fixent dessus (le récepteur comporte un domaine
constant et un domaine variable).
Il existe un forme complète du récepteur (alpha-bétâ-gamma2) sur les mastocytes et les basophiles (expression
constitutive), et une forme dimérique avec seulement alpha-gamma2 au niveau des cellules de Langherans (DC
de la peau), des monocytes, des macrophages , de l'épithélium (expression inductible).
Les allergènes interagissent avec l'IgE sous forme de dimères : Derp1 (acarien), Feld1 (chat), Apig1 (céleri),
Chea3 (mauvaise herbe), Apim4 (venin d'abeille), Arah1 (arachides)...
 -Lactoglobulin
dim er
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V. Réponse IgE, réponse allergique : cercle vicieux
Plus on a d'IgE circulantes, et donc tissulaires, plus on a de récepteurs à la surface des mastocytes et des
basophiles. Ces derniers sont alors activables pas une quantité moindre d'allergène (si on a beaucoup de
récepteurs c'est plus facile pour les allergènes de les trouver que s'il n'y en avait qu'un ou deux dans tout le
corps).
Les anticorps monoclonaux utilisés (Omalizumab) ont ainsi un effet bénéfique car ils diminuent la
concentration d'IgE libres, par conséquent le nombre d'IgE fixées sur les RfcI car la concentration diminuant
dans la circulation et celle dans les tissus restant la même il va y avoir un appel d'IgE tissulaires vers la
circulation ;elles vont alors se fixer à l'Ac monoclonal ce qui va diminuer la quantité d'IgE etc...
Les IgE permettent une présentation d'Ag facilitée via RfcI des DC ce qui permet une amplification des
réponses vis-à-vis d'un allergène donné.
Le CD23 est un récepteur de faible affinité des IgE, ce qui permet un équilibre entre production et synthèse
d'IgE. Via le Cd23 il y a une captation et une transcytose des allergènes luminaux ce qui favorise des réponses
allergiques.
Alors que les IgE captées via Fc par les LB induisent des réponses vis-à-vis de nouveaux Ag ou épitopes, c'est
ce qu'on appelle le molecular spreading y compris vers des auto-Ag.
D. Hypersensibilité de type IV et allergie
I. Activation des LT
L'activation des LT nécessite 3 signaux (tout le monde le sait mais on révise)
_1er signal : reconnaissance du complexe peptide + CMH (HLADR)
_2nd signal : signal de costimulation : CD40, CD80, CD86
_3e signal : cytokines : choix du type de réponse
Le stade Th17, Th1 (etc...) ne sont pas des buts ultimes mais des messagers permettant la synthèse de cytokines
et l'activation d'autres intervenants.
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II. Maturation des LT cytotoxiques : Ltc
Généralement ce sont des LTCD8. Le Ltc mature a 2 fonctions :
_Cytotoxicité : par exocytose des granules spécifiques (=cytotoxines : perforines, granzymes, granulysines),
ADCC, induction de l'apoptose.
_Production de cytokines : principalement IFNgamma, TNFalpha, LTalpha (apoptose) +Tc1 (spectre de
cytokines de type Th1) et Tc2 (spectre de type Th2).
Déroulement de la cytotoxicité directe : il y a reconnaissance de l'Ag-CMH-TCR ce qui active la SMAC
permettant une réorientation du cytosquelette Tc, entraînant une polarisation puis libération (transfert) du
contenu des granules Tc vers la cible. C'est un processus confiné, sélectif, sans dommage collatéral.
Ainsi on désigne les LTc comme des sérial killers.
III. Devenir du LT effecteur mature
Les LTc et Th1 quittent les organes lymphoïdes et sont recrutés au site de l'agression. Dans le tissu les
LT effecteurs retrouvent l'Ag contre lequel ils ont été activés ce qui entraîne la production de cytokines
proinflammatoires (TNFalpha), l'activation de l'endothélium local et des modifications vasomotrices avec
recrutement de LT effecteurs supplémentaires, des monocytes et des granulocytes. Puis il y a destruction de
l'agresseur et nettoyage des débris. Ce recrutement est globalement spécifique, mais un faible nombre de LT
activés patrouillent dans tous les tissus et peuvent déclencher la RI s'ils y rencontrent l'Ag correspondant.
IV. Mémoire immunologique
Les LT et LB mémoires sont 10 à 100 voire 1000 fois plus nombreux (pour une spécificité donnée) que
les T et B naïfs. Ils ont une survie prolongée (années voire vie entière) qui ne dépend pas de la présence de l'Ag
correspondant. Cette mémoire immunologique explique que des patients ayant réagi à un médicament pendant
leur enfance peuvent réagir de nouveau à ce médicament une fois adultes même s'ils ne l'ont plus jamais repris
entre temps.
Les B mémoires ont des réactivations successives qui entraînent de nouvelles maturations d'affinité.
Les T mémoires centraux recirculent comme les LT naïfs à travers les ganglions, alors que LT périphériques
sont rapidement attirés vers les foyers inflammatoires et vont être réactivés en T effecteurs.
V. Réactions allergiques mettant en jeu l'hypersensibilité de type IV : expression principalement
cutanée
Le mécanisme est une production préalable de LT spécifiques d'un allergène, puis la réintroduction de
l'allergène provoque un délai de quelques jours (3 à 5 jours) avant une réaction clinique. C'est le cas de l'eczéma
ou encore des toxidermies médicamenteuses où il y a des LTc voire dans les cas extrêmes des atteintes
multiviscérales sévères (syndrome de Lyell, DRESS).
E. Épidémiologie et génétique des allergies
I. Épidémiologie des maladies allergiques
La prévalence est en forte augmentation depuis 40 ans dans les pays industrialisés. Par exemple le
pollen de cyprès de ville est plus allergisant que celui de montagne. L'asthme a été multiplié par 2, la dermatite
atopique par 3,5 chez les enfants de moins de 10 ans, la rhinite allergique est passée de 3% en 1964 à 25% en
2005.
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Selon des enquêtes internationales :
_chez l'enfant : l'asthme touche 9% des enfants et 12% des adolescents, la rhinite allergique touche 7% des
enfants et 15% des adolescents, la dermatite atopique touche 25% des enfants de 3 à 4 ans, les allergies
alimentaires touchent 8,5% des enfants <7 ans.
_chez les adultes français on retrouve 7-8% d'asthme, 15-25% de rhinite allergique, 2-3% d'allergie alimentaire.
Tout cela entraîne un coût médical et social (l'argent, toujours l'agent...).
II. Cause de cette augmentation : suspect n°1 : le mode de vie occidental moderne
On prône l'hypothèse hygiéniste (hygiène+vaccination+antibiothérapie) à l'origine de moins d'infection
donc moins de réponse de type Th1 ce qui entraîne la persistance de la tendance Th2 pro-allergisante.
On a plusieurs arguments dont les communautés qui refusent la vaccination et certains médicaments, l'effet de
la vie à la ferme (au contact des déjections animales, du foin, etc...) ainsi que la comparaison de l'Allemagne de
l'Est et de l'Ouest au moment de la réunification. Le régime alimentaire impacte également avec une
augmentation de la variété de produits consommés qui nous exposent à un plus grand nombre de produits
allergisant, des graisses plus riches en acides gras de type oméga6 et moins riches en oméga3, moins
d'antioxydants, plus d'additifs. La pollution atmosphérique joue un rôle par l'aggravation et l'initiation
d'allergies à cause des gaz et particules de combustion des moteurs, à cause du tabac ( vous l'avez compris c'est pas
bien de fumer) ou encore la présence de substances volatiles. Enfin on constate une modifications de la
pollinisation sous l'effet des changements climatiques et de la pollution.
III.Exemple de la pollution particulaire (combustible)
1) Aspects physico-chimiques
Les particules primaires de Diesel font 10 à 20 micromètres de diamètre. Elles ont une structure
sphérique (1ère image) en couches concentriques (type oignon) qui renferme des allergènes et peuvent former
des agrégats de 100 à 350 micromètres (2e image) (3e image= recueil des particules).
Dans la vraie vie il y a interaction des particules inhalées avec l'épithélium. 1ere image : le petit point
correspond à un agrégat de particules qu'on appelle suie inflammée.
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2) L'effet adjuvant des DEP (particules de diesel) est dû à la production de médiateurs solubles
épithéliaux : modèle actuel d'interaction particule-épithélium-DC
Les DEP ont un effet adjuvant qui oriente vers une réponse allergique et inflammatoire.
3) DEP augmente le stress oxydatif
Il y une activation épithéliale par augmentation du stress oxydatif (production de formes réactives de l'oxygène :
ROS).
La présence de DEP augmente la production de
formes réactives de l'oxygène dans les cellules
épithéliales.
La ligne rose correspond à la délivrance de sang
oxygéné par les cellules épithéliales sans DEP.
La ligne noire est avec DEP.
Des antioxydants (ici la N-acétylcystéine)
diminuent la sécrétion de médiateurs
épithéliaux, ici TSLP.
4) L'induction de ROS dans les cellules épithéliales est largement répandue parmi les sources
allergéniques : exemple du pollen d'Ambroisie
L'Ambroisie est une mauvaise herbe introduite dans la région de Lyon mais qui a tendance à descendre
vers chez nous. Elle est très allergisante.
La NADPH-oxydase associée au pollen d'Ambroisie induit la production de ROS dans les cellules épithéliales
bronchiques.
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L'extrait d'Ambroisie induit la formation d'adduits (4-hydroxy-nonénal) dans les poumons : effet inhibé par les
antioxydants (ici la N-acétylcystéine).
IV. Les variations interindividuelles de la capacité à détoxifier les produits d'oxydation sont
liées au métabolisme du glutathion
G-S-S-G + 2H+ +2e- = 2G-SH
Rôle des enzymes Glutathione-S-transférase (GST), GSTP1 et GSTM1.
Il existe une variation allélique fréquente dans la population générale, délétion, substitution avec
altération fonctionnelle. (50% des individus d'origine caucasienne ont 0 ou 1 copie fonctionnelle de GSTM1).
GSTM1 est associée à la sévérité de la maladie allergique dans des conditions de stress oxydatif
environnemental : pollution, tabagisme passif.
Il y a donc une susceptibilité accrue à l'effet adjuvant des polluants (DEP, ozone) vis-à-vis des allergènes mais
pas d'augmentation de la susceptibilité vis-à-vis de l'allergène administré seul.
V. Génétique des maladies allergiques
Il existe de nombreux loci correspondant à des mécanismes variés (cytokines, récepteurs, sous-unités du
Rfc epsilonI, protéines barrières...). Il est indispensable de retenir le caractère héréditaire. En effet si on
suspecte une pathologie allergique, la notion de cas d'allergie dans la famille (quelles qu'en soient les
manifestations) est un argument fort en faveur du diagnostic positif. Il faut penser qu'un enfant dont les 2
parents sont allergiques a plus de 50% de chances de l'être aussi.
F. Tableaux cliniques des allergies
I. Selon la voie de pénétration de l'allergène et la localisation des symptômes
_Symptômes systémiques=anaphylaxie ( le plus grave) : toutes les voies d'introduction : anesthésie
peropératoire, fruits à coque, produits laitiers, latex, venins d'hyménoptères...
_Symptômes respiratoires, ORL, oculaires : ce sont les Ag aéroportés : pollens, microorganismes, animaux
domestiques...
_Symptômes digestifs : Ag alimentaires : aliments de consommation courante+++ (on n'est pas allergique à
quelque chose que l'on ne mange jamais).
_Symptômes cutanés : Ag environnementaux, alimentaires, iatrogènes : lait et eczéma atopique,
antibiotiques et urticaire, cosmétiques...
_Allergies croisées : identité/parenté antigénique (ce sont des Ag qui se ressemblent ou qui proviennent de la
même source du coup l'organisme les confond et réagit) : il peut y avoir introduction du même allergène par des
voies différents comme alimentaire/transcutanée (amande, sésame...), ou inhalé/ingéré (acariens, rappelez-vous on
mange ou on respire leurs excréments). De même, certains AG peuvent être confondus comme par exemple les fruits
à coque et les acariens, les escargots et le latex, les bananes, ou encore les fruits exotiques...
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II. Présentation et étiologie sont souvent stéréotypées : raisonnement probabiliste
Notez que la rhinite allergique ne diminue pas avec l'âge contrairement aux autres symptômes.
III. Symptômes respiratoires
1) Rhinite allergique (+++) : éternuements en salve + rhinorrhée claire + congestion nasale (+ prurit +
anosmie). Il existe 2 grands types de RA : perannuelle (=persistante tout au long de l'année) (acariens,
chat, professionnelle) et la RA saisonnière (pollinoses). Elle peut être associée à de l'asthme (ou évoluer
vers un asthme si elle n'est pas prise en charge) et/ou une conjonctivite allergique (on parle alors de
rhinoconjonctivite)
2) Conjonctivite allergique : c'est une sensation de sable dans les yeux + yeux rouges, gonflés, larmoyants
+ prurit des paupières + photophobie. Généralement bilatérale, elle est due à des pneumallergènes tout
comme la RA.
Il peut exister des symptômes oculaires même s'il s'agit d'une allergie alimentaire mais c'est rare.
3) Reconnaître une rhinite allergique (d'une rhinite virale par exemple) : le rhinorrhée est-elle claire ? Y-at-il obstruction, éternuements, prurit ? ATCD familiaux de maladie de l'atopique ? Asthme associé ?
Eczéma atopique ?
4) Reconnaître le caractère allergique d'une atteinte respiratoire : réversibilité des symptômes (ex : un
allergique au pollen de cyprès qui part 2 semaines à Paris va voir ses symptômes disparaître puis
réapparaître quand il va revenir dans le bassin Méditerranéen), unité de lieu ex : on est allergique aux
chats et on va dormir chez notre copain qui en a un, on ne va pas arrêter d'éternuer toute la soirée->soirée gâchée), de temps et d'action. Mais il faut faire attention aux sensibilisations multiples et aux
symptômes déclenché par des irritants (comme le tabac pris en excès par temps de stress= exams par
exemple)...
5) Allergie intermittente/persistante, légère/modérée-sévère
INTERMITTENTE :
symptômes <4 jours/sem
ou<4 sem/an
LEGERE :
Sommeil normal, activités sociales et loisirs normaux,
activités scolaires ou professionnelles normales,
symptômes peu gênants
PERSISTANTE :
Symptômes > 4 jours/sem
et > 4 sem/an
MODEREE-SEVERE (1 ou plusieurs items)
Sommeil perturbé, activités sociales et loisirs
perturbés, activités scolaires ou professionnelles
perturbées, symptômes gênants
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6) Asthme
La définition clinique correspond à une obstruction bronchique réversible.
Les signes cliniques sont une oppression thoracique (gêne respiratoire) râles sibilants + toux, crise nocturnes.
Il faut y penser devant un accès de toux nocturne, bronchites sifflantes. Pour le nourrisson (< 36 mois) il faut 3
épisodes de dyspnée avec râles sibilants (sifflements) pour poser le diagnostic d'asthme.
Il faut savoir que la physiopathologie de l'asthme comprend :
_une inflammation bronchique chronique
_une hyperactivité bronchique (bronchoconstriction facile)
_une obstruction bronchique permanente.
7) Les aéroallergènes saisonniers
Ce sont les pollens. Il y en a tout le temps dans toutes les régions. Les pollens sont anémophiles, c'est-àdire transportés par le vent. Le temps sec et venté favorise la dissémination des pollens et accentue les
symptômes, alors que la pluie améliore les symptômes. Mais la tempête peut faire gonfler et éclater les
particules de pollen qui vont alors libérer des particules de plus petite taille qui pourront pénétrer plus
profondément dans les voies aériennes ce qui entraîne une aggravation des symptômes.
8) Les aéroallergènes perannuels
Il en existe plusieurs :
_Les acariens de la poussière : ils se nourrissent de squames humaines, aiment la chaleur et l'humidité (nos lits
douillets quoi).
_Les animaux domestiques : allergènes contenus dans les squames, la peau, la salive et le sérum ( minute
culture :avoir un chat sans poil ne sert à rien si vous êtes allergique). Allergie aux plumes (rare).
_Les moisissures : les allergènes sont les spores qui sont présents toutes l'année mais il existe un pic en été.
_Le blattes : en milieu urbain principalement (j'en ai croisé un ce matin –') avec une prévalence en augmentation.
_Les allergènes professionnels (par exemple l'utilisation répétée d'Amoxicilline répétée en laboratoire sans
gants engendre une allergie-on ne citera pas de labo la prof a dit...)
IV. Symptômes cutanés
1) La dermatite atopique (DA)-eczéma atopique
Elle présente un aspect variable : érythème/vésicules/squames/lichénification/lésions de grattage que
l'on retrouve au niveau des parties convexes du visage (joues, front, menton...).
Il s'agit souvent de la 1ère manifestation de l'allergie chez l'enfant : 80% das cas début < 1ans, 95% des cas
début < 5 ans, mais il y a une guérison dans 70% des cas. 40% des DA précèdent un asthme et 75% des DA
sont associées à des allergies IgE-médiées (alimentaires+++, acariens+), d'où l'intérêt du diagnostic et de la
prise en charge. Elle indique souvent une prédisposition à un terrain atopique. Cette DA entraîne des coûts
très élevés.
2) Urticaire aiguë (UNE urticaire)
Elle n'est pas toujours de nature allergique chez l'enfant. Très fugace, il s'agit de papules sur fond
érythémateux + prurit qui disparaît sans laisser de traces. Il y a un mécanisme de dégranulation des mastocytes
cutanés. Si l'urticaire dure plus de 6 semaines on parle alors d'urticaire chronique et il faut faire une enquêtes
étiologique. La localisation est importante. En effet lorsqu'un tissu muqueux ou sous-cutané est atteint on
assiste à un œdème, mais si l’œdème est laryngé il y a un risque d'asphyxie c'est l'œdème de Quincke. Le
diagnostic différentiel est l’œdème angio-neurotique héréditaire ou acquis dû à un déficit en inhibiteur de Clq
(Clinh, demander dosage quantitatif et fonctionnel plus C3, C4, CH50).
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V. Allergies alimentaires
1) Tableaux cliniques des allergies alimentaires
_IgE dépendants :
• Digestifs : syndrome oral d'allergie, anaphylaxie digestive
• Cutanés : urticaire, angio-oedème, éruption, rash.
• Respiratoires : rhinoconjonctivite, crise d'asthme.
• Généralités : anaphylaxie.
_Mixtes IgE et cellulaires dépendants
• Digestifs : œsophagite allergique à éosinophiles, gastro-entérite allergique à éosinophiles.
• Cutanés : eczéma atopique.
• Respiratoires : asthme.
_Cellulaires dépendants
• Digestifs : entérocolite, proctocolite, entéropathies induites par les protéines alimentaires, maladie
cœliaque.
• Cutanés : eczéma de contact, dermatite herpétiforme.
• Respiratoire : hémosidérose pulmonaire induite par les aliments (syndrome de Heiner).
2) Symptômes digestifs d'allergie
Syndrome oral : picotement du palais + œdèmes des lèvres + dysphagie. Il est fréquent et se développe en cas
d'ingestion de fruits et de légumes par des sujets allergiques aux pollens (pollens qui se sont déposés sur les-dits
fruits et légumes) ou par ressemblance entre allergène (ex : allergène du bouleau et celui de la pomme). De plus
il existe un picotement du palais quand on mange du fromage ou des tomates mais ce n'est pas forcément une
allergie.
Vomissements, douleurs, diarrhée
Nourrisson : On peut observer une constipation, une cassure de la courbe de croissance, un syndrome de
malabsorption ou encore une rectorragie.
3) Les trophallergènes = allergènes ingérés
Ils sont différents d'un pays à l'autre en fonction des habitudes alimentaires (nid d'hirondelle en
Asie, moutarde en France, arachide dans les pays anglo-saxons et chez les enfants africains).
I l s suivent l'évolution du mode de vie : allergie au sésame et fast-food, cosmétiques bio et allergies
alimentaires, allergie au lupin et rentabilité des boulangeries).
Ils dépendent également de l'âge : les aliments d'origine animale sont plus souvent en cause chez l'enfant,
alors que les aliments d'origine végétale sont plus souvent en cause chez l'adulte (pollinose associée++).
4) Les principaux aliments en cause aujourd'hui en France
_Chez l'enfant : Blanc d’œuf, arachide, lait de vache (ces 3 prédominent chez le nourrisson) puis il y a
d'autres aliments en cause au fur et à mesure que l'enfant grandit : poisson, noisette, soja, moutarde, crevette.
_Chez l'adulte : fruits (pomme), légumes (céleri), fruits à coque (noisette), légumineuses (arachides), céréales
(blé), avocat, banane, châtaigne, œuf, sésame, crustacés (crevette).
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VI. Anaphylaxie
Il s'agit d'une urgence médicale où il y a engagement du risque vital+++. Les prodromes sont le prurit, le
picotement des paumes et des plantes, l'agitation, l'anxiété. Puis il y a hypotension + tachycardie +
bronchospasme + dyspnée + signes cutanéo-muqueux (urticaire, œdème laryngé).
Nécessité d'un traitement IMMEDIAT ET SANS ATTENDRE : ADRENALINE intramusculaire
0,3 à 0,5 mL chez l'adulte et 0,01 mg/kg chez l'enfant, renouvelable dans les 2 cas selon l'effet.
Les facteurs déclenchant sont : les aliments (y compris par inhalation), les venins d’hyménoptère, les
médicaments. Ne pas oublier le rôle des cofacteurs tels que l'effort physique, les AINS, l'alcool ou encore la
fatigue et le stress.
Il existe une classification de l'anaphylaxie avec plusieurs grades : c'est la classification de Ring et Messmer.
GRADE
SYMPTOMES
1
Symptômes cutanéo-muqueux généralisés : urticaire, angio-oedème.
2
Atteinte multiviscérale modérée : signes cutanéo-muqueux, oppression respiratoire,
hypotension, tachycardie.
3
Atteinte multiviscérale sévère : bradycardie, collapsus, bronchospasme sévère, trouble du
rythme, œdème laryngé, signes digestifs sévères.
4
Arrêt circulatoire.
Une anaphylaxie peut être légère, mais doit être vite prise en charge avant une aggravation.
G. Principes de l'exploration clinique et biologique des maladies allergiques
I. L'iceberg
Allergie = symptômes (asthme, urticaire,
rhinoconjonctivite, choc anaphylactique...)
Traduction d'une sensibilisation sous-jacente
Sensibilisation biologique = NE SONT PAS
ALLERGIQUES (tests cutanés positifs, IgE
spécifiques positives)
Sans symptômes.
Il ne faut surtout pas qu'ils commencent une éviction
de l'allergène au risque de provoquer une rupture de
tolérance et finalement d'avoir une véritable allergie.
Non sensibilisé.
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II. La démarche diagnostique
Il faut réaliser un interrogatoire policier +++ pour avoir une orientation. Si 1 allergène ou un groupe
d'allergènes est suspecté on va réalisé des tests.
• Tests cutanés : avec équipement de réanimation à côté++ (chariot d'urgence) car il risque
toujours un risque de provoquer un arrêt circulatoire même avec une dose minime ;
• Tests de provocation : dans des structures spécialisées avec un service de réanimation à côté
( mais cela coûte cher).
• Tests biologiques sur prélèvement sanguin (sans danger pour le patient).
1) Tests cutanés principes
L'Ag est appliqué sur la peau ou injecté. Le test est positif si on observe une papule urticarienne +
érythème + prurit (triade de Lewis) .
_Lecture immédiate (15-20 min) : mastocytes cutanés portant des IgE. Ce sera des allergies
respiratoires, ORL, digestive.
_Lecture retardée (48-72h) : lymphocytes T mémoire . Ce sont les allergies cutanées.
Mise en œuvre : on possède des solutions d'allergènes standardisés, on désinfecte (bras, dos) puis on
applique les gouttes d'allergènes, on pique à travers la goutte avec le micropuncture, on trace au feutre les
contours, on attend puis on trace à nouveau les contours au feutre (les contours seront alors élargis s'il y a
réaction allergique. On applique un sparadrap que l'on retire et que l'on transfère sur la fiche test ce qui
permettra de réévaluer la réaction allergique au bout de plusieurs mois ou années.
On peut réaliser des prick-tests sur les avant bras. Mais aussi des patch-tests sur le dos du patient.
2) Tests biologiques principes
_Sérologiques :
• Recherche et dosage des IgE et des IgG spécifiques de l'Ag incriminé.
• Diagnostic différentiel des allergies croisées.
• Prédiction du risque clinique par dosage de la tryptase basale.
_Cellulaires :
• Activation ex vivo des basophiles ou des lymphocytes par l'Ag incriminé.
3) Tests de provocation
On reproduit les événements rapportés par le patient. Utilisés pour les allergies alimentaires, professionnelles...
4) Exploration biologique de l'allergie : historique
•
•
•
•
•
La préhistoire : RIEN sauf « TDBH » (Test de Dégranulation des Basophiles Humains) et notion de
« réagines ».
1967 : Les temps héroïques : IgE totales, histamine et « TDBH ».
1975 : Les prémices de la modernité : IgE spécifiques d'extraits allergéniques.
1990 : La révolution industrielle : modernisation techniques IgE et abandon de la radioactivité, effort de
standardisation des extraits, tryptase disponible, abandon du « TDBH ».
2000 : La révolution technologique : allergènes moléculaires, micropuces, tests cellulaires
cytométriques permettant la prédiction du risque de sévérité clinique, de la persistance, et des
réactions croisées.
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Rappel : mastocytes et tryptase
DEGRANULATION
BASALE
CHOC
(dégranulation
massive)
A l'état basal il y a une libération continue et faible de zymogènes (protryptases alpha ou bétâ). La
dégranulation est la libération de tryptase active
Chez tous les patients on dose la tryptase. Le risque augmente avec la dose de tryptase.
Tryptase basale et sévérité des allergies aux venins d'hyménoptères : risque de réaction sévère après piqûre
accidentelle.
Odds Ratio (Ctryp)
Baseline tryptase concentration
(micro gramme par litre)
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A SAVOIR le bilan immédiat !! Un tube à 30 min et un autre dans les 2 jours.
Dosage des IgE spécifiques
_Avantages du dosage des IgE par rapport aux tests cutanés : il n'y a pas de risque pour le patient, le test est
insensible à la prise de médicaments, il est réalisable chez des patient avec dermatose étendue, dermographisme
ou risque élevé de réaction sévère. Ce sont des méthodes unitaires permettant la quantification pour un point de
départ de suivi. On peut faire la différence avec les réactions croisées, on peut également doser l'allergie.
_Inconvénients : il n'y a pas de renseignement sur les IgE fixées sur les mastocytes/ basophiles, la sensibilité et
la spécificité sont variables selon l'allergène et la méthode.
Il doit y avoir concordance des IgE sériques quantitatives et les prick tests : pneumallergènes proche de 100%.
Les extraits alimentaires commercialisés sont acceptable mais les aliments natifs sont meilleurs.
Dosage unitaire des IgE (allergène fixé sur un support)
On a un support + sang avec IgE on ajoute des Ac avec un substrat puis le substrat avec enzyme.
On utilise comme allergènes des mélanges, des extraits moléculaires. Le support est tridimensionnel puisqu'il
s'agit directement de tissu ce qui permet de maintenir la conformation des allergènes qui seront fixés en grande
quantité. On prend un échantillon de 60 microlitres à 2 millilitres. La totalité de l'échantillon de sérum est en
contact avec les allergènes ce qui implique que toutes les IgE donnant lieue à une reconnaissance Ag-Ac sont
liées, théoriquement ce sont toutes les IgE spécifiques, en pratique la « spécificité » dépend de l'affinité. On
obtient une courbe de calibration quantitative.
19/22
Une micro-puce comment ça marche ?
Ici on dépose l'échantillon (sérum) on fait incuber sans agitation et on lave, puis on révèle par un Ac
fluorescent anti-IgE (possible anti-IgG).
Particularités : chaque allergène étant cantonné au triplicate correspondant on a un « ambient essay », avec une
très petite quantité d'allergènes on assiste à une compétition pour la fixation ce qui fait que toutes les IgE
donnant lieu à une reconnaissance Ag-Ac ne sont pas forcément liées, de plus la conformation de chaque
protéine est non maîtrisée ce qui implique que des épitopes conformationnels soient plus ou moins bien
détectés.
Une micro-puce ça se lit comment ?
Lecture sur scanner de lames. 1 puit =112 allergènes moléculaires (avec seulement 110 microlitres de
sérum) en triplicate + contrôles. La fluorescence est convertie en couleurs, semi-quantifiée et présentée sous
forme de barres et valeurs ISU.
Le test semi-quantitatif est donc inadapté pour le suivi évolutif quantitatif !!!
Les extraits allergéniques : une « soupe » d'allergènes
Un allergène (protéine ) =
plusieurs épitopes (séquences
de 8 à 12 AA reconnues par le
ou les Ig.
Il y a autant d'IgE spécifique de l'allergène que d'épitopes. Chaque patient développe son propre profil
de sensibilisation pour une source allergénique donnée.
Aliments : selon les modes de consommation, l'environnement, le fond génétique...les allergènes, voire les
épitopes impliqués ne seront pas les mêmes !
20/22
Allergènes moléculaires
Pourquoi ? Ce sont des réactifs standardisé qualitativement et quantitativement (même si la fixation à
des supports différents peut induire des variations). Parfois ils sont plus sensibles que les extraits soit par
démasquage de l'allergène noyé dans un extrait, soit par une meilleure stabilité du réactif allergique unique
comparé à l'extrait. De plus par un raisonnement probabiliste sur les notions d'allergène majeur/mineur,
d'homologie de séquence, d'exposition allergénique la gamme relativement restreinte d'allergènes moléculaires
commercialisés peut renseigner sur la grande majorité des allergies (y compris alimentaires) vues en pratique.
III. Signes cliniques associés
_Le signe de Dennie-Morgan : on voit un pli surnuméraire sous l'oeil.
_Les sclérotiques bleues.
IV. Réactivité croisée
La réactivité croisée dépend du degré d'homologie : selon les séquences d'acides aminés et la
conformation tridimensionnelle. Elle peut concerner qu'une partie seulement de la protéine (épitope). Le seuil
accepté est de 40%, c'est-à dire : qu'une homologie inter-espèce de 40% et plus peut entraîner des réactions
croisées (possible et probable), alors qu'un homologie inter-espèce de moins de 40% ne peut pas entraîner de
réaction croisées.
La réactivité croisée est explorée grâce aux allergènes moléculaires = protéines.
Il existe des réactions croisées entre pneumallergènes et trophallergènes végétaux :
_PR-10 :
• Betv1 bouleau
• Prup1 pêche
• Mald1 pomme
• Cora1 noisette
_Prophilines :
• Phlp12 phléole
• Betv2 bouleau
• Prup4 pêche
Ubiquitaires dans les végétaux.
PR-10 et les prophilines sont détruites à la cuisson, du coup une personne allergique aux pommes (Mald1) crues
pourra manger des compotes.
Il existe aussi des réactions croisées entre pneumallergènes et trophallergènes animaux :
_Tropomyosines : (on ne pourra pas manger les escargots de noël)
• Derp10 acariens
• Pena1 crustacés
• Mollusques
_Serumalbumines : (on peut ne pas être allergique aux animaux mais à la viande mal cuite oui)
• Phanères et viandes de mammifères
• Bosd6 bœuf
• Feld2 chat
• Aquc3 cheval
21/22
H. Principes de traitement
_Hygiène de vie
_Médicaments
• voie générale : per os (antihistaminiques, corticoïdes, Ac monoclonaux anti-IgE=Omalizumab)
injectés (adrénaline en cas de choc anaphylactique)
• voie locale : inhalation, instillation oculaire, application cutanée... (anti-histaminiques,
corticoïdes, cromoglycates, bétâ2 mimétiques...)
_Immunothérapie spécifique = désensibilisation (c'est le seul TRT étiologique) Pour certaines allergies
seulement (allergies graves aux venins d'hyménoptères, allergie aux acariens, allergie aux pollens de
graminées). Selon différents protocoles et il faut l'entretenir sur plusieurs années. On fait de plus en plus
d'induction de tolérance (=désensibilisation).
Perspectives :
_Mutagénèse dirigée sur les épitopes IgE pour transformer les allergènes en « inducteurs de
désensibilisation ». Ex : la bétâ-parvalbumine, allergène majeur des poissons.
_Protéines de fusion allergène + ligand de TLR (ex : flagelline) pour réorienter la réponse immune
induite par l'allergène.
_Maîtrise de l'environnement et du mode de vie.
Un grand merci à Sonia pour son soutien en cours (et la dizaine d'élèves présents). A Eugénie pour son
dictaphone et à Laure pour son soutien moral (à défaut d'être présente ^^).
Vous allez me détester pour ce ronéo de 22 pages (mais si vous êtes venus en cours je suis sûr que vous m'êtes
reconnaissant du travail que j'ai fait;) ).
Aller on se motive !!!
CR :
Voila un ronéo complexe dense et indigeste. Bravo à la ronéotypeuse pour son travail.
La prof n'a fait aucun effort pour se mettre à notre portée. Objectif de ses 100 diapos en 2 heures oblige....
Ce que je conseille :
– lire en essayant de comprendre un maximum d'informations.
– retenir les parties comprises et celles mises en relief en gras.
Bon courage.
22/22

12/10/2015 ACIEN Clémence (CR : Paul SEISSON

Transcription

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