uncorrected proof

ARTICLE IN PRESS
h é pat o l o g i e
PR
Philippe Halfon1, Marc Bourlière2, Guillaume Pénaranda3, Patrice Cacoub4
OO
F
Intérêt et limites des méthodes non
invasives de prédiction de la fibrose
hépatique au cours de l’hépatite C :
une alternative à la biopsie hépatique
D
1. Laboratoire Alphabio, Marseille (13)
2. Service d’hépato-gastroentérologie, Hôpital Saint-Joseph, Marseille (13)
3. Département de biostatistiques et études épidémiologiques, CDL Pharma,
Marseille (13)
4. Service de médecine interne, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris (75)
Correspondance :
EC
TE
Philippe Halfon, Laboratoire Alphabio, 23 rue de Friedland, 13006 Marseille.
Tél. : 04 91 25 41 00
Fax : 04 91 78 14 75
[email protected]
■ Points essentiels
RR
■ Key points
Noninvasive methods for predicting liver fibrosis
in patients with chronic hepatitis C: alternatives to liver
biopsy
CO
Biochemical markers of liver fibrosis, because they can be tested
noninvasively, reproducibly, and reliably, may constitute a true alternative to liver biopsies.
Scores must be used only in the circumstances for which they have
been validated.
Scores for the Fibrotest-Actitest® have been studied and validated
most widely.
Fibroscan®, an imaging technique that uses transient elastrography
to measures liver stiffness, has been validated acceptably for management of hepatitis C (HCV).
General practitioners can order Fibroscan® testing to assess the
extent of hepatic lesions in patients with chronic HCV.
Fibrotest® and/or Fibroscan® testing may replace liver biopsy in
patients who can then receive first-or second-line treatment for HCV,
regardless of genotype or transaminase levels.
UN
Les marqueurs biologiques de la fibrose du foie représentent une
réelle alternative à la ponction biopsie hépatique par leur caractère
non invasif, leur facilité de répétition et leur fiabilité.
Les scores ne doivent toutefois être utilisés que dans les circonstances où ils ont été validés.
Le Fibrotest-Actitest® représente le score qui bénéficie de la plus
grande validation clinique.
Le Fibroscan®, technique d’imagerie (élastométrie impulsionnelle)
bénéficie d’une validation acceptable dans la prise en charge de
l’hépatite C.
Ce test est actuellement à la portée du médecin généraliste afin
de déterminer l’étendue des lésions hépatiques chez un patient porteur chronique du VHC (virus de l’hépatite C).
La biopsie hépatique peut être remplacée par le Fibrotest® et/ou le
Fibroscan® chez les patients susceptibles de bénéficier d’un traitement ou d’un retraitement pour l’hépatite C, quels que soient leur
génotype et leur niveau de transaminases.
L’avenir repose probablement sur la combinaison et la validation de ces scores et techniques et sur la mise au point de mar-
tome ■■ > n°ą > ą > cahier 2
doi: 10.1016/j.lpm.2007.01.007
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www.masson.fr/revues/pm
Mise au point
Presse Med. 2007; ■■: ■■■
© 2007 Elsevier Masson SAS
Tous droits réservés.
LPM-118
ARTICLE IN PRESS
Halfon P, Bourlière M, Pénaranda G, Cacoub P
2
OO
F
Depuis plus de 10 ans, de nombreuses équipes ont développé
des alternatives à la ponction-biopsie hépatique, pour permettre un diagnostic de fibrose “significative”. Plusieurs scores
associant différents paramètres directs ou indirects de la
fibrose ont été proposés [1-6]. Dans cette revue seront abordés les nouveaux moyens diagnostiques biologiques et
d’imagerie médicale analysant la “dureté” du foie
(Fibroscan®) [7] de la fibrose hépatique, avec une application
particulière dans l’hépatite C.
Rappels sur les données de la biopsie
hépatique pour l’évaluation de la fibrose
hépatique
La ponction-biopsie hépatique est réalisée le plus souvent par
voie transpariétale intercostale, au mieux avec repérage échographique, après avoir éliminé une éventuelle contreindication (trouble de la coagulation, emphysème, etc.) [8].
En cas d’anomalie de la coagulation, la ponction-biopsie hépatique peut être effectuée par voie transjugulaire. Pour une
interprétation optimale, un échantillon d’au moins 10 mm
comportant au moins 6 espaces portes est requis. La
ponction-biopsie hépatique permet d’apprécier le degré et la
distribution des principales lésions hépatiques : activité
nécrotico-inflammatoire, fibrose, stéatose, infiltrat lymphocytaire, lésions biliaires ou vasculaires.
L’importance de la fibrose est décrite en routine de façon semiquantitative en utilisant des scores de précision variable. En
Europe, le score Métavir [8] a progressivement détrôné le
score de Knodell, peu reproductible (tableau I). Aux États-Unis
le score d’Ishak reste la référence. Parmi les limites de la
ponction-biopsie hépatique, on peut citer : la fiabilité par rapport à la laparoscopie pour le diagnostic de cirrhose qui peut
être prise en défaut dans 20 à 32 % des cas; une différence
du score de fibrose d’au moins 1 stade (dans le score Métavir)
entre des biopsies du foie droit et du foie gauche trouvée chez
33 % des patients [9] ; la taille du prélèvement hépatique par
ponction-biopsie hépatique dépassant rarement 15 mm, alors
que l’étude de pièces chirurgicales de résection hépatique montre que la fibrose est estimée de façon correcte chez 65 % des
patients si la ponction-biopsie hépatique était < 15 mm et chez
75 % des patients si la ponction-biopsie hépatique était de
25 mm [10]. L’histologie hépatique ne permet pas d’apprécier
Glossaire
acide hyaluronique
alpha 2 macroglobuline
alanine-aminotranférase
apolipoprotéine A1
aspartate-aminotransférase
aire sous la courbe ROC
European Liver Fibrosis Group
Fibrotest®
Fibrotest-Actitest®
gamma glutamyl-transférase
International Normalized Ratio
métalloprotéinase
propeptide du procollagène de type 3
Transforming Growth Factor b
inhibiteur de metalloprotéinase
taux de prothrombine
virus de l’hépatite C
virus de l’immunodéficience humaine
valeur prédictive négative
valeur prédictive positive
CO
AH
A2MG
ALAT
ApoA1
ASAT
Auroc
ELF
FT
FT-AT
GGT
INR
MMP
PIIINP
TGFb
b
TIMP
TP
VHC
VIH
VPN
VPP
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TE
a cirrhose représente le stade évolué de la fibrose hépatique et s’accompagne d’une perte progressive des fonctions
hépatiques et d’une hypertension portale. Les principales
maladies fibrosantes, maladie alcoolique du foie, stéatohépatites, hépatites virales et certaines maladies génétiques (dont
l’hémochromatose), représentent un problème de santé
publique important. Le diagnostic de fibrose repose classiquement sur l’examen anatomopathologique d’un fragment de
foie recueilli par une ponction-biopsie hépatique. Ce prélèvement ne représente que 1/50 000 de la masse totale du foie,
et considérant la distribution hétérogène de la fibrose dans le
foie, il ne donne qu’un reflet partiel de la fibrose hépatique. La
morbidité et la mortalité de la ponction-biopsie hépatique sont
selon les séries de 0,3 à 0,6 % et 0 à 0,05 %, respectivement.
En France, l’hépatite C est la deuxième cause de cirrhose et de
carcinome hépatocellulaire, après la consommation excessive
d’alcool. Le nombre de décès liés à l’hépatite C a été estimé
en 2004 à 3 300 par an en France. La cirrhose liée au virus C
représente 20 % des 800 transplantations hépatiques réalisées
chaque année en France.
PR
L
queurs sans doute génétiques de la fibrogenèse qui nous permettront de différencier les patients à faible ou fort potentiel évolutif
en termes de fibrose.
D
In the future, treatment decisions will probably rely on a combination (after validation) of these scores and on the development of
genetic markers for fibrogenesis, to differentiate between patients
highly likely and unlikely to develop serious fibrosis.
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ARTICLE IN PRESS
Intérêt et limites des méthodes non invasives de prédiction de la fibrose
hépatique au cours de l’hépatite C : une alternative à la biopsie hépatique
Fibrose portale sans septa (F1)
Avec activité modérée (A2)
Fibrose portale + rares septa (F2)
Activité sévère (A3)
Fibrose septale sans cirrhose (F3)
Fibrose septale avec cirrhose (F4)
la “dynamique” du processus fibrosant et ne peut évaluer indépendamment l’importance des mécanismes de fibrogenèse et
de dégradation du tissu fibreux.
Toutes ces données ont justifié la recherche de nouveaux marqueurs biologiques non invasifs de fibrose, notamment parce
qu’en France, près de 600 000 patients sont atteints d’hépatite C, alors que le nombre estimé de ponctions-biopsies hépatiques réalisées annuellement est proche de 8 000.
Quelles sont les alternatives biologiques
à la ponction-biopsie hépatique
pour l’évaluation de la fibrose hépatique ?
L’augmentation de la concentration sérique d’acide hyaluronique (AH) est liée à une augmentation de synthèse par les
myofibroblastes activés et à une diminution de son élimination
hépatique. Plusieurs études ont montré une bonne corrélation
entre la concentration sérique d’AH et les scores histologiques
de fibrose au cours des hépatopathies chroniques, quelle que
soit l’étiologie [13]. Une concentration d’AH < 50 mg/L permet
d’exclure (VPN) une cirrhose, avec une performance diagnostique de 100 % [13]. Au cours de la cirrhose constituée, la
concentration d’AH semble être le meilleur marqueur pronostique de la survenue de complications [14].
Le propeptide du procollagène de type 3 (PIIINP) est surtout
élevé en cas de lésions nécrotico-inflammatoires dans les hépatites virales ou alcooliques, mais sa performance diagnostique
pour le diagnostic de cirrhose est inférieure à celle de l’AH.
La laminine, le collagène de type IV ou son fragment 7S sont
corrélés avec le score histologique de fibrose, mais leur performance diagnostique pour la cirrhose est variable en fonction
des études et non supérieure à celle de l’AH.
Dans les hépatopathies alcooliques, il a été montré une bonne
corrélation entre le taux de glycoprotéine 39 du cartilage
humain (YKL-40), le degré de fibrose et l’inflammation, mais
la valeur discriminante pour le diagnostic de cirrhose est
faible [15].
L’inhibiteur de metalloprotéinase de type 1 (TIMP-1) et la
métalloprotéinase de type 2 (MMP-2) ont une performance
diagnostique pour le diagnostic de cirrhose comparable à
celle de l’AH, mais seul le TIMP-1 a une valeur diagnostique
pour dépister la fibrose débutante. Le MMP-1 semble inversement corrélé à l’activité inflammatoire et peut avoir un intérêt
isolé ou en association avec le TIMP-1 ou le PIIINP.
Le TGFb (Transforming Growth Factor b) est corrélé à la fibrose
hépatique mais sa performance diagnostique est plus faible
que celle de l’AH.
RR
EC
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Les marqueurs biologiques “idéaux” de fibrose devraient être :
• spécifiques du foie ;
• indépendants des anomalies métaboliques ;
• non influencés par les altérations du système réticuloendothélial ou rénal ;
• peu ou pas influencés par des facteurs extra-hépatiques ;
• assez sensibles pour différencier les différents stades de
fibrose ;
• faciles à réaliser et reproductibles ;
• pris en charge par l’assurance-maladie.
Marqueurs directs de la matrice extracellulaire
CO
Tests usuels ou marqueurs indirects
de fibrose
La valeur des aminotransférases pour l’appréciation du degré de
fibrose est faible. Une seule étude montre une valeur prédictive
positive (VPP) de 99 % de l’alanine-aminotranférase (ALAT)
supérieure à la normale pour le diagnostic de fibrose hépatique
(> F1) au cours des hépatites chroniques C. Mais l’ALAT normale
avait une valeur prédictive négative (VPN) de 35 % pour une
fibrose > F1 [11]. Plusieurs études montrent une bonne performance diagnostique (soit un pourcentage de sujets bien classés
par une méthode) pour le diagnostic de cirrhose du rapport
aspartate-aminotransférase (ASAT)/ALAT > 1, sauf en cas
d’hépatopathie alcoolique [12]. La performance diagnostique
de ce rapport est améliorée si l’on y ajoute un nombre de
plaquettes < 130 ou 150 G/L [12]. Le taux de prothrombine
est un marqueur de fibrose sévère ou de cirrhose, reproductible,
tome ■■ > n°ą > ą > cahier 2
Scores de fibrose
Les scores de fibrose sont calculés à partir d’algorithmes utilisant plusieurs paramètres de fibrose déterminés simultanément. Ils ont été développés pour estimer la fibrose hépatique
afin d’améliorer les performances diagnostiques des tests qui,
pris individuellement, avaient une valeur diagnostique insuffisante (tableau II). Les premiers scores ont été rapportés chez
les patients alcooliques.
Mise au point
Avec activité minime (A1)
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Sans fibrose portale (F0)
F
Fibrose
Sans activité (A0)
OO
Activité nécrotico-inflammatoire
PR
Score Métavir
peu onéreux et facilement accessible en pratique clinique. Un
taux de prothrombine < 80 % a une bonne performance diagnostique pour la cirrhose (86 %). La performance diagnostique
pour le diagnostic d’une fibrose significative > F2 est de 70 à
89 % pour un taux de prothrombine < 97 % dans le cadre des
hépatopathies alcooliques et virales.
D
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Âge, sexe, bilirubine totale, A2M,
haptoglobine, ApoA1, GGT ;
Calcul FT sur www.biopredictive.com
F>2
(Métavir)
Auroc : 0,82-0,88
Auroc : 0,78 (VHB)
Auroc : 0,83 (Alcool)
Analyses : 38
Licence : 50
oui
FORNS
Forns et al.
2002
HCV
Forns = 7,811-3,131 log (plaq)
+0,781 log (GGT) +3,467 log (âge)
- 0,014 (cholestérol)
< 4,2 : F0F1
(Scheuer)
> 6,9 : F2-F4
VPN : 96%
VPP : 66%
Analyses : 13.5
oui
APRI
Wai et al.
2003
APRI = ASAT (/LSN) / plaquettes
< 0,50 : F0-F2
(Ishak)
> 2 : F5F6
VPN : 90%
Auroc : 0,82
VPP : 65%
Analyses : 13.5
oui
FIBROSpect 2
Patel et al.
2004
HCV
AH, TIMP-1, A2M;
www.prometheuslabs.com
> 0,36 : > F2
(Métavir)
VPN : 74% performance diagnostique :
75%
VPP : 76%
Auroc : 0,83
Analyses
+ Licence : 350
oui
Grenoble
Leroy et al.
2004
HCV
Score = 0,5903 log (PIIINP)
– 0,1749 log (MMP-1)
F>2
(Métavir)
Auroc : 0,82
Se : 60%, Sp : 92%
Analyses : 36
non
ELF group
Rosenberg et al.
2004
HCV
Alcool, SHNA
Age, AH, PIIINP, TIMP-1
F>2
(Scheuer, Ishak)
Auroc : 0,78
Se : 90%, Sp : 30%
VPN (F<2) : 92%
Analyses : 66
non
SNIFF (Fibromètre)
Cales
2005
HCV pathologies
virales, alcooliques,
métaboliques
Age, sexe, A2M, AH, ApoA1,
ASAT, bilirubine totale,
GGT, plaquettes, TP, urée
< 0,39 : F0-F2
> 0,46 : F2-F4
Auroc : 0,90
Analyses : 61
Licence : 50
Non (en cours)
Hepascore
Adams et al.
2005
HCV
y = exp [-4.185818 - (0.0249*age)
+ (0.7464*sex) + (1.0039*A2M)
+ (0.0302*AH) + (0.0691*Bili)
- (0.0012*GGT)] ;
Hepascore = y/(1+y)
Analyses : 50
non
Test
Auteur
Fibrotest
Imbert-Bismut et al.
Année
2001
2003
2004
Maladie
Variables
CO
HCV
Critère
Indice
Coût (€)
Validation
externe (oui/non)
RR
EC
TE
D
PR
> 0,50 : F2-F4
OO
Auroc : 0,82
Se : 63%, Sp : 89%
tome ■■ > n°ą > ą > cahier 2
F
VHC : hépatite virale C ; VHB : hépatite virale B ; SHNA : stéatohépatite non alcoolique ; GGT : gamma glutamyl-transférase ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité,
AUROC : aire sous la courbe ROC ; pts : patients ; LSN : limite supérieure de la valeur normale ; ASAT : aspartate-aminotransférase ; ALAT : alanine-aminotranférase ; TIMP : inibiteur spécifique des MMP ; PIIINP : propeptide Nterminal du procollagène III ; MMP-1 : métalloprotéase 1.
ARTICLE IN PRESS
HCV
HBV, SHNA,
Alcool
Diagnostic d’une fibrose par les marqueurs biologiques non invasifs dans les maladies chroniques du foie
Halfon P, Bourlière M, Pénaranda G, Cacoub P
UN
Ta bl e au I I
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ARTICLE IN PRESS
Intérêt et limites des méthodes non invasives de prédiction de la fibrose
hépatique au cours de l’hépatite C : une alternative à la biopsie hépatique
• les cholestases extra-hépatiques avec augmentation importante
de la bilirubine ;
Indications actuelles du FT-AT
Patients chroniquement infectés par le VHC chez lesquels il est
licite d’évaluer le stade de fibrose et le grade d’activité nécroticoinflammatoire.
• les hémolyses chroniques (prothèses valvulaires cardiaques avec
diminution de l’haptoglobine et augmentation de la bilirubine non
conjuguée) ;
Patients susceptibles de bénéficier d’un traitement ou d’un
retraitement pour l’hépatite C, quels que soient leur génotype et
leur niveau de transaminases.
• la maladie de Gilbert avec augmentation de la bilirubine non
conjuguée ;
• les patients co-infectés par le VIH bénéficiant d’un traitement par
inhibiteurs de protéase (indinavir, atazanavir) avec augmentation
de la bilirubine non conjuguée, ou ritonavir avec augmentation
des GGT et des ALAT.
Non-indications du FT-AT
F
Pathologies hépatiques aiguës virales ou médicamenteuses
Cholestases extra-hépatiques
OO
Soit en amenant des faux négatifs
Patients transplantés du foie
• les inflammations aiguës : infections bactériennes et virales, avec
augmentation importante de l’haptoglobine.Insuffisance rénale
aiguë, mais la valeur diagnostique du FT-AT est conservée chez les
patients avec insuffisance rénale chronique ou transplantés
rénaux.
Le FT n’a pas été validé chez les patients atteints de :
PR
• maladies intra-hépatiques chroniques cholestatiques (cirrhose
biliaire primitive, cholangite sclérosante
• hépatites auto-immunes
• maladies génétiques comme l’hémochromatose, la maladie de
Wilson ou le déficit en alpha1-antitrypsine
Score PGA
D
Indications à valider ou en cours de validation
Maladie alcoolique du foie et stéatoses non-alcooliques.
TE
Hépatite chronique B.
Post-transplantation hépatique.
Enfants.
EC
Patients co-infectés VIH-VHC.
RR
Une valeur extrême “isolée” d’un des 6 composants du FT-AT
doit interpeller le biologiste quant à la validation du FT. Les valeurs
suivantes isolées extrêmes recommandées par le site de
Biopredictive® sont :
• un taux d’haptoglobine < 0,12g/L, en l’absence d’hémolyse
aiguë
CO
• un taux d’haptoglobine > 3,2 g/L, en l’absence d’inflammation
aiguë ou de sep sis sévère• un taux de transaminases > 622 UI/L,
en l’absence d’hépatite aiguë
• un taux de bilirubine > 30 mmol/L et de GGT <50 IU/L,
conduisant à suspecter une maladie de Gilbert
• un taux de d’alpha2-macroglobuline > 5,0 g/L.
Différentes situations aiguës transitoires peuvent entraîner
une modification des composants du FT-AT :
Soit en amenant des faux positifs
• les hémolyses avec diminution de l’haptoglobine et
augmentation de la bilirubine non conjuguée (crise de paludisme,
prise de médicament tels l’AZT ou la ribavirine) ;
• les hépatites aiguës (médicamenteuses, ou virales par
surinfection par un autre virus : VHA, VHB, EBV, HSV, etc.) avec
tome ■■ > n°ą > ą > cahier 2
Le score PGA, testé et validé chez 624 patients buveurs excessifs, qui associe le TP, la gamma glutamyl-transférase (GGT) et
l’apolipoprotéine A1 (ApoA1), permet d’affirmer le diagnostic
de cirrhose dans 86 % des cas si le score (qui va de 0 à 12)
est > 9 [16]. L’association du PGA avec le dosage du PIIINP et
de l’alpha 2 macroglobuline (A2MG) améliore encore les performances diagnostiques, notamment en cas de cirrhose.
Cirrhose dans l’hépatite C
Plusieurs scores ont été proposés pour le diagnostic de cirrhose chez les patients atteints d’hépatite chronique C,
reposant sur des critères faciles à déterminer (TP : taux de
prothrombine, INR : International Normalized Ratio, ASAT,
ALAT, albumine, gammaglobuline, angiomes stellaires) et
avec une spécificité proche de 100 % mais une très faible
sensibilité (15-57 %). Poynard et al. ont testé et validé sur
une cohorte de 620 patients atteints d’hépatite C un score
simple (0 à 10) reposant sur l’âge et le nombre de plaquettes. Un score > 6 permettait d’identifier les patients ayant
une maladie active (lésions nécro-inflammatoires sévères,
et/ou fibrose septale ou cirrhose) avec une spécificité de
93 % et une sensibilité de 52 %. Cependant la VPN n’était
pas suffisamment élevée pour éviter une biopsie hépatique
quand le score était < 6 [17].
Fibrotest®
Le Fibrotest® (FT) est un score calculé à partir de 5 paramètres
sériques (haptoglobine, ApoA1, bilirubine, GGT, A2MG), avec
ajustement selon l’âge et le sexe, initialement testé et validé
Mise au point
Indications et limites du FT-AT
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nécrose hépatique importante, à l’origine d’une augmentation des
transaminases et de la bilirubine totale ;
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6
Score “APRI”
PR
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F
Le score “APRI” est égal à ASAT (/LSN = multiple de la limite
supérieure de la normale) x 100/plaquettes (109/L). L’Auroc
pour la détection d’une fibrose significative (Ishak > F3) ou
d’une cirrhose (> F5 selon le score d’Ishak) est de 0,88 et
0,94, respectivement. Les auteurs ont déterminé des valeurs
seuils pour la fibrose significative (< 0,50 et > 1,50) et pour la
cirrhose (< 1 et > 2). Les patients avec ou sans fibrose significative ou cirrhose peuvent être déterminés avec des VPN de 90 et
100 %, et des VPP de 91 et 65 % respectivement [4]. Dans des
études indépendantes de validation, le score APRI avait une
excellente spécificité mais une faible sensibilité, et une performance diagnostique moins bonne que celle du Fibrotest®.
Score de Grenoble
Le score de Grenoble [24] testé sur 194 patients atteints
d’hépatite C repose sur le PIIINP et le MMP-1. Ce score, qui
va de 0 à 0,8, permet de différencier l’absence de fibrose
d’une fibrose significative (> F2) avec une Auroc de 0,82, une
sensibilité de 60 % et une spécificité de 92 %.
TE
Score de Forns
(< 4,2 et > 6,9) permettant de définir les patients ayant une
forte ou une faible probabilité d’avoir une fibrose significative
(> 2 selon la classification de Scheuer). La valeur inférieure
(< 4,2) avait une VPN de 96 % alors que la valeur supérieure
(> 6,9) avait une VPP de 66 % [3]. Ce score semble utile pour
exclure les patients ayant une fibrose minime, mais présente
moins d’intérêt pour identifier les patients ayant une fibrose
sévère et il apparaît moins sensible que le Fibrotest®.
D
sur population de 339 patients atteints d’hépatite chronique C
[1]. La figure 1 est un exemple de rendu des résultats d’un
Fibrotest-Actitest® (FT-AT) avec la valeur numérique du test et
le degré de fibrose-activité associé. La performance diagnostique pour la détection d’une fibrose significative (Métavir
> F2), appréciée par l’aire sous la courbe ROC (Auroc), était
de 0,82 à 0,88. En utilisant pour la détection d’une fibrose
significative 2 valeurs seuils (< 0,1 et > 0,6), la VPN était de
100 % et la VPP de 90 %. Ces résultats ont été en partie confirmés dans une large étude indépendante multicentrique française, portant sur 504 patients atteints d’hépatite C, dans
laquelle la performance diagnostique du Fibrotest® pour la
détection d’une fibrose significative (Métavir > F2) était de
0,79, avec des VPN et VPP de 91 et 80 %, respectivement
[18]. La variabilité interlaboratoires du Fibrotest® est bonne,
sous réserve d’une standardisation des méthodes [19]. Deux
études rétrospectives ont montré l’intérêt du Fibrotest® pour
le suivi longitudinal des patients traités [20, 21]. Le
Fibrotest® a aussi été étudié sur de plus petites cohortes,
non indépendantes, chez les patients atteints d’hépatite B,
les patients co-infectés VIH-VHC (virus de l’immunodéficience
humaine et de l’hépatite C), chez les buveurs excessifs et dans
la stéatohépatite non alcoolique [22, 23]. Les indications et
limites du Fibrotest® sont reportées dans l’encadré 1.
CO
RR
EC
Le score de Forns, testé et validé sur une population de 476
patients atteints d’hépatite C, associe l’âge, les plaquettes, la
GGT et le cholestérol. Les auteurs ont identifié 2 valeurs seuils
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Conversion des valeurs numériques du Fibrotest-Actitest par rapport au score invasif de fibrose du foie Métavir, et rendu graphique d’un
résultat Fibrotest-Actitest.
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ARTICLE IN PRESS
Intérêt et limites des méthodes non invasives de prédiction de la fibrose
hépatique au cours de l’hépatite C : une alternative à la biopsie hépatique
Conclusion
Cette mise au point sur les marqueurs de la fibrose hépatique
illustre l’importance de ce sujet qui est en pleine expansion. La
quantification de la fibrose hépatique est en effet d’une
grande importance pour le médecin, tant en pratique clinique
que dans le cadre de travaux épidémiologiques ou d’essais
thérapeutiques. Cette importance s’est notamment vérifiée
dans le domaine des hépatites chroniques virales, en particulier liées au VHC, où de très nombreux travaux ont démontré
que le degré de fibrose est un facteur pronostique essentiel.
Cette notion s’est bien illustrée au cours des différentes conférences de consensus tant française qu’européenne ou américaine sur le traitement de l’hépatite C dont les recommandations thérapeutiques ont été principalement basées sur le
score histologique de fibrose.
Pour évaluer la fibrose hépatique, la biopsie hépatique était
jusqu’alors l’examen de référence. Le dépistage de la fibrose
hépatique par la biopsie du foie est contraignant et, hors
contexte de recherche clinique et à large échelle, devrait pouvoir être fait en pratique par des méthodes non invasives.
Depuis une dizaine d’années, les avancées considérables
dans la compréhension des mécanismes contrôlant la fibrose
hépatique ont conduit de nombreuses équipes à étudier la
valeur prédictive de marqueurs non invasifs de fibrose et de
scores fondés sur des algorithmes impliquant la détermination
simultanée de plusieurs paramètres.
Nous avons aujourd’hui à notre disposition pour évaluer la
fibrose, à côté des méthodes d’imagerie comme l’élastographie ultrasonore impulsionnelle, de nombreux marqueurs sériques et des scores de fibrose. Actuellement, aucun marqueur
TE
Le Sniff Test (Fibromètre®), étudié chez 478 patients porteurs
d’hépatite C ou buveurs excessifs et validé chez 120 patients,
utilise 7 variables, et a une performance diagnostique pour
une fibrose significative supérieure à celle du Fibrotest®
(0,91 versus 0,86) [27].
Hepascore de Adams
EC
L’Hepascore de Adams [6], combinant l’A2MG, l’AH, la bilirubine, la
GGT, l’âge, et le sexe, a été validé chez 104 patients. Un seuil de
0,5 permet de prédire la présence de fibrose significative avec une
sensibilité de 63 % et une spécificité de 89 % (Auroc 0,82).
RR
Profil partiel des résidus glucidiques des glycoprotéines
CO
Un score fondé sur le profil partiel des résidus glucidiques des
glycoprotéines permet un diagnostic de cirrhose avec une performance diagnostique à 0,87. Associé au Fibrotest®, il permet
le diagnostic de cirrhose avec une spécificité de 100 % et une
sensibilité de 75 %. Pour les scores biologiques de fibrose, le
bénéfice de l’association semble modeste mais doit être précisé sur de grandes cohortes.
Élastométrie impulsionnelle ou Fibroscan®
Le Fibroscan® est un dispositif médical de diagnostic et de quantification de la fibrose hépatique permettant de mesurer la “dureté
du foie” dont le fonctionnement repose sur la technique de l’élastographie impulsionnelle. L’appareil engendre une onde mécanique
induite par ultrason. La mesure échographique de la vitesse de propagation de cette onde à travers le parenchyme hépatique permet
d’estimer l’élasticité de ce parenchyme, permettant à son tour
d’estimer le degré de fibrose. Il s’agit d’un examen non invasif,
dont la durée n’excède pas 5-10 min, pouvant être réalisé par un
personnel médical ou paramédical préalablement formé, et dont le
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Sniff Test
F
Le score de l’“European Liver Fibrosis Group” (ELF) [26], établi
sur une cohorte de 1021 patients, associe l’âge, l’AH, le PIIINP
et le TIMP-1, et utilise les scores semi-quantitatifs de Scheuer
et d’Ishak. Ce score permet de détecter une fibrose significative avec une sensibilité de 90 % mais une faible spécificité, et
une bonne performance diagnostique pour détecter l’absence
de fibrose (VPN 92 %). Ce score a été testé chez les patients
atteints d’hépatite chronique C, d’hépatopathie alcoolique et
de stéatohépatites non alcooliques.
OO
Score de l’“European Liver Fibrosis Group”
PR
Le score de Patel [25] testé et validé sur une population de
696 patients a été breveté (FibroSpect 2®). Ce score qui va
de 0 à 1 intègre l’AH, le TIMP-1 et l’A2MG. Pour une valeur
seuil de 0,36 ce score permettait de différencier l’absence de
fibrose d’une fibrose significative (> F2) avec une performance
diagnostique de 75 %, mais une analyse de la fibrose stade
par stade n’était pas possible.
résultat est immédiatement disponible. Cette technologie se positionne donc comme une alternative à la ponction-biopsie hépatique mais aussi aux différents tests biologiques décrits ci-dessus.
Sa reproductibilité semble satisfaisante avec un coefficient de variation moyen de 3,2 % pour 3 examens avec le même opérateur et
3,3 % avec 3 opérateurs différents. Les 2 études récemment
publiées [28, 29] ont montré une bonne corrélation entre l’élasticité
du foie mesurée et le grade de fibrose selon Métavir. L’aire sous la
courbe ROC est de 0,79 pour F > 2, 0,91 pour F > 3 et 0,97 pour
F > 4. La comparaison entre l’élastométrie et le FT a montré des
aires sous les courbes ROC similaires, respectivement de 0,83 pour
le Fibroscan® et 0,85 pour le FT lorsque le score F est > 2et 0,90
lorsque le score est > 3. Une excellente performance diagnostique
est obtenue en combinant les 2 techniques avec une aire sous
courbe ROC de 0,88 pour F > 2, de 0,95 pour F > 3 et également
pour F = 4. Une limite des méthodes d’imagerie réside dans le morphotype des patients (patients obèses, ascite, etc.). Environ 6 %
des patients ne peuvent être explorés par ces méthodes [30-32].
Une autre limite propre au Fibroscan® est la détermination des
seuils de prédiction. Deux études ont publié différents seuils de
prédiction pour un même diagnostic (F > 2, F > 3, et F4) [28, 29].
D
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Halfon P, Bourlière M, Pénaranda G, Cacoub P
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L’approche économique doit aussi être prise en compte. Le coût
d’une ponction-biopsie hépatique sans complication est estimé à
environ 1000 €. Le coût d’un test non invasif sanguin varie de
13,50 € (APRI, Index de Forns) à 350 € (FibroSpect 2®) (certains
tests comme le FT, le Fibromètre®, ou le FibroSpect 2® proposent
une prestation payante liée à l’analyse du résultat) (tableau II). Le
coût d’un test par Fibroscan® est plus difficile à évaluer (prix de
vente de l’appareil d’environ 45 K€ HT). Des études coûtbénéfices sont actuellement en cours dans le but de proposer
des groupements de tests en fonction du diagnostic recherché.
Les marqueurs biologiques de la fibrose du foie représentent une
réelle alternative à la ponction-biopsie hépatique par leur caractère non invasif, leur facilité de répétition, leur mise à disposition
en médecine et leur fiabilité. Ils représentent une véritable avancée pour l’accès aux soins des patients atteints d’hépatite C.
En conclusion, des avancées importantes ont été réalisées
dans le diagnostic non invasif de la fibrose hépatique, notamment au cours de l’hépatite chronique C. Éviter la ponctionbiopsie hépatique tout en obtenant des informations équivalentes en termes décisionnels constitue un progrès évident. Si
le niveau de preuve concernant la fiabilité diagnostique d’un
test comme le Fibrotest® peut être considéré comme suffisant,
il n’en est pas de même pour un certain nombre d’autres marqueurs, qui doivent être validés de façon indépendante de
leurs promoteurs. Toutes les méthodes non invasives ne doivent être utilisées que dans les circonstances où elles ont été
validées. Un risque important, lié à leur facilité d’emploi, est
leur utilisation et interprétation erronées qui justifient leur pratique raisonnée et expérimentée. La simplicité doit se méfier
des pièges de la vulgarisation.
CO
RR
EC
TE
isolé ou aucun score de fibrose n’a de performance diagnostique suffisante pour évaluer seul le stade de fibrose en toutes
circonstances. Il n’en demeure pas moins que ces méthodes,
ces marqueurs ou ces scores sont un complément et une alternative très intéressante et plus reproductible que la ponctionbiopsie hépatique. Cependant les méthodes non invasives présentent certaines limites analytiques, méthodologiques, ou
techniques qui rendent indispensable leur utilisation par un
spécialiste [33]. Il est important de considérer les marqueurs
et les scores de façon analytique et non globale, en tenant
compte des situations pathologiques susceptibles de les modifier, et en s’assurant de la standardisation des méthodes de
dosage utilisées. Sous réserve de ces remarques, l’élastographie ultrasonore impulsionnelle, l’AH, le FT sont actuellement
les méthodes les plus validées, notamment pour exclure une
fibrose significative avec une probabilité égale et sans doute
supérieure à la ponction-biopsie hépatique. D’autre part certains de ces marqueurs semblent avoir un intérêt pour le
suivi longitudinal des patients traités ou non. De nouveaux
scores prometteurs sont régulièrement publiés.
Afin d’estimer le plus correctement possible la distribution de la
fibrose hépatique, il semble que la combinaison d’outils diagnostiques apparaît comme la plus pertinente. Plusieurs approches différentes combinant le Fibroscan® avec des marqueurs biologiques
ou combinant plusieurs scores biologiques ont été proposées et
validées par différentes équipes dont la nôtre [28, 34-36]. L’algorithme présenté dans la figure 2 illustre les différentes possibilités
de combinaisons et d’interprétations des méthodes non invasives
de la fibrose hépatique. Ainsi, il est à présent important de considérer que l’évaluation de la fibrose doit se faire au mieux par 2
tests indépendants et qu’en cas de discordance entre ces 2 tests la
réalisation d’une ponction-biopsie hépatique est conseillée.
PR
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Algorithme illustrant
les différentes possibilités
de combinaisons
et d’interprétations
des méthodes non invasives
de la fibrose hépatique
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Intérêt et limites des méthodes non invasives de prédiction de la fibrose
hépatique au cours de l’hépatite C : une alternative à la biopsie hépatique
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