Le GLP-1

Incrétines et coeur
Paul VALENSI
Service d’Endocrinologie Diabétologie Nutrition
Hôpital Jean Verdier
Université Paris Nord
CRNH-Ile de France
Bondy
1
Mise en évidence de l’effet incrétine
La concentration d’insuline est plus importante après
une administration orale de glucose qu’après une administration IV.
Ceci met en évidence la contribution spécifique des incrétines
à la réponse insulinique.
Glucose plasmatique (GP)
GP (mmol/l)
Réponse insulinique
GP (mg/dl)
15
270
10
180
IR-insuline (mU/l)
*p ≤ 0,05
n = 8 volontaires sains
80
60
Effet
incrétine
40
5
90
0
0
-10-5
60
120
180
Temps (min)
Charge orale de glucose (50 g/400 ml)
20
0
-10-5
60
120
180
Temps (min)
Perfusion de glucose isoglycémique
L’effet incrétine se définit par la différence d’insulinémie après une
administration orale de glucose versus une administration IV
Nauck M. et al. Diabetologia 1986; (29): 46-52.
2
Altération dans le diabète de type 2
• Diminution de la sécrétion de GLP-1(1)
• Mais conservation de ses propriétés régulatrices(1)
(2)
1. Gautier JF, et al. Biological actions of the incretins GIP and GLP-1 and therapeutic perspectives in patients with type 2
diabetes. Diabetes Metab, 2005;31: 233-42.
2. Toft-Nielsen MB. et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. Clin
Endocrinol Metab 2001; 86: 3717-3723.
3
Régulation de l’homéostasie du glucose
par les incrétines (GLP-1 et GIP)
Effets sur la fonction des cellules des îlots de Langerhans
Ingestion
d’aliment
Insuline
ÏGlucose dépendante
Ï
Ï captation
captation et
et
stockage
par les cellules β
stockage de
de Glucose
Glucose
dans
dans le
le muscle
muscle et
et le
le
(GLP-1 et GIP)
Tube
digestif Libération des
incrétines par
le TD
tissu
tissu adipeux
adipeux
Pancréas
Beta cells
Alpha cells
Contrôle
Contrôle du
du
glucose
glucose plus
plus
stable
stable
GLP-1 et GIP
activés
Æ Glucagon
Glucose dépendante
par les cellules α
(GLP-1)
Æ
Æ libération
libération
de
de Glucose
Glucose
dans
dans le
le sang
sang
par
par le
le foie
foie
Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab
Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem.
2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.
4
Rôle de l’inhibition de la DPP-4
dans l’amélioration du contrôle de la glycémie
Ingestion
d’aliment
↑ Insuline
Tube
digestif Libération des
incrétines par
le TD
Glucose dépendante
par les cellules bêta
(GLP-1 et GIP)
Ï
Ï captation
captation et
et du
du
stockage
stockage de
de glucose
glucose
dans
dans le
le muscle
muscle et
et le
le
tissu
tissu adipeux
adipeux
Pancréas
Beta cells
Alpha cells
Plus
Plus grande
grande
stabilité
stabilité du
du
contrôle
du
contrôle du
glucose
glucose
GLP-1 et GIP
actives
Inhibiteur
Inhibiteur de
de la
la
DPP-4
DPP-4
X
DPP-4
DPP-4
enzyme
enzyme
Métabolites
de GLP-1 et GIP
Æ Glucagon
Glucose
dépendante
Par les cellules
alpha (GLP-1)
Æ
Æ libération
libération
de
de gglucose
lucose
dans
dans le
le sang
sang
par
par le
le foie
foie
Brubaker PL et al. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Drucker DJ. Expert Opin Investig Drugs. 2003;12:87–100;
Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG et al. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483;
Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.
5
L’application thérapeutique de ces observations consiste donc en
l’augmentation de la concentration circulante du GLP-1
Î 2 voies possibles :
1. Ajouter de l’hormone exogène : voie des analogues
du GLP-1 (injectable). Exénatide et liraglutide
ou
2. Augmenter les taux circulants de GLP 1 endogène :
inhibiteurs de la DPP 4 (voie orale). Sitagliptine,
saxagliptine, vildagliptine
6
Le GLP-1 : principaux effets endogènes
Cerveau
Foie
½ Satiété (2)
¾ Diminue la synthèse
hépatique du glucose
(1)
Coeur
Pancréas
½ Sécrétion d’insuline
glucose-dépendante
¾ Prise alimentaire (2)
(3)
Amélioration de bio
marqueurs vasculaires
(3)
½ Synthèse insuline (4)
Estomac
¾ Sécrétion glucagon
glucose-dépendante
(3)
½ Sensibilité des cellules β
au glucose
¾ Vidange gastrique (3)
(5)
(1) Toft-Nielsen MB. et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3717-3723. (2) Flint A. et al. J Clin Invest. 1998; 101(3): 515-20. (3) Nystrom T. et al. Am
7
J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287: E1209-1215. (4) Kieffer TJ. et al. Endocr Rev. 1999; 20(6): 876-913. (5) Farilla L. et al. Endocrinology 2003
;144(12): 5149-58
Valeur à l’inclusion: 8,2 ± 0,1%
Durée : 156 semaines
-1,0% (95% IC: -1,1 to -0,8%; p<0.0001)
10
9
HbA 1c (%)
8
7
6
5
4
0
26
52
78
104
130
Durée du traitement (semaines)
N=217; Moyenne ± ET.
Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.
156
Variations du Poids Corporel (kg)
Traitement pendant 3 ans par l’exénatide
0
Valeur à l’inclusion : 99,3 ± 1,2kg
Durée : 156 semaines
-5,3 kg (95% IC: -6,0 to -4,5 kg;
p<0,0001)
-2
-4
-6
0
26
52
78
104
130
156
Durée du traitement (semaines)
8
Amélioration des marqueurs du
risque cardiovasculaire et du profil lipidique
Méta analyse des études LEAD
LIRAGLUTIDE
(n=1363)
PLACEBO
(n=524)
BNP (%)
- 11,9 **
+ 1,4
CRP (%)
- 23,1 ***
- 3,0
CT (mmol/L)
- 0,13 **
+ 0,01
LDLc (mmol/L)
- 0,20 *
- 0,13
HDLc (mmol/L)
- 0,04
- 0,03
FFA (mmol/L)
- 0,09 *
- 0,06
TG (mmol/L)
- 0,20 **
+ 0,02
*p<0.05; **p<0.01; *** p<0.0001
Plutzky et al. EASD 2009. Presentation 762
9
Expression du récepteur du GLP-1 (GLP-1R)
au niveau des structures cardiovasculaires (modèle murin)
Vascular
endothelium
Endocardium
Smooth muscle cells
Cardiomyocytes
Ban et al. Circulation 2008;117:2340–50.
10
Effets cardio-vasculaires des incrétines
• Effets cardiaques
• Effets vasculaires
• Effets tensionnels
11
Cardiac function in mice lacking the GLP-1 receptor
Reduced response to insulin
Echocardiographic changes in 5-month animals
Reduced response to adrenalin
12
Gros et al. Endocrinology 2003;144:2242–2252
Glucose uptake (mg/dLxmL/min/g
Majoration de l’utilisation myocardique du glucose sous GLP-1
55
Control
GLP-1
GLP-1 (9-36)
50
p<0.01
45
40
35
p=0.06
Majoration significative de l’utilisation
myocardique du glucose au niveau
de cœurs de rat isolés in vitro lors de
l’administration de GLP-1 (et dans une
moindre mesure de son métabolite
GLP-1 9-36)
33
0
5
10
15
20
Time (min)
25
30
35
ƒ Expliquée par une stimulation de la production de NO et de la
translocation des transporteurs de glucose GLUT-1 et GLUT- 4
ƒ
Une action directe du GLP-1 (stimulation de l’AMPc et inhibition de
facteurs apoptotiques tels que caspase-3) mais également une
modulation de l’expression et de l’activité de gènes cardioprotecteurs
tels que Akt, GSK3β, PPARβ-δ, Nrf-2 et HO-1
1. Ban K et al. Cardioprotective and vasodilatory actions of Glucagon-Like Peptide 1 Receptor are mediated through both Glucagon-Like
Peptide 1 receptor dependant and independant pathways. Circulation 2008 ;117 :2340-2350.
2. Zhao T et al. Direct effects of glucagon-like peptide-1 on myocardial contractility and glucose uptake in normal and postischemic
13
isolated rat hearts. J Pharmacol Exp Ther. 2006 Jun;317(3):1106-13. Epub 2006 Feb 17.
Effect of GLP–1 on Infarct Size in Experimental Ischemia
In vivo myocardial infarct size expressed as a percentage of the risk zone
70
Infarct-to-risk ratio (%)
60
50
40
*
30
20
10
0
Control
A
Val-Pyrrol
B
GLP
C -1
Exendin
-(9-39)
D
GLP-1 Can Directly Protect the Heart Against
Ischemia/Reperfusion Injury
Bose AK, et al. Diabetes. 2005;54:146-51.
51 14
Effects of IV GLP–1 on Ventricular Function and Wall
Motion Post-MI Patients
L’administration continue par voie IV pendant 72 h de GLP-1 (1,5 pmol/kg/min) chez 10 patients (diabétiques
ou non) souffrant d’insuffisance cardiaque aigue (FEVG < 40 %) dans les suites immédiates d’un infarctus du
myocarde traité avec succès par angioplastie coronaire
Wall motion abnormality
Ejection fraction
P < 0.01
3
ASE-Regional
Wall Motion Score
(IZ–WMSI)
50
LVEF (%)
40
30
20
10
0
pre-rGLP–1
ASE-RWMSI (%)
LVEF (%)
2
1
post-rGLP–1
50
40
30
20
10
0
P < 0.01
pre-rGLP–1
post-rGLP–1
rGLP-1
rGLP-1
Control
Control
3.0
3.0 ––
2.5
2.5 ––
2.0
2.0 ––
1.5
1.5 ––
rGLP-1
Control
15
Nikolaidis et al. Circulation 2004;109:962-5
Amélioration de la fonction cardiaque
dans l’insuffisance cardiaque
L’administration continue par voie SC pendant 5 semaines de GLP-1 (2,5 pmol/kg/min) chez 12 patients
insuffisants cardiaques chroniques (8 diabétiques et 4 non diabétiques)
Evolution de la FEVG (LEVF)
avant et après 5 semaines de traitement
(p<0,001 vs contrôle)
Evolution de la VO2 max
avant et après 5 semaines
(p<0,001 vs contrôle)
Amélioration significative de la fonction cardiaque avec majoration de la
FEVG et de la VO2 max, chez les diabétiques que chez les non diabétiques
16
Sokos et al. J Card Fail 12: 694– 699, 2006
DPP-4 Inhibition by Sitagliptin Improves the Myocardial Response to
Dobutamine Stress in Patients with Coronary Artery Disease
Read PA et al. Circ Cardiovasc Imaging published online Jan 17
14, 2010
Essai croisé testant une prise unique de sitagliptine ou placebo
chez 14 coronariens à FEVG conservée en attente de revascularisation
Effets médiés par l’augmentation
du GLP1 endogène et…
Vs : peak systolic tissue velocity
Read et al. Circulation 2010
18
Effets cardio-vasculaires des incrétines
• Effets cardiaques
• Effets vasculaires
• Effets tensionnels
19
Effets du GLP-1 sur la vasodilatation endothelium-dépendante et
indépendante chez des sujets sains
Endothelial-Dependent
Endothelial-Independent
Acute treatment with GLP-1 increases endotheliumdependent blood flow
A Basu et al, Am J Physiol 2007; 293: E1289-95
20
Effets du GLP-1 sur la fonction endothéliale de
patients DT2 coronariens stables
Variable
Saline
GLP-1
Onset
Clamp
Onset
Clamp
Baseline diameter FMD, mm
4.2 ± 0.1
4.2 ± 0.1
4.3 ± 0.1
4.4 ± 0.2
Maximal diameter FMD, mm
4.3 ± 0.1
4.6 ± 0.1
4.3 ± 0.1
4.7 ± 0.2
Δ FMD (%)
2.0 ± 0.7
3.1 ± 0.6
2.2 ± 0.5
6.6 ± 1.0
Baseline diameter NTG, mm
4.3 ± 0.1
4.5 ± 0.2
4.3 ± 0.1
4.5 ± 0.2
Maximal diameter NTG, mm
5.0 ± 0.1
5.1 ± 0.1
5.0 ± 0.1
5.2 ± 0.1
Δ NTG (%)
17.5 ± 2.0
14.5 ± 2.0
16.7 ± 0.5
16.5 ± 2.4
Baseline flow FMD, ml/min
56 ± 4
52 ± 4
60 ± 10
54 ± 5
Maximal flow FMD, ml/min
166 ± 9
161 ± 11
162 ± 12
167 ± 18
Baseline flow NTG, ml/min
58 ± 4
53 ± 4
57 ± 4
58 ± 4
Maximal flow FMD, ml/min
64 ± 4
62 ± 3
67 ± 4
69 ± 4
Heart rate, beats/min
61 ± 3
60 ± 3
60 ± 3
62 ± 3
sBP, mmHg
127 ± 5
125 ± 4
124 ± 4
127 ± 3
dBP, mmHg
78 ± 2
77 ± 2
78 ± 2
78 ± 2
Nystrom et al.,Am J Physiol Endocrinol Metab 287: 2004 21
Le liraglutide augmente la synthèse du NO
ƒ Le liraglutide augmente la
production de monoxyde
d’azote (NO)
Hattori et al. Diabetologia 2010
22
Effects of sitagliptin on SDF-1
SDF-1 increases circulating endothelial progenitor cells (EPCs)
that contribute to endothelial repair and neoangiogenesis
SDF-1 is a physiological substrate of DPP-4
T2D is associated with reduced circulating EPCs
N = 32
Fadini et al., Diabetes Care, 2010
23
Effets cardio-vasculaires des incrétines
• Effets cardiaques
• Effets vasculaires
• Effets tensionnels
24
Effects of rGLP-1 on Mean Arterial Pressure
and Heart Rate in Dahl Salt-sensitive Rats
MAP (mmHg)
*+
*+
160-
*+
+
140-
120Low Salt
-1
Vehicle (14)
rGLP (15)
500-
*
450400350300-
High Salt + treatments
Low Salt
100-2
550-
Heart Rate (beats/min)
Vehicle (14)
rGLP (15)
180-
0
3
7
10
14
High Salt + treatments
550-2
-1
0
3
7
10
14
•
Rats maintained on a low salt diet during a 3-day control period and then
switched to a high salt diet for 14 days
•
Rats received either
– continuous i.v. infusion of recombinant glucagon-like peptide-1 (rGLP-1)
– or vehicle
Yu M et al. J Hypertens 21: 1125-35, 2003.
25
Diminution de la Pression Artérielle Systolique
Une diminution notée dès la 2ème semaine de traitement
liraglutide 1.8 mg, n=1363
134
liraglutide 1.2 mg, n=896
LS means SBP (mmHg)
133
Placebo, n=524
132
131
¸¸¸
130
129
¸¸
¸
128
127
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
Time (weeks)
Mean SBP reduction from baseline at End of Trial:
* 2.59 mmHg (p=0.0008), ** 2.49 mmHg (p=0.003), *** -0.24 mmHg (p=0.7828)
26
Diminution de la Pression Artérielle Systolique
Mécanismes
ƒ Perte de poids
ƒ Effet vasodilatateur direct du GLP-1 via l’activation d’un
récepteur spécifique au niveau vasculaire
ƒ Le GLP-1 R est exprimé au niveau du rein dans les cellules
tubulaires proximales du rat
GLP-1 Î majoration de l’excrétion d’eau et de sodium
Cet effet diurétique et natriurétique a été mis en évidence chez
l’homme
1. Barragan JM et al. Neural contribution to the effect of glucagon-like peptide-1(7-36 amide)on arterial blood pressure in rats. Am J
Physiol 1999 ;277 :E784.
2. Yamamoto H et al. Glucagon-like peptide-1 responsive catecholamine neurons in the area postrema link peropheral glucagon-like
peptide-1 with central autonomic control sites. J Neurosci 2003 ;23 :2939.
3. Gutzviller JP et al. Glucagon-like peptide-1 induces natriuresis in healthy subjects and in insulin-resistant obese men. J Clin Endocrinol
27
Metab 2004; 89:3055-61.
Risque réduit d’évènements cv sous exénatide
Analyse rétrospective sur la database du LifeLink insurance analysis
(June 2005-March 2009)
39275 DT2
Best et al. Diabetes Care 2011;34:90-5
28
DPP-4 Inhibition Does Not Increase Cardiovascular Risk in T2DM
Incidence
DPP-4
Inhibitor
vs Comparator
Pooled analysis
Sitagliptin (100 mg qd) 0.6%
0.9%
Vildagliptin (50 mg bid) 1.32%
1.64%
Alogliptin (25 mg qd) 0.28%
0.50%
Saxagliptin (2.5-100 mg qd)
0.7%
1.4%
Vildagliptin (50 mg bid)
3.72%
5.08%
Alogliptin (25 mg qd) 0.46%
0.60%
Elevated CV risk*
0.01
*Vildagliptin: Patients with previous history of CCV events
Alogliptin: Defined as diabetes + 2 of the following: presence of cardiac,
cerebral or peripheral vascular disease, >65 yr old, dyslipidaemia,
hypertension, current smoking
0.1
1
10
1000
Inhibitor better
Inhibitor worse
vs comparators
Williams Herman et al; BMC Endocr Disord 2010; Schweizer et al; Diabetes Obes Metab, 2010;
White et al; ADA 2010, Poster 391-P; Frederich et al; Postgrad Med 2010
29
Cardiovascular events on Incretin Modulators
Ongoing and planned cardiovascular trials in type 2 diabetes
Trial
Drug
Patients
Stage
CV Safety Studies (Pre-registration)
EXAMINE
Started 09/2009
Alogliptin
5,400
TECOS
Sitagliptin
14,000
LEADER
Liraglutide
9,000
Current
EXSCEL
Exenatide LAR
12,000
Planned
CAROLINA
Linagliptin
> 10.000
Ongoing
SAVOR TIMI-53
Saxagliptin
12,000
Est. completion 12/2014
CV Outcomes Trials
Started 12/2008
Est. completion 12/2014
Start Spring 2010
30