Médicaments génériques Dr P. Lainé

Définition d'un générique
Tout ce que vous avez
toujours voulu savoir
sur les génériques !
FMC des médecins généralistes
Le 30 janvier 2014
Docteur Pascale Lainé-Cessac
CRPV Angers
"Un médicament générique est un
médicament qui présente la même
composition qualitative et quantitative
en substances actives, la même
forme pharmaceutique et dont la
bioéquivalence avec la substance de
référence (princeps) est démontrée
par des études de biodisponibilité
appropriées"
Même composition en
substance active
Même forme
pharmaceutique
les différents sels, esters, isomères,
mélanges d'isomères d'une
substance active sont considérés
comme une même substance active
sauf s'il présentent des propriétés
sensiblement différentes au regard de
la sécurité ou de l'efficacité (directive
européenne 2004/27)
Les différentes formes
pharmaceutiques orales à libération
immédiate sont considérées comme
une même forme pharmaceutique
En pratique, cela signifie…
En pratique, cela signifie…
Que le princeps doit exister
Qu'il a obtenu une AMM sur un
dossier complet (pharmaceutique,
toxicologique et clinique) et qu'il est
commercialisé en France ou en UE
depuis au moins 10 ans
Que son brevet est tombé dans le
domaine public
Que la spécialité générique obtient
une AMM avec une démarche
simplifiée comprenant :
Dossier chimique et pharmaceutique
(qualité de la fabrication)
Études de bioéquivalence avec la
spécialité de référence
Que son prix est réduit par rapport à
la spécialité de référence
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Types de génériques
Groupe générique
Types de générique
même
substance
active
mêmes
excipients
même forme
galénique
Strictement identique
(même laboratoire)
Oui
Oui
Oui
Copie conforme
Oui
Oui
Oui
Essentiellement
similaires
Oui
Non
Oui
Apparentés aux
essentiellement
similaires
Oui
Non
Non
La spécialité de référence et les
spécialités qui en sont génériques
constituent un groupe générique
Les groupes génériques et les
spécialités qui les composent sont
inscrits au répertoire des génériques
qui précise pour chaque spécialité le
dosage, la forme pharmaceutique
ainsi que les EEN
Les équivalents thérapeutiques ne sont pas des génériques
Excipients à effet notoire
(EEN)
Excipients dont la présence peut être
à l'origine d'effets indésirables chez
certains patients et donc nécessiter
des précautions d'emploi
La liste des EEN est disponible avec
le répertoire des génériques de
l'ANSM et précise la nature des effets
La substitution
Le droit de substitution d'un pharmacien ne peut
s'exercer que dans le cadre d'un groupe générique
Il est possible pour un pharmacien de substituer un
princeps par un générique ou un générique par un
autre générique du même groupe si le médecin n'a
pas précisé "non substituable"
Les EEN sont à prendre à compte par lors de la
substitution
Princeps sans EEN → générique sans EEN
Princeps avec EEN → générique avec le même EEN
ou sans EEN
Il ne lui est pas possible de substituer un médicament
de référence par un simple équivalent thérapeutique
non bioéquivalent
Bioéquivalence : définition
La bioéquivalence
correspond à l'équivalence
des biodisponibilités des
produits comparés
La biodisponibilité est la
mesure de la vitesse et de
l'intensité de l'absorption
par l'organisme de la
substance active ou de sa
fraction thérapeutique à
partir d'une forme
pharmaceutique. Les
paramètres mesurés sont
la Cmax, la surface sous
la courbe (SSC)
Bioéquivalence en pratique
Études randomisées menées selon un plan
croisé à 2 séquences séparées d'une
période de wash out
Portant sur des groupes homogènes de
sujets en bonne santé, volontaires, jeunes
(18 à 55 ans), ne prenant aucun
médicament, de taille et de poids normaux,
non fumeurs (maîtrise de la variabilité
interindividuelle)
Au minimum 12 sujets par étude
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Bioéquivalence : analyse des
résultats
Deux médicaments sont
bioéquivalents si les bornes
[min,max] de l'intervalle de
confiance à 90% (IC90) du
ratio, générique versus
princeps, de la moyenne
géométrique de la SSC et du
Cmax sont incluses dans
l'intervalle [0,8-1,25]
Les bornes s'appliquent
à l'IC90 du ratio et non
directement au ratio des
moyennes !
Bioéquivalence : analyse des
résultats (suite)
La variabilité admise entre les biodisponibilités d'un
princeps et d'un générique est voisine de celle observée
entre deux lots différents d'un même princeps
L'agence de santé du canada recommande que les bornes
de l'IC90 soient resserrées [0,9-1,11] pour un médicament
à marge thérapeutique étroite mais il n'y a pas de
consensus international sur le sujet
Il n'y a pas non plus de consensus entre UE et USA sur la
définition des médicaments à marge thérapeutique étroite
Pour la FDA : médicaments qui font l'objet d'un suivi des
concentrations thérapeutiques ou d'un paramètre
pharmacodynamique
Pour l'EMA : discussion au cas par cas
Les concentrations plasmatiques d'un générique bioéquivalent ne diffèrent pas
plus de 5 à 7% de celles obtenues avec le princeps
Les problèmes…
De nombreuses publications (case reports)
font état de problèmes reliés à la substitution
d'un princeps par un générique :
Inefficacité plus souvent que surdosage et
principalement pour les médicaments à index
thérapeutique étroit
Effets indésirables induits par des EEN
Erreurs médicamenteuses
Peu de cas sont rapportés à la PV française
Les problèmes…
Certaines publications ne rapportent pas de
faits objectifs mais plutôt des opinions
subjectives négatives sur les génériques
contribuant à amplifier une rumeur de moindre
qualité des génériques (lobbying des
laboratoires des princeps)
D'autres, au contraire, montrent selon des
méthodologies reconnues qu'il n'y a pas de
différence significative d'efficacité ou de
tolérance entre princeps et générique
KESSELHEIM AS & al. Clinical equivalence of generic and brandname drugs used in cardiovascular disease: a systematic review
and meta-analysis. JAMA 2008;300(21):2514-2526
Les problèmes médiatisés
Génériques d'antiépileptiques
Génériques de lévothyroxine
Génériques de clopidogrel
Génériques
d'antiépileptiques (1)
En 2007, les neurologues rapportent des cas de récidive
de crises convulsives lors de la substitution par un
générique
L'ANSM diligente une enquête de PV dont les résultats ne
permettent pas d'objectiver de façon formelle le rôle des
génériques mais soulèvent le rôle anxiogène pour les
patients de la substitution.
Limites de l'enquête :
Peu de cas correctement rapportés (notamment date
de la substitution, nature du générique, évolution à
distance du retour au princeps…)
Peu de preuves objectivant la réalité d'un sous dosage
ou d'un surdosage médicamenteux (dosage des
concentrations plasmatiques du médicament)…
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Génériques
d'antiépileptiques (2)
GAGNE JJ & al. Refilling and switching of
antiepileptic drugs and seizure-related events.
Clin Pharmacol Ther 2010,88:347-353
Pour les patients épileptiques, la période qui suit
le réapprovisionnement en traitement
antiépileptique (princeps ou générique) est une
période ou le risque de récidive convulsive est
multiplié par 2 à 3 (OR : 2,31 IC95 : 1,56-3,44)
Défaut d'observance pendant la période de
réapprovisionnement ?
Plus récemment…
En 2010, le problème du générique de
lévothyroxine est soulevé après la survenue
de cas objectivés de déséquilibre de la
fonction thyroïdienne après la substitution
par le générique
Vérification des études de bioéquivalence
(conforme et en plus dans les limites [0, 91.11])
Lettre d'information de l'AFSSAPS
Recommandations sur la substitution des
spécialités à base de lévothyroxine sodique Lettre aux professionnels de santé (25/05/2010)
Les "limites" des génériques
Dues aux médicaments
Bioéquivalence
• Non démontrée entre génériques d'un même princeps
• Évaluée sur des populations de sujets volontaires
jeunes et sains après le plus souvent une dose unique
• Extrapolée à des sujets âgés, malades, polymédiqués
• Ne montre pas l'équivalence des concentrations au
niveau de la cible du médicament et ne montre pas
l'équivalence de l'effet
Qualité des matières premières et de la fabrication
• Ce problème existe aussi pour les princeps
Excipients qui peuvent expliquer certains effets
indésirables
L'idéal serait de pouvoir choisir d'utiliser la copie
strictement identique au princeps provenant de la
même chaîne de fabrication, mais…
Nécessité d'une information transparente des médecins sur les génériques !
La qualité des génériques est
contrôlée par l'ANSM
La qualité des génériques est
contrôlée par l'ANSM
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Les "limites" des génériques
Dues aux patients
Effet placebo/effet nocebo
Variabilité cinétique inter- et intra-individuelle
Erreurs et défauts d'observance favorisés
par les substitutions successives par des
génériques différents
• Prise simultanée du générique et du princeps
• Arrêt du générique par le patient lui-même sans
en parler à son MT
• Confusion entre médicaments génériques d'un
même fabricant du fait d'un packaging similaire
Quelques recommandations
Prescription d'un générique ou substitution
par un générique sans risque
Oui
• Pour un traitement aigu de courte durée
• Pour un traitement chronique à marge
thérapeutique large
Oui mais…
• Pour un traitement chronique à marge
thérapeutique étroite
• Garder toujours le même générique …est ce
possible ?
• Éviter la substitution chez les patients bien
équilibrés
Nécessité d'une information des patients par le médecin et le pharmacien !
Conclusion
A part le générique fabriqué par le laboratoire du
princeps, les médicaments génériques ne sont pas
strictement identiques au princeps
En France les matières premières et la fabrication des
génériques sont soumis aux mêmes critères de qualité
que celles des princeps et sont contrôlées
régulièrement par l'ANSM
Cette absence d'identité stricte peut être à l'origine de
rares effets indésirables et plus souvent à l'origine
d'erreurs médicamenteuses (confusion
médicamenteuse, défaut d'observance…)
pourvoyeuses elles aussi d'effets indésirables pour le
patient
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