MCZ - Générique Antibiotique - Pharmacovigilance - CClin Sud-Est

Générique d’antibiotique : info ou intox !
Le point de vue de la pharmacovigilance
Journée régionale OMEDIT
Arlin Auvergne / CAI du CHU Mardi 31 Mars 2015
Dr Marie Zenut
Centre régional de pharmacovigilance
CHU – Clermont-Ferrand
Pas de conflit d’intérêt avec l’industrie pharmaceutique
Le médicament générique (G) : le contexte
Intérêt des génériques
La défiance...
1. Economique
Le refus des génériques
Prix de la spécialité de référence (P)
↓ de 20% dès la commercialisa#on du G
L’effet nocebo ( effet blouse blanche...)
Décote de 40% entre le prix initial du
P et celui de ses G
↓ des coûts de santé : 1,4 milliard
d’euros en 2011 en France
↑ du risque d’erreur car galénique
différente...
Pharmacovigilance plus compliquée...
La résistance aux antibiotiques
2. Faciliter l’accès aux traitements dans
les pays en voie de développement
(VIH..)
La mondialisation de la fabrication...
En 2013, les génériques d’antibiotiques ont représenté
82,5% de la consommation d’antibiotiques en ville.
Qu’est-ce qu’un générique ?
Tout médicament princeps dont le brevet (durée de 20 ans) tombe
dans le domaine public peut être génériqué.
Article L5121-15e du Code de la Santé Publique: la spécialité générique
d’une spécialité de référence (princeps)…
même composition qualitative et quantitative en principe(s) actif(s)
même forme pharmaceutique
bioéquivalence avec la spécialité de référence démontrée par des
études de biodisponibilité appropriées
Le nom : DCI + nom du laboratoire ou nom de fantaisie + Gé
Pour être plus précis...
Les différentes formes pharmaceutiques orales à libération immédiate sont
considérées comme une même forme pharmaceutique.
Exemple: ZYLORIC® 100 mg comprimé – ALLOPURINOL RATIOPHARM® 100 mg capsule
Les différents sels, esters, éthers, isomères, mélanges d'isomères dérivés d'un
principe actif sont regardés comme ayant la même composition qualitative en
principe actif.
Exemple: Hydrogénosulfate de clopidogrel PLAVIX® 75 mg – Bésilate de clopidogreL
CLOPIDOGREL ACTIVIS® 75 mg – Chlorhydrate de clopidogrel CLOPIDOGREL MYLAN® 75 mg
Les excipients peuvent être différents (liste des excipients à effet notoire site ANSM)
Excipient : mise en forme du médicament, rôle dans l’absorption et la stabilité,
conditionne l’aspect, la couleur et le goût.
…sauf s'ils présentent des propriétés sensiblement différentes au regard
de la sécurité ou de l'efficacité.
Types de génériques
même
substance active
mêmes
excipients
même
forme pharmaceutique
Strictement identique
(même laboratoire)
OUI
OUI
OUI
Copie conforme
OUI
OUI
OUI
Essentiellement similaires
OUI
NON
OUI
Apparentés aux
essentiellement similaires
OUI
NON
NON
TYPES DE GENERIQUES
Un dossier d’AMM allégé
Module 1 : Renseignements d’ordre administratif
Module 2 : Résumé du dossier (qualité, étude(s) de bioéquivalence, données
supplémentaires…)
Module 3 : Qualité (données chimiques et pharmaceutiques) de la substance
active et du produit fini dont contrôles des matières premières, des excipients,
caractérisation des impuretés de synthèse et de dégradation..., stabilité....
Module 4 : Rapports non cliniques (données toxicologiques)
Sécurité
EXONERATION
Module 5: Etudes cliniques
Efficacité thérapeutique
BIOEQUIVALENCE
Module 5 : Etudes de biodisponibilité
« Guideline on the investigation of bioequivalence, EMA Janvier 2010 »:
un lot représentatif, par rapport à la spécialité de référence française ou
européenne
Une seule étude de bioéquivalence en général (Cmax, SSC)
dose unique,
cross-over,
groupe homogène de sujets sains (au minimum 12 sujets), âgés de 18 à
55 ans (d’un seul sexe), sans traitement concomitant, qui sont de taille
et de poids normaux (IMC entre 18,5 et 30 kg/m2), et qui sont
maintenus dans des conditions alimentaires contrôlées.
(importance +++ qualité et fiabilité des résultats)
Exonérations : fabrication par le même laboratoire, injectable IV…
Donc un générique ce n’est pas tout à fait pareil que le médicament de
référence!!
1. Les critères des études de bioéquivalences sont-ils suffisants ?
a. Les intervalles de confiance : voir présentation précédente
Concentration plasmatique d’un G bioéquivalent = Concentration plasmatique du P ± 5-7%
= variabilité entre plusieurs lots d’un même princeps
Etude rétrospective de la FDA (Davit, Ann pharmacother, 2009)
. 2070 études de bioéquivalence ( 1996-2007)
. La différence entre le G et P pour la
SSC et Cmax est de 3,56%(± 2,85%) et 4,35% (± 3,54%)
Donc un générique ce n’est pas tout à fait pareil que le médicament de
référence!!
1. Les critères des études de bioéquivalences sont-ils suffisants ?
b. Problème du nombre restreint de sujets inclus dans l’étude de
bioéquivalence car variabilité inter-individuelle
ex : difficulté à faire un générique du métoprolol
La FDA répertorie les essais et songe à analyser les bases de
données de pharmacovigilance : étude difficile notamment en
raison des co-prescriptions...
Donc un générique ce n’est pas tout à fait pareil que le médicament de
référence!!
1. Les critères des études de bioéquivalences sont-ils suffisants ?
c. 20-40 sujets jeunes : quid des sujets âgés, enfants, des femmes**,
co-morbidités, traitements chroniques?
Parité d’inclusion dans les essais cliniques car
profil Pk ≠ entre les 2 sexes
**Clayton, Nature 2014
d. Les critères de bioéquivalence ne prennent pas en compte ni la Tmax ni la Cmin
D’où insuffisance de données pour les médicaments pour lesquels on
monitore la Cmin Ex. aminosides et toxicité
Donc un générique ce n’est pas tout à fait pareil que le médicament de
référence!!
1. Les critères des études de bioéquivalences sont-ils suffisants ?
e. Un seul lot de médicament est testé
f. Evolution de la bioéquivalence tout au long du processus industriel ( G et P) ?
g. Que dire des énantiomères ?
. Moachon L., P2T,2010 :
hématotoxicité ésoméprazole > oméprazole due à un métabolite sulfoné
issu d’un métabolisme stéréospécifique
. Garcia-Arieta, AAPS Jounal 2012 :
Nouvelles directives européennes : les études chirales sont nécessaires lorsque :
. les énantiomères ont une Pk, Pd différentes
. l’ASC est modifiée par le % d’absorption.
Or l’activité de l’oméprazole = activité ésoméprazole
Qu’en est-il du risque ?
Donc un générique ce n’est pas tout à fait pareil que le médicament de
référence!!
2. Les excipients
ZYLORIC® comprimé
PA Allopurinol
Excipients lactose
povidone
stéarate de Mg
amidon de maïs
Risques d’allergie aux parabens
ALLOPURINOL Bayer capsule
Allopurinol
cire d’abeille
huile de soja
huile d’arachide
huiles végétales
lécithine de soja
polysorbate 80
Capsule gélatine
anidrisorb 85/70
parahydroxybenzoates
sorbitol
dioxyde de titane
oxyde de fer jaune
Donc un générique ce n’est pas tout à fait pareil que le médicament de
référence!!
3. Les impuretés
. (Acta Neurol Scand, 2008)
. syndrome d’hypersensibilité chez une patiente traitée depuis
plusieurs années à la lamotrigine 8 semaines après un switch vers
un G à la même dose (800 mg/j).
. Présence objectivée d’une impureté dans le générique
. Réaction d’hypersensibilité à la chondroïtine sulfate dans les
héparines chinoises
Donc un générique ce n’est pas tout à fait pareil que le médicament de
référence!!
4. Pas d’études de bioéquivalence entre génériques
En pratique , il est demandé au pharmacien de vendre toujours le même générique
et au patient d’être fidèle à son pharmacien!!
Qu’en est-il pour les médicaments à index thérapeutique étroit?
L’exemple des antiépileptiques (AE)
2007-2008 :
. ↑ du nombre de no#fica#ons d’EIM aux CRPV avec les G d’AE
convulsions, recrudescence de crises, inefficacité
. Ligue Française contre l’Epilepsie : contre la substitution P/G
Enquête nationale de pharmacovigilance :
. Plus de recrudescence de crise avec les G d’acide valproïque et de lamotrigine
. Certains pays ont resserré les bornes d’équivalence [90%-111,1%]
et d’autres ont interdit ou encadré la substitution
Conclusion de l’AFSSaPS en Mars 2008 :
. Pas de remise en cause de l’efficacité et la sécurité des G d’AE
. Préconise un dialogue avec le patient si l’on envisage la substitution
. Mention non substituable possible pour un P et un G
. L’ excès d’EIM est non lié au médicament mais à l’anxiété anticipatoire
Qu’en est-il pour les médicaments à index thérapeutique étroit?
L’exemple des antiépileptiques (AE)
.16 essais ( 9 randomisés, 7 non randomisée) (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque) :
. Pas de différence d’épilepsie non contrôlée entre les patients sous P et G
. Limites : peu de patients, suivi à court terme, études hétérogènes
2011 ANNALS of Neurology
Analyse des données de bioéquivalence des G approuvés par la FDA
. AUC très proches entre G et P
. Cmax : variations de 15-25% dans 10% des études
fortes variations en fonction de l’état de jeûne surtout pour l’oxcarbazépine
. Variations non négligeables entre G et G
oxcarbazépine : différence d’AUC de 25-30% sur 6/21 paires de G
. Mais pas de critères cliniques
Qu’en est-il pour les médicaments à index thérapeutique étroit?
L’exemple de la lévothyroxine
. Confirmation d’une différence de teneur en LT4 entre P et G.
. Différence significative de la teneur en LT4 pour les lots en fin de durée de
vie.
. Explication possible à la survenue de certains cas de déséquilibre thyroïdien
. Maîtrise de la variabilité de teneur en LT4 : spécifications de teneur en PA
resserrées à 95.0-105.0 % pour toutes les spécialités
. Harmonisation des AMM entre P et G en terme de teneur en LT4
. Non substitution autorisée
Quid de la bioéquivalence pour les antibiotiques injectables : naissance
d’une controverse
Le générique a une Pk et une activité in vitro identique mais est moins bactéricide que le
princeps sur un modèle d’infection de cuisse de souris neutropénique
Le G induit plus de résistance
dans certaines sous-populations
Quid de la bioéquivalence pour les antibiotiques injectables : naissance
d’une controverse
Les constats :
. Pas de nécessité d’avoir des études d’équivalence thérapeutique
puisqu’il s’agit de génériques injectables sensés être identiques
vis-à-vis des compositions et des caractéristiques physico-chimiques
. La vancomycine est obtenue par voie de fermentation :
Reproductibilité ?
. Idem pour la teicoplanine qui de plus possède plusieurs
sous-composants
D’où un possible différentiel d’activité antibactérienne
Réponse de l’ANSM en Mars 2012/ article de l’équipe de Vesga
. Les génériques testés n’existent pas en France
. Pas d’information sur les données de qualité pharmaceutique d’où difficulté à interpréter
le signal
Analyse de la base nationale de pharmacovigilance et d’Eudravigilance pour
la vancomycine et la teicoplanine
. pas de signal d’inefficacité mais il faut prendre en compte
. la classique sous-notification des effets indésirables
. la sous-sous notification des inefficacités thérapeutiques
. la difficulté d’identifier avec certitude la spécialité utilisée
Mise en place d’une étude sur modèle expérimental/ vancomycine :
résultats toujours en attente
Teicoplanine : demande d’avis scientifique à l’EMA
révision de la Pharmacopée européenne
Difficulté de faire une étude clinique
Jusqu’à juin 2013 : 37 études «génériques» et «antibactériens, céphalosporines, macrolides... »
73 % des publications entre 2008-2012 : 15 béta-lactames, 10 glycopeptides, 12 autres
Design des études :
. Analyse chimique ( n = 9) : dosage du PA et des impuretés
. Etudes in-vitro ( n = 14) : CMI, CMB, courbes de time-kill, analyse de population
. Etudes expérimentales chez l’animal (n = 6) dont 5 études de modèles de souris
neutropéniques
. Etudes cliniques chez l’homme (n =15) : PK (n = 7), études d’observances et/ou de goût ( n =4),
cohortes rétrospectives, études quasi-expérimentales, cas rapportés
. Origines des études : Asie (9), Amérique du Sud(8), Europe (7), Amérique du nord (6),
intercontinentale s(7)
. 14/37 études ( 38%) suggèrent une infériorité G/P:
. pureté (2),
. activité in-vitro (3),
. efficacité in vivo sur des modèles expérimentaux (4),
. efficacité clinique (2),
. goût (2),
. observance-acceptabilité/enfant(1)
. Béta-lactamines (oxacilline, pipéracilline-tazobactam, ceftriaxone, céfuroxime, amox-acide
clavulanique:
7/15 études suggèrent que le G est < au P dont 2/6 études cliniques
. Glycopeptides (vancomycine) :
3/10 G<P mais pas d’études cliniques
► données limitées et hétérogènes d’où impossibilité de généraliser les résultats
Conclusions discordantes : β-lactamines et glycopeptides
. niveau de preuve des études cliniques insuffisant pour affirmer une ≠ d’efficacité
. Biais de publications d’études en défaveur du générique
. 4 études chez l’animal ( même équipe, G pas en europe, études complexes.. de longue
durée, stabilité du P ?... ) suspectent cette différence mais modèle animal non validé
alors qu’un autre modèle ne met pas en évidence cette différence d’efficacité
. Suspicion d’efficacité différente car trop d’impuretés or 2 études américaines montrent une
bonne qualité des G de vancomycine ( Nambiar, 2012; Hadwiger, 2013) mais soulignent une
quan#té d’impuretés et de produits de dégrada#on ≠
Donc pas de données solides suspectant une infériorité du G/P
February 2014 Volume 58 Number 2
Tests in vitro, Pk souris P = G
Mais efficacité ≠ modèle animal
Hypothèse :
. différence structurale entre P et G
. hydrolyse ≠ avec inhibiteur de DHP I
. stabilité ≠ à température ambiante
Les génériques d’antibiotiques par voie orale
. Différence en terme d’excipients
. Notamment des formes pédiatriques : mauvais goût
. Problème de mise en suspension
► problème de l’observance
► nouvelles guidelines européennes vis à vis de
l’acceptabilité des génériques en général
L’inspection des laboratoires par les autorités de santé
Contexte général/la production pharmaceutique
Dispersion planétaire des chaînes de production et de distribution.
Production des matières premières hors Europe notamment CHINE
et INDE : 8O% des principes actifs / 5O% des princeps
La qualité des produits devient plus difficile à assurer
. médicaments produits hors Europe
→ les BPF n’existent pas dans tous les pays et ne sont pas harmonisées
⇒ Organisation des inspections plus complexe sur le plan technique,
logistique
⇒ Organisation par les autorités compétentes et internationales de
réseaux opérationnels d’évaluation, d’inspection ou de contrôle
27
Inspection du système de pharmacovigilance des industriels
ANSM entre 2007 et 2011 a initié
. 42 inspections suite d’un signal alertant sur des défaillances
avérées ou potentielles d’un système de pharmacovigilance
. + 14 dans des établissements exploitant une majorité de
spécialités génériques.
A priori pas de différence entre les systèmes de pharmacovigilance des
« exploitants des génériques » et des « exploitants des princeps »
Inspection des essais de bioéquivalence
Site des essais de bioéquivalence : France < ....<<< Amérique du Nord,
Afrique du Sud <<<<<< Inde.
Inspection- ANSM :
. 2005-2011 :131 missions d’inspections, dont 90 en Inde
. Stratégie d’inspection centrée sur les sites les plus à risque
. Formation et accompagnement des inspecteurs travaillant à
l’étranger.
Anomalies d’enregistrement des ECG donc non respect des BPC d’où
doute sur la fiabilité des données de bio-équivalence
La pharmacovigilance a pour objet
la surveillance,
l’évaluation,
la prévention et
la gestion du risque d’effet indésirable
résultant de l’utilisation des médicaments ayant une AMM, ATU ou RTU.
Signal ► évaluation
Difficulté d’évaluer un signal concernant un générique
. impossibilité de connaitre exactement l’incidence d’un EI d’un G/P ,
. Inefficacité rarement déclarée et problème de résistance (antibiotique*)
. Problème de la sous-notification potentiellement différente entre P et G
(patients, firmes)
. difficulté de connaître la spécialité utilisée
. pas d’essais cliniques comparatifs
. difficulté d’évaluation dans la vraie vie avec possibles changements
de protocoles de la population traitée
* Jensen, J Antimicrob chemother 2010:
introduction de G sur le marché ↑ consommation et résistance
Conclusion
. Pas de données suffisantes pour affirmer la différence d’efficacité et de sécurité des G/P
. Possible différence entre G et P pour certains médicaments nécessitant des études
complémentaires
. Revoir le niveau d’exigences du dossier d’AMM d’un générique
. Intérêt d’études cliniques comparatives G/P
. Réel problème de la substitution entre génériques ? pour toutes les spécialités?
. Mondialisation des chaines de fabrication : optimiser la surveillance
. Problème des ruptures d’approvisionnement pour les G et les P
. Nécessité d’être vigilant et de stimuler la déclaration d’effet indésirable et d’inefficacité
médicamenteuse mais le dossier doit être très informatif ++++
. Intérêt économique des génériques