Produit HUG : DIGIFAB fiol sec 40mg (pce)

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Produit HUG : DIGIFAB ® fiol sec 40mg (pce)
DCI : anticorps (Fab) anti-digoxine
Code article : 424609
Provenance : Etats-Unis
Source d’information : Lettre d’information de l’Afssaps/ANSM – Laboratoire Serb
(2004)
Remarque :
Sur le plan pharmaceutique, Digifab® est à
différencier de Digibind® et Digidot®, deux autres
anti-digitaliques provenant de France (posologie,
administration et excipients différents)
Pharmacie des HUG / digifab.docx / créé le 06.06.2012 par OFRA / dernière révision : 07.2013 par OFRA
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1. DENOMINATION
DIGIFABTM, Fragments Fab d’anticorps antidigoxine (ovins).
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
DigiFab [Fragments Fab d’anticorps antidigoxine (ovins)] est une préparation lyophilisée, purifiée et stérile de
fragments Fab (monovalents) d’immunoglobulines antidigitaliques de mouton.
Ces fragments sont obtenus à partir du sang de moutons sains immunisés avec un dérivé de la digoxine, la
digoxine-dicarboxymethoxylamine (DDMA), un analogue de la digoxine qui contient le
cyclopentanoperhydrophenanthrene (cycle lactone couplé à l’hémocyanine de patelle (KLH)), essentiel sur le
plan fonctionnel.
Le produit final est préparé en isolant la fraction d’immunoglobuline du sérum ovin, en la faisant digérer avec
de la papaïne et en isolant les fragments Fab spécifiques de la digoxine par chromatographie d’affinité. Ces
fragments d’anticorps ont un poids moléculaire d’environ 46 000 Da.
Chaque flacon de DigiFab, pouvant fixer environ 0,5 mg de digoxine, contient:
- 40 mg de fragments Fab antidigoxine,
- (environ) 75 mg de mannitol USP,
- et (environ) 2 mg d’acétate de sodium USP (agent tampon).
Ce produit ne contient aucun agent de conservation et est destiné à une administration intraveineuse après une
reconstitution avec 4 ml d’eau pour préparations injectables.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution pour perfusion.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
DigiFab est indiqué pour le traitement des patients atteints d’une intoxication par digoxine ou d’un surdosage en
digoxine potentiellement graves ou mettant en jeu le pronostic vital.
Digibind® (produit très proche de DigiFab), connu pour son efficacité en cas de surdosage à la digoxine, est
également efficace dans le traitement d’un surdosage en digitoxine7.
Comme l’expérience avec ce produit est limitée chez les sujets humains et que l’on ignore les conséquences
d’une administration répétée, DigiFab n’est pas indiqué dans le traitement d’intoxication digitalique moins
grave.
Les pathologies cliniques nécessitant l’administration de DigiFab comprennent:
• une consommation connue accidentelle ou volontaire de doses mortelles de digoxine, y compris l’ingestion de
doses de digoxine de 10 mg ou plus chez des patients par ailleurs sains, ou de 4 mg (ou plus de 0,1 mg/kg) chez
des enfants par ailleurs sains, ou l’ingestion d’une dose entraînant des concentrations sériques à l’état
d’équilibre supérieures à 10 ng/ml ;
• des ingestions prolongées entraînant des concentrations sériques de digoxine à l’état d’équilibre dépassant
6 ng/ml chez les adultes et 4 ng/ml chez les enfants ;
• des manifestations d’intoxication mettant en jeu le pronostic vital dues à un surdosage en digoxine,
comprenant notamment les arythmies ventriculaires graves (telles que la tachycardie ou la fibrillation
ventriculaire), la bradycardie progressive et les blocs auriculo-ventriculaires de deuxième ou troisième degré
réfractaires à l’atropine, des taux sériques de potassium dépassant les 5,5 mEq/l chez les adultes ou 6 mEq/l
chez les enfants avec des signes et des symptômes d’intoxication par la digoxine évoluant rapidement.
4.2 Posologie et mode d’administration
Directives générales:
La dose de DigiFab varie selon la quantité de digoxine ou de digitoxine à neutraliser.
Posologie dans les cas d’ingestion aiguë d’une quantité indéterminée de digoxine ou de digitoxine:
Si un patient présente une intoxication digitalique mettant en jeu le pronostic vital après une ingestion aiguë et
que ni la concentration sérique de digitaliques, ni une estimation de la quantité ingérée n’est disponible, une
dose de 20 flacons de DigiFab peut-être administrée.
Cette quantité devrait s’avérer suffisante pour traiter la plupart des cas de surdosage mettant en jeu le pronostic
vital chez les adultes et les enfants. Cependant, chez les jeunes enfants, il est important d’assurer une
surveillance clinique afin d’éviter une surcharge volumique.
En général, une dose de DigiFab plus importante permet d’obtenir un effet plus rapide mais le risque de
réactions fébriles peut être augmenté. Dans de tels cas, il est possible d’administrer en premier lieu les
10 premiers flacons en observant attentivement la réponse du patient, puis, à l’appréciation du médecin,
d’administrer les 10 autres flacons et de poursuivre la surveillance. Le fait qu’un patient ne réponde pas au
DigiFab devra alerter le médecin quant à la possibilité que le problème clinique ne soit pas provoqué par une
intoxication digitalique.
Posologie dans le cas d’une intoxication pendant un traitement prolongé:
Chez les adultes en état de détresse aiguë ou chez qui la concentration sérique de digoxine n’est pas connue, une
dose de 6 flacons (soit 240 mg) devrait être suffisante pour traiter la plupart des cas d’intoxication. Chez les
nourrissons et les jeunes enfants (20 kg) traités de façon chronique par digoxine ou présentant des signes
d’intoxication, un seul flacon est généralement suffisant.
CALCUL DE LA POSOLOGIE
Les méthodes de calcul utilisées pour déterminer la dose de DigiFab en fonction de la quantité connue ou
estimée de digoxine ou de digitoxine dans l’organisme, sont présentées ci-dessous ; il convient de respecter les
directives suivantes lors de l’utilisation des méthodes de calcul de la posologie données :
• Une mauvaise estimation de la quantité de digitaliques ingérée ou absorbée peut survenir en raison des
concentrations sériques de digitaliques non parvenues à l’état d’équilibre ou d’un mauvais dosage en
digitalique. La plupart des trousses de dosage sérique de la digoxine sont conçues pour mesurer des
concentrations inférieures à 5 ng/ml ; il est par conséquent nécessaire de diluer l’échantillon pour mesurer de
façon précise les concentrations sériques > 5 ng/ml.
• Le calcul de la posologie est basé sur le volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 5 l/kg pour la
digoxine, lequel est utilisé pour convertir les concentrations sériques de digoxine en charge corporelle totale de
digoxine en milligrammes. Ce volume de distribution est une moyenne calculée sur la population générale et
peut varier d’une personne à l’autre. De nombreux patients ont besoin de doses plus élevées pour une
neutralisation complète et les doses devront être arrondies au flacon entier le plus proche.
• Si l’intoxication n’est pas correctement corrigée après plusieurs heures ou bien si elle semble réapparaître, une
nouvelle administration de DigiFab à une dose décidée en fonction du contexte clinique sera peut-être
nécessaire. S’il s’avère nécessaire d’administrer une nouvelle dose de DigiFab à un patient en raison d’une
nouvelle manifestation de l’intoxication ou d’un nouvel épisode toxique juste après le premier épisode, il faudra
envisager de mesurer les concentrations sériques de digitaliques libres (non liés) puisqu’il est possible que des
fragments Fab soient encore présents dans l’organisme.
• Le fait qu’un patient ne réponde pas au DigiFab peut indiquer que le problème clinique n’est pas lié à une
intoxication digitalique. En cas de non-réponse à une dose adéquate de DigiFab, le diagnostic d’intoxication
digitalique devra être remis en question.
En cas d’ingestion d’une quantité connue:
Chaque flacon de DigiFab contient 40 mg de fragments Fab purifiés spécifiques de la digoxine pouvant fixer
environ 0,5 mg de digoxine.
Le nombre total de flacons nécessaires peut être calculé en divisant la charge corporelle totale en milligrammes
(mg) par 0,5 mg par flacon (voir Formule 1). Dans le cas d’une ingestion aiguë, la charge corporelle totale sera
approximativement équivalente à la quantité ingérée en milligrammes pour les gélules de digoxine ou de
digitoxine. Si des comprimés de digoxine ont été avalés, la charge corporelle totale sera approximativement
équivalente à la quantité ingérée (en mg) multipliée par la biodisponibilité de la préparation du comprimé qui
est de 0,8. Le tableau 1 donne une estimation du nombre de flacons pour des adultes et des enfants ayant
ingéré une dose unique et massive de digoxine et chez qui le nombre approximatif de comprimés ou de gélules
avalés est connu.
La dose de DigiFab (en nombre de flacons) présentée dans le tableau 1 peut être calculée de façon
approximative au moyen de la formule suivante:
Formule 1
Charge corporelle totale de digitaliques en mg
Dose (en nombre de flacons) =
0,5 mg de digitaliques liés/flacon
Tableau 1. Dose approximative de DigiFab pour corriger les effets d’une surdose unique et massive de
digoxine
Nombre de comprimés ou de gélules de
Dose de DigiFab
digoxine avalés*
en nombre de flacons
25
10
50
20
75
30
100
40
150
60
200
80
*Comprimés à 0,25mg avec une biodisponibilité de 80% ou gélules à 0,2mg avec une biodisponibilité de 100%
Si l’intoxication n’est pas correctement corrigée après plusieurs heures ou bien si elle semble réapparaître, une
nouvelle administration de DigiFab à une dose guidée par la clinique sera peut-être nécessaire.
Calculs basés sur la concentration sérique de digoxine à l’état d’équilibre:
Le tableau 2 donne une estimation du nombre de flacons pour des patients adultes chez qui la concentration
sérique de digoxine à l’état d’équilibre est connue. La dose de DigiFab (en nombre de flacons) présentée dans le
tableau 2 peut être calculée de façon approximative au moyen de la formule suivante :
Formule 2 (voir tableau 2)
(concentration sérique de digoxine en ng/ml) x (poids en kg)
Dose (en nombre de flacons) =
100
Le tableau 3 présente une estimation des doses à utiliser en mg chez des nourrissons et des jeunes enfants
selon la concentration sérique de digoxine à l’état d’équilibre. La dose de DigiFab présentée dans le tableau 3
peut être estimée en multipliant la dose (en nombre de flacons) calculée avec la formule 2 par la quantité de
DigiFab contenue dans un flacon (40 mg/flacon) (voir Formule 3). Étant donné que les nourrissons et les jeunes
enfants peuvent avoir besoin de doses plus faibles, il est recommandé de reconstituer le flacon de 40 mg comme
indiqué et d’administrer son contenu avec une seringue à tuberculine. Pour des doses très faibles, on peut diluer
le flacon reconstitué avec 36 ml de solution saline isotonique stérile afin d’obtenir une concentration de
1 mg/ml.
Formule 3 (voir tableau 3)
Dose (en mg) = (Dose en nombre de flacons) x (40 mg/flacon)
Calculs basés sur les concentrations de digitoxine à l’état d’équilibre:
La dose de DigiFab en cas d’intoxication par la digitoxine peut être estimée au moyen de la formule suivante
(qui diffère de la formule 2 par son dénominateur à cause d’une diminution par 10 du volume de distribution de
la digitoxine par rapport à la digoxine).
Formule 4
(concentration sérique de digitoxine en ng/ml) x (poids en kg)
Dose (en nombre de flacons) =
1000
Si la dose estimée d’après la quantité ingérée (formule 1) diffère de façon importante de celle calculée à partir
de la concentration sérique de digoxine ou de digitoxine (formules 2 et 4), il sera préférable d’utiliser la plus
grande dose estimée.
Tableau 2. Doses de DigiFab estimées chez l’adulte (en nombre de flacons) à partir
sérique de digoxine à l’état d’équilibre
Concentration sérique de digoxine (ng/ml)
Poids du patient
(kg)
1
2
4
8
12
16
0,5f
1f
2f
3f
5f
7f
40
0,5f
1f
3f
5f
7f
10f
60
1f
2f
3f
6f
9f
11f
70
1f
2f
3f
7f
10f
13f
80
1f
2f
4f
8f
12f
16f
100
f : flacon
de la concentration
Tableau 3. Doses de DigiFab estimées chez les nourrissons et jeunes enfants (en
concentration sérique de digoxine à l’état d’équilibre
Concentration sérique de digoxine (ng/ml)
Poids du patient
(kg)
1
2
4
8
12
16
0,4 mg*
1 mg*
1,5 mg*
3 mg
5 mg
6,5 mg
1
1 mg*
2,5 mg*
5 mg
10 mg
14 mg
19 mg
3
2 mg*
4 mg
8 mg
16 mg
24 mg
32 mg
5
4 mg
8 mg
16 mg
32 mg
48 mg
64 mg
10
8 mg
16 mg
32 mg
64 mg
96 mg
128 mg
20
* Il peut être souhaitable de diluer le flacon reconstitué à une concentration de 1 mg/ml
mg) à partir de la
20
8f
12f
14f
16f
20f
20
8 mg
24 mg
40 mg
80 mg
160 mg
Administration
Chaque flacon de DigiFab doit être reconstitué avec 4 ml d’eau pour préparations injectables et mélangé
doucement afin d’obtenir une solution contenant approximativement 10 mg/ml de protéine Fab antidigoxine.
Le produit reconstitué doit être utilisé rapidement. Si l’utilisation n’est pas immédiate, il peut être conservé dans
un endroit réfrigéré entre 2°C et 8°C pendant 4 heures au maximum.
Il est possible d’ajouter au produit reconstitué du chlorure de sodium 0,9% jusqu’à un volume approprié pour
l’injection.
Il convient d’administrer DigiFab lentement par voie intraveineuse sur une période d’au moins 30 minutes.
Si des réactions liées au débit de perfusion surviennent, la perfusion sera interrompue puis reprise à un débit
plus faible. Si un arrêt cardiaque est imminent, DigiFab peut être administré par injection en bolus. Avec une
injection en bolus, il faut s’attendre à une augmentation de l’incidence des réactions liées à la perfusion.
Pour les nourrissons et les jeunes enfants pouvant avoir besoin de doses très faibles, il est recommandé de
reconstituer le flacon de 40 mg comme indiqué et d’administrer son contenu avec une seringue à tuberculine.
Pour des doses très faibles, il est possible de diluer le flacon reconstitué avec 36 ml de solution saline isotonique
afin d’obtenir une concentration de 1 mg/ml.
Utilisation chez les personnes âgées:
Aucune étude spécifique chez les patients âgés n’a été menée. La moyenne d’âge des 15 patients ayant reçu du
DigiFab pour une intoxication par la digoxine dans un essai clinique était de 64 ans, et plus de la moitié de ces
patients (8 sur 15) étaient âgés d’au moins 65 ans. Le patient le plus âgé de l’étude avait 86 ans.
Rien ne montre que l’efficacité du DigiFab serait altérée en raison d’un âge avancé seul ; cependant, les patients
âgés sont plus exposés au risque d’altération de la fonction rénale et par conséquent, il convient de les surveiller
plus attentivement pour toute nouvelle manifestation de l’intoxication (voir Mises en garde).
Utilisation chez les enfants:
Aucune étude spécifique chez des patients pédiatriques n’a été menée et aucun enfant n’a été inclus dans les
études cliniques du DigiFab. Un produit à base de fragments Fab ovins spécifiques à la digoxine proche du
DigiFab, Digibind, a été utilisé avec succès pour traiter des nourrissons2. Comme pour tout médicament,
l’utilisation du DigiFab chez les nourrissons et les enfants doit être basée sur une considération attentive des
bénéfices par rapport aux risques éventuels.
4.3 Contre-indications
Il n’y a aucune contre-indication connue à l’utilisation de DigiFab.
4.4 Mises en garde et précautions particulières d'emploi
4.4.1 Mise en garde
L’ingestion volontaire en cas de tentative de suicide peut impliquer plusieurs médicaments. Les effets toxiques
des autres médicaments ou poisons ne doivent pas être négligés, surtout lorsque les signes et les symptômes de
l’intoxication digitalique ne sont pas soulagés par l’administration de DigiFab.
Les éventuels risques et effets secondaires qui accompagnent l’administration de protéines hétérologues
d’origine animale chez les humains incluent des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, des réactions
allergiques retardées et une possible réponse fébrile aux complexes immunitaires formés par les anticorps
d’origine animale8.
Puisque le fragment Fab de l’anticorps est dépourvu de déterminants antigéniques du fragment Fc, le risque
immunogène est plus faible pour les patients qu’avec l’utilisation de molécules d’immunoglobulines complètes.
DigiFab étant monovalent, il est peu probable que ce produit forme des complexes immunitaires étendus avec
l’antigène.
Bien qu’aucun patient inclus dans les études cliniques du DigiFab n’ait connu de réaction anaphylactique grave,
il convient d’envisager la possibilité d’une réaction anaphylactique. Tous les patients devront être informés de
la possibilité d’une réaction anaphylactique et, lors de l’administration du DigiFab, il sera nécessaire de
surveiller attentivement les signes et les symptômes d’une réaction allergique aiguë (par ex. urticaire, prurit,
érythème, œdème de Quincke, bronchospasme avec éternuements ou toux, stridor, œdème laryngé, hypotension,
tachycardie) et d’instaurer immédiatement un traitement avec des soins médicaux d’urgence appropriés (par ex.
oxygène, diphénhydramine, corticostéroïdes, expansion volumique et prise en charge des voies respiratoires).
En cas de réaction anaphylactique pendant la perfusion, l’administration de DigiFab sera immédiatement
interrompue et un traitement adéquat sera instauré. Dans le cas d’une intoxication digitalique, il faudra
considérer la nécessité d’une administration d’adrénaline par rapport à ses risques éventuels.
Les patients souffrant d’allergies avérées aux protéines de mouton sont particulièrement exposés au risque de
réaction anaphylactique, tout comme toute personne ayant déjà reçu des anticorps intacts ou des fragments Fab
ovins.
La papaïne est utilisée pour scinder l’anticorps entier en fragments Fab et Fc ; il est donc possible que le
DigiFab contienne des traces de papaïne ou des résidus inactifs de papaïne. Les patients allergiques à la
papaïne, à la chymopapaïne, aux autres extraits de papaye ou à la broméline (enzyme de l’ananas) peuvent
également être exposés à une réaction allergique au DigiFab. En outre, on a signalé dans la littérature que
certains allergènes des acariens ou du latex partageaient des structures antigéniques avec la papaïne ; de ce fait,
il se peut que les patients souffrant de telles allergies soient aussi allergiques à la papaïne9,10. DigiFab ne sera
pas administré aux patients avec des antécédents connus d’hypersensibilité à la papaye ou à la papaïne à moins
que les bénéfices de l’utilisation du DigiFab ne soient plus importants que les risques et qu’une prise en charge
appropriée des réactions anaphylactiques soit facile à mettre à place.
Les tests cutanés ne se sont pas révélés efficaces pour prévoir une réponse allergique au Digibind11. Pour cette
raison, et parce que ces tests pourraient retarder la mise en place du traitement urgent, on n’a pas eu recours à
ces tests lors des études cliniques du DigiFab et il n’est pas recommandé d’effectuer des tests cutanés avant
l’administration de ce produit.
4.4.2 Précautions particulières d'emploi
Générales:
La prise en charge habituelle de l’intoxication digitalique comprend le retrait de l’agent provoquant
l’intoxication, la correction des troubles électrolytiques (en particulier l’hyperkaliémie), les déséquilibres acidobasiques, l’hypoxie et le traitement des arythmies cardiaques.
Une intoxication digitalique massive peut entraîner une hyperkaliémie ; de ce fait, l’administration de
suppléments potassiques dans le cas d’une intoxication digitalique peut être dangereuse. Après le traitement par
DigiFab, la concentration sérique de potassium peut chuter rapidement et doit être fréquemment contrôlée,
surtout pendant les premières heures suivant l’administration de DigiFab (voir Tests de laboratoire).
L’état des patients souffrant d’une fonction cardiaque déficiente peut se détériorer suite à la suppression de
l’action inotrope de la digoxine par DigiFab. Au besoin, d’autres agents inotropes peuvent être utilisés par voie
intraveineuse tels que la dopamine, la dobutamine ou des vasodilatateurs. Il faut cependant veiller à ne pas
aggraver les troubles du rythme causés pas les digitaliques. Avant de procéder à la redigitalisation, il convient,
dans la mesure du possible, d’attendre que les fragments Fab aient été éliminés de l’organisme (ce qui peut
prendre plusieurs jours); les patients souffrant d’un dysfonctionnement rénal devront peut-être attendre une
semaine ou plus.
L’utilisation du DigiFab dans l’insuffisance rénale:
La demi-vie d’élimination du DigiFab chez les insuffisants rénaux n’a pas été clairement établie, bien que des
patients souffrant de dysfonctionnement rénal aient été traités avec succès par Digibind3,12. Aucun signe ne
laisse penser que l’évolution de l’effet thérapeutique est différente chez ces patients par rapport aux patients
dont la fonction rénale est normale ; mais l’élimination du complexe digoxine-fragments Fab de l’organisme est
probablement retardée. Un cas de réapparition d’un bloc auriculo-ventriculaire du à la digoxine a été signalé
chez un patient fonctionnellement anéphrique, 10 jours après sa disparition initiale à la suite du traitement par
fragments Fab ovins12. Cet événement clinique a duré plus d’une semaine. Chez les patients fonctionnellement
anéphriques, le fait que le complexe digoxine-fragments Fab ne puisse vraisemblablement pas être éliminé du
sang par filtration glomérulaire et excrétion rénale doit être anticipé. Il n’est pas certain que l’impossibilité
d’éliminer le complexe digoxine-fragments Fab dans les cas d’insuffisance rénale sévère puisse entraîner une
nouvelle intoxication due à la présence dans le sang de digoxine nouvellement libérée. Cependant, les patients
souffrant d’insuffisance rénale sévère et qui reçoivent du DigiFab pour une intoxication digitalique devront faire
l’objet d’un suivi prolongé afin de déceler toute nouvelle manifestation d’intoxication digitalique. Il peut être
judicieux de surveiller les concentrations de digoxine libre (non liée) après l’administration de Digifab afin de
déceler toute nouvelle manifestation d’intoxication digitalique chez les patients souffrant d’insuffisance
rénale13.
Formation d’anticorps contre DigiFab:
Un traitement préalable par fragments Fab ovins spécifiques de la digoxine semble indiquer un risque de
sensibilisation à la protéine sérique de mouton (voir Mises en garde) et une possible diminution de l’efficacité
du médicament en raison de la présence d’anticorps humains contre les fragments Fab ovins.
Des anticorps humains dirigés contre les fragments Fab ovins ont été signalés chez certains patients recevant du
Digibind, cependant, à ce jour, on n’a signalé aucun anticorps humain dirigé contre les immunoglobulines de
mouton entraînant une diminution de la fixation des fragments Fab ovins antidigoxine ou une réponse de
neutralisation des fragments Fab ovins antidigoxine.
Tests de laboratoire:
DigiFab perturbe le dosage immunologique des digitaliques, tout comme le fait Digibind14,15. Par
conséquent, l’évaluation de la concentration sérique standard de digoxine peut être cliniquement
trompeuse tant que les fragments Fab ne sont pas éliminés de l’organisme, ce qui peut prendre plusieurs
jours ou une semaine ou plus chez des patients souffrant d’un dysfonctionnement rénal marqué. Par conséquent,
il conviendra, dans la mesure du possible, de mesurer la concentration en digoxine des échantillons sériques
avant d’administrer DigiFab. De telles mesures permettraient d’établir les taux de digoxine sérique au moment
du diagnostic d’intoxication digitalique. Il faut compter au moins 6 à 8 heures pour que l’équilibre de la
digoxine soit établi entre le sérum et les tissus ; il est donc possible que l’absorption de la dernière dose
continue depuis l’intestin. Par conséquent, il est possible que les mesures sériques soient difficiles à interpréter
si les échantillons ont été prélevés dans un laps de temps trop court après la dernière dose du dérivé digitalique.
Il convient de surveiller attentivement les patients durant et après l’administration du DigiFab et de contrôler
leur température, leur tension artérielle, leur électrocardiogramme et leur taux de potassium. La concentration
sérique totale de digoxine peut s’élever soudainement à la suite de l’administration de DigiFab, mais la digoxine
sera presque entièrement fixée aux fragments Fab et par conséquent ne pourra pas réagir avec ses récepteurs
dans l’organisme.
La digoxine entraîne un déplacement du potassium de l’intérieur vers l’extérieur de la cellule, de sorte qu’une
grave intoxication peut entraîner une élévation du taux sérique de potassium pouvant mettre en jeu le pronostic
vital. Ce processus peut conduire à une augmentation de l’élimination urinaire du potassium, de sorte que le
patient peut souffrir d’hyperkaliémie tout en ayant un déficit de potassium dans l’organisme. Lorsque les effets
toxiques de la digoxine sont corrigés grâce à l’administration de DigiFab, le potassium retourne dans les
cellules, d’où une diminution de la concentration sérique de potassium. Une hypokaliémie peut se développer
rapidement. Pour ces raisons, il convient d’évaluer fréquemment la concentration sérique de potassium, en
particulier durant les premières heures suivant l’administration de DigiFab. Des suppléments potassiques seront
administrés avec prudence si nécessaire.
Informations pour les patients:
Les patients doivent contacter immédiatement leur médecin en cas de signes ou de symptômes de réactions
allergiques tardives ou de maladie sérique (par ex. éruption cutanée, prurit, urticaire) après avoir quitté l’hôpital.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n’a été réalisée avec DigiFab.
4.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude sur la reproduction chez l’animal n’a été menée avec DigiFab. De plus, on ignore si DigiFab peut
porter atteinte au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte ou s’il peut altérer les capacités
reproductives. DigiFab ne sera administré à une femme enceinte qu’en cas d’absolue nécessité.
Allaitement
On ignore si DigiFab est excrété dans le lait maternel humain. De nombreux médicaments étant excrétés dans le
lait maternel humain, il convient d’être prudent lorsqu’on administre DigiFab à une femme qui allaite.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune donnée.
4.8 Effets indésirables
En se fondant sur l’expérience avec Digibind, les effets secondaires suivants pourraient survenir avec
l’utilisation du DigiFab:
• Exacerbation d’un débit cardiaque affaibli et d’une insuffisance cardiaque congestive due à la suppression des
effets inotropes des digitaliques.
• Hypokaliémie due à la réactivation de l’ATPase sodium-potassium (voir Tests de laboratoire).
• Augmentation du rythme ventriculaire chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire en réponse à la
suppression des effets des digitaliques sur le nœud auriculo-ventriculaire.
• Réactions allergiques rares (voir Mises en garde). Les patients ayant des antécédents allergiques, en particulier
aux antibiotiques, semblent être particulièrement exposés11.
Dans les essais cliniques du DigiFab, 6 des 15 patients de l’étude de surdosage de digoxine ont connu au total
17 effets indésirables ; la plupart de ces effets étaient légers ou modérés et tous ont été considérés comme
« n’étant pas liés de façon directe » au DigiFab. Trois événements ont été jugés comme « graves » (œdème
pulmonaire, épanchement pleural bilatéral et insuffisance rénale), tous observés chez un même patient. Après
analyse du cas, il a été établi que ces événements étaient probablement dus à la perte du support inotrope de la
digoxine associée à la pathologie sous-jacente du patient. Sur les 8 patients volontaires ayant reçu du DigiFab,
seuls 2 ont connu des effets indésirables considérés comme étant associés au DigiFab. Ces événements
comprenaient un épisode de phlébite touchant la veine où a eu lieu l’injection et un épisode d’hypotension
posturale modérée, et se sont atténués avant de se résoudre.
4.9 Surdosage
La quantité maximale de DigiFab pouvant être administrée en toute sécurité en doses simples ou répétées n’a
pas été déterminée.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
DigiFab a une affinité pour la digoxine de l’ordre de 109 à 1010 M-1, ce qui est plus important que l’affinité de la
digoxine pour son récepteur de pompe à sodium, récepteur présumé responsable des effets thérapeutiques et
toxiques de la digoxine. Lorsqu’il est administré au patient intoxiqué, DigiFab se lie aux molécules de digoxine
réduisant ainsi les taux de digoxine libre, ce qui entraîne un changement d’équilibre et favorise la dissociation
de la digoxine de ses récepteurs et réduit par conséquent les effets cardiotoxiques. Les complexes digoxinefragments Fab sont ensuite éliminés par les reins et le système réticulo-endothélial.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du DigiFab a été évaluée dans une étude randomisée et contrôlée du DigiFab et du
Digibind (le produit de comparaison à base de fragments Fab pour le traitement de l’intoxication par la
digoxine).
On a administré à 16 sujets sains 1 mg de digoxine par voie intraveineuse suivi d’une dose approximativement
équimolaire de DigiFab (n=8) ou de Digibind (n=8) pour neutraliser la digoxine.
Les profils pharmacocinétiques des fragments Fab étaient proches pour les deux produits1.
Les volumes similaires de distribution (0,3 l/kg et 0,4 l/kg pour DigiFab et Digibind respectivement) indiquent
une pénétration importante dans l’espace extracellulaire depuis la circulation et sont conformes aux précédents
comptes-rendus de distribution de fragments Fab ovins, tout comme le sont les valeurs d’élimination de demivie (15 heures et 23 heures pour DigiFab et Digibind respectivement) 2-6.
La demi-vie d’élimination (15 à 20 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale) semble être
jusqu’à 10 fois supérieure chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, bien que le volume de distribution
reste le même6.
Études chez l’animal:
Aucun effet toxique n’a été observé lorsque DigiFab a été administré à des rats Sprague-Dawley mâles sains à
des doses équimolaires suffisantes pour neutraliser une dose de digoxine de 1 mg/kg. Dans ces études, les
changements physiologiques induits par des concentrations sériques toxiques de digoxine ont été rapidement
améliorés grâce à l’administration de DigiFab ou d’un autre produit à base de fragments Fab ovins spécifiques
de la digoxine, Digibind (fabriqué par GlaxoSmithKline). Des réponses statistiquement équivalentes ont été
observées avec DigiFab ou Digibind pour les paramètres suivants : l’indice PTQ, la fréquence cardiaque, la
pression artérielle moyenne, la ventilation, les gaz du sang artériel et les concentrations sériques de potassium.
Études cliniques:
Deux essais cliniques contrôlés ont été menés avec DigiFab : une étude de pharmacocinétique et de
pharmacodynamie du DigiFab par rapport au Digibind chez des volontaires sains et une étude prospective
multicentrique d’efficacité du DigiFab chez des patients souffrant d’intoxication par la digoxine menaçant le
pronostic vital.
L’objectif des études de pharmacocinétique et de pharmacodynamie était de comparer les paramètres du
DigiFab à ceux du Digibind1. Cet essai a été mené chez des volontaires sains à qui on avait administré une dose
intraveineuse de 1 mg de digoxine, suivie 2 heures plus tard d’une dose équimolaire de DigiFab ou de Digibind
pour neutraliser la digoxine. La pharmacocinétique de la digoxine et des fragments Fab a été déterminée (voir
section « Pharmacocinétique clinique » pour les paramètres pharmacocinétiques des fragments Fab). Le critère
d’évaluation principal était le taux sérique de digoxine libre (non liée). Les résultats ont montré que ces deux
produits permettaient de réduire le taux de digoxine libre dans le sérum jusqu’à un taux inférieur à la limite de
quantification pour le dosage pendant plusieurs heures après administration des fragments Fab. L’élimination
urinaire cumulée de la digoxine était proche pour les deux produits et dépassait 40 % de la dose administrée par
24 heures. Ces résultats prouvent que DigiFab et Digibind ont des effets pharmacodynamiques équivalents sur
les paramètres de la digoxine relatifs au traitement de l’intoxication par la digoxine. Dans cette étude, aucun
patient n’a développé de réponse immunitaire mesurable (anticorps humains antiovins) au DigiFab. L’objectif
de l’étude d’efficacité était de démontrer la sécurité ainsi que de déterminer la pharmacocinétique du DigiFab et
la réponse clinique à ce produit chez des patients. Les résultats ont été comparés aux données historiques d’un
autre produit à base de fragments Fab ovins antidigoxine fabriqué aux États-Unis, Digibind. Quinze patients ont
reçu des doses de DigiFab en fonction de sa capacité de fixation théorique à la digoxine et en fonction de la
quantité connue de digoxine ingérée ou des concentrations sanguines de digoxine au moment de l’admission.
Cette étude a été menée aux États-Unis ainsi qu’en Finlande. Le critère d’évaluation principal de cette étude a
été rempli, c’est-à-dire que les concentrations sériques de digoxine libre chez tous les patients ont chuté à des
taux indétectables à la suite de l’administration de DigiFab. Ce résultat était attendu, concordant avec les
données de la littérature montrant que les concentrations de digoxine libre chutent rapidement suite à
l’administration de Digibind2. Dans l’essai sur DigiFab, un examen indépendant et en aveugle de l’ECG de
chaque patient a révélé que 10 des 15 patients étudiés souffraient d’anomalies électrocardiographiques (ECG)
qui se sont améliorées dans les 4 heures suivant l’injection de DigiFab. Les anomalies ECG des 5 autres patients
sont restées inchangées de l’examen initial et pendant toute la durée de la période d’évaluation de 24 heures et
dans un cas, jusqu’à la période de suivi de 30 jours. Bien qu’il n’ait pas été possible de déterminer clairement la
raison de l’absence de résolution des anomalies ECG dans tous les cas, il est possible que les anomalies ECG
chez ces patients n’aient pas été entièrement dues à l’intoxication par la digoxine, mais plutôt à un autre
problème cardiaque sous-jacent. En évaluant toutes les manifestations de l’intoxication, les investigateurs ont
classé 7 des 15 patients étudiés (soit 47 %) comme ayant connu une résolution complète de l’intoxication par la
digoxine dans les 4 heures suivant l’administration de DigiFab et 14 patients (93 %) ont été classés comme
ayant vu leur intoxication par la digoxine se résoudre dans les 20 heures suivant l’administration de DigiFab.
Les données sur la proportion de patients ayant répondu au traitement par DigiFab sont semblables et conformes
aux données historiques disponibles pour Digibind2,3. Dans cette étude, où 2 des 15 patients présentaient un
sérum disponible pour la détermination des anticorps humains antiovins, aucune réponse immunitaire mesurable
n’a été observée.
5.3 Données de sécurité pré-cliniques
Carcinogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité:
Aucune étude sur la carcinogénicité et la reproduction chez l’animal n’a été menée avec DigiFab.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Mannitol, acétate de sodium.
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Le produit doit être conservé entre 2°C et 8°C. Ne pas congeler. Le produit doit être utilisé dans les 4 heures
suivant sa reconstitution.
6.5 Nature et contenance du récipient
DigiFab se présente sous forme de poudre lyophilisée, purifiée et stérile. Chaque flacon contient 40 mg de
protéines Fab antidigoxine, ne contient aucun agent de conservation et est destiné à un usage unique.
Chaque boîte contient 1 flacon de DigiFab.
6.6 Mode d'emploi. instructions concernant la manipulation
Cf Posologie et Mode d’administration.
Fabriqué par : Protherics Inc. Brentwood, TN 37027. Distribué par : SERB
Licence aux États-Unis n° 1575
IF7036510 X X
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Décembre 2004.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Uniquement sur ordonnance.
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