Le biomarqueur comme outil de diagnostic compagnon de

Transcription

Le biomarqueur comme outil de diagnostic compagnon
de produits thérapeutiques
Février 2010
Impacts sur la R&D
et sur les modèles économiques des industriels de la Santé
Extension
de l’étude
biomarqeurs
– Comité Pilotage
#1 –
mars 2009
Etude
Biomarqueurs
2009
– Comité Biotechnologies
LEEM
– 17
Septembre
2009
1
Abréviations utilisées dans ce document (1/2)
ADN
Acide Désoxyribonucléique
CLIA
Clinical Laboratory Improvement Amendments
ADNA
Avancées Diagnostiques pour de Nouvelles
Approches thérapeutiques
CMS
Centers for Medicare & Medicaid Services
AMM
Autorisation de mise sur le marché
CNRS
Centre National de la Recherche Scientifique
AQ
Assurance Qualité
CSO
Chief Scientific Officer
ARN
Acide Ribonucléique
CT
Computed Tomography
AZA
Azathioprine
DHOS
Direction de l'Hospitalisation et de
l'Organisation des Soins
BJ
protéine de Bence-Jones
DIV
Diagnostic In Vitro
CBER
Center for Biologics Evaluation and Research
DMDIV
Dispositifs Médicaux de Diagnostic In Vitro
CDC
Center for Disease Control
EGF
Epidermal Growth Factor
CDER
Center for Drug Evaluation and Research
EGFR
Epidermal Growth Factor Receptor
CDRH
Center for Devices and Radiological Health
EMA
European Medicines Agency
CEA
Commissariat à l’Energie Atomique
FDA
Food and Drug Administration
CEO
Chief Executive Officer
FISH
Fluorescent in situ Hybridization
CHMP
Committee for Medicinal Products for Human use
FDG
Fluorodeoxyglucose
CHU
Centre Hospitalo-Universitaire
FDOPA
Fluoro-L-3,4-dihydroxyphénylalanine
CISH
Chromogenic In Situ Hydribization
HAS
Haute Autorité de Santé
2
Abréviations utilisées dans ce document (2/2)
HHS
U.S. Department of
Health & Human Services
PCR
Polymerase Chain Reaction
HSR
HyperSensibilité Retardée
PCRD
Programme Cadre de Recherche et
Développement
Ig
Immunoglobuline
PMDA
Pharmaceuticals Medical Devices Agency
(Japon)
IHC
Immunohistochimie
PSA
Prostate Specific Antigen
IMI
Innovative Medicines Initiative
PTS
Polyamine Transport System
INCa
Institut National du Cancer
R&D
Recherche et Développement
IND
Investigational New Drug application
STIC
Soutien aux Techniques Innovantes
Coûteuses
INRA
Institut National de la recherche agronomique
TCAM
Taux de Croissance Annuel Moyen
INSERM
Institut National de la Santé et de la
Recherche Médicale
TPMT
ThioPurine-MéthylTransférase
IVDMIA
In Vitro Diagnostics Multivariate Index Assays
6-MP
6-Mercaptopurine
KRAS
Kirsten Rat Sarcoma
LLA
Leucémie Lymphoïde Aigüe
Mds
Milliards
MST
Maladie Sexuellement Transmissible
NDA
New Drug Application
OEB
Office Européen des Brevets
3
Un projet initié en mars 2009 et encadré par un Comité de Pilotage reflétant
les différentes parties prenantes du domaine des biomarqueurs
mars
Calendrier
Réunions
mai
Comité #1
1
1
Phases
avril
2
2
Marché
3
3
Acteurs
Réglementation
sept.
oct.
Comité #3
5
5
Enjeux
TC Land
Luc Aujame
Sanofi-Pasteur
Leem
Fabrice André
IGR
Pierre-Yves Arnoux
Leem
Vincent Fert
Ipsogen
Brian Lockhardt
Servier
Rodolphe Clerval
TC Land
Christian Brailly
Pierre Fabre
Bruno Mougin
Biomérieux
Marie-France Saint Marc Girardin
Roche
Pierre-Noel Lirsac
Adebiotech
Pierre Casellas
Sanofi-Aventis
Patricia Forgez
Inserm
Sébastien Ballet
Guerbet
Fabien Schmidlin
Ipsen
Pierre Laurent-Puig
INSERM/HEGP
Catherine de Montrion
Servier
Membre de l’Afssaps
Afssaps
Président du Comité de Pilotage
Pilotage
aout
Contexte
Alain Huriez
de
juil.
Comité #2
4
4
Comité
juin
4
Liste d’entretiens réalisés pour l’étude 2008 (1/2)
Académiques, Cliniciens et Institutionnels : 14 entretiens
Catégorie
Organisation
Nom
Fonction
Pays
Académique
Centre national du génotypage
LATHROP Mark
Directeur
France
Académique
EM Lyon
MONIN Philippe
Enseignant-chercheur
France
Académique
INSERM (Systèmes d'informations)
RECHAUSSAT Louis
Directeur
France
Académique
Marshfield Clinic
McCARTY Cathy
Chercheur
US
Académique
University of Sussex, The Freeman
Centre
HOPKINS Michaël M.
Chercheur
UK
Associatif
Genetic Interest Group
KENT Alastair
Directeur
UK
Gouvernemental
Mission Economique de Washington
LYONNARD Julie
Attaché (Pharmaceutique & Biotechnologie)
US
Hôpital
CHU Caen
TROUSSARD Xavier
Clinicien, Responsable de la tumorothèque
France
Hôpital
CHU Dijon
BONNIN Alain
Clinicien
France
Hôpital
CHU Hôtel-Dieu
DAMOTTE Diane
France
Hôpital
CHU Tenon
ROUX Emmanuel
France
Hôpital
DIRC Ile de France AP-HP
Louvet Olivier
Clinicien
France
Légal
Proskauer Rose LLP
CAMACHO Jennifer
Partner
US
WEISSMANN Dinah
CEO
France
Reg.
Biocortech, membre de Commission
"Libération de la croissance en France"
5
Liste d’entretiens réalisés pour l’étude 2008 (2/2)
Industriels : 18 entretiens
Catégorie
Organisation
Nom
Fonction
Pays
Diagnostic
Cytomics Pharmaceuticals
CAMBOU Bernard
CEO
France
Diagnostic
Tc Land
CLERVAL Rodolphe
Business Development Manager
France
Diagnostic
Tc Land
HURIEZ Alain
CEO
France
Diagnostic
Mérieux Alliance
De LAVISSON Jean-François
Directeur des relations internationales
France
Diagnostic
Ipsogen
FERT Vincent
CEO
France
Diagnostic
Pathway Diagnostics
Narajowski Wally
Président & CEO
US
Diagnostic
Genomic Health
TERRY Patrick
Fondateur
US
Diagnostic
ExonHit
JASHKOWIAK John
Vice Président
France
Diagnostic
Imaxio
MICELI François
Président du directoire
France
Pharma et Diagnostic
Roche
SAINT-MARC GIRARDIN Marie-France
Project Manager
Suisse
Pharma
Xanthus Pharmaceuticals
DEAN Richard T.
CEO
US
Pharma
Ipsen
VERON Didier
Directeur des Affaires publiques et de la
communication
France
Pharma
Ipsen
WARLIN David
Service des Affaires Publiques et de la
Communication
France
Pharma
Pfizer
HOTTON Jean-Michel
Directeur des relations institutionnelles
France
Pharma
Pierre Fabre
AGUILAR Luc
Conseiller Affaires Scientifiques de la
Présidence
France
Pharma
Servier
LOCKHART Brian
Directeur de la division moléculaire et
physiopathologie
France
Pharma
McKesson
MITOUARD Thierry
Conseiller du Président McKesson France
France
CRO
Ambiotis
DUBOURDEAU Marc
CEO CSO
France
6
Liste d’entretiens réalisés pour l’étude Biomarqueurs 2009 (1/2)
Industriels : 16 entretiens réalisés
Catégorie
Organisation
Nom
Fonction
Pays
Biotech
Cytomics Pharmaceuticals
CAMBOU Bernard
CEO
France
Biotech
Genfit
HANF Rémy
Directeur du développement produit
France
Diagnostic
Biomérieux
MOUGIN Bruno
Global R&D Executive Director, BioMarker
Research
France
Diagnostic
CisBio
MATHIS Gérard
CEO
France
Diagnostic
Amikana
GLUSCHANKOF Pablo
CEO
France
Diagnostic
Biorad/Sysdiag
LAUNE Daniel
Directeur Adjoint
US/France
Diagnostic
Genomic Health
TERRY Patrick
Fondateur
Etats-Unis
Pharma et Diagnostic
Roche
EBERLE Frédéric
Responsable Médical, Roche Diagnostic
Suisse
Pharma
Ipsen
SCHMIDLIN Fabien
Head of Biomarkers
France
Pharma
Sanofi-Pasteur
AUJAME Luc
Directeur R&D externe
France
Pharma
Sanofi-Aventis
CASELLAS Pierre
Directeur du département Oncologie
France
Pharma
GSK
De GOUVILLE Anne-Charlotte
Chercheur
UK
Pharma
Pierre Fabre
BAILLY Christian
Directeur du Centre d'Immunologie
France
Pharma
LFB
URBAIN Rémi
Directeur des partenariats scientifiques
France
Pharma
Amgen
DEBIAIS Dominique
Directeur des affaires gouvernementales
Etats-Unis
Imagerie
Guerbet
BALLET Sébastien
Binding Team Leader
France
7
Liste d’entretiens réalisés pour l’étude Biomarqueurs 2009 (2/2)
Académiques et Institutionnels : 11 entretiens réalisés
Catégorie
Organisation
Nom
Fonction
Pays
Gouvernemental
Industries de Santé, de la Chimie et des
Nouveaux Matériaux
GROGNET Jean-Marc
Sous-directeur
France
Gouvernemental
INCa
NOWAK Frédérique
Responsable Mission Anatomopathologie et
Génétique
France
Hôpital
Institut Bergonié
ROBERT Jacques
Clinicien oncologue
France
Hôpital
Institut Gustave Roussy
ANDRE Fabrice
Clinicien oncologue
France
Hôpital
Centre René Huguenin
ROULEAU Etienne
Biologiste Moléculaire
France
Hôpital
Pitié-Salpêtrière
CAPRON Frédérique
Anatomopathologiste
France
Réglementaire
Afssaps
PALIES Stéphane
Référent Innovation
France
Réglementaire
Fédération des industries du diagnostic
BERESSEM Bernd
Syndicat
Allemagne
Réglementaire
BfArM
SIEKMEIER Ruediger
Responsible of the department for in vitro
diagnostics
Allemagne
Réglementaire
PEI
NICK Sigrid
Responsible of the PEI-IVD Testing Laboratory
for IVD
Allemagne
Pharmacy benefit
Manager
Medco Health Solutions
FDA, Office of Clinical Pharmacology,
Office of Translational Science and
CDER
FRUEH Felix
VP, Head of personalized medicine
Genomics Group
Etats-Unis
*Entretien à venir
8
1
Contexte et définitions
2
Acteurs
3
Aspects réglementaires
4
Enjeux et recommandations
9
1
a
Présentation du concept
b
Présentation des acteurs
c
Implications scientifiques, médicales et économiques
b
10
Les biomarqueurs, un concept polyvalent …
1
2
3
a
b
c
4
Définition du concept central de l’étude
D’une manière générale, les biomarqueurs sont des outils de mesure des caractéristiques de manière objective avec précision
et reproductibilité et qui permettent de distinguer un état physiologique normal d’un état pathologique ou d’une réponse à un traitement
thérapeutique.
Les biomarqueurs dits « compagnons » sont quant à eux des outils d’orientation thérapeutique, également connus sous la dénomination
companion diagnostic.
Quatre dimensions permettent de caractériser les biomarqueurs
Nature du
paramètre mesuré
Aire thérapeutique
ciblée
Biologique
Oncologie
Anatomique
Neurologie
Physiologique
Immunologie
Biochimique
Infectiologie
Moléculaire
Cardiologie
Physique
…
Technologie de
support
Niveau de complexité
Génomique
Transcriptomique
Monoparamétrique
Protéomique
Multiparamétrique
(détermination
d’une signature
biologique)
Métabolomique
Lipidomique
Imagerie
Informatique
Source: Analyse Bionest Partners, FDA, Life Sciences Insight/Applera/Abbott Biomarker Survey Nov 2004, Biotech Perspectives, Nantes Saint-Nazaire, oct 2007
11
… associé à différentes étapes de la chaîne de valeur du médicament
1
2
3
a
b
c
4
La place des différents types de biomarqueurs au sein de la chaîne de valeur du médicament
Evaluation Thérapeutique
R&D Drug Discovery
Commercialisation du médicament
Pharmacogénomique
Leads
Candidat
médicament
Cible
Pathologie
Phase
préclinique
Phases
cliniques
I, II, III
Pharmacovigilance
Production
Distribution
Ventes &
Marketing
Biomarqueur de diagnostic et/ou prédictif: permet d’identifier la pathologie et d’orienter le traitement
Biomarqueur de stade et de pronostic: permet de prédire l’évolution de la maladie
Biomarqueur d’efficacité
Biomarqueur de toxicité
Surrogate endpoint
d’efficacité: paramètre
Surrogate endpoint de
toxicité: paramètre
Biomarqueur de recherche
Biomarqueur
mécanistique
permet d’étudier et/ou
découvrir les mécanismes
physiopathologiques
d’intérêts
Biomarqueur
de stade
permet de faire la distinction
entre les différents stades de
la maladie
Les différents types de biomarqueurs
biologique se substituant à
un critère clinique
biologique se substituant à un
critère clinique
Evaluation provisoire du
ratio bénéfice/risque
Biomarqueur pharmacogénomique
permet l’étude des mécanismes génétiques et des
variations individuelles de la réponse aux médicaments
Source: Analyse Bionest Partners, FDA
12
Les biomarqueurs font partie des pratiques médicales depuis de nombreuses
années mais leur développement s’est accéléré dans la dernière décennie 1
a
2
3
b
c
4
Historique de la découverte et de l’utilisation des biomarqueurs
Biomarqueur du
diabète : glycémie
Biomarqueur du
diabète: Hb A1c
Biomarqueur du cancer :
Avènement des
« omiques » et début du
séquençage du génome
de l’ovaire (CA 125)
de la prostate (PSA)
1848
1980
Erbitux
(Merck/Imclone)
ou Vectibix
(Amgen) et test
KRAS
1986
Couple
Selzentry/Trofile
(Pfizer)
Biomarqueur des
myélomes: chaine
légère de l’Ig (BJ)
dans 75% des cas
1959 1960
Naissance du terme
Pharmacogénétique
Apparition du terme
Pharmacogénomique
Découverte du
polymorphisme
génétique de la TPMT
(Weinshilboum & Sladek)
Biomarqueurs de cancer :
alpha-foetoprotéine et
antigène carcinoembryonnaire
Ig : immunoglobuline
BJ : protéine de Bence-Jones
1997
2000
Amplichip Cyp450
(Roche/Affymetrix)
2007
2005
1998
2006
Couple
Heceptin/Herceptest
Dasatinib (BMS) et
chromosome de
Philadelphie
(Roche, Genentech/Dako)
2010
PSA : prostate specific antigen
TPMT : thiopurine-méthyltransférase
Source: Analyse Bionest Partners, Pharma 2005, Univ-Paris-V, CNRS
BMS : Bristol-Myers Squibb
13
Dans le but de développer la médecine stratifiée, les biomarqueurs sont le maillon
indispensable pour améliorer significativement le taux de réponse des patients
4
2
3
1
a
Stratégies thérapeutiques
b
c
Analyse
L’approche thérapeutique « traditionnelle » est de
prescrire un médicament à l’ensemble des patients
présentant un même tableau clinique
Standard
Symptômes
Les groupes pharmaceutiques développent des
médicaments dans le but de soigner le plus grand
nombre de patients
molécule X
L’approche thérapeutique se fait par essais successifs
de plusieurs stratégies jusqu’au succès de l’une
d’entre elles
La moitié des patients traités par ces molécules ne
répondent pas de la façon attendue
Biomarqueur compagnon – Médecine stratifié
stratifiée
Symptômes
+
Biomarqueurs
répondeurs & nonprédisposés à une
toxicité
Non-répondeurs
Des effets secondaires, parfois très significatifs
peuvent être observés
molécule X
molécule Y
autre dose de
molécule X
répondeurs mais
toxicité de la
molécule
molécule Z
autre dose de
molécule X
La pharmacogénomique en revanche permet par
exemple d’identifier des sous-groupes de patients
qui ne répondront pas au traitement thérapeutique
voire développeront des effets secondaires toxiques
Une déficience en une enzyme peut entraîner des
défauts de métabolisation de certaines molécules
Les mutations des gènes codant pour certains
récepteurs peuvent entrainer une absence de fixation
des molécules thérapeutiques
Les sous-groupes de patients identifiés comme
« non-répondeurs » ou « répondeurs toxiques »
pourront être traités avec une autre molécule
Source: Analyse Bionest Partners
14
Facteur important, le faible nombre de patients répondeurs aux thérapies
actuelles encourage l’utilisation des biomarqueurs couplés aux traitements
1
existants
a
Non-réponse aux traitements
3
b
c
4
Analyse
Taux de réponse aux traitements non personnalisés
Le taux de réponse aux traitements traditionnels
varie de 20% à 80%
90
Taux de réponse (%)
2
80
Les traitements contre le cancer ou les maladies
70
neurodégénératives sont les moins efficaces dans
60
la population générale
50
Des traitements très répandus tels que les
40
30
analgésiques ne permettent pas de traiter toute
20
la population uniformément
10
Dans le cadre des maladies mentales, où
0
Cancer
Incontinence
Alzheimer
Ostéoporose
Hépatite C
Polyarthrite
Diabètes
Arythmies
Dépression
rhumatoïde
cardiaques
(SSRI)
Migraine
Migraine
Asthme
Schizophrénie
Analgésiques
(prophylaxique)
(aigüe)
(Cox2)
Raisons des échecs thérapeutiques lors du développement pharmaceutique
4%
3%
3%
l’observance des traitements est primordiale, le
taux de réponse n’est que de 50%
Comprendre les mécanismes biologiques sousjacents à ces échecs est une étape importante
6%
35%
7%
dans l’élaboration de nouvelles stratégies
thérapeutiques
Les causes principales sont la sécurité
médicamenteuse pour plus de 50% des cas
(toxicité préclinique et sécurité clinique),
9%
l’efficacité clinique atteint les 18%
15%
toxicité pré-clinique
Sécurité clinique
Autres
Potentiel de commercialisation
Ressources
18%
Efficacité clinique
Stratégie
Pharmacocinétique, biodisponibilité
Formulation
De surcroît, le passage de la préclinique à la
clinique est délicat, souvent à cause du manque
de prédictivité des modèles animaux utilisés
Source: Analyse Bionest Partners, FDA Office of Clinical Pharmacology, Kola et al. 2004, Drug News & Perspectives 2008, 21(4): 193
15
Les biomarqueurs compagnons s’inscrivent dans un cadre réglementaire et éthique
précis et impliquent, pour leur développement, l’emploi d’échantillons caract
é2ris3és4
1
a
b
c
Chaîne de valeur des médicaments
R&D Drug Discovery
Pharmacogénomique
Pathologie
Cible
Leads
Candidat
médicament
Phase
préclinique
Phases
cliniques
I, II, III
Pharmacovigilance
Production
Distribution
Ventes &
Marketing
Biobanques
Cadre éthique et réglementaire :
En France, la loi du 4 mars 2002, relative aux droits des malades et à la qualité du système de santé, interdit aux assureurs d’exiger la réalisation de
tests, de demander les résultats de ces tests et d’en tenir compte
Aux Etats-Unis, le 25 avril 2008, le Sénat a voté une loi pour interdire aux compagnies privées d'assurance maladie d‘utiliser les données génétiques
pour déterminer le montant des primes ou l’éligibilité au programme de remboursement ainsi qu’interdire aux employeurs d’utiliser ces informations
dans le but d’embaucher, licencier ou promouvoir un salarié
Pour soutenir la recherche et le développement de biomarqueurs, l’accent doit être porté sur le partage des données, des échantillons
biologiques et les informations relatives à l’analyse de ces échantillons
Des millions d'échantillons biologiques humains (sang, ADN, cellules, tissus) destinés à la recherche ou à des fins diagnostiques, ont été réunis en
collections dispersées partout dans le monde :
Aux Etats-Unis, plus de 400 millions d'échantillons biologiques sont conservés
Le Généthon, principale biobanque française, créée par l'Association Française contre les Myopathies (AFM), réunit plus de 55 000 échantillons de tissus et près de
35 000 ADN différents
En 2008, l’Union Européenne lance le projet de fédération des banques de données biomédicales dans le but d’harmoniser les modalités de collecte
des échantillons et de traitement des informations
Dans tous les pays, tout prélèvement d’échantillon biologique à des fins cliniques et/ou de recherche biomédicale doit obtenir le consentement éclairé
du patient.
16
1
a
b
c
b
17
Le concept des biomarqueurs mobilise l’ensemble des acteurs impliqués
dans la chaîne de valeur du médicament
Acteurs de la R&D
Drug Discovery
Académiques
(laboratoires de
recherche
publique, CHU,
biobanques)
Industriels
(pharmaceutiques,
diagnostic,
biotechnologies
Autorités
Financeurs
1
2
3
a
b
c
4
Utilisateurs
Drug Development
CPAM
Développement
Mutuelles
clinique (biotech
spécialisées)
INCa
Développement
ANR
technologique
DHES
(industriels
Medco
pharmaceutiques
Consortium
ou de
Prescripteurs :
Médecins
traitants
Praticiens
hospitaliers
Associations de
patients
Etc.
biotechnologies)
Organismes Notifiés
Lne-Gmed, etc.
Entités Supports et Utilisateurs
Assembleur de test/kits, automates
Fabricants de réactifs
CRO
Clinique
Préclinique
Entreprises de diagnostic orientées services
Laboratoires hospitaliers
Laboratoires d’analyse biomédicale
18
La prise en compte croissante de la notion de biomarqueurs stimule les
stratégies de développement des acteurs industriels …
Développement externe
1
2
3
a
b
c
4
Développement interne
Exemples d’acquisitions :
En 2002, Bayer acquiert Visible Genetics (diagnostic sur acides nucléiques des maladies infectieuses
principalement) et PharmaNetics (diagnostic sur sang et tissus) en 2004
Novartis renforce sa division Vaccins & Diagnostic par l’acquisition de Chiron Corporation en 2006
Industrie du diagnostic: février/mars 2007, Bio-Rad acquière Diamed (diagnostic en immunohématologie) et Becton-Dickinson, Plasso Technology (diagnostic et ingénierie de surface)
Roche acquiert Ventana Medical Systems en 2008, société spécialisée dans l’instrumentation et les
réactifs de diagnostic (cancer et maladies infectieuses)
Nombre d’alliances pharma/pharma, pharma/biotech et biotech/biotech
dans le domaine des biomarqueurs (base RECAP)
Nombre d’alliances
300
250
200
150
100
50
20
08
20
07
20
06
20
05
20
04
20
03
20
02
20
01
20
00
19
99
19
98
19
97
19
96
19
95
19
94
19
93
19
92
19
91
19
90
19
89
0
Exemples de partenariats :
GSK lance fin 2007 une collaboration avec OncoMethylome Sciences pour le développement de
biomarqueurs de méthylation de l’ADN
En février 2008, Sanofi-Aventis signe un accord avec Ciphergen pour le développement R&D d’un
biomarqueur couplé à candidat médicament en oncologie au stade préclinique
Astra-Zeneca et EpiStem signent en février 2008 un partenariat de R&D de biomarqueurs pour
l’évaluation pré-clinique et clinique de médicaments anticancéreux
La majorité des Big-Pharma se structure en créant des départements
spécifiques dédiés aux biomarqueurs parmi lesquelles: Roche, Pfizer, SanofiAventis, GSK, J&J, Lilly, BMS et Abbott.
D’autres Big-Pharma créent même des départements biomarqueurs à vocation
thématique ou technologique :
Novartis et Merck en Oncologie
Astra-Zeneca pour des biomarqueurs protéiques et peptidiques
Source: Analyse Bionest Partners, Usine Nouvelle 06/04/09, Rapport de la commission EU sur la pharmacogénétique et pharmacogénomique, 2006, Base RECAP
19
… et entraine également de nombreuses initiatives parmi les instances
réglementaires et institutionnelles aux Etats-Unis
1
2
3
a
b
c
4
Quelques initiatives marquantes aux Etats-Unis
En 1997, la FDA promulgue le Modernization Act (FDAMA) qui codifie et étend les recommandations des surrogate
endpoints/biomarqueurs
En 2002, la FDA crée un nouveau bureau en charge des couples médicament/biomarqueur (Office of Combination
Products, OCP), mais il n’est pas encore clair si la loi américaine va considérer cela comme une couple ou de façon
indépendante l’un de l’autre
En 2005, la publication de la Guidance for Industry, Pharmacogenomics Data Submissions encourage les industries
pharmaceutiques à publier des données pharmacogénomiques via les VGDSs (Volontary Genomic Data Submissions) :
Pour un biomarqueur en cours de développement, la FDA propose une nouvelle procédure, le VXDS (Volontary
Exploratory Data Submission)
En mars 2005, la FDA crée l’IPRG (Interdisciplinary Pharmacogenomics Review Group) dont le but est d’établir un
cadre scientifique et réglementaire afin de réviser les données génomiques
Fin 2006, la FDA publie un guide sur les IVDMIAs (in vitro diagnostics multivariate index assays)
Cette norme précise la définition d’un type de diagnostic in vitro et le statut réglementaire de ce dernier
Elle indique également le processus pré-marché à suivre ainsi que les exigences post-marché
En 2006, le sénateur Barack Obama introduit le Genomics and Personalized Medicine Act afin de surmonter les
barrières scientifiques, les pressions de marché et les obstacles réglementaires, autant d’obstacles érigés contre les progrès
de la médecine. Cet acte a d’ailleurs été renouvelé en 2007 et en 2008
Depuis début 2008, la notion d’IVDMIA fait l’objet de discussions entre les représentants de l’industrie, les
acteurs favorables à la pharmacogénomique et la FDA.
20
L’Europe s’est également dotée d’outils réglementaires et de programmes
ciblant spécifiquement les biomarqueurs
1
2
3
a
b
c
4
Quelques initiatives marquantes en Europe
La directive 98/79/EC de 1998 réglemente les instruments médicaux de diagnostic in vitro à travers le
marquage CE
En avril 2005, un comité de réflexion se réunit pour proposer la création d’un consortium européen sur un
«programme d’identification de biomarqueurs protéomiques»
En décembre 2005, l’EMA organise un atelier de réflexion sur les biomarqueurs dans le développement de
nouveaux traitements
En novembre 2007, l’EMA édite un guide des définitions pour les biomarqueurs génomiques,
pharmacogénomique, la pharmacogénétique et les informations génomiques
la
En avril 2008, l’EMA et le CHMP (Committee for Medicinal Products for Human use) éditent un guide sur la
qualification des biomarqueurs destiné aux déposants
Les 6è et 7è PCRD (Programme Cadre de Recherche et Développement) soutiennent financièrement la recherche
sur les biomarqueurs. Dans le cadre du 7è PCRD, certains budgets sont spécifiquement dédiés :
Au cancer (42 M €/an)
Aux maladies neurologiques et psychologiques (12 M €/an)
Aux maladies inflammatoires
Aux maladies métaboliques (119 M€ sur 7 ans)
En décembre 2008, L’EMA a organisé un atelier de travail sur l’intégration précoce de la pharmacogénétique
dans le drug development en utilisant la pharmacocinétique comme exemple. Cet atelier regroupait des
représentants de Pfizer, GSK, AstraZeneca, Abbott, le CHMP, la FDA et le PMDA1
Le 23 juillet 2009, l’EMA et le CHMP ont adopté une ligne de conduite officielle à respecter quant à
l’évaluation clinique des agents de diagnostic
1PMDA: Pharmaceuticals Medical
Devices Agency, Japon
Source: Analyse Bionest Partners, EMA, IMI, http://europa.eu/
21
Plusieurs initiatives institutionnelles et industrielles ont également été mises
en place en France
2
1
a
b
3
4
c
Quelques initiatives marquantes en France
Depuis octobre 2008, ADNA (Avancées Diagnostiques pour de Nouvelles
Approches thérapeutiques) est, avec 89,5 M€, le plus important programme
multipartenarial financé en France
TRANSAL
Mérieux Alliance assure la coordination de ce programme financé par OSEO
BioMérieux, GenoSafe, Généthon, Transgene, CEA, CNRS, CHU de Lyon-HCL,
STMicroelectronics et l’UCBL sont les principales parties prenantes
Le programme entend contribuer au développement de produits et services
novateurs dans le domaine des maladies infectieuses, des cancers et des
maladies génétiques rares
De même, le projet TRANSAL réunit Sanofi-Aventis, Servier, le pôle de
compétitivité Medicen et le CEA pour identifier des biomarqueurs utilisables
en imagerie in vivo chez le primate et la souris
Text
Text
Text
L’objectif est de favoriser la découverte de médicaments pour le traitement
de la maladie d’Alzheimer
Les plans Alzheimer 2008-2012 et Cancer 2009-2013 favorisent le codéveloppement de biomarqueurs en association avec la mise au point de produits
thérapeutiques
De nombreuses initiatives de création de plateformes scientifiques
spécifiques au développement d’approche translationnelle sont lancées, par exemple:
La plate-forme de transcriptomique et d’immunomonitoring CIMNA créée en
janvier 2008 à Nantes pour analyser et développer des marqueurs en
immunologie
La plate-forme d'analyse intégrative des biomarqueurs cellulaires et
moléculaires de l’INRA Tours créée en mars 2009
Text
22
1
a
b
c
b
23
Le processus de développement pharmaceutique et la réglementation
associée prennent de plus en plus en compte la notion de biomarqueurs
Pharmacogénétique et Pharmacogénomique
1
2
3
a
b
c
4
Analyse
Date d’autorisation de mise sur le marché de médicaments
accompagnés de données pharmacogénétiques et/ou
pharmacogénomiques (approuvés FDA)
La notion de pharmacogénétique apparait dans les années
50 et Weilshboum et Wong la définissent ainsi : «The study of the
role of inheritance in inter-individual variation in drug response»
50
45
La pharmacogénomique est un terme qui apparait à la fin
Nombre
40
35
des années 90 et qui est souvent associé à l’application
30
industrielle de la génomique.
25
Le but est alors de connaitre plus précisément l’origine des
20
15
différences inter-individuelles et ainsi de mieux cibler la
10
thérapie médicamenteuse
5
0
1945
1950
1955
1960
1965
1970
1975
1980
1985
1990
1995
2000
2005
Part des médicaments approuvés contenant des informations
pharmacogénétiques et/ou pharmacogénomiques (% du nombre total)
Le nombre de molécules thérapeutiques approuvées par la
FDA mentionnant des indications pharmacogénomiques a
connu une augmentation majeure ces 15 dernières années
tant de manière absolue que relative
Pourcentage
En 2005, 40% des médicaments approuvés par la FDA
contiennent des informations pharmacogénomiques ou
40
pharmacogénétiques
30
Les autorités règlementaires sont de plus en plus
20
demandeuses d’échanges précoces sur ce type de produits
10
0
1945
1950
1955
1960
1965
1970
1975
1980
1985
1990
1995
2000
2005
Source: Analyse Bionest Partners, FDA, Rapport de la commission EU sur la pharmacogénétique et pharmacogénomique, 2006
24
Les biomarqueurs sont maintenant associés à toutes les aires thérapeutiques
majeures
2
1
a
Brevets et publications dans le domaine des biomarqueurs
Cumul des publications et brevets sur les biomarqueurs par domaine
thérapeutique jusqu’en avril 2009
b
3
4
c
Analyse
L’intérêt pour les biomarqueurs se reflète tant au
niveau des publications scientifiques qu’au niveau de
la propriété intellectuelle
2500
Publications
Brevets
Le recours à la pharmacogénomique est de plus en
2000
plus fréquent dans la plupart des domaines
1500
thérapeutiques
Dans tous les grands domaines thérapeutiques,
1000
l’utilisation de la pharmacogénomique pourrait devenir
un outil puissant permettant de satisfaire des besoins
500
médicaux non encore couverts
0
ur
ol
og
ie
Ne
Im
m
un
ol
og
ie
lo
gi
e
In
fe
ct
io
ai
re
Ca
rd
io
va
sc
ul
O
nc
o
lo
gi
e
Les industriels pharmaceutiques, du diagnostic ou des
biotechnologies se focalisent dans des secteurs pour
lesquels les biomarqueurs se sont révélés
particulièrement efficaces en association avec une
thérapeutique à savoir :
Méthodologie de recherche employée :
l’oncologie
Biomarker* AND (onco*, neurolog*, infectio*, immuno*, cardiovasc*)
l’immunologie
Brevets sur Google Patent au 08/04/09
l’infectiologie
Publications sur Pubmed au 15/04/09
Source: Analyse Bionest Partners, Conway DM Personalized Medicine Conference 2006, Nature Reviews mars 2009, Pubmed, Google Patent
25
Les biomarqueurs compagnons suscitent de nombreux espoirs
pour optimiser chaque étape de la chaîne de valeur du médicament…
Pharmacogénomique
Biomarker Discovery
Problème
diagnostique
Mode de
détection du
biomarqueur
Identification du
biomarqueur
R&D Drug Discovery
Pathologie
Cible
Leads
Candidat
médicament
Test diagnostique
a
b
c
Pharmacovigilance
Phase
préclinique
4
Suivi des patients
Pharmacogénomique
Phases
cliniques
I, II, III
Production
Anticiper les échecs en phases avancées du développement (phase III notamment)
Améliorer le ratio bénéfice/risque
Améliorer l’efficacité thérapeutique en raison du ciblage des patients répondeurs
Diminuer la toxicité du médicament
Identification de nouvelles populations cibles
Optimisation de la R&D
Réduire la taille des cohortes grâce à la stratification des patients
Diminuer la durée de la phase de développement
Objectifs
scientifiques
et médicaux
Eliminer rapidement les candidats les moins efficaces (phases I/II/III)
Objectifs
Réduire le taux d’attrition
Distribution
Ventes &
Marketing
Phases Post-market
Economiques
Objectifs
scientifiques
et médicaux
3
Validation
clinique
Phases Pré-market
Objectifs
Economiques
2
Commercialisation
Recherche Diagnostique
Validation
analytique
1
Améliorer le ratio bénéfice/risque
Diminuer les effets secondaires
Eviter les rappels de produits
Améliorer la qualité et la durée de
vie des patients
Dynamiser le cycle de vie du
médicament
Générer un retour sur investissement
plus important
Avantage compétitif sur les concurrents
Source: Analyse Bionest Partners, FDA, Nature Reviews mars 2009, « Biomarkers : The expanding global market »
26
… et permettraient a priori d’accélérer la mise sur le marché de nouveaux
produits
Quelques prévisions de l’impact des biomarqueurs
Calendrier de développement d’un médicament
1
2
3
a
b
c
4
Analyse
La stratification des patients lors du développement
clinique permettrait a priori de diminuer la taille des
cohortes :
TRADITIONNEL
En ciblant uniquement les patients potentiellement
répondeurs
En ne testant pas les molécules sur les patients chez
qui des réponses toxiques ont été identifiées ; la
réponse observée étant alors directement imputable
aux effets du médicament
BIOMARQUEUR
COMPAGNON
Le développement clinique serait affecté de moins
d’échecs liés à une non réponse chez les patients
puisque potentiellement tous les patients testés
seraient répondeurs
Diminution du nombre de
patients à tester
Augmentation du
nombre de
médicaments
approuvés
Bénéfices potentiels de l’approche du biomarqueur compagnon selon Ross et al.
Temps de développement
Coût de développement
Taux de succès
Nombre de patients/NDA
Aujourd’hui
Demain
10 à 12 ans
5 à 7 ans
800M US$
< 500M US$
5 à 10%
25 à 50%
5175
< 2500
Source: Analyse Bionest Partners, PhRMA, Ross et al. Am J Clin Pathol 2003
L’approche biomarqueur compagnon permettrait de
modifier les échelles de développement
traditionnelles
Le nombre de patients testés en phase II et III
diminuerait sans perte de puissance statistique
La durée de la phase II serait réduite
Le coût de l’ordre du milliard de dollars pour le
développement d’un médicament est le résultat de
la moyenne de plusieurs molécules, c’est-à-dire en
prenant en compte les succès et les échecs
L’élimination de molécules inefficaces ou
dangereuses de façon plus précoce au cours du
développement permettrait en théorie de réduire ce
coût et d’augmenter le taux de succès
27
Les sociétés dont le cœur de métier vise le développement des biomarqueurs
captent 10 à 15% des investissements du secteur de la santé
2
1
a
183
222
251
261
195
187
182
179
139
95
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
c
Analyse Bionest
Investissements dans les sociétés de génomique1 (capital risque)
Proportion de sociétés créées dans le secteur des biomarqueurs1 (en gris) au
sein du secteur de la santé (en rouge), échelle mondiale
b
4
3
La proportion de sociétés créées touchant au domaine des
biomarqueurs1 parmi les sociétés créées dans le secteur de la
santé a connu deux périodes d’évolution successives :
une croissance relativement importante entre 1998 et 2000
(doublement en l’espace de 3 ans)
Après une diminution par deux environ, cette proportion est
restée à peu près constante entre 2001 et 2007 avec une
moyenne de 27 sociétés fondées par an.
L’investissement des capital-risqueurs dans le secteur de la
santé depuis 1998 a connu une diminution linéaire d’un facteur
10, en passant de 10,4 Mds en 1998 à 1,5 Mds $ en 2007. La
proportion des investissements alloués au secteur des
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
Proportion des investissements réalisés dans le secteur des biomarqueurs1 en
Mds $ (en gris) au sein du secteur de la santé (en rouge), échelle mondiale
10,4
5,1
6,1
5,4
4
5,1
3,4
2,9
2,1
1,5
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
biomarqueurs1 a suivi des évolutions successives :
Une diminution constante mais plus légère que celle du montant
total alloué au secteur de la santé entre 1998 et 2003
Une stabilisation relative de cette proportion d’investissement
du secteur des biomarqueurs entre 2004 et 2007
Au total, nous pouvons retenir un investissement global dans le
secteur des biomarqueurs de près de 7,2 milliards de dollars
entre 1998 et 2007
Outre ces investissements directs d’investisseurs privés, la
R&D autour des biomarqueurs est soutenue pour une part
significative (mais difficilement chiffrable) par les entreprises
elles-mêmes qui allouent des fonds à ce type de programmes
1998
1999
2000
2001
2002
Source: Analyse Bionest Partners, Biocentury
2003
2004
2005
2006
2007
en interne.
Au titre du développement externe, Merck Serono a passé des accords
1: Génomique,avec
génomique
fonctionnelle,
pharmacogénetique,
protéomique
et diagnostic
un groupe
coopérateur,
la FFCD, pour mettre
en place une
étude
européenne avec plusieurs milliers de patients testés pour KRAS
(PETACC8)
28
L’Europe a lancé l’IMI dont le cœur d’intérêt est la médecine
personnalisée et les biomarqueurs compagnons
1
2
3
a
b
c
4
L’IMI1 a été mise en place pour développer des partenariats « public-privé » en R&D au niveau européen
Ce projet a pour vocation de rassembler des autorités publiques, des patients, des universités, des hôpitaux et des industriels pharmaceutiques
Cet appel à projets sera conforme aux lignes directrices du SRA (Strategic Research Agenda) de la Plateforme Technologique Européenne IMI
Le SRA est organisé autour de 4 piliers principaux (ou domaines stratégiques) : (i) évaluation de la sécurité, (ii) évaluation de l’efficacité, (iii)
knowledge management et (iv) formation
L’IMI dispose d’un budget de 2 milliards d’euros entre 2008 et 2013, dont un milliard d’euros provenant du 7ème PCRD
L’objectif est de contourner les goulets d’étranglement dans le processus de R&D des molécules thérapeutiques : pharmacologie et
toxicologie prédictives, identification et validation de biomarqueurs, recrutement de patients, évaluation du ratio bénéfice/risque
Les premiers appels à projets, du 30 avril 2008, s’intéressent à l’amélioration de la prédictibilité de la sureté et la pharmacovigilance,
l’amélioration de la prédictibilité de l’efficacité dans les désordres cérébraux, respiratoires et de diabètes et la mise en place de programme
de formation sur des thématiques liées à la médecine. 15 projets visant à accélérer la commercialisation de médicaments innovants ont été
sélectionnés pour recevoir 246 millions d’euros pour la période 2008-2013, dont 110 millions provenant de la communauté européenne et
136 de la part des membres de l’EFPIA (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations)
En mars 2009, l’IMI a proposé une version préliminaire du 2ème appel à projet, insistant sur les thématiques suivantes :
i. Le cancer, notamment via le développement de biomarqueurs moléculaires et d’imagerie
ii. Les maladies infectieuses et inflammatoires, avec les biomarqueurs translationnels comme support technologique de découverte
Le process se déroule en 4 étapes :
i. les académiques, PMEs, associations de patients et associations à but non lucratif déposent une lettre d’intention
ii. après sélection, dépôt du projet complet en collaboration avec les entreprises de l’EFPIA intéressées par ce sujet
iii. signatures des conventions
iv. démarrage des projets
Jan 08
Définition des priorités
scientifiques de 2008
fev
mars
avril
mai
Publication du 1er
appel à projets
Lancement officiel
21/02: conférence de presse
Source: Analyse Bionest Partners, www.imi-europe.org
juin
juil
Deadline lettre
d’intention
août
sept
oct
nov
dec
Jan 09
fev
Signature accords
(projet & grants)
Cloture du
1er appel à projets
1: Innovative Medicines Initiative
29
Tous les segments des biomarqueurs devraient croitre fortement pour
atteindre un marché global de plus de 12 milliards d’euros en 2012
Segmentation et prévisions de marché
1
2
3
a
b
c
4
Analyse
Marché mondial en milliards de dollars
L’utilisation des biomarqueurs à des fins de drug discovery ainsi
que les biomarqueurs de type diagnostic moléculaire sont les
14
1 7-1
0
M
TC A
12
1
:+
2
deux catégories qui dominent largement le marché des
8%
biomarqueurs. Une faible part du marché est représentée par une
14%
10
utilisation de biomarqueurs dans un contexte d’essais cliniques.
Les avancées technologiques de l’ère des «omiques» ont donné
41%
8
naissance aux principales forces motrices qui entraînent la
croissance du marché des biomarqueurs :
6
La génomique
11%
4
La transcriptomique
43%
46%
2
48%
La protéomique
La métabolomique
0
2007
2008
2009
2010
2011
2012
La cancérologie est l’aire thérapeutique la plus dynamique en
termes de quantité, de variété et d’efficacité de biomarqueurs.
Biomarqueurs dans les essais cliniques
Trois aires thérapeutiques sont considérées comme émergentes:
Biomarqueurs de diagnostic moléculaire
Biomarqueurs appliqués au Drug Discovery
Les maladies du système nerveux central
Les maladies cardiovasculaires
L’immunologie
Source: Analyse Bionest Partners, Biotech Perspectives, Nantes Saint-Nazaire, oct 2007, Nature Reviews mars 2009,
«Biomarkers : The expanding global market», BBC Research, novembre 2007, PRWeb 19/02/09 – Global Industry Analysts Inc.
TCAM : taux de croissance annuel moyen (CAGR)
1
30
Malgré ces prévisions de marché prometteuses et les efforts de tous les acteurs
concernés, peu de biomarqueurs compagnons sont commercialisés
2
3
1
a
b
4
c
Le taux d’attrition des biomarqueurs au sein des pipelines des industriels pharmaceutiques
30 à 50 % de Biomarqueurs
couplés en développement
< 3 à 5% de Biomarqueurs
couplés commercialisés
En dépit d’un intérêt de plus en plus marqué de la part des industriels pharmaceutiques et diagnostiques, des autorités réglementaires ainsi que
du monde académique et institutionnel et de prévisions de croissance de marché, les biomarqueurs restent peu commercialisés. Ce fort taux
d’attrition de la mise sur le marché de biomarqueurs compagnons parmi un important pool de biomarqueurs en développement serait dû à :
Le fait que le diagnostic ne soit pas le cœur de métier de l’industrie pharmaceutique
Un frein économique au niveau de l’investissement nécessaire de la commercialisation
La recherche translationnelle et le manque de contact entre la recherche publique et la recherche privée
Le manque de pertinence ou de spécificité d’un biomarqueur pour caractériser une sous-population ou un processus biologique
Une plus grande chance d’arriver sur le marché à postériori d’une molécule thérapeutique
L’émergence de nouveaux biomarqueurs potentiels suite à l’apparition de la protéomique, ce qui entraîne une augmentation du nombre de
candidats à l’entrée
Le manque de robustesse
Le non remboursement du test
Source: Analyse Bionest Partners, Nature Reviews mars 2009, « Biomarkers : The expanding global market », Yonker 2006
31
1
2
Acteurs
3
4
32
2
Les acteurs
a
L’industrie pharmaceutique
b
Une industrie hybride : Roche
c
L’industrie du diagnostic
d
b
i
Le diagnostic in vitro (DIV)
ii
Le diagnostic in vivo : l’imagerie
Synthèse
33
L’industrie pharmaceutique développe des biomarqueurs selon une démarche
prospective ou rétrospective
2
1
a
b
3
4
c
d
Chaîne de valeur des industriels pharmaceutiques
R&D Drug Discovery
Pathologie
Démarche
Prospective
1
Cible
Leads
Candidat
médicament
Pharmacogénomique
Pharmacovigilance
Phase
préclinique
Phases
cliniques
I, II, III
Production
Distribution
Ventes &
Marketing
Diminution des effets secondaires
2
Optimisation de l’efficacité
3
Démarche
Rétrospective
La démarche prospective ou co-développement, inclut le développement à part entière du biomarqueur dès le début de la chaîne, c’est-à-dire
dès les étapes les plus fondamentales de la recherche.
Le rôle principal du biomarqueur vise ici l’optimisation des étapes de recherche et développement.
La démarche rétrospective propose de développer un biomarqueur à posteriori, après commercialisation d’une molécule thérapeutique.
L’apparition de nouvelles technologies notamment de haut débit, ainsi que les retours de pharmacovigilance, peuvent entraîner un retour en arrière
dans la chaîne de valeur pour développer un biomarqueur compagnon. Ce dernier aura principalement deux objectifs :
La diminution des effets secondaires où une stratification des patients permettant d’écarter les patients à fort risque d’effets secondaires
L’optimisation de l’efficacité de la molécule, principalement en écartant de la thérapeutique les patients potentiellement non répondeurs
34
La démarche prospective de développement de biomarqueurs compagnons
est devenue quasi systématique pour l’industrie pharmaceutique
1
2
3
4
a
b
c
d
R&D Drug Discovery
Pathologie
Démarche
Prospective
1
Leads
Candidat
médicament
Cible
Pharmacogénomique
Pharmacovigilance
Phase
préclinique
Phases
cliniques
I, II, III
Production
Distribution
Ventes &
Marketing
2
3
Démarche
Rétrospective
La plupart des acteurs industriels pharmaceutiques possèdent depuis peu en interne des départements dédiés aux biomarqueurs et en
externe, avec des sociétés de biotechnologies ou des industriels diagnostiques. Ils établissent des partenariats ou réalisent des
fusions/acquisitions.
En situation prospective, les industriels pharmaceutiques utilisent en interne des biomarqueurs de manière quasi systématique avec comme
objectifs :
1. D’augmenter l’efficacité de la R&D et réduire le taux d’attrition des molécules en développement (ratio lead/hit)
2. De disposer d’une meilleur visibilité quant à la qualité des molécules passant les différentes étapes de développement (confiance accrue sur les leads)
3. De diminuer les temps et les coûts de développement (time-to-market) malgré l’investissement complémentaire nécessaire à la mise au point des
biomarqueurs compagnons
4. D’optimiser le transfert de connaissance entre :
Les différentes étapes de R&D (dans le sens classique de développement ou de manière rétrospective)
Les différentes aires thérapeutiques (extension d’indications et changement d’orientation thérapeutique)
« Notre groupe utilise principalement les
biomarqueurs pour s’assurer de l’efficacité
d’une molécule thérapeutique, augmenter
sa probabilité de succès et améliorer la
confiance sur la molécule avant de lancer
des phases cliniques coûteuses. »
Anne-Charlotte de Gouville, GSK
35
Les principaux impacts des biomarqueurs compagnons en situation
prospective durant les étapes de R&D pharmaceutique
1
2
3
4
a
b
c
d
R&D Drug Discovery
Pathologie
Démarche
Prospective
Cible
Leads
Candidat
médicament
Pharmacogénomique
Pharmacovigilance
Phase
préclinique
Phases
cliniques
I, II, III
Production
Distribution
Ventes &
Marketing
1
Impacts
Exemples
Marquer une différence vis-à-vis des
produits présents sur le marché par des
études randomisées
Chez BMS, un biomarqueur d’efficacité à l’ixabepilone a été identifié en étudiant son
expression sur près de 18 lignées cellulaires de cancer du sein.
Dans une phase II de développement clinique incluant 161 patients, le taux de réponse des
patients à l’ixabepilone est passé de 18 à 45% chez les patientes positifs au biomarqueur en
comparaison avec un taxane
Identifier précisément les patients
répondeurs en phase clinique
Pierre Fabre étudie un inhibiteur de la topoisomérase II qui implique l’expression d’un
transporteur membranaire (polyamine transport system, PTS)
L’expression de PTS, quantifiée avec une sonde fluorescente, est un indicateur de réponse à
l’inhibiteur chez le patient atteint d’un cancer.
Optimiser la dose active chez le patient
Pfizer a développé un biomarqueur pour définir les doses optimales d’Irinotecan à prescrire
pour le traitement du cancer colorectal dans le cadre de ses essais cliniques
Optimiser le LifeCycle Management de
la molécule thérapeutique
Etendre l’indication de produits en
cours de développement
Dans le cas du développement de l’Herceptin, Roche aurait économisé près de 35 millions de
dollars pour la mise en place des essais cliniques.
Elément proposé par les acteurs interrogés
36
Exemple de démarche prospective
R&D Drug Discovery
Pathologie
1
Cible
Leads
Candidat
médicament
Pharmacogénomique
Pharmacovigilance
Phase
préclinique
Phases
cliniques
I, II, III
Production
Distribution
1
2
3
4
a
b
c
d
Ventes &
Marketing
Un biomarqueur développé par l’industrie
pharmaceutique dès les phases précoces de R&D :
Exemple du couple F14512 /PTS
37
Le développement d’un biomarqueur lors des étapes de Recherche ne fait pas
toujours l’objet d’une commercialisation malgré un fort potentiel de valorisation
2
3
1
a
Signalisation du F14512
b
c
4
d
Analyse
La molécule thérapeutique développée par Pierre Fabre (F14512) est un inhibiteur
de la topoisomérase II. Elle comporte une moitié polyamine (spermine) qui lui
permet de pénétrer les cellules via le polyamine transport system (PTS). Cet
inhibiteur :
Est plus puissant que l’étoposide (inhibiteur de référence de la topoisomérase II)
Crée moins de cassures double brins que l’étoposide
F14512
PTS
F14512
Cellule
F14512
PTS : polyamine transport system
«Le cœur de métier de Pierre Fabre n’est pas de
commercialiser des biomarqueurs. Si jamais nous
devions développer et commercialiser un
biomarqueur, cela se ferait via un partenariat avec
des spécialistes du diagnostic.»
Christian Bailly, Les Laboratoires Pierre Fabre
Noyau
Topoisomérase II
Dans un contexte de cancer, les tumeurs présentent un fort besoin en polyamines
et utilisent la voie PTS pour les internaliser.
Le F14512 est un cytotoxique ciblant de manière préférentielle les cellules à haut
niveau de PTS
Le PTS permet alors une accumulation sélective de certains conjugués polyaminemédicament
Durant les étapes de recherche de la molécule F14512, Pierre Fabre a découvert
différents profils d’expression de PTS sur lignées cellulaires
De manière à évaluer l’efficacité de leur molécule thérapeutique, Pierre Fabre a
développé une sonde fluorescente contenant une partie polyamine dont la quantité
corrèle linéairement avec l’expression du PTS
Cette sonde fluorescente pourrait être utilisée pour mesurer les niveaux d’expression
de PTS, biomarqueur prédictif de réponse au composé F14512.
Le biomarqueur PTS, développé au cours des étapes de recherche, présente un fort
potentiel de valorisation jusqu’à sa commercialisation du fait de :
Sa simplicité technique
Sa performance et son pouvoir prédictif d’efficacité du traitement au F14512
Son potentiel de réponse à un besoin clinique
Sa faculté de discrimination
Sa propriété intellectuelle solide
Néanmoins, le biomarqueur PTS sera utilisé en interne et non commercialisé, à
moins peut-être que les autorités réglementaires ne l’exigent
Source: Analyse Bionest Partners, International society for computational biology, Pierre Fabre
38
Des démarches rétrospectives suscitent un intérêt émergent de la part de
l’industrie pharmaceutique et des sociétés de biotechnologie
1
2
3
4
a
b
c
d
R&D Drug Discovery
Pathologie
Démarche
Prospective
1
Cible
Leads
Candidat
médicament
Pharmacogénomique
Pharmacovigilance
Phase
préclinique
Phases
cliniques
I, II, III
Production
Distribution
Ventes &
Marketing
2
3
Démarche
Rétrospective
La commercialisation des biomarqueurs n’est pas le cœur de métier de l’industrie pharmaceutique.
Néanmoins, suite à des toxicités observées lors de la phase de pharmacovigilance sur leurs molécules thérapeutiques, les acteurs industriels
sont parfois amenés à développer des biomarqueurs compagnons selon une approche rétrospective
Il s’agit de :
1. Redonner vie à des molécules thérapeutiques retirées du marché, voire peut-être prolonger la durée de couverture des brevets protégeant les
molécules thérapeutiques
2. Obtenir un prix de vente et un taux de remboursement suffisants de manière à compenser la diminution de la population cible traitée (si le service
médical rendu est amélioré)
3. Générer un retour sur investissement via le développement et la commercialisation d’un biomarqueur en partenariat avec un industriel du diagnostic
« Dans certains cas, les biomarqueurs pourraient très bien étendre la durée de
protection des brevets de nos molécules thérapeutiques et ainsi constituer une
stratégie pour combattre la menace des génériques. »
Expert de l’industrie pharmaceutique
39
Les principaux impacts observés grâce aux biomarqueurs développés
pour diminuer les effets secondaires des molécules thérapeutiques
1
2
3
4
a
b
c
d
R&D Drug Discovery
Pathologie
Cible
Leads
Candidat
médicament
Pharmacogénomique
Pharmacovigilance
Phase
préclinique
Phases
cliniques
I, II, III
Production
Impacts
Distribution
2
Ventes &
Marketing
Démarche
Rétrospective
Exemples
Améliorer le ratio bénéfice/risque pour
les produits commercialisés
L’altération d’un gène de la résistine (exprimée dans le tissu adipeux) chez le patient sous
traitement antirétroviral, corrèle avec l’apparition de lipodystrophies.
Le développement de nouveaux antirétroviraux est aujourd’hui proposé en étudiant
l’altération du gène de la résistine
Etendre l’indication de produits
commercialisés
Le dasatinib est lancé aux US et en Europe pour le traitement de la leucémie myéloïde
chronique et les leucémies aigues lymphoblastiques positives au test du chromosome de
Philadelphie.
Une corrélation importante a été observée entre la positivité du même test dans le cas de
tumeurs solides (sarcomes)
Diminuer la toxicité en écartant une
sous-population des patients
Etendre la durée de couverture des
brevets des molécules thérapeutiques
L’abacavir, inhibiteur de la transcriptase inverse du VIH, induit des allergies sévères dites
réactions d'hypersensibilité retardée (HSR) dans 8 à 9% des cas
A la suite de rapports cliniques et d’études menées par GSK, il a été montré l’existence d’une
forte association prédictive entre l’allèle HLA-B*5701 et l’HSR dans des populations
caucasiennes et hispaniques. Ce biomarqueur permet alors d’écarter les patients susceptibles
de développer des HSR suite au traitement à l’abacavir
Impact proposé par certains industriels (exemple non disponible)
40
Exemple de démarche rétrospective
R&D Drug Discovery
Pathologie
Cible
Leads
Candidat
médicament
1
2
3
4
a
b
c
d
Pharmacogénomique
Pharmacovigilance
Phase
préclinique
Phases
cliniques
I, II, III
Production
Distribution
Ventes &
Marketing
2
Un biomarqueur développé en immunologie
suite à une toxicité observée
Le couple TPMT/6-MP ou AZA (GSK)
41
L’identification du polymorphisme génétique de la TPMT a permis de
comprendre l’origine de toxicités graves liées aux médicaments AZA et 6-MP
1
a
Le métabolisme de l’AZA et de la 6-MP
8-OH AZA
XO
SH
AZA
Nitroimidazole
GST
8-OH 6-MP
ou acide
thio-urique
XO
6-MP
TPMT
6-méthylmercaptopurine
HPRT
TPMT
6-MP
nucléotide
6-méthylmercaptopurine
nucléotide
IMPDH
6-Thioguanine
nucléotide
ADN
AZA: azathioprine, 6-MP: 6-mercaptopurine, XO: xanthine
oxydase, SH: molécules soufrées, essentiellement glutathion, GST:
glutathion-S-transférase, TPMT: thiopurine S-methyltransférase,
HPRT: hypoxanthine-guanine- phosphoribosyltransférase, IMPDH:
inositol monophosphate déshydrogénase
2
3
4
b
c
d
Analyse
En 1953, le 6-MP (GSK) est lancé sur le marché américain en tant
qu’anticancéreux, puis en Europe (Purinethol®) et a permis de traiter un
grand nombre d’enfants leucémiques. Cependant, en 1973, des chercheurs
découvrent une forte toxicité dans 0,3% des cas.
En 1968, le même scénario se déroule avec l’AZA (Imuran® /Imurel®,
GSK), immunosuppresseur très utilisé dans le cas de greffe d’organes. Une
forte toxicité et des chocs septiques mortels sont alors rapportés chez les
patients transplantés.
Plus tard, on découvre que
thiopuriniques est due au
méthyltransferase (TPMT)
la toxicité de ces deux médicaments
polymorphisme de la thiopurine S-
La TPMT est une enzyme cytoplasmique catalysant la S-méthylation de nombreux
composés chimiques sulfhydryles hétérocycliques et aromatiques exogènes.
En 1995, Krynetzki et al. publient les premières mutations du gène tpmt, desquelles
un premier test ADN est dérivé. En Europe et en Amérique du Nord, 88,7 % des sujets
ont une activité enzymatique élevée (homozygote sauvage), 10 % ont une activité
intermédiaire (hétérozygote) et 0,3% présente un déficit total d’activité (homozygote
mutant).
Ce polymorphisme est en particulier responsable, chez les patients à
l’activité TPMT intermédiaire ou nulle, d’un risque d’hématotoxicité sévère,
et parfois fatale. Il convient alors de prescrire 10 à 50% de la dose
habituellement utilisée
Ce polymorphisme semble également jouer un rôle dans l’apparition de cancers
secondaires chimio-induits. C’est ainsi le cas d’une survenue tardive de leucémie
myéloïde aiguë ou de syndrome myélodysplasique chez des enfants traités par la 6-MP
pour une leucémie lymphoblastique et dont l’activité TPMT était nulle ou intermédiaire.
Un déficit complet en TPMT contre-indique l’utilisation de l’AZA. Une diminution de la
dose initiale de 50 % et une surveillance étroite des signes de toxicité sont conseillées
en cas de déficit partiel.
Source: Analyse Bionest Partners, Allorge et al, La pharmacogénétique Du concept à la pratique clinique, Ann Pharm Fr 2007
42
L’utilisation du test TPMT pour des patients atteints de leucémie lymphoïde
aigüe permet de limiter l’incidence d’effets secondaires parfois létale
1
2
3
4
a
b
c
d
Coût des tests et traitements
Analyse générale
L’étude pharmaco-économique récente ci-contre, montre la portée
des avantages économiques que peut avoir le couplage du
- 15 millions €
100 000 enfants testés au TPMT
traitement au 6-MP avec le test TPMT sur des enfants américains
atteints de leucémie lymphoïde aigüe (LLA)
Ne pas traiter les effets secondaires (aplasies secondaires) des
patients présentant une déficience en TPMT permet une économie
100 000 enfants LLA traités au 6-MP
de près de 932 000 € (914 patients)
En revanche, réaliser le test TPMT (150€/personne) sur tous les
enfants LLA représente une dépense de 15 millions d’euros.
3 000 myélosuppressions
En estimant éviter 100 décès dus à ces aplasies secondaires sur
l’année, on anticipe un gain de 6700 années de vie (moyenne de
67 ans de temps de vie additionnel pour un enfant de 8 ans), soit
960 myélosuppressions dues
à une déficience TPMT
14 068 000 €.
Au niveau économique, la résultante est nulle, par contre au niveau
95.2% de
sensibilité
sociétal, cela permet de sauver un nombre de vies non négligeable
914 préventions d’effets
secondaires
+ 932 000 €
Pour faciliter l’adoption des biomarqueurs compagnons, certaines
instances étatiques ou certaines associations doivent souvent
contribuer au soutien financier de ces tests.
100 décès évités (6700
années de vie gagnées)
2100 € épargnés
par année de vie
Au Royaume-Uni, la Leukaemia Research Fund a supporté le
+ 14 068 000 €
financement du test TPMT durant 10 ans pour la LLA, en attendant
sa prise en charge par le National Health Service (NHS).
Cependant, le NHS rembourse le test quand il est prescrit comme
Balance équilibrée
compagnon de l’AZA.
Source : Analyse Bionest Partners ; Van den Akker-van Marle et al. Pharmacogenomics 2006, 7(5): 783-92 ; Phillips and Van Bebber, Pharmacogenomics 2004 ; Pries et al.
Pharmacoeconomics 2006, 24 : 767-81.
43
Freins et moteurs associés au développement du test TPMT (1/2)
1
2
3
4
a
b
c
d
Moteurs
Le génotypage (PCR) présente une sensibilité et une spécificité d’un très bon niveau
Sensibilité de 95,2% (Marra et al) et 96,3% (Oh et al 2004)
Spécificité de 100% (Marra et al, Oh et al 2004)
Scientifique et technique
Test hautement discriminant pour séparer les patients répondeurs des patients non
répondeurs (absence de faux négatifs)
Les allèles mutants sont relativement courants (homozygote + hétérozygotes mutants),
environ 10%
Réglementaire
Le test TPMT est aujourd’hui recommandé par la FDA en tant que test compagnon de l’AZA
Après réalisation du test, 6-MP et AZA sont très peu toxiques (bonne tolérance, absence
d’effets secondaires)
Clinique
Test permettant d’éviter de graves hématotoxicités, parfois létales et de diminuer le coût de
traitements
Etudes cliniques menées par GSK pour mettre au point le test
Promotion et Commercialisation
Absence de concurrence, une position de monopole du 6-MP et de l’AZA sur le marché
Source: Analyse Bionest Partners, Pharmacogenetics and Pharmacogenomics: State-of-the-art and the Potential Socio-economic Impact in the EU
44
Freins et moteurs associés au développement du test TPMT (2/2)
1
2
3
4
a
b
c
d
Freins
Excepté GSK, un intérêt limité des industriels pharmaceutiques ou diagnostiques
A titre d’exemple, au Royaume-Uni, la difficulté technique apparente du test a freiné son expansion à l’échelle
nationale. Dans la pratique, le développement du test n’était pas techniquement insurmontable. L’organisation
du protocole thérapeutique ou la mise en place de procédure de contrôle qualité constituaient les principales
difficultés rencontrées pour la diffusion du test
Une faible propriété intellectuelle limite les barrières à l’entrée et ainsi l’attractivité du test
TPMT sur le marché
Remboursement
Clinique
Communication
Le test TPMT n’est pas inscrit à la nomenclature, donc non remboursé en France
Certains médecins seraient peu familiers avec l’interprétation des résultats issus de tests
génétiques (formation initiale incomplète dans certains pays)
Un diffusion limitée du test hormis quelques conférences organisées par certains
responsables de laboratoires de biologie moléculaire et cellulaires lors de congrès
internationaux. Ainsi, le potentiel du test génotypique est sous-exploité par manque de
confiance.
Aucune action entreprise pour éduquer les patients, les prescripteurs ou les pharmaciens
Financier
Un test onéreux limitant le niveau de prescriptions et la prise en charge par les hôpitaux
Source: Analyse Bionest Partners, Pharmacogenetics and Pharmacogenomics: State-of-the-art and the Potential Socio-economic Impact in the EU, www.fmcgastro.org
45
La démarche rétrospective de développement de biomarqueurs compagnons
permet aussi d’optimiser l’efficacité des molécules thérapeutiques
1
a
2
3
4
b
c
d
R&D Drug Discovery
Pathologie
Démarche
Prospective
1
Leads
Candidat
médicament
Cible
Pharmacogénomique
Pharmacovigilance
Phase
préclinique
Phases
cliniques
I, II, III
Production
Distribution
Ventes &
Marketing
2
3
Démarche
Rétrospective
La démarche rétrospective de développement des biomarqueurs compagnons peut être aussi motivée suite à des absences de réponses
observées lors de la phase de pharmacovigilance des molécules thérapeutiques
Ainsi le développement à postériori des biomarqueurs permettra de stratifier la population cible de patients et sélectionner les patients répondeurs
uniquement.
Cela va diminuer le volume de vente mais améliorer l’efficacité de la molécule thérapeutique et ainsi donner la possibilité de gagner des parts de
marché sur les concurrents de l’industriel considéré
On retrouve la possibilité de redonner vie à des molécules thérapeutiques retirées du marché, si un nouveau brevet associe et protège le couple
biomarqueur compagnon et molécule thérapeutique
Cela est également une raison de collaborer avec l’industrie du diagnostic pour concevoir voire commercialiser des biomarqueurs compagnons
permettant d’écarter les patients non répondeurs
Plus généralement, les biomarqueurs peuvent contribuer à l’optimisation du LifeCycle Management (gestion de la durée de vie d’un produit)
46
Les principaux impacts observés grâce aux biomarqueurs développés
pour améliorer l’efficacité des molécules thérapeutiques
1
2
3
4
a
b
c
d
R&D Drug Discovery
Pathologie
Cible
Leads
Candidat
médicament
Pharmacogénomique
Pharmacovigilance
Phase
préclinique
Phases
cliniques
I, II, III
Production
Impacts
Améliorer le ratio bénéfice/risque pour
les produits commercialisés
Identifier précisément les patients
répondeurs
Etendre l’indication de produits
commercialisés
Etendre la durée de couverture des
brevets des molécules thérapeutiques
Distribution
3
Ventes &
Marketing
Démarche
Rétrospective
Exemples
L’altération d’un gène de la résistine (gène exprimé dans le tissu adipeux) chez le patient
sous traitement antirétroviral (HAART) corrèle avec l’apparition de lipodystrophies.
Le développement de nouveaux antirétroviraux est aujourd’hui proposé en étudiant
l’altération du gène de la résistine
Suite à une imposition réglementaire de l’EMA sur l’utilisation du test KRAS au préalable de
tout traitement de cancer colorectal avec l’Erbitux® ou le Vectibix®, les industriels
pharmaceutiques ont relancé des essais cliniques en incorporant le biomarqueur compagnon
KRAS et ont contribué activement à rendre accessible en routine le test KRAS (missions de
communication, mise en place de support logistique et de projets)
Le concept sur lequel repose le test KRAS a été mis au point par des laboratoires
académiques et permet de discriminer les patients répondeurs des non répondeurs à
l’Erbitux® ou au Vectibix®
Dasatinib est lancé aux US et en Europe pour le traitement de la leucémie myéloïde
chronique et les leucémies aigues lymphoblastiques positives au test du chromosome de
Philadelphie.
Une corrélation importante a été observé entre la positivité du même test dans le cas de
tumeurs solides (sarcomes)
Impact proposé par certains industriels (exemple non disponible)
47
Exemple de démarche rétrospective
R&D Drug Discovery
Pathologie
Cible
Leads
Candidat
médicament
1
2
3
4
a
b
c
d
Pharmacogénomique
Pharmacovigilance
Phase
préclinique
Phases
cliniques
I, II, III
Production
Distribution
Ventes &
Marketing
3
Un biomarqueur développé pour optimiser
l’efficacité de molécules thérapeutiques
Le couple KRAS/anticorps monoclonaux anti-EGFR
48
4
a
b
c
d
et cliniques
3
Evènements
2
scientifiques
Le test compagnon KRAS, un exemple de développement d’un biomarqueur
prédictif mis au point rétrospectivement
1
Isolation
du gène
KRAS au
sein du
virus du
sarcome
murin
Découverte de
l’activation de
KRAS par la
voie de
signalisation de
l’EGFR
Découverte
de mutations
de KRAS dans
1/3 des
tumeurs
colorectales
Identification des
mutations de KRAS
dans des cancers
humains dont
certaines codant
pour une protéine
constitutivement
active
1967
1982
Essais cliniques de phase
III démontrant
l’augmentation
d’efficacité des anti-EGFR
dans le cas des tumeurs
sauvages pour KRAS en
combinaison avec une
chimiothérapie
Identification
du rôle
essentiel de
KRAS dans le
développement
de la tumeur
Identification du
rôle essentiel de
KRAS dans la
maintenance de
la tumeur
1984
1987
1997
1999
Le rôle de KRAS en tant que
biomarqueur prédictif de
l’efficacité du traitement par
des anticorps monoclonaux
anti-EGFR est prouvé dans
des essais cliniques de
phase III
1ères Publications
montrant l’impact des
mutations KRAS sur
l’efficacité des
thérapies anti-EGFR
2003
2004
2006
2007
et commerciaux
Evènements
réglementaires
Lancement de Iressa®
(Astra-Zeneca)
Lancement de
Tarceva® (Genentech)
Lancement commercial
de Erbitux®
(BMS/MerckSerono/Imclone)
Lancement de
Vectibix®
(Amgen) aux USA
L’EMA rend obligatoire
le test KRAS dans le
cas du traitement des
cancers colorectaux
avec des anticorps
anti-EGFR (Vectibix®,
Erbitux®)
2008
2009
Lancement de
Vectibix® en
Europe
La FDA déconseille
fortement la
prescription de
Vectibix et Erbitux
pour les tumeurs
colorectales KRAS
mutées
KRAS: Kirsten rat sarcoma
EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor
Source: Analyse Bionest Partners, www.kras-info.com (Merck Serono)
49
Des mutations du gène KRAS modifient le rôle physiologique de la protéine KRAS
au niveau de la cascade de signalisation de l’EGFR
2
3
1
a
La voie de signalisation EGFR/KRAS
b
c
4
d
Analyse
KRAS est un oncogène qui code pour la protéine KRAS, appartenant à la
superfamille des petites GTPases et jouant un rôle central dans le
développement de la tumeur en régulant les protéines en aval, notamment
impliquées dans la prolifération, la survie, le processus métastatique et
l’angiogenèse
La protéine KRAS est présente sous forme sauvage dans 60 à 70% des
tumeurs colorectales et sous forme mutée dans les 30 à 40% restants
Il existe 6 variants de kras muté dans le cas du cancer colorectal au niveau
des codons 12/13: G12A, G12V, G12D, G12C, G12S, G13D et G12R
Le gène KRAS muté est exprimé sous forme d’une protéine
constitutivement active. Ainsi, KRAS mutée active en permanence les voies
de signalisation en aval et induit une prolifération de la tumeur sans
activation au préalable de l’EGFR
Le test THERaScreen KRAS Mutation (développé par DxS) est le premier
test de diagnostic compagnon validé cliniquement et à obtenir le marquage
CE en association avec le pronostic du cancer colorectal. Cependant les
plateformes d’oncogénétiques utilisent souvent des home-brew tests.
50
Le résultat du génotypage de KRAS permet de déterminer l’orientation de la
prescription des anticorps anti-EGFR dans certains cancers
1
2
3
4
a
b
c
d
Fonctionnement des anticorps anti-EGFR
Analyse
Les anticorps anti-EGFR bloquent le signal provenant du récepteur et ainsi inhibent
la cascade de signalisation en aval, dont les effets transmis par KRAS
Cette thérapie n’est efficace que dans le cas des tumeurs exprimant le gène KRAS
sauvage
En présence d’un KRAS muté, le blocage des EGFR ne peut pas inhiber la cascade de
signalisation en aval
Deux anticorps monoclonaux anti-EGFR sont aujourd’hui commercialisés, le
cetuximab (Erbitux®, BMS/Merck-Serono) et le panitumumab (Vectibix®, Amgen) ;
des résultats probants ont été obtenus avec l’adjonction du test KRAS :
L’étude clinique OPUS (J Clin Oncol 26: 2008) a comparé le traitement FOLFOX seul à
la combinaison FOLFOX/Erbitux® dans un contexte de traitement initial de cancers
colorectaux métastatiques.
En sélectionnant le groupe des patients sauvages pour KRAS, le taux de réponse à
l’Erbitux® est passé de 37 à 61%. De plus la survie s’est améliorée de 50%.
KRAS peut également être couplé à d’autres indications anticancéreuses:
Les traitements du cancer du poumon non à petites cellules à partir d’inhibiteurs de
tyrosine kinase, ne sont efficaces que pour des gènes KRAS non mutés (exemples
d’inhibiteurs de tyrosine kinase: l’erlotinib ou Tarceva® de Genentech, le gefitinib ou
Iressa® d’Astra-Zeneca)
A noter que les mutations de KRAS sont fréquemment observées parmi d’autres types
de cancers: pancréatique, adénocarcinome pulmonaire, cancer de la vessie, cancer de
la voie biliaire principale et cancer de la thyroïde
Source: Analyse Bionest Partners, www.kras-info.com (Merck Serono), Riely et al,
KRAS Mutations in Non-Small Cell Lung Cancer Proceedings of the ATS, April 2009.
51
En France, la généralisation du test KRAS rendu obligatoire par l’EMA
s’organise en l’attente de son remboursement…
Les hôpitaux impliqués dans la diffusion du test
IGR, AP-HP
Institut Curie
Centre René Huguenin
1
2
3
4
a
b
c
d
Analyse
Depuis 2007, l’EMA impose systématiquement le génotypage de
KRAS chez les patients atteints d’un cancer colorectal
métastatique et traités par des anti-EGFR.
Pour faciliter l’adoption du test KRAS en attente de l’avis de l’HAS
et son inscription dans une ligne de remboursement, l’Institut
National du Cancer (INCa) finance depuis 2006 environ 20 000
tests par an.
Un crédit d’équipement de 4,7 millions d’euros a été alloué à la
suite de deux appels à projet réalisés en 2006 et 2007
28 laboratoires hospitaliers référents proposent à ce jour le test
KRAS en routine (voir carte ci-contre)
IGR
AP-HP
Tenon
Pour leur part, les industriels pharmaceutiques contribuent en
développant l’accès à l'information ainsi que l'accès en routine du
test KRAS, en apportant leur support à la constitution des réseaux
régionaux de collaboration entre cliniciens, pathologistes et
biologistes.
De plus, ce test fait l’objet d’un programme ministériel spécifique
de Soutien aux Techniques Innovantes Coûteuses (STIC) en
Emplacements des laboratoires référents pour la prise en
charge des tests KRAS par l’INCa
Emplacements des laboratoires appartenant au projet STIC
(INCa/DHOS) pour le test KRAS
Source: Analyse Bionest Partners, INCa
partenariat avec la DHOS (Direction de l'Hospitalisation et de
l'Organisation des Soins) et l’INCa.
Ce STIC a pour but d’évaluer les coûts des différentes techniques de
détection des mutations de l’oncogène KRAS pour le traitement
avec des anticorps anti-EGFR de patients atteints d’un cancer
colorectal métastatique.
Les laboratoires hospitaliers participant au STIC sont indiqués sur la
carte ci-contre.
52
… alors qu’outre-Atlantique, une prise de position plus tardive de la FDA a fait
naître des incertitudes parmi les oncologues américains quant à l’efficacité
2
1
des anti-EGFR
a
b
3
4
c
d
Analyse
Malgré les dispositions prises en France pour mettre en place le test KRAS, les ventes d’Erbitux® ont subi une diminution de 26% dans les 4
mois qui ont suivi la décision de l’EMA
La FDA s’est réunie en décembre 2008 pour discuter du type et de l’exhaustivité des données qui devront être apportées pour supporter une
approche thérapeutique couplée à des biomarqueurs en l’absence d’études prospectives. Cette discussion porte essentiellement sur les
produits Vectibix® et Erbitux®. Il s’agit en particulier de clarifier
Les processus de validations de tests
Les procédures d’obtention des banques d’échantillon
Le protocole de découverte des biomarqueurs
A ce titre, Amgen et BMS ont chacun soumis des analyses rétrospectives dans le but de montrer une plus grande efficacité de leur
médicament pour les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique et porteur de la version sauvage de KRAS.
Le 20 juillet 2009, la FDA s’est prononcée en déconseillant fortement la prescription du Vectibix et de l’Erbitux pour les patients dont les
tumeurs colorectales expriment des mutations KRAS au niveau des codons 12/13. Cependant, le temps que la FDA se positionne en faveur
des tests KRAS, les ventes de ces anti-EGFR ont diminué rapidement aux Etats-Unis
« Nous sommes dans une position difficile avec Vectibix®. Nous
« Nous devons admettre que les ventes d’Erbitux® ont
nous sommes montrés clairs au cours d’un comité de conseil de
souffert au 4è trimestre et que cela a à voir avec le test
la FDA en décembre que la littérature récente suggère fortement
KRAS, ce phénomène génétique qui est un prédicteur
que l’inefficacité de Vectibix® pour une partie importante de la
d’efficacité d’Erbitux®. Cela a causé beaucoup de confusion
population. Sans une recommandation de la FDA en faveur de
parmi les oncologues et il y a probablement certains patients
ce test, nous ne pouvons pas discuter légalement de test KRAS
qui méritent d’avoir Erbitux® et qui ne l’ont pas.» Jim
off-label avec les prescripteurs» , Un Porte-parole d’Amgen.
Cornelius, PDG de BMS
Source: Analyse Bionest Partners, Reuters
53
L’utilisation du test KRAS chez les patients atteints de cancer colorectal
et traité par Erbitux® serait économiquement très rentable
Coûts du traitement avec ou sans test KRAS
Traitement sans test KRAS
28274 patients traités avec Erbitux®
64,4% de patients
sauvages pour KRAS
2
3
4
a
b
c
d
Analyse
L’étude publiée par Shankaran et al. en 2009 (résumée ci-
61 302 $ par
traitement
contre), souligne les implications et l’utilité économiques du
Coût
1733 Millions $
Traitement suivant le test KRAS
28274 patients testés pour KRAS
1
test KRAS sur le périmètre américain.
Si le produit Erbitux® est prescrit en première ligne de
452 $ par test
Coût
13 Millions $
traitement chez la population américaine atteinte d’un cancer
colorectal métastatique, le test KRAS permettrait de:
Restreindre le nombre de traitements aux patients répondeurs
35,6% de patients
mutés pour KRAS
uniquement (KRAS sauvage, 18 211 patients), soit une
économie de près de 617 millions de dollars sur une base
annuelle (traitement annuel par patient estimé à 61 302
dollars).
A noter que le test KRAS réalisé sur la population considérée
18 211 patients
traités avec Erbitux®
10 065 patients non
traités avec Erbitux®
Coût
1116 Millions $
(28 274 patients) représente au total une dépense de 13
millions de dollars.
Economie
617 Millions $
Au final, la stratification des patients grâce au test KRAS
permet d’économiser 604 millions de dollars par an,
uniquement en coût direct médicament
Gains totaux escomptés
(différentiel entre le coût des
traitements évités et celui des
tests KRAS effectués)
Economie
totale
604 Millions $
Source: Analyse Bionest Partners, www.kras-info.com (Merck Serono), Shankaran et al, Economic implications of KRAS testing in metastatic colorectal cancer (mCRC),
2009 Gastrointestinal Cancers Symposium
54
Exemple du positionnement du test KRAS au sein du pipeline des tests de
diagnostic moléculaire sur le marché US en oncologie colorectale
Pipeline US du diagnostic moléculaire (cancer colorectal)
1
2
3
4
a
b
c
d
Analyse
Malgré la faible propriété intellectuelle protégeant
Société
Test
2008
2009
2010
Caris MPI
Test KRAS
commercialisant un test de ce type : Caris MPI, Clarient Inc,
Clarient Inc
Test KRAS
Genzyme et DxS - Roche
l’exploitation du test KRAS, il existe quatre sociétés
PrevistageTM
Diagnocure
Shc Prognostic
Par exemple, Roche a signé avec DxS un accord de
distribution exclusif portant sur ses tests de détection des
GCC Monitoring
Exiqon
EDR assay
Exact Sciences
APC, KRAS, p53 et
BAT-26
Myriad Genetics
Colaris, Colaris AP
Genzyme
Tests KRAS &
UGT1A1
Prediction
Sciences
Gene RXTM
Oncomethylome
Sciences
Biomarqueurs de
méthylation dans
le sang et les
selles
Epigenomics
MSEPT9
Response DX
ColonTM
DxS-Roche
mutations oncogènes des gènes KRAS et EGFR:
Obtention des droits de distribution exclusifs à l'échelle
mondiale du test de détection des mutations du gène KRAS,
qui a obtenu le marquage CE en Europe.
Obtention des droits de distribution exclusifs du test de
détection des mutations du gène EGFR, également marqué
CE, sur l'ensemble des marchés mondiaux à l'exception des
États-Unis, du Canada, du Mexique, et de Hong Kong.
Cependant, dans le domaine des tests de diagnostic
moléculaire dans le cancer colorectal, il existe d’autres types
de test que le KRAS, en développement ou déjà sur le
marché.
Test KRAS
Test en développement
Test sur le marché
Source: Analyse Bionest Partners, Frost & Sullivan
55
Freins et moteurs associés au développement du test KRAS (1/2)
1
2
3
4
a
b
c
d
Moteurs
Une meilleure orientation thérapeutique pour un traitement plus efficace
L’incidence importante des patients répondeurs au traitement anti-EGFR (60%)
La simplicité technique du test et l’absence de propriété intellectuelle sur le principe du test
servent de moteurs favorisant la diffusion du test KRAS
La standardisation du protocole de test grâce aux actions de l’INCa
Réglementaire
L’obligation émanant de l’EMA de prescrire le test KRAS préalablement au traitement avec
l’Erbitux® et le Vectibix®
Associations
La médiatisation du test KRAS par la C3 (Colorectal Cancer Coalition) sur leur site internet
dans le but d’aider les patients à comprendre les enjeux de ce test
Clinique
L’existence de traitements alternatifs pour les non répondeurs
L’existence de nombreux essais cliniques permettant de s’assurer de l’efficacité du test
La promotion internet du test KRAS par Merck Serono et Amgen : historique, mécanisme
d’action, avis d’experts et procédure du test
La commercialisation de kits pour effectuer le test KRAS rapidement et simplement
En France, la prise en charge financière temporaire de la prescription du test par l’INCa
Financier
Le bénéfice économique potentiellement très favorable à l’adoption du test par le plus grand
nombre et un coût marginal du test par rapport au traitement anti-EGFR
56
Freins et moteurs associés au développement du test KRAS (2/2)
1
2
3
4
a
b
c
d
Freins
KRAS sur le marché
Réglementaire
L’absence de recommandation de la FDA quant à la prescription du test KRAS aux USA en
raison d’absence de réglementation claire sur la démarche rétrospective de développement
d’un biomarqueur compagnon d’une molécule thérapeutique préexistante.
La non inscription du test au programme de travail de l’HAS en France malgré une utilisation
courante
Remboursement
Le remboursement envisageable pas avant 2 ans
L'absence de reconnaissance par la Commission de Transparence de l'intérêt du biomarqueur
KRAS (ASMR V Erbitux 1ère ligne cancer colorectal métastatique)
Clinique
Le manque de recul sur la pertinence clinique du test (essais cliniques de phase III très
récents datant de 2007 et 2008)
La réduction de la population de patients pouvant bénéficier du médicament
Financier
L’absence de participation au financement du test par les groupes pharmaceutiques
commercialisant les anticorps anti-EGFR
57
2
Les acteurs
a
b
c
d
i
ii
Synthèse
58
Pharmaceuticals
Le groupe Roche, un exemple incontournable de modèle double
entre pharmacie et diagnostic
R&D Drug Discovery
Leads
Candidat
médicament
Cible
Pathologie
1
2
3
4
a
b
c
d
Pharmacogénomique
Pharmacovigilance
Phase
préclinique
Phases
cliniques
I, II, III
Production
Distribution
Ventes &
Marketing
Division Pharmacie
Business model intégrateur
Division Diagnostic
Diagnostics
Problème
diagnostique
Identification du
biomarqueur
Mode de
détection du
biomarqueur
Validation
analytique
Commercialisation
Test diagnostique
Suivi des patients
Validation
clinique
Le groupe Roche est composé de deux divisions : la division ‘Pharmacie’ et la division
Ventes 2008
‘Diagnostic’
Aujourd’hui le groupe réalise un chiffre d’affaires de plus de 30 milliards d’euros, dont 79%
proviennent de la division pharmaceutique
Roche
Diagnostic
21%
Chugai
7%
Pharmacogénomique
Biomarker Discovery
La division ‘Pharmacie’ a connue une croissance des ventes de 4,7% entre 2007 et 2008
45,6 Mds $
Genentech
23%
Roche
Pharmacie
49%
Alors que dans la même période la division ‘Diagnostic’ a connu une croissance de 10,5%
« Depuis deux ans, la transversalité entre les départements pharmaceutique et diagnostic de Roche a été
considérablement renforcée à toutes les étapes de R&D. Preuve en est que pour tout nouveau médicament entrant en
développement, la recherche en parallèle de biomarqueurs compagnons est devenue systématique» Frédéric Eberlé,
Roche Diagnostic
Source: Analyse Bionest Partners, Roche
59
Les biomarqueurs sont un axe de développement majeur du groupe Roche qui
procède à des acquisitions/partenariats pour renforcer sa position de leader
2
1
a
Evolution du cours boursier de Ventana (année 2007)
Discussions de rachat
2
3
b
3
4
c
d
Analyse Bionest
L’année 2007 a également vu le renforcement de la
division diagnostic par le biais d’acquisitions
stratégiques
454 Life Sciences (séquençage nouvelle
génération)
1
BioVeris Corporation (électrochimioluminescence)
NimbleGen Systems (puces)
Ventana Medical Systems (immunoessais, IHC)
Les biomarqueurs s’inscrivent dans une politique
de développement affichée du groupe
n Juin 2007 : Offre achat de Roche
o 22/01/2008 : Nouvelle offre de Roche
p 19/02/2008 : Acquisition par Roche
Ventana, société américaine spécialisée dans le
domaine de l’analyse des tissus, est une
acquisition stratégique du groupe Roche qui
souligne sa volonté de s’investir dans les
biomarqueurs compagnons
Mi-février 2008, l’acquisition de Ventana par
Roche est annoncée
Roche a racheté 93,7% des actions (89,50 $ US
par action) et prépare une fusion simplifiée
« La recherche sur les biomarqueurs va devenir un
axe important de développement du groupe. Notre
chance c’est justement de posséder la capacité de
diagnostic et le savoir-faire de la pharmacie. »
William Burns, CEO de l’activité Roche
Pharmaceuticals
Pour poursuivre cette politique, Roche a également
signé avec la société DxS un accord de distribution
exclusif portant sur des tests de détection des
mutations oncogènes des gènes KRAS et EGFR
Source: Analyse Bionest Partners, www.fr.finance.yahoo.com
60
Les deux divisions du groupe Roche collaborent quasi-systématiquement
dès le début pour développer parallèlement diagnostic et médicament
1
2
3
4
a
b
c
d
Approche de co-développement envisagée par Roche
Avec la mise sur le marché simultanée de Herceptin et Herceptest (Dako), Roche via sa filiale Genentech rachetée en mars 2009, a été la
première société à s’inscrire dans une démarche de développement et de lancement d’un produit théranostic
Depuis ce premier exemple, Roche a décidé d’étendre cette approche à de nombreuses molécules candidates et a pour cela envisagé une
stratégie de co-développement du test diagnostique et de la molécule thérapeutique dès les phases précoces du développement
Les deux divisions de Roche travaillent en étroite collaboration au cours des essais cliniques
Par exemple, les échantillons de patients sont congelés et transmis à la division « Diagnostic » pour analyse
Au cours des essais cliniques, les chercheurs tenteront de comprendre pourquoi un patient a bien réagi à la molécule thérapeutique plutôt qu’un autre
et de mettre en évidence des biomarqueurs qui permettront ultérieurement de stratifier la population
R&D Drug Discovery
Pathologie
Cible
Leads
Candidat
médicament
Pharmacogénomique
Pharmacovigilance
Phase
préclinique
Phases
cliniques
I, II, III
Production
Distribution
Ventes &
Marketing
Division Pharmacie
Début de la collaboration
Division Diagnostic
Pharmacogénomique
Biomarker Discovery
Problème
diagnostique
Identification du
biomarqueur
Mode de
détection du
biomarqueur
Validation
analytique
Commercialisation
Test diagnostique
Suivi des patients
Validation
clinique
Source: Analyse Bionest Partners, Roche Diagnostics
61
Roche recherche de manière prospective et rétrospective des biomarqueurs
associés à ses molécules thérapeutiques
1
2
3
4
a
b
c
d
Approche stratifiée dans le pipeline oncologie de Roche
Phases I et II
Evaluation prospective de l’utilisation de
biomarqueurs pour la sélection de patients
IGF-1R mAb
(R1507)
MDM2 antagoniste
(R7112)
Plusieurs biomarqueurs
candidats
P53
PLX4032
(R7204)
BRAF (mutation V600E)
T-DM1
(R3502)
Expression de HER2
Amplification de HER2
Phases III et IV
Identification des patients qui ont eu un bénéfice
clinique supérieur au reste de la population
Herceptin
Expression de HER2
Amplification de HER2
Avastin
candidats
Pertuzumab
candidats
Tarceva
Expression de EGFR (IHC)
Amplification de EGFR (FISH)
Mutations de EGFR et KRAS
Source: Analyse Bionest Partners, Roche Diagnostics
62
Exemple de co-développement au sein de Roche
1
2
3
4
a
b
c
d
Un biomarqueur développé conjointement avec une
molécule thérapeutique dès les phases précoces de R&D
Le couple Herceptin®/Test HER2
63
La protéine HER2 est un biomarqueur du cancer du sein qui a permis à
Roche et Genentech de développer le couple Herceptin®
Herceptin /Herceptest®
Herceptest
La cascade de signalisation de HER2
EGF
TGF-α
*
PIP3
MEK1/2
PTEN
mTor
ERK1/2
GSK-3β
MAPK
Prolifération cellulaire
Noyau
Cyclin D1
Cyclin E
Cellule
AKT
AP-1
c-myc
c-fos
c-jun
a
b
c
d
Dans 20 à 30 % des cas, l’oncogène Her2 est surexprimé, de manière corrélée à un
pronostic clinique défavorable pour la patiente
RAS
RAF
FKHR
4
La taille de la tumeur, l'analyse des ganglions loco-régionaux et le grade
histologique déterminent le pronostic et le risque de récidive et orientent le
traitement
Anticorps
Inhibiteurs du récepteur
de la tyrosine kinase
PKC
STATs
3
Le cancer du sein est la première cause de mortalité par cancer chez la
femme avant 65 ans dans les pays occidentaux et sa fréquence est en
constante augmentation depuis 20 ans (2,4 %/an)
PI3K
PDK1
2
Analyse
EGFR
HER2/HER
3/
HER4
*
1
Le proto-oncogène her21/neu (17q21) code pour la protéine HER2 (ou
ErbB-2), récepteur membranaire appartenant à la famille des facteurs
de croissance épidermiques (EGF) de type tyrosine kinase membranaire,
intervenant dans les voies de la signalisation de croissance et de
différentiation cellulaires
Genentech a développé un anticorps monoclonal humanisé, trastuzumab
(Herceptin®) dirigé contre le domaine extracellulaire de la protéine
HER2, bloquant ainsi la prolifération cellulaire
En 1998 aux USA, la FDA a conditionné l’AMM de Herceptin® dans le
cancer du sein avec un test diagnostique de la surexpression de HER2
mais a fait bénéficier d’un fast-track pour l’Herceptin® pour 2 raisons :
Il s’agit d’un médicament efficace chez des patients résistants à des traitements
conventionnels
Il est associé à un test de diagnostic permettant d’identifier les patients répondeurs
à l’Herceptin® des non répondeurs
Ainsi, simultanément au lancement de l’Herceptin®, Genentech a lancé
Herceptest en partenariat avec la société de diagnostic in vitro Dako
Protéine affectée dans certains cancers du sein
1: Human Epidermal Growth Factor Receptor-2
En Europe, l’AMM a été délivrée le 28 août 2000. Cette AMM est
encadrée par une prescription hospitalière
Source: Analyse Bionest Partners, Clinical Cancer Research Vol. 10, Pharmacogenetics and Pharmacogenomics: State-of-the-art and the Potential Socio-economic Impact in the EU
64
Historiquement, avec Herceptest®, HER2 est le premier biomarqueur
couplé à une thérapeutique dès sa commercialisation
1
2
3
4
a
b
c
d
Utilisation couplée du test HER2 et de l’Herceptin®
IHC
IHC 0 ou 1+
FISH ou CISH
IHC 2+
-
FISH
Chimiothérapie
seule ou avec
Herceptin
IHC 3+
ISH négative
ISH positive
Chimiothérapie
seule ou avec
Herceptin
Chimiothérapie
+ Herceptin
+
Chimiothérapie
+ Herceptin
L’IHC1 représente la première méthode de détermination du statut HER2 (procédure réalisée en première ligne). Dans un second temps, l’IHC
est suivie du FISH2 ou du CISH3 uniquement si HER2 2+. Depuis septembre 2009, un autre test est inscrit au remboursement, l’hybridation in
situ (ISH), comprenant le FISH, le CISH ou le SISH4
Les tests en IHC mettent en évidence la surexpression du gène Her2 par marquage de la protéine avec des anticorps spécifiques anti-HER2
L’IHC est un test facile à mettre en œuvre, rapide et peu coûteux (environ 30€)
Les résultats obtenus sont classés selon 3 catégories: négatifs, fortement positifs et faiblement positifs. Ce sont les résultats faiblement positifs qui font
l’objet d’un test complémentaire par FISH (ces derniers représentent près de 20 % des échantillons analysés)
Herceptest de Dako est le premier test développé pour révéler la surexpression de HER2. A noter que d’autres tests sont disponibles sur le marché
(e.g. Pathway® de Ventana)
Plusieurs tests FISH sont aussi disponibles (e.g. HER2 FISH pharmDx® de Dako, PathVysion® HER2 DNA de Abbott/Vysis)
Les tests FISH sont plus coûteux : de 90 à 150€. Le test FISH fait l’objet d’un STIC pour comparer les coûts totaux intégrés de l’IHC versus le FISH
Un test reposant sur le principe de l’ELISA est également disponible (HER2/neu ELISA, Siemens Healthcare)
Source: Analyse Bionest Partners, Pharmacogenetics and Pharmacogenomics: State-of-the-art and the Potential Socioeconomic Impact in the EU, www.lecancer.fr
1:
2:
3:
4:
Immunohistochimie
Fluorescence In Situ Hybridization
Chromogenic In Situ Hydribization
Silver In Situ Hybridization
65
Les bénéfices du couplage du test HER2 et de l’Herceptin se retrouvent
tant en terme de taux de réponse qu’en terme de rentabilité
Bénéfices dus au test HER2
1
2
3
4
a
b
c
d
Analyse
Bénéfices du ciblage des patients lors de l’essai clinique
L’Herceptin® est un anticorps monoclonal anti-HER2 qui bloque
le récepteur et ainsi empêche la tumorogenèse, ralentissant la
Essai clinique
Sans HER2/neu
HER2/neu
Nombre de
patients
2200
470
Taux de
réponse
10%
50%
Années de
suivi
10
1.6
progression du cancer du sein
Une étude comparative du taux de réponse entre une cohorte
normale et une cohorte de patients surexprimant HER2 a permis
de démontrer le fondement de l’approche couplée
Herceptin/Herceptest :
Ainsi, la réponse à l’Herceptin® est meilleure lorsque les patientes
surexpriment HER2 (50% vs. 10%)
Chez ces patientes, le nombre d’années de suivi diminue d’un
40
35
Bénéfices égaux aux coûts
Bénéfices légèrement supérieurs aux coûts
Bénéfices largement supérieurs aux coûts
Coûts légèrement supérieurs aux bénéfices
Coûts largement supérieurs aux bénéfices
34
%
La réponse au traitement diffère selon l’intensité de la
surexpression de HER2
36
29
30
25
facteur supérieur à 6
D’un point de vue pharmacoéconomique, les bénéfices du test
22
22
sont supérieurs ou égaux aux coûts dans 78% des cas étudiés et
22
20
15
légèrement ou largement inférieurs dans 22% des cas
11
11
13
Dans la réalité, le test HER2 bénéficie d’une forte notoriété en
10
lien avec son impact pharmacoéconomique.
5
0
0
Ratio coûts/bénéfice calculé
Ratio coûts/bénéfice perçu
Source: Analyse Bionest Partners, FDA, Pharmacogenetics and Pharmacogenomics: State-of-the-art and the Potential Socio-economic Impact in the EU
66
Le couplage du test et de la molécule permet de faire des économies d’échelle sur
le traitement, tout en favorisant la croissance du marché des tests HER2
2
3
1
a
Le couple anticancéreux/test HER2
b
c
4
d
Analyse
Estimations des ventes2 de Herceptest
La croissance moyenne par an sur les sept principaux marchés
du test HER2 est d’environ 0,5% sur la période 2006 à 2016
80
Cette faible croissance témoigne de la maturité de ce marché
+ 5,1%
Bien que d’un prix de vente faible (environ 30€ en France), le
Millions $ US
75
marché de l’Herceptest en 2006 était de 72,2 millions de dollars
70
65
72,2
60
73
73,8
74,4
75,2
75,9
L’obligation d’utiliser un test HER2 avant de prescrire Herceptin
est un moteur majeur des ventes du test
La notice du médicament expose les précautions d’usage du test
HER2 en mentionnant l’Herceptest® et le PathVysion®
0
2006
2008
2010
2012
2014
2016
L’utilisation d’un test HER2 permet de diminuer les coûts associés
au traitement anticancéreux (schéma ci-contre1)
Coûts du traitement anticancéreux
80
79 181
En France, le traitement par l’Herceptin® est entièrement
- ≈ 24 000
Le test HER2 en IHC est inscrit à la nomenclature française
70
Milliers $ US
remboursé
60
54 738
permettant son remboursement. Depuis septembre 2009, le
50
FISH et le CISH sont pris en charge par l’Assurance Maladie
40
Le test doit être réalisé par un laboratoire spécialisé pouvant
30
garantir la validation adéquate des procédures d’analyse
20
En Allemagne, les tests HER2 en FISH ont été financés par
10
0
Roche après l’approbation officielle du test en novembre 2004
Sans test HER2
Avec test HER2
Source: Analyse Bionest Partners Elkin et al. J Clin Oncol 2004 ; Pharmacogenetics and
Pharmacogenomics: State-of-the-art and the Potential Socio-economic Impact in the EU
en attente de son inscription dans une ligne de remboursement
1:Projections pharmaco-économiques
2: Ventes en France, Allemagne, Italie, Espagne, Royaume-Uni, Japon et Etats-Unis
67
Freins et moteurs associés au développement du test HER2 (1/2)
1
2
3
4
a
b
c
d
Moteurs
Efficacité incontestable et visible en phases métastatique et adjuvante (essais cliniques)
Efficacité supérieure si administrée en combinaison
Simplicité d’utilisation et compatibilité du test avec les systèmes actuels de mesure
Brevet protégeant l’innovation et donnant le temps de se diffuser
Temps de développement court
Réglementaire
Obligation d’utiliser un test HER2 préalablement à la prescription de l’Herceptin (FDA, EMA)
Après réalisation du test, Herceptin est très peu toxique (bonne tolérance, absence d’effets
secondaires)
Un nombre significatif d’essais cliniques appuyant l’usage du couple Herceptin/Herceptest
Clinique
Une validation clinique et un usage du test en parallèle à l’autorisation temporaire
d’utilisation du produit
Création d’un protocole temporaire de traitement (PTT) en France destiné à traiter plus
rapidement les patients
Une campagne d’information très importante menée par Roche
Une absence de concurrence, position de monopole de la molécule sur le marché
Des patients informés et/ou demandeurs
Un rôle prépondérant des anatomopathologistes et cliniciens leaders d’opinion
Source: Analyse Bionest Partners, Bull Cancer 2007 ; 94 (3) : 297-306, Réflexion sur les facteurs favorisant la diffusion d’une innovation : l’exemple
de l’Herceptin®, Institut Curie, EMA
68
Freins et moteurs associés au développement du test HER2 (2/2)
1
2
3
4
a
b
c
d
Freins
Clinique
Réglementaire
Remboursement
Financier
HER2 sur le marché
Un usage non généralisé du test FISH
Une procédure d’obtention d’AMM en Europe longue de 18 mois contre 5 mois aux Etats-Unis
Une hétérogénéité dans les procédures de remboursement du test FISH en Europe
Un prix très élevé de Herceptin (prix réel et prix perçu par les prescripteurs, payeurs et
patients)
Source: Analyse Bionest Partners, Bull Cancer 2007 ; 94 (3) : 297-306, Réflexion sur les facteurs favorisant la diffusion d’une innovation : l’exemple
de l’Herceptin®, Institut Curie
69
2
Les acteurs
a
b
c
d
i
ii
Synthèse
70
L’industrie du diagnostic considère les biomarqueurs, soit d’ores et déjà comme
une pierre angulaire de leur business model, soit comme un concept d’avenir
2
3
1
a
b
c
4
d
Chaîne de valeur des industriels du diagnostic
Pharmacogénomique
Biomarker Discovery
Problème
diagnostique
Identification du
biomarqueur
Mode de
détection du
biomarqueur
Validation
analytique
Commercialisation
Test diagnostique
Suivi des patients
Validation
clinique
L’industrie du diagnostic in vitro
En interne
L’industrie du diagnostic développe des biomarqueurs depuis les phases fondamentales les plus précoces jusqu’à l’étape de post-marketing
Ces acteurs peuvent être en avance du point de vue scientifique et technologique et explorer certains territoires de connaissances avant l’industrie
pharmaceutique et ainsi balayer toute la chaîne de valeur des biomarqueurs
La R&D des biomarqueurs impose parfois des allers-retours à n’importe quel niveau de la chaîne de valeur, dans un sens ou dans l’autre
Les industriels du diagnostic développent des technologies propriétaires innovantes (par exemple, puces multiparamétriques avec usage de
la fluorescence).
Certains aspects de développement sont traités en collaboration :
Avec la clinique, les aider dans leurs recherches et la validation des biomarqueurs directement sur l’homme (à titre d’exemples : unités mixtes CHUBiomérieux, financement d’essais cliniques par Bio-Rad)
Avec les praticiens hospitaliers pour correspondre au mieux à leurs attentes et aux besoins de leurs patients
Ces technologies sont aussi proposées aux industriels pharmaceutiques ou diagnostiques pour la mise en place de leur propre plateforme de
découverte de biomarqueurs
71
L’industrie du diagnostic est de plus en plus amenée à collaborer avec l’industrie
pharmaceutique pour développer des biomarqueurs compagnons
2
3
1
a
R&D Drug Discovery
Pathologie
Cible
Leads
Candidat
médicament
Pharmacogénomique
Pharmacovigilance
Phase
préclinique
Phases
cliniques
I, II, III
Production
Distribution
b
c
4
d
Ventes &
Marketing
En externe
Pharmacogénomique
Biomarker Discovery
Problème
diagnostique
Identification du
biomarqueur
Mode de
détection du
biomarqueur
Validation
analytique
Commercialisation
Test diagnostique
Suivi des patients
Validation
clinique
L’industrie diagnostique in vitro à un rôle de suiveur derrière l’industrie pharmaceutique (c’est-à-dire la preuve du concept liée au
biomarqueur est largement dépendante du développement de la molécule thérapeutique).
Ainsi, les industriels du diagnostic et industriels pharmaceutiques sont interdépendants pour le développement des biomarqueurs
Une collaboration de longue durée s’instaure en général dès les phases précoces de développement tant sur le screening que sur La
constitution de kits de diagnostic (in or out-licensing)
«Concernant les biomarqueurs compagnons de molécules
thérapeutiques, l’industrie du diagnostic n’a pas un rôle de moteur
mais de suiveur derrière l’industrie pharmaceutique»
Bruno Mougin, Biomérieux
«Depuis l’an 2000, la direction de Bio-Rad a recentré une partie de sa stratégie très fortement
sur les biomarqueurs et recherche ainsi activement des collaborations avec l’industrie
pharmaceutique afin de mettre au point des biomarqueurs qui accompagneraient leurs
molécules thérapeutiques. Nous sommes en train d’assister à la naissance d’un nouveau
business model de co-développement entre les industries pharmaceutiques et celles du
diagnostic.» Daniel Laune, SysDiag (Bio-Rad / CNRS)
72
Le marché du diagnostic in vitro (DIV), une industrie de taille critique avec
une forte croissance du segment des outils de diagnostic moléculaire
1
2
3
4
a
b
c
d
Le marché mondial du DIV par régions et par segments
Marché mondial du diagnostic in vitro par région en 2006
Evolution des marchés européen et américain du diagnostic moléculaire
8
Reste du monde
$5.9Mds
18%
38%
$33.4Mds
5
4
3
2
35%
Europe
$11.7Mds
1
Bactériologie
$3.2Mds
Troubles de
l’hémostase
$1.6Mds
5%
7%
37%
9%
Immunoassays
$12.0Mds
Biochimie
$12.5Mds
$33.4Mds
36%
14
e
e
20
13
20
12
e
e
20
e
11
20
10
e
20
09
e
20
07
08
20
20
06
20
05
20
04
03
Revenus et croissance attendue des segments du DIV (2006)
Revenus mondiaux en Mds $
Hématologie
$1.6Mds
5%
20
20
02
0
Marché mondial du diagnostic in vitro par segment en 2006
Diagnostic
moléculaire
$2.5 Mds
EU
6
20
9%
USA
$12.8Mds
Milliards $
Japon
$3.0Mds
US
7
14
12
10
Biochimie
Immunoassays
8
6
4
Bactériologie
Hématologie
Hémostase
2
0
0%
Diagnostic moléculaire
2%
4%
6%
8%
10%
12%
Croissance annuelle (prévisions sur 5 ans)
Source: Analyse Bionest Partners, EDMA, SFRL, Biomérieux, Frost & Sullivan
73
Etude comparative des coûts associés au développement et
à la commercialisation de biomarqueurs compagnons
Les dépenses engagées par le développement de biomarqueurs
1
2
3
4
a
b
c
d
Analyse
De manière globale, les dépenses de R&D restent relativement
Millions $ dépensés par an
stables durant les différentes phases
Par exemple Immunicon a dépensé en R&D 10-16 millions $ en
40
Licences et brevets
35
R&D
pré-marché, 24 millions $ pendant la commercialisation et 13-
Marketing et forces de ventes
22 millions $ après la commercialisation
30
25
Au sujet des dépenses de protection industrielle (licences et
20
brevets), les investissements restent constants tout au long des
différentes
15
phases
concernées.
De
plus,
à
partir
de
la
commercialisation, nous pouvons ajouter à ces histogrammes la
10
dimension des royalties sur les licences/brevets, qui sont de
l’ordre de 5 à 30% des ventes réalisées
5
0
Les années
Pré-marché
L'année de
commercialisation
Les années
Post-marché
Ce
benchmark
montre
une
explosion
des
dépenses
de
marketing/forces de vente entre les étapes pré-marché, puis
commercialisation et surtout post-marché, avec un doublement
des investissements réalisés entre chacune des étapes
Représentation de la médiane des investissements réalisés, ainsi
que l’écart-type, en millions de $ par an
A titre d’exemple, en marketing, Myriad a investi 6 millions $ en
commercialisation et 31 millions $ en post-marché.
Liste des 9 sociétés américaines analyses : Biosite, Cytyc, Exact
D’un point de vue général, les sociétés de diagnostic innovant
Sciences, Genomic Health, Immunicon, Matritech, Myriad, Third
anticipent des dépenses en marketing/forces de ventes avant la
Wave, Veridex
mise sur le marché du produit.
Source: Analyse Bionest Partners, rapports annuels de plusieurs sociétés, Yahoo finance, Windhovers
74
En oncologie, le marché du test de diagnostic moléculaire est très dynamique
et en pleine croissance
2
1
a
Le diagnostic moléculaire aux US en oncologie
Nombre de tests
entre 2008 et 2010
4
c
d
Analyse
Commercialisés
100
b
3
En cours de développement
Le domaine des tests de diagnostic moléculaire est très dynamique en
particulier en oncologie.
54 tests sont déjà commercialisés
97 tests sont ou vont être commercialisé dans la période 2008-2010
95
84 tests sont en cours de développement sur la période 2008-2010 :
90
Le développement spécifique des outils de diagnostic étant cours, il est
difficile d’estimer le nombre de tests mis sur le marché au-delà de 2010
85
Le graphique ci-contre ne tient pas compte des tests de diagnostic qui
peuvent être développés et commercialisé sur le court terme (moins d’un
an)
84 tests sont en cours de développement entre 2008 et 2010
34 entreprises développent ou commercialisent des tests de diagnostic
moléculaire, dont une minorité détiennent une majorité du marché
80
Myriad Genetics et Genomic Health se partageaient presque
équitablement 87% des parts de marché du cancer du sein en 2007
75
Myriad Genetics : 75% du diagnostic du cancer colorectal en 2007
2007
20%
Cancer du sein
Cancer colorectal
Cancer de la prostate
Autres cancers
Gen-Probe : 90% du diagnostic du cancer de la prostate en 2007
2014
Le marché du diagnostic moléculaire en oncologie devrait tendre à la
hausse compte tenu des prévisions de croissance : TCAM de 31,4%.
36%
1%
43%
Le marché du diagnostic moléculaire US devrait être presque multiplié
par un facteur 7 en 7 ans pour atteindre 1,83 milliards de $ en 2014.
15%
64%
4%
17%
75
Les entreprises de biotechnologie de diagnostic in vitro entraînent l’ensemble
de la filière du diagnostic vers des outils innovants de haute technicité
2
1
a
b
3
4
c
d
Evolution technologique des pratiques de diagnostic utilisées en routine
Légende
Les acteurs du DIV sont de 2 types:
De
Saut technologique
Dickinson,
Emergentes
Immunohistochimie
Test colorimétrique
monoparamétriques ou plus récemment
Séquençage
RT-PCR quantitative
multiparamétriques)
Typage cellulaire ou
tissulaire
SNIP
Multiplex
Electro-immuno-assay
Protéomique
Test de microbiologie
Comptage cellulaire
ELISA
degrés
de
(test
biotechnologies,
fournisseurs
de
technologies
innovantes, tendent vers la mise en place
de tests multiparamétriques complexes. Le
Point-Of-Care
rôle de ces sociétés (e.g. Affymetrix, GenProbe) va s’étoffer grâce à leur expertise
Theranostic
PCR
en
biologie
moléculaire
et
leurs
technologies de diagnostic moléculaire très
Marquage fluorescent
Marquage radioactif
des
variables
sociétés
véritables
avec
Abbott,
Bio-Rad
Puces CGH
Des
tests
Coulter,
Puces à ADN/ARN
FISH ou CISH
Test de croissance
bactérienne
Diagnostic,
Beckman
des
Beckton
d’innovation
Cytométrie de flux
Test de coagulation
Roche
Biomérieux,
comme
proposant
Assays directs
Immuno assays
groupes
Tests moléculaires
Récentes
Traditionnelles
grands
Automates
Plate-formes intégrées
innovantes
Complexité
Malgré
l’évolution
diagnostic
des
technologies,
comportera
toujours
le
une
composante « traditionnelle » avec des
tests
Entreprises de biotechnologie de DIV
Groupes industriels de diagnostic
classiques
remise
en
biomarqueurs
dont
cause
l’utilité
par
n’est
l’arrivée
compagnons
et
pas
des
des
approches multiplexées
Source: Analyse Bionest Partners, IVD Market : Technology Road-map (Europe), 2008
76
L’avènement des tests multiparamétriques de diagnostic moléculaire ouvrent
de nouvelles possibilités techniques et commerciales
2
1
a
Les technologies du diagnostic moléculaire
b
3
4
c
d
Analyse
Parmi les tests de diagnostic moléculaire, les tests multiparamétriques
sont encore peu nombreux (Oncotype DX, MammaPrint, Pathwork TOO
Test) mais devraient prendre une place prépondérante dans les années
à venir
Les acteurs du diagnostic se positionnent ainsi sur les approches dites
multiplexées. Pour exemple :
Myriad Genetics
La société Biorad a établi un partenariat avec la société Luminex pour le
Agendia
(MammaPrint)
développement d’une technologie à base de microsphères fluorescentes comme
support au développement de tests multiplexés
Pour diffuser l’usage des tests multipléxés au plus grand nombre, Biorad a
entamé un programme de sensibilisation des cliniciens
Le développement d’algorithmes et de kits multiplexés
accompagneront cette nouvelle génération d’outils de diagnostic
moléculaire
A titre d’exemple, le 2 juin 2009, les laboratoires Quest ont lancé une offre de
diagnostic moléculaire multiplexée pour étudier la voie de signalisation du
récepteur à l’EGF. Ce test multiplexé inclut l’étude simultanée de mutations de
Clarient
(PathVysion)
Gen-Probe
(test PCA-3)
« Les tests génétiques et moléculaires sont les nouvelles pierres angulaires
d’une médecine préventive rentable et de haute qualité. » Cette note
précise que la médecine personnalisée « offre la promesse de soins plus
intelligents, plus efficaces et moins dangereux » et que « les
développements les plus encourageants de la médecine personnalisée,
impliquent des tests hautement spécialisés. »
Jason Altmire, député du parlement américain
KRAS, NRAS et BRAF impliqués dans le développement du cancer colorectal.
En juin 2009, le Sénat Américain discute de la possibilité pour les
laboratoires effectuant des tests génétiques et pharmacogénomiques
complexes de facturer directement Medicare. De tels tests pourraient
ainsi être prescrits par les hôpitaux sans avancer les frais
77
Des sociétés françaises de diagnostic s’impliquent d’ores et déjà dans le
développement de biomarqueurs compagnons
1
2
3
4
a
b
c
d
Carte non exhaustive des entreprises positionnées sur le développement de biomarqueurs
Genfit
Primadiag
Biocortech
BioQuanta
Guerbet
Xentech ; CisBio1
IHD
Elitech
Integragen ; Ingen
Genomic Vision ; Exonhit
Array
Genomics
BMD ; Inna VirVax
Biosystem
International
Novacyt ; Serial Genetics
Biomérieux
TcLand Expression
ImmunID
Cezanne
Imaxio
Ambiotis
SkuldTech
Amikana Biologics
Entreprises supports (8)
Diagnostic monoparamétrique (12)
Ipsogen
Diagnostic multiparamétrique (8)
1: Cisbio a été acquise en avril 2006 par Radiopharma Partners
et est détenue par IBA depuis mai 2008
78
Focus sur quelques entreprises françaises pionnières sur le segment du
diagnostic moléculaire multiparamétrique
Les champions français
1
2
3
4
a
b
c
d
Analyse
Acteur mondial dans le domaine du diagnostic in vitro depuis plus de 40 ans, BioMérieux offre
des solutions de diagnostic (réactifs, instruments et logiciels) qui déterminent l'origine d'une
pathologie ou d'une contamination pour améliorer la santé des patients et assurer la sécurité
des consommateurs.
Exonhit Therapeutics est une société biopharmaceutique émergente active à la fois dans le
thérapeutique et le diagnostic. Fondée en 1997, Exonhit est aujourd’hui un des leaders
mondiaux de l’exploitation de l’épissage alternatif de l’ARN et s’appuie sur une plateforme
technologique propriétaire pour développer des outils de diagnostic innovants et des
thérapies ciblant les maladies neurodégénératives et les cancers
Créée en septembre 1999, Ipsogen développe et commercialise des tests de diagnostic qui
permettent de cartographier les pathologies cancéreuses et qui donnent l’opportunité à
l’oncologue de suivre l’évolution de la maladie pendant un traitement.
TcLand Expression dispose d’une forte expertise et d’une large étendue de services pour
assurer
les
étapes
du
développement
des
biomarqueurs
:
R&D,
bioinformatique
&
biostatistique, clinique & réglementaire , market access et production. Créée en octobre 2002,
ce pionnier et leader européen en médecine personnalisée en immunologie (transplantation,
maladies auto-immunes) possède un riche portefeuille de biomarqueurs en développement.
79
Le développement des entreprises de diagnostic est associé à l’adhésion
des laboratoires d’analyse de biologie médicale
1
2
3
4
a
b
c
d
Circuit des Laboratoires d’analyses médicales
Les analyses réalisables par les laboratoires d’analyse de biologie médicale (LABM) sont déterminées par leurs capacités à effectuer soit des
tests classiques (de routine) soit des tests plus spécialisés tels que la détermination du profil génétique d’un patient
En France, deux grands laboratoires privés de haute technicité se partagent la plupart du marché
Ils réalisent des analyses pour des LABM de proximité, des LABM hospitaliers et sont parfois en relation directe avec le médecin prescripteur
Médecin
LABM privé
de proximité
Grands LABM privés
de haute technicité
Patient
Infirmières
Libérales
Hôpital
Réalisation des Prélèvements
LABM Hospitalier
Anatomopathologistes
Analyses de routine
Analyses de routine et spécialisées
Une partie des biomarqueurs compagnons nécessitant des tests complexes,
leur adhésion par les acteurs du circuit de l’analyse médicale est un facteur clé de succès
Source: Analyse Bionest Partners, Ordre des Pharmaciens
80
Etude de cas dans le domaine du diagnostic moléculaire
1
2
3
4
a
b
c
d
Exemple d’un biomarqueur multiplexé
Oncotype DX
81
Oncotype DX de Genomic Health est un des premiers tests multiparamétriques
commercialisé aux Etats-Unis, puis en Europe
2
1
a
Critères de sélection des patientes
RE-
RE+
RE+
N-
RE-
N+
*
RE+
T3, N-
c
d
Oncotype DX est un test de diagnostic utilisé après chirurgie dans les cas de
cancer du sein présentant une surexpression du récepteur aux œstrogènes
(RE+) et des ganglions axillaires non envahis (sauf pour les femmes
ménopausées).
Stade III
Stade II
4
Analyse
Cancer du sein invasif
Stade I
b
3
Stade IV
RE-
*
Oncotype DX est un test multiplexé puisqu’il mesure 21 biomarqueurs en
parallèle. Il utilise la technologie de RT-PCR quantitative pour mesurer
l’expression de 16 gènes d’intérêt (dont RE et HER2)
Il est utilisé de manière prédictive pour savoir quel traitement adjuvant
utiliser (chimiothérapie et/ou hormonothérapie) mais aussi de manière
pronostique. Dans 30% des cas, Oncotype DX permet de modifier le
traitement.
Il est capable de prédire :
La probabilité du bénéfice de chimiothérapie adjuvante (éviter de traiter
certaines patientes très probablement non répondeuses)
La probabilité de récidive chez les patientes ER+ et N- traitées au tamoxifène
Utilisation d’Oncotype DX
RE+/RE- Récepteur aux Œstrogènes surexprimé ou non
N+/N-
*
T3
Envahissement ganglionnaire axillaire ou non
Femmes ménopausées
Tumeur supérieure à 5 cm
La probabilité de survie à 10 ans
Aux Etats-Unis, le test n’est pas approuvé par la FDA mais est réalisé par les
laboratoires CLIA.
Oncotype DX est aujourd’hui inclus dans les guidelines américaines (American
Society for Clinical Oncology ou ASCO et National Comprehensive Cancer
Network ou NCCN recommandent son usage en clinique).
Medicare ainsi que 90% des mutuelles privées américaines le remboursent
En Europe, Oncotype DX bénéficie d’un marquage CE mais n’est pas utilisé en
routine, contrairement au test multiplexé MammaPrint (Agendia).
Source: Analyse Bionest Partners; www.genomichealth.com ; C. Desmedt et al, European Journal of Cancer 2008 ; Recommandations pour la
pratique clinique de Saint-Paul de Vence ; Frost & Sullivan: US Cancer Molecular diagnostics markets
82
Les étapes clés de la success story de Oncotype Dx : de forts investissements en
marketing et forces de ventes et une crédibilité scientifique/clinique à démontrer
2
3
1
a
Millions $
Evolution du chiffre d’affaires de Genomic Health
120
R&D
100
Marketing et forces de ventes
80
c
d
Analyse
Le développement d’Oncotype
Dx implique de gagner en
crédibilité :
Avec plusieurs études cliniques
rétrospectives de grande
envergure et successives pour
assoir l’utilité et la validité
clinique du test
Chiffre d'affaires (CA)
60
40
Avec une démonstration du
bénéfice médical rendu pour une
inscription dans un processus de
remboursement
20
0
2003
2003
2004
2005
2006
2007
2004
2005
2006
2007
Réalisation du
1er test
Oncotype Dx
Evénements
clés
b
4
Définition
de la
signature
et de
l’algorithme
Première étude
rétrospective sur
l’utilité du test
face à la
chimiothérapie
Validation du
test sur une
étude
rétrospective de
grande
envergure
Analyse
économique
montrant les
gains apportés
par le test en
association avec
la chimiothérapie
Etudes
rétrospectives
corrélant le score
de récurrence
avec la réponse
au tamoxifène et
la réapparition
des tumeurs
2008
2008
Remboursement
de United
Healthcare et
BCBS
Prise en
charge du
remboursement
par Medicare et
Aetna
Autorisation de
distribution au
Royaume-Uni
2 études
rétrospectives
utilisées dans le
cancer du sein N+
Enregistrement
du test dans les
guidelines de la
NCCN
Enregistrement
du test dans les
guidelines de
l’ASCO
Source: Analyse Bionest Partners, www.genomichealth.com, Hoovers, Reuters, Cantor Fitzgerald 2007, ThinkEquity 2007, Hornberger,
American journal of managed care 2005
Genomic Health renforce
chaque année ses
investissements en R&D
(25% du CA en 2008) dans le
but d’ajouter de nouvelles
indications thérapeutiques à
Oncotype Dx (dédié au cancer
du colon) ou de développer de
nouveaux tests pour d’autres
cancers (prostate, reins,
poumons, mélanomes)
Genomic Health a connu une
phase d’amorçage longue
avec un investissement
important en marketing avant
la commercialisation et durant
les 4 premières années,
En 2008, près de la moitié du
CA généré par Oncotype Dx
était consacrée au marketing
83
L’utilisation du test Oncotype DX chez les patientes atteints d’un cancer du sein
serait économiquement rentable
2
3
1
a
Coûts du traitement avec ou sans test
Traitement sans test Oncotype DX
b
c
4
d
Analyse
L’étude pharmacoéconomique publiée par Hornberger et al. en 2005
(résumée ci-contre), souligne les implications et l’utilité économiques du
97 patientes traitées par chimiothérapie
Coût
1,63 Millions $
test Oncotype DX sur une cohorte de 100 patients.
Oncotype DX permet de prédire avec précision les patients à faible risque
de récidive à long terme, leur évitant un traitement de chimiothérapie. Une
Traitement suivant le test Oncotype DX
économie de près de 757 000 $ sur une base annuelle est ainsi générée
A noter que le test Oncotype DX réalisé sur la population considérée
100 patientes testées avec Oncotype DX
risque
intermédiaire ou
élevé de récidive
à long terme
Coût
345 000 $
représente au total une dépense de 345 000 $.
Au final, la stratification des patients grâce au test Oncotype DX permet
d’économiser 411 650 $ par an, hors coûts du suivi thérapeutique
risque faible de
récidive à long
terme
De plus, d’après cette même étude, le test améliorerait la survie des
patients de 8,6 années en moyenne
Fort de ces performances et aux économies perçues, Genomic Health a
54 patientes
traitées avec une
chimiothérapie
adjuvante
engagé de très importants efforts financiers et marketing pour
46 patientes non
traitées par
chimiothérapie
adjuvante
Coût
876 155 $
promouvoir Oncotype DX
Oncotype DX est aujourd’hui largement accepté par les pathologistes
Economie
756 680 $
américains.
Vendu à hauteur de 85 000 unités depuis son lancement en 2004,
Gains totaux escomptés
(différentiel entre le coût des
traitements évités et celui des
tests Oncotype DX effectués)
Economie
totale
411 650 $
Oncotype DX permet aujourd’hui à la société américaine Genomic Health
de générer 110 millions de $ de chiffre d’affaires en 2008.
Source: Analyse Bionest Partners ; www.genomichealth.com ; J Hornberger, Le Cosler, GH Lyman, Am J Manag Care. 2005;11(5):313-324
84
Freins et moteurs associés au développement du test Oncotype DX (1/2)
1
2
3
4
a
b
c
d
Moteurs
La discrimination très significative des patients répondeurs versus les non répondeurs
16 biomarqueurs d’intérêts rassemblés sur un seul test
La simplicité technique du test comme vecteur de diffusion
Réglementaire
Associations
Un test utilisé en routine par les laboratoires CLIA
Le test fait partie des guidelines américaines pour son usage en clinique (ASCO, NCCN)
Un test permettant de prédire les bénéfices d’une chimiothérapie adjuvante
Clinique
Un test informatif sur les probabilités de survie à 10 ans
Un test prédictif de la récidive chez les patientes RE+ et N La promotion active menée par Genomic Health en direction des cliniciens
Développement d’une force de vente conséquente pour promouvoir le test auprès des
utilisateurs/prescripteurs
Un test remboursé par Medicare et par 90% des mutuelles privées aux Etats-Unis
Financier et Remboursement
Une diminution des coûts liée à une limitation de la prescription de chimiothérapies et/ou
d’hormonothérapie
85
Freins et moteurs associés au développement du test Oncotype DX (2/2)
1
2
3
4
a
b
c
d
Freins
Une test multiplexé fait de l’assemblage de biomarqueurs préexistants
Réglementaire
L’absence de position de la FDA quant à la prescription du test Oncotype DX peut avoir été
partiellement un frein à la diffusion du test aux USA
Remboursement
Un test non remboursé en France à l’heure actuelle, ni dans la plupart des pays Européens
Un impact négatif sur les ventes des produits thérapeutiques lié à la réduction de la
Financier
population cible
L’absence de participation des industriels pharmaceutiques commercialisant les molécules de
chimiothérapie ou d’hormonothérapie
86
2
Les acteurs
a
b
c
d
b
i
ii
Synthèse
87
L’imagerie médicale est un marché en fort développement, marquée
par des innovations scientifiques et technologiques
Le marché de l’imagerie
Evolution du marché global de l’imagerie médicale
2006-2010 en Mds €
+22%
25,2
20,6
2010
Imagerie nucléaire
Ultrasons
3,0 Mds €
9%
20%
20%
IRM
3,0 Mds €
30%
21%
3
4
a
b
c
d
Le marché global de l’imagerie médicale était de 20,6 milliards d’euros en 2006,
avec une prévision de 25,2 milliards en 2010 (schéma ci-contre)
Le continent nord-américain domine les ventes avec 50% des ventes globales.
Les principaux segments du marché en terme de vente sont les suivants :
Les rayons X (30% de parts de marché)
La tomographie assistée par ordinateur (Computed Tomography, CT) (21%)
Les ultrasons (20%)
L’imagerie par résonnance magnétique (IRM) (20%)
L’imagerie nucléaire (comme le PET pour Positron Emission Tomography, 9%)
Le marché global des agents d’imagerie représente 6,3 milliards € en 2006 et
devrait atteindre 7,9 milliards € en 2010.
Il est composé d’agents de contraste, des systèmes de délivrance de ces produits et des
molécules radiopharmaceutiques.
En fonction des modalités d’imagerie, plus de la moitié de ce marché est détenue par le
trio de tête composé des rayons X, puis de la médecine nucléaire et enfin de l’IRM.
Segmentation du marché de l’imagerie médicale
par modalités, 2005
1,3 Mds €
2
Analyse
Définition : l’imagerie médicale comprend les
techniques et les processus utilisés pour créer des
images du corps humain dans des buts cliniques ou
médicaux
2006
1
Rayons X
4,4 Mds €
Tomodensitométrie
3,2 Mds €
Le marché est concentré sur un nombre restreint d’acteurs, on distingue :
Les sociétés traditionnelles d’agents d’imagerie (Bracco, Covidien, Bayer-Schering
Pharma, Bristol-Myers Squibb et Guerbet)
Les leaders des appareils médicaux d’imagerie (GE Healthcare, Siemens and Philips)
La tendance de concentration s’accentue à l’heure actuelle avec par exemple
l’acquisition de BMS Medical Imaging par Avista Capital Partners en décembre 2007
pour 525 millions $.
De nouveaux développements favorisent le rôle de l’imagerie médicale. Les
innovations technologiques permettent désormais une caractérisation in vivo et une
mesure des processus biologiques au niveau moléculaire et cellulaire (“Molecular
imaging”), en élargissant les domaines d’application de l’imagerie moléculaire
Source: Analyse Bionest Partners, Espicom Business Intelligence
88
Les produits d’imagerie sont employés tant dans la chaîne de valeur du
médicament que dans celle du développement de biomarqueurs in vivo (1/2) 2
1
a
b
3
4
c
d
Zones d’intervention de l’imagerie dans la chaîne de valeur des biomarqueurs
Pharmacogénomique
Biomarker Discovery
Problème
diagnostique
En interne
Identification du
biomarqueur
Mode de
détection du
biomarqueur
Validation
analytique
Commercialisation
Test diagnostique
Suivi des patients
Validation
clinique
Diagnostic
Simplifier les outils de diagnostic d’imagerie moléculaire
Offrir de nouveaux moyens de détection des
pathologies
Obtenir des informations spécifiques sur le produit en développement
qui permettent d’apporter une réponse qualitative (Go/No Go)
89
Les produits d’imagerie sont employés tant dans la chaîne de valeur du
médicament que dans celle du développement de biomarqueurs in vivo (2/2) 2
1
a
b
3
4
c
d
Zones d’intervention de l’imagerie dans la chaîne de valeur des médicaments
Pharmacogénomique
Biomarker Discovery
Problème
diagnostique
Identification du
biomarqueur
Mode de
détection du
biomarqueur
Validation
analytique
Commercialisation
Suivi des patients
Test diagnostique
Validation
clinique
En externe
R&D Drug Discovery
Pathologie
Cible
Leads
Candidat
médicament
Pharmacogénomique
Pharmacovigilance
Phase
préclinique
Phases
cliniques
I, II, III
Production
Distribution
Ventes &
Marketing
R&D Drug Discovery
Raccourcir les temps de R&D,
(particulièrement longs en
imagerie)
Réduire les risques dans les
phases tardives du
développement du
médicament
Suivi thérapeutique
Anticiper la réponse
individuelle au traitement
Suivre l’efficacité
individuelle des thérapies
Enregistrer l’efficacité
des traitements
expérimentaux
90
Durant le processus de Drug Discovery, plusieurs types de biomarqueurs
d’imagerie se distinguent
1
2
3
4
a
b
c
d
Les propriétés d’imagerie comme biomarqueur du Drug Discovery
R&D Drug Discovery
Pharmacogénomique
Pathologie
Cible
Leads
Candidat
médicament
Phase
préclinique
Biomarqueur
de
dépistage
précoce de
la maladie
Biomarqueur de
diagnostic et/ou
prédictif
(distinguer les
répondeurs des
non répondeurs)
Biomarqueur
d’efficacité
(de réponse
à la
thérapie)
Biomarqueur
de toxicité
Surrogate
endpoint
d’efficacité
Surrogate
endpoint de
toxicité
Phases
cliniques
I, II, III
Biomarqueur
de
délivrance
du
médicament
Pharmacovigilance
Production
Distribution
Ventes &
Marketing
Biomarqueur
de
Pharmacocinétique
et de dosage du
médicament
Les différents types de biomarqueurs en imagerie médicale
Source: Analyse Bionest Partners, FDA, The Massachusetts Technology Road Map Project. Collaborative Imaging Biomarker Center – Accelerating the Drug Development Pipeline.www.massinsight.com.
91
La neurologie, l’oncologie et la cardiologie sont les principales aires de
développement de biomarqueurs d’imagerie (1/2)
1
2
3
4
a
b
c
d
Les biomarqueurs actuels
Les protocoles les plus avancés concernent la maladie d’Alzheimer: Les protocoles
de PET-scan au FDG rencontrent des besoins de diagnostic clinique. Le FDG est
universellement accepté, permettant la détection de stades précoces avant
l’apparition de symptômes cliniques manifestes
Neurologie
124 biomarqueurs
sur le marché
FDOPA PET Scan de cerveau
Concernant la maladie de Parkinson, le PET-scan utilisant le FDOPA permet de
fournir un diagnostic pour les patients présentant une démence et des symptômes
moteurs.
De nombreuses recherches sont en cours et de nombreux nouveaux biomarqueurs
Oncologie
d’imagerie sont dans le pipeline
Le FDG, un biomarqueur précoce de la mort cellulaire, aide les cliniciens à
99 biomarqueurs
sur le marché
répondre par oui ou par non à de nombreuses questions diagnostiques dans le
domaine du cancer.
FDG
Plusieurs biomarqueurs destinés au PET et au SPECT (ammoniaque N-13, l’eau
Cardiovasculaire
marquée à l’oxygène 15 et le Rubidium 82) sont aujourd’hui disponibles, mais ils
ont de multiples limites:
56 biomarqueurs
sur le marché
Nécessité d’avoir des générateurs coûteux sur place ou des cyclotrons
Faible qualité d’image
PET Scan
FDG: le Fluorodeoxyglucose est un analogue de glucose radioactif ciblant une haute activité métabolique de glucose
FDOPA: Le Fluoro-L-3,4-dihydroxyphénylalanine cible la synthèse de catécholamines ; SPECT: Single Positron Emission Computed Tomography
Ammoniaque N-13, eau marquée à l’oxygène 15 et rubidium 82: radio-isotopes ciblant la consommation cardiaque et le flux sanguin
Source: Analyse Bionest Partners, Massachusetts General Hospital’s Center for Biomarkers, www.neurocog.psy.tufts.edu, www.csulb.edu, www.bic.mni.mcgill.ca
92
La neurologie, l’oncologie et la cardiologie sont les principales aires de
développement de biomarqueurs d’imagerie (2/2)
1
2
3
4
a
b
c
d
Les biomarqueurs futurs ou potentiels
Cerveau Sain
Cerveau Alzheimer
Rôles critiques attendus dans la maladie d’Alzheimer :
Assistance au process de drug development pour la maladie d’Alzheimer
Neurologie
Opportunités pour étendre les options de traitement
Elargir l’utilité du PET dans la maladie d’Alzheimer par le biais d’autres maladies
PET Scan
Oncologie
Intégrine alpha-V beta-3
Ils apporteront une assistance au process de drug development (surtout des outils
pour compléter le FDG)
Ils permettront des détections plus précises et un diagnostic précoce des cancers
Ils fourniront des données sur l’hétérogénéité de la tumeur ou pour mesurer
l’agressivité de la malignité
De nouveaux biomarqueurs pourraient être utilisés pour un suivi thérapeutique plus
spécifique:
Des biomarqueurs de la prolifération de tumeurs (FLT)
Des biomarqueurs de l’angiogenèse (intégrine alpha-V beta-3)
Des biomarqueurs de l’hypoxie (CA-9)
L’extension des applications cardiaques du PET est attendue
De nouveaux biomarqueurs sont requis pour une meilleure imagerie de perfusion
cardiaque avec de plus longues demi-vies, des fractions d’extractions hautes et une
Cardiovasculaire
meilleure résolution des images.
Certains biomarqueurs sont en cours de développement
Imagerie de perfusion
cardiaque (PET)
FLT: le 3'-fluoro-3'-deoxythymidine cible la réplication de l’ADN ; intégrine alpha-V beta-3 : biomarqueur ciblant les cellules endothéliales tumorales malignes
CA-9: la carbonic anhydrase IX est un biomarqueur ciblant l’hypoxie
Source: Analyse Bionest Partners, www.neuromedia.ca, Science. 294:339-45, 2001, www.nps.cardinal.com
93
De nombreux partenariats entre des acteurs variés encouragent le
développement des biomarqueurs d’imagerie
Exemples de collaborations
1
2
3
4
a
b
c
d
Analyse
De nombreuses collaborations sont mises en place entre les sociétés
d’imagerie médicale, pharmaceutiques et de biotechnologie, les
UNMASS Medical
School
Abbott
Merck
Research
Laboratories
universités, les centres académiques de recherche médicale, les cliniciens,
les agences de financement, les instances réglementaires, etc.
A titre d’exemple, dans l’état du Massachussets, de multiples acteurs du
CIBC
Biogen Idec
Mass Insight Corporation se sont réunis pour former un centre de
collaboration autour des biomarqueurs d’imagerie (CIBC: Collaborative
Imaging Biomarker Center). L’objectif du projet est d’améliorer
AstraZeneca
Brigham and
Women’s hospital
l’utilisation des biomarqueurs d’imagerie pour accélérer le pipeline de
développement des médicaments.
En 2007, Siemens Medical Solutions a signé un contrat de collaboration de
recherche avec le Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (New-York)
axé sur le co-dévelopment de biomarqueurs d’imagerie dédiés à la
technique de PET.
Siemens Medical
solutions
Memorial SloanKettering Cancer
Center
En Septembre 2008, GE Global Research a annoncé un accord de
coopération en R&D d’une durée de 2 ans avec le National Cancer Institute
(NCI) pour accélérer le développement de biomarqueurs d’imagerie
composés de nanoparticules pour le diagnostic et le traitement du cancer
et de maladies cardiaques.
En France, en août 2009, OSEO annonce une financement de plus de 10
GE Global
Research
National Cancer
Institute (NCI)
millions d’euros pour le programme d’innovation stratégique industrielle
IMAkinib® regroupant les sociétés Oncodesign, Guerbet et Ariana
Pharmaceuticals. Ce programme vise à améliorer les traitements en
oncologie en développant de nouveaux radiotraceurs spécifiques.
94
Freins et moteurs associés au développement des biomarqueurs d’imagerie (1/2)
1
2
3
4
a
b
c
d
Moteurs
Les innovations techniques à forte valeur ajoutée médicale
Les moteurs de l’imagerie médicale
L’augmentation des dépenses dans les marchés de l’imagerie
Cela inclut l’installation de nouveaux équipements d’imagerie
L’émergence de la médecine personnalisée
Fondée sur l’identification de biomarqueurs représentatifs des processus physiologiques ou métaboliques
Une prise en compte des techniques d’imagerie dès les phases précliniques de développement
des médicaments
Constitution de nombreuses plateformes d’imagerie petit animal (MIR preclinical services, Michigan, plateformes
RIO en France, Animage à Lyon…) et de plateforme clinique (Neurospin au CEA…)
L’explosion des coûts de développement des médicaments comme vecteur du développement
des outils d’imagerie
Les moteurs propres des
biomarqueurs d’imagerie
Les acteurs voient ces nouveaux biomarqueurs d’imagerie comme une manière de limiter les risques dans les
phases tardives du développement pharmaceutique à travers de :
La détection précoce de médicaments
Le raccourcissement des essais cliniques permettant une approbation accélérée des produits thérapeutiques
Un positionnement favorable des instances réglementaires
La FDA promeut la Phase 0 des études cliniques pendant laquelle l’imagerie moléculaire est employée pour suivre
les surrogate endpoints
L’imagerie comme outil de diagnostic de plus en plus sensible et résolutive
Des initiatives de coopérations d’envergure entre les différents acteurs permettant d’anticiper la
mise sur le marché de produits thérapeutiques et de nouveaux traceurs
95
Freins et moteurs associés au développement des biomarqueurs d’imagerie (2/2)
1
2
3
4
a
b
c
d
Freins
Un coût élevé des équipements d’imagerie qui limitent leur développement dans des
Les freins de l’imagerie médicale
environnements où ils ne sont pas essentiels
Des coûts de développement élevés qui limitent le nombre d’acteurs impliqués dans le domaine
de l’imagerie
Des limites dans la sensibilité des détecteurs (nombre de cellules visibles dans un mm3) avec
néanmoins de nouveaux équipements d’imagerie qui repoussent ces limites
Une adaptation constante des produits d’imagerie nécessaire face à une évolution rapide de
l’équipement technologique
Les freins propres des
biomarqueurs d’imagerie
Un besoin de capacités de traitement de plus en plus importantes pour l’extraction et le
traitement qualitatif et quantitatif des données générées par l’imagerie
Une expérience limitée des autorités réglementaires en matière de nouveaux produits en
provenance des technologies d’imagerie moléculaire
Une certaine résistance à l’innovation quant au développement de ce nouveau type d’outils chez
les praticiens
Un processus de standardisation des méthodologies d’imagerie encore balbutiant
96
2
Les acteurs
a
b
c
d
b
i
ii
Synthèse
97
Synthèse des actions remarquables par groupes d’acteurs
1
2
3
4
a
b
c
d
Implications par types d’acteurs
Industrie Diagnostique
Sources d’innovations et de solutions
adaptées aux utilisateurs et aux
patients
Nombreuses initiatives pour le codéveloppement de biomarqueurs avec
Académiques/Hôpitaux
Sources d’innovation et de
connaissances de la physiopathologie
Moteurs dans la conduite des essais
cliniques et la constitution de
biobanques
les industriels pharmaceutiques
Autorités réglementaires
Forte incitation de la FDA et l’EMA pour
le développement conjoint et prospectif
du médicament et de son biomarqueur
compagnon avec sollicitation de
qualification préalable du biomarqueur
et/ou avis scientifique
Organisation de réflexions multi-acteurs
pour clarifier le statut et favoriser
l’émergence des biomarqueurs
Industrie Pharmaceutique
Restructuration interne et
développement externe dynamiques
Biomarqueurs
pour le développement de
Investissements relativement
biomarqueurs
importants et constants dans la prise de
Développement interne quasi-
participation et la création de sociétés
systématique de biomarqueurs pour
l’optimisation de la R&D du médicament
Quelques initiatives dans le
développement de biomarqueurs
rétrospectifs à des fins de LifeCycle
Management
Financeurs
de biotechnologies
Prescripteurs
Aides au financement par les
institutionnels, certains industriels
Fort lobbying des KOL pour la
pharmaceutiques, les Pharmacy Benefit
vulgarisation de l’usage des tests
Manager (pays anglo-saxons), ou les
compagnons
payeurs US pour promouvoir des tests
Influence de certains patients ou
diagnostiques compagnons et
associations de patients pour
démontrer leur utilité clinique
promouvoir des tests compagnons
98
1
2
Acteurs
3
4
99
Les biomarqueurs compagnons entrent dans le cadre réglementaire des dispositifs
médicaux et dans la sous-catégorie des tests de diagnostic in vitro
4
2
3
1
a
b
c
Cadres réglementaires US, Europe et France
Test de diagnostic in vitro
Dispositif médical
Autorité compétente
■ FDA
Etats-Unis
Certification délivrée
■ Notification de prémarché 510(k) ou
accord de pré-marché
■ Early/expanded access
■ CLIA (home-brew
test1)
■ Directives (directives
93/42/CEE et
90/385/CEE)
■ Marquage CE
■ Contrôle du marché,
sécurité
■ Commission
Européenne
■ Organismes notifiés
(Afssaps, BfArm,
AFMPS, …)
■ Autorité compétentes
(Utilisation permise sans
approbation de la FDA,
principalement en cas
d’urgence vitale pour un
patient ou de pathologie
grave)
Europe
■ Commission
Européenne
■ Organismes notifiés
(Afssaps, BfArm,
AFMPS, …)
■ Autorité compétentes
Autorité compétente
■ FDA
Certification délivrée
■ Certificat de test
simple ou de
conformité
■ Notification de prémarché 510(k) ou
accord de pré-marché
+/- IVDMIA
■ Early/expanded access
■ Directives (directive
98/79/CE)
■ Marquage CE
■ Contrôle du marché,
sécurité
Aux Etats-Unis, la FDA est l’organisme de régulation central tandis qu’en Europe, c’est la Commission Européenne et non l’EMA
qui gère les dispositifs médicaux et les tests de diagnostic in vitro
1 : test « fait maison » par le laboratoire
100
3
a
La réglementation des dispositifs médicaux
b
La réglementation du diagnostic in vitro
c
Les réglementations française, allemande et belge
b
101
Bien que les définitions des dispositifs médicaux soient similaires, le cadre
réglementaire aux Etats-Unis est très différent du cadre Européen
1
2
3
a
b
c
4
Dispositifs médicaux (Medical devices)
Texte réglementaire
FDA
FDA
Commission
Commission
européenne
européenne
Définition
Federal Food Drug &
Cosmetic Act, section
201(h)
Instrument, appareil, machine, adaptation, implant, réactif in vitro, ou tout autre article semblable
ou relatif, y compris un élément, ou accessoire qui
Est destiné à l'utilisation dans le diagnostic de la maladie ou d'autres conditions, ou dans le
soin, la réduction, le traitement, ou la prévention de la maladie, chez l'homme ou l’animal
A été prévu d’affecter la structure ou n'importe quelle fonction du corps de l'homme ou de
l'animal
Ne réalise aucun de ses buts primaires prévus par l'action chimique dans ou sur le corps
de l'homme ou l'animal
Ne dépend pas de sa métabolisation pour l’accomplissement d'aucun de ses buts primaires
prévus
Directive Européenne
93/42/CEE1
Directive Européenne
90/385/CEE2
Instrument, appareil, équipement matière ou autre article, utilisé seul ou en association (y
compris le logiciel associé)
Destiné par le fabricant à être utilisé chez l'homme à des fins de diagnostic, de prévention,
de contrôle, de traitement ou d’atténuation d'une maladie, de compensation d'une
blessure ou d'un handicap, d’étude, remplacement ou modification de l'anatomie ou d'un
processus physiologique, de maîtrise de la conception
Dont l'action principale voulue dans ou sur le corps humain n'est pas obtenue par des
moyens pharmacologiques ou immunologiques ni par métabolisme, mais dont la fonction
peut être assistée par de tels moyens
Source: Analyse Bionest Partners, FDA, EMA, Afssaps
1: Dispositif médical
2: Dispositif médical implantable actif
102
Le cadre réglementaire des dispositifs médicaux aux Etats-Unis s’appuie
sur le degré de risque encouru par le patient
1
2
3
a
b
c
4
Voies réglementaires encadrant les dispositifs médicaux aux Etats-Unis (FDA)
Les dispositifs médicaux sont classés selon des catégories déterminées en fonction du niveau de contrôle requis pour assurer la sureté et l’efficacité du
produit (performance du dispositif prise en compte)
Classe 1
Classe 2
Classe 3
Risque Faible
Risque Modéré
Risque Elevé
■ Contrôles de conception
■ Contrôles généraux
■ Contrôles de conception
■ Quality System Regulation (QSR)
■ Pré-accord d’inspection de site
d’essais clinique
■ Pré-accord d’inspection de
l’installation
Notification de Pré-Marché 510(k)
¬ Démonstration de l’équivalence
substantielle à un prédicat
Traditionnelle : 3-4 mois
Abrégée (utilisation de standards
reconnus et existence de documents
références) : <3 mois
Spéciale (modification du produit actuel
sans changer la technologie ou ses
performances) : <1 mois
Accord de Pré-Marché (PMA)
¬ Démonstration de l’innocuité et de
l’efficacité (évidences scientifiques)
¬ Accord considéré comme une licence
privée
Standard : l’ensemble des informations
sont fournies à la fin des essais cliniques,
en une fois
Modulaire : les informations sont fournies
au fur et à mesure des essais cliniques
103
Les directives de la Commission Européenne encadrant les dispositifs
médicaux, sont traduites par les autorités nationales1
1
2
3
a
b
c
4
Voies réglementaires encadrant les dispositifs médicaux en Europe (marquage CE)
Classe I
■ Dispositifs non invasifs
■ Instruments chirurgicaux réutilisables
■ Dispositifs en contact avec une peau
lésée (barrière mécanique,
compression, absorption d’exsudats)
Classe IIa
Classe IIb
■ Dispositifs invasifs de type chirurgical
■ Dispositifs destinés à stocker du
sang, des fluides ou des tissus
■ Instruments de diagnostic
■ Implants chirurgicaux à long terme
■ Dispositifs contraceptifs et de
protection des MST
■ Dispositifs médicaux destinés au
contrôle ou monitorage de
l’administration d’un liquide biologique
■ Normes harmonisées d’application
volontaire faisant présomption de
conformité : ISO 9002 et EN 46002
■ Dossier technique
■ Contrôle interne de production
■ Dossier technique, tenu à
disposition des autorités
compétentes
Auto-certification
Classe III
■ Dispositifs en contact avec le cœur,
le sang et le système nerveux central
■ Dispositifs incorporant une substance
médicamenteuse (si utilisée seule)
■ Dispositifs dérogeant à la classe IIb
Audit par un organisme notifié2
Marquage
Tous les dispositifs médicaux commercialisés au sein de la communauté européenne doivent être marqués CE (directive 93/42/CEE). Le marquage CE
permet la libre circulation sur le territoire de l’Union Européenne ; il engage la responsabilité du fabricant sur tous les aspects relatifs à son produit
Les dispositifs médicaux dont font partie les tests réalisés à partir de biomarqueurs sont répartis en quatre catégories dont les voies d’accès aux marquage
CE sont spécifiques. Cette classification prend en compte quatre critères :
La
La
La
Le
durée d’utilisation
possibilité de réutilisation
nature invasive du dispositif
but thérapeutique ou diagnostique
Source: Analyse Bionest Partners, Afssaps
1: Dans les Etats Membres
2: Organismes désignés par les autorités administratives nationales délivrant les certificats réglementaires aux fabricants
104
3
a
b
c
b
105
En Europe, c’est la Commission Européenne qui encadre le diagnostic in vitro
1
2
3
a
b
c
4
Diagnostic in vitro (DIV)
Texte réglementaire
Définition
Les produits DIV sont des réactifs, des instruments et des systèmes utilisés dans un but de
diagnostic d’une maladie ou d’autres conditions dont la détermination de l’état de santé afin
de prévenir une maladie ou de séquelles induites
FDA/OIVD
FDA/OIVD11
Federal Food Drug &
Cosmetic Act, section
201(h)
L’usage de ces produits s’entend pour la collecte, la préparation et l’analyse d’échantillons du corps
humain (21 CFR 809.3)
Les DIV sont des dispositifs médicaux tels que définis dans la section 201(h) du Federal Food,
Drug, and Cosmetic Act ou des produits biologiques soumis à la section 351 du Public Health
Service Act
Comme tous les autres dispositifs médicaux, les IVD sont soumis aux contrôles pré et post-marché
et aux textes CLIA 88 (Clinical Laboratory Improvement Amendments)
La directive s'applique aux dispositifs médicaux de diagnostic in vitro et à leurs accessoires :
Commission
Commission
européenne
européenne
Directive 98/79/CE
Source: Analyse Bionest Partners, FDA, EMA, Afssaps
Tout instrument, appareil, équipement, matière ou autre article, utilisé seul ou en association, y
compris le logiciel nécessaire pour le bon fonctionnement de celui-ci, destiné par le fabricant à être
utilisé chez l'homme à des fins de (i) diagnostic, prévention, contrôle, traitement ou atténuation
d'une maladie, d'une blessure ou d'un handicap (ii) d'étude, remplacement, modification de
l'anatomie ou d'un processus physiologique, (iii) de maîtrise de la conception, et dont l'action
principale voulue dans ou sur le corps humain n'est pas obtenue par des moyens pharmacologiques
ou immunologiques ni par métabolisme, mais dont la fonction peut être assistée par de tels moyens
Tout dispositif médical qui consiste en un réactif, produit réactif, matériau d'étalonnage, trousse,
instrument, appareil, équipement ou système, utilisé seul ou en combinaison, destiné par le
fabricant à être utilisé in vitro dans l'examen d'échantillons provenant du corps humain, y compris
les dons de sang et de tissus, uniquement ou principalement dans le but de fournir une information
concernant un état physiologique ou pathologique, une anomalie congénitale, permettant de
déterminer la sécurité et la compatibilité avec des receveurs potentiels, permettant de contrôler des
mesures thérapeutiques
1: Office of in vitro Diagnostic Device, dépendant de la FDA
106
Aux Etats-Unis, la CMS et la FDA, antennes du Département de la Santé,
supervisent les tests de diagnostic
1
2
3
a
b
c
4
Autorités de réglementation du diagnostic et organismes de tutelle aux Etats-Unis
HHS
U.S. Department of
Health & Human Services
CDC
CMS
FDA
Center for Disease
Control and Prevention
Centers for Medicare &
Medicaid Services
U.S. Food and Drug
Administration
Le rôle principal de l’OCP est de désigner
les
divers
produits combinés
aux
différents centres de la FDA (CDRH,
CBER, CDER) en fonction de leur mode
d’action primaire, mais l’OCP ne conduit
pas leur évaluation.
Cependant, l’OCP est en charge de
superviser les délais et l’efficacité de
l’évaluation pré-marché ainsi que la
conformité et la cohérence de la
régulation post-marché.
Enfin,
l’OCP
propose
aussi
des
règlements aidant à clarifier la situation
réglementaire des produits combinés.
Source: Analyse Bionest Partners, FDA, CMS
Réglementation du
diagnostic in vitro
OCP1
CLIA categories
Certificat de test
simple
Certificat de
conformité
CDRH2
CBER3
CDER4
FDA review
Notification de
Accord de
pré-Marché 510(k)
pré-Marché (PMA)
1: Office for Combination Products
2: Center for Devices and Radiological Health
3: Center for Biologics Evaluation and Research
4: Center for Drug Evaluation and Research
107
Aux Etats-Unis, les tests de diagnostic sont réglementés
par les CLIA et la FDA
1
2
3
a
b
c
4
Voies réglementaires encadrant le développement d’un test DIV aux Etats-Unis
CLIA1
test = service («home-brews tests»)
FDA Review
Catégories déterminées en fonction de la complexité du test
définie par un score établi selon 7 critères
Catégories déterminées en fonction du niveau de contrôle requis pour assurer la
sûreté et l’efficacité du produit (performance du dispositif prise en compte)
Test
Modéré
Test
Complexe
Classe 1
Classe 2
Classe 3
Score = 7
Score < 12
Score > 12
Risque Faible
Risque Modéré
Risque Elevé
Contrôles de Conception
Quality System Regulation
(QSR)
Contrôles de Conception
Pré-Accord d’Inspection de
site d’essais cliniques
Pré-Accord d’inspection de
l’installation
(QSR)
Notification de PréMarché 510(k)
Accord de Pré-Marché
(PMA)
Démonstration de la validité de la méthode
d’analyse et la fiabilité des résultats selon les
standards du CLIA1
Inspection des établissements
Certificat de test
simple
Certificat de conformité
De 1 à 5 ans
Test
Simple
Certificat
d’Enregistrement
6 à 12 mois
test = produit (réglementation «Medical Device»)
Contrôles généraux
(QSR)
-> Démonstration de
l’équivalence substantielle
à un prédicat
Traditionnelle : 3-4 mois
Abrégée (utilisation de
standards reconnus et
existence de documents de
référence) : < 3 mois
Spéciale (modification du
produit actuel sans changer la
technologie ou ses
performances) : < 1 mois
-> Démonstration de
l’innocuité et de
l’efficacité (évidences
scientifiques)
-> Accord considéré comme
une licence privée
Standard : l’ensemble des
informations sont fournies à
la fin des essais cliniques, en
une fois
Modulaire : les informations
sont fournies au fur et à
mesure des essais cliniques
1: Clinical Laboratory Improvement Amendments
108
Aux Etats-Unis, les tests de diagnostic in vitro multiplexés sont en cours de
discussion selon la notion d’IVDMIA1
1
2
3
a
b
c
4
IVDMIA1
Cette norme précise la définition d’un type de diagnostic in vitro et le statut réglementaire de ce dernier
Elle indique le processus Pré-Marché à suivre ainsi que les exigences Post-marché
Définition
L’IVDMIA est un dispositif qui
détermine un score
spécifique au patient à partir
de valeurs de variables
multiples utilisant une
fonction d’interprétation
(algorithme)
L’IVDMIA est un dispositif
médical selon la FDA
Le résultat est ensuite utilisé
dans le but d’établir un
diagnostic et/ou de modifier
un traitement
Les IVDMIA seront soumis à la
(QSR)
La particularité de ce type de
test est que le résultat ne
peut être vérifié ou
déterminé par le praticien luimême
Premier produit approuvé le
06/02/2008 : Mammaprint
(Agendia)
Enjeux
Cadre réglementaire
Le test devra donc répondre
aux exigences du 510(k) ou
être approuvé par un Accord
de Pré-Marché
Généralement, il sera de
Classe 2 ou de Classe 3
Ils devront aussi être conformes
à la réglementation concernant
les rapports de fonctionnement
des dispositifs médicaux
Les laboratoires
commercialisant des IVDMIA
disposeront de 12 mois pour
soumettre un formulaire de
Notification de Pré-Marché ou
d’Accord de Pré-marché après la
publication du document final
Pour les laboratoires
Les laboratoires qui choisiront de commercialiser leurs IVDMIA par la voie
du CLIA prennent le risque de devoir faire des essais cliniques importants
si leur test est considéré comme trop innovant (classe 3)
Les laboratoires qui choisiraient de commercialiser leur IVDMIA selon les
recommandations de la FDA verront leurs coûts de commercialisation
augmentés : les exigences de la CLIA sont moins fortes que celles de la
QSR
Un conflit entre les exigences de la CLIA et de la FDA au niveau des
informations à fournir aux médecins peut freiner les laboratoires à
soumettre leur formulaire
Pour la FDA
La FDA recommande que les performances cliniques et analytiques du
dispositif soient testées pour garantir la sécurité du patient et la fiabilité
des résultats ; le but est de diminuer le risque encouru en cas de
mauvaise interprétation des variables (e.g. arrêt d’un traitement)
La mise en application de ces recommandations devra être accompagnée
d’une aide aux laboratoires qui produisent ce type de dispositif afin qu’ils
puissent se conformer à la QSR
La mise en application de ces recommandations permettra d’assurer un
suivi plus strict sur les dysfonctionnements et implications d’un dispositif
médical dans le cas du décès accidentel d’un patient
1: In Vitro Diagnostic Multivariate Index Assay
109
En cas de co-développement du test diagnostique et du médicament,
une intégration dans les essais cliniques du médicament est nécessaire
1
2
3
a
b
c
4
Modalités de co-développement aux Etats-Unis
Développement d’un test ou dispositif médical
Validation de
l’essai
du marqueur
Validation clinique
du kit diagnostique
Détermination de la
plateforme finale
Validation analytique
du kit diagnostique
Changement
de plateforme
Conception du prototype
Recherche fondamentale
Séquençage
génétique
Sélection
de la cible
Validation de
cible
Développement
de lead
Identification
des marqueurs
de stratification
Formulation
Approbation,
Lancement
Développement Clinique
Identification
de cible
Phase
pré-clinique
Considérations
d’étiquetage basées
sur le statut du
marqueur
Phases cliniques
PII
PIII
Utilité clinique
du marqueur
de stratification
Soumission
initiale IND1
Développement d’un médicament
PI
AMM
Considérations
d’étiquetage basées
sur les résultats
aux essais
Validation clinique
du marqueur
de stratification
La FDA encourage l’utilisation de la pharmacogénomique et met à disposition des outils (i.e. recommandations, réunions) pour soutenir et encourager son
recours la pratique médicale
La combinaison d’un médicament avec un dispositif étant complexe à réaliser sur le plan réglementaire, des guidances ont été rédigées pour aborder la
stratégie de co-développement à suivre ainsi que les problèmes inhérents
Note: Cf. Annexe (liste des interlocuteurs en fonction des étapes du développement)
1: Investigational New Drug application
110
Après validations analytique et clinique, le test est soumis à une autorisation
réglementaire de mise sur le marché
2
1
a
b
4
3
c
Développement d’un test diagnostique
Autorisation
réglementaire1
Recherche
■ Recherche d’un
biomarqueur par
identification d’un
marqueur candidat et
développement d’un
essai prototype
associé
Développement
Validation
analytique
■ Protocoles et
formulation des
réactifs standardisés
afin de s’assurer que
les mesures sont
reproductibles
Validation
clinique
■ Test de la sensibilité
et de la spécificité
■ Le test peut être
utilisé dans le
développement
clinique du
médicament s’il
mesure efficacement
la réponse
thérapeutique et/ou
la progression de la
maladie
Vente
■ Notice du
médicament
mentionnant le
recours au test, le
cas échéant
■ Décision du prix et
remboursement du
test
1: La demande d’autorisation ne concerne que les Etats-Unis
puisqu'en Europe, le marquage CE est du ressort du fabricant
111
La validation conjointe en 2007 par l’EMA et la FDA de biomarqueurs de
néphrotoxicité est la première mise en œuvre du processus de revue commune
2
1
a
b
4
3
c
Validation conjointe de biomarqueurs par la FDA et l’EMA
Sous l’impulsion du PSTC1 et pour la première fois, l’industrie pharmaceutique a rassemblé des données provenant de différentes sociétés
pour obtenir suffisamment d’informations scientifiques afin de permettre à la FDA et à l’EMA de valider un set de biomarqueurs dans des
études précliniques ou des essais cliniques.
Ce consortium est organisé selon différents groupes de travail pour la qualification de 5 types de biomarqueurs, en néphrotoxicité, hépatotoxicité,
lésions vasculaires, myopathies et carcinogénicité non-génotoxique.
Entre juin et novembre 2007, le PSTC1 a soumis à la FDA et à l’EMA des données afin de soutenir l’utilisation de biomarqueurs de toxicité
rénale en développement préclinique et clinique
Lancé en 2006, le PSTC1 est un consortium qui regroupe 17 laboratoires pharmaceutiques, placés sous la tutelle du Critical Path Institute, institut de
recherche américain
L’hypothèse de départ considère que, dans le cas d’altérations tubulaires histomorphologiques ou de la glomérulopathie, les biomarqueurs en
développement peuvent apporter des informations supplémentaires, plus précises et avec plus de sensibilité que les biomarqueurs
traditionnels (e.g. créatine sérique, Blood-Urea Nitrogen)
A l’issue des expériences de comparaison des biomarqueurs candidats aux biomarqueurs traditionnels, le consortium a remis ses résultats
aux deux agences :
Les informations et les analyses des données précliniques (sur rats) portant sur l’identification des biomarqueurs
Les données de validation analytique des méthodes utilisées
La revue de la littérature scientifique relative aux biomarqueurs et aux études associées aux essais cliniques
Les sept biomarqueurs de néphrotoxicité ont été validés conjointement par les deux autorités pour l’utilisation en essais cliniques et
précliniques en se basant sur les données fournies par le consortium
L’utilisation des biomarqueurs rénaux en essais cliniques sera considérée au cas par cas, en rassemblant suffisamment de données sur leur utilité
réelle dans le suivi de la toxicité rénale induite par un médicament chez l’homme
L’EMA se démarque de la FDA en notifiant le manque d’informations cliniques sur la réversibilité des changements biochimiques corrélés au retour de la
fonctionnalité rénale
Source: Analyse Bionest Partners, Science-Business Exchange, EMA, Drug Discovery Today: Technologies
Volume 4, Issue 2 (Goodsaid, Frueh & Mattes)
1: Predictive Safety Toxicology Consortium
112
Les directives européennes encadrant les dispositifs médicaux sont
transcrites dans les Etats Membres par les autorités nationales
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Voie réglementaire des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (DMDIV) en Europe
DMDIV hors annexe II1
Autotest
DMDIV inclus dans l’annexe II1
Liste A
■ Autodiagnostics autres que
lecteurs de glycémie
■ Détermination du système ABO,
rhésus (C/c, E/e, D), anti-kell
■ Détection, confirmation et
quantification de marqueurs de
l’infection par VIH, HTLV3, hépatites
■ Système complet d’AQ2 (ISO
■ Déclaration CE de conformité
■ Obligation de suivre les
principes de l’AQ2
Auto-certification
■ Déclaration CE de conformité
■ Examen de conception
9001/ EN 46001/ EN/ ISO 13485),
contrôle de lots
■ Examen CE de type et d’AQ2 de
la production (ISO 9002/ EN 46002/
EN/ ISO13488), contrôle de lots
Liste B
■ Détermination des groupes
sanguins Duffy et Kidd
■ Recherche d’agglutinines
irrégulières, chlamydia et
cytomégalovirus, des
groupes tissulaires HLA, du
marqueur tumoral PSA
■ Détection de la rubéole et
de la toxoplasmose
■ Diagnostic de la glycémie,
de la phénylcétonurie
■ Réactifs et logiciels
d’évaluation du risque de
trisomie 21
■ Système complet d’AQ2 (ISO 9001/ EN 46001/ EN/ ISO
13485)
■ Examen CE de type et AQ2 de la production (ISO 9002/
EN 46002/ EN/ ISO13488)
Audit par un organisme notifié3
Marquage
Tous les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (DMDIV) commercialisés au sein de la communauté européenne doivent être marqué CE conformément à
la directive 98/79/CE
Le marquage CE est obligatoire depuis décembre 2003 pour les tests diagnostiques in vitro ; cette directive énonce les exigences essentielles que doivent respecter les
DMDIV, leur permettant, une fois marqué CE, la libre circulation de leurs produits sur le territoire de l’Union Européenne
Pour obtenir le marquage CE, les dispositifs doivent répondre aux exigences essentielles de la directive, relatives à la conception et la fabrication du dispositif, aux
conditions d’emballage, de stérilisation, aux instructions et indications mentionnées et au contenu de la notice ainsi qu’a l’atteinte des performances annoncés
Les DMDIV sont répartis en trois catégories : ceux listés dans l’annexe II1 de la directive (réactifs, produits de réactifs et autodiagnostics), les autotests et
les autres dispositifs hors de l’annexe II1
1: Liste des dispositifs visés à l’article 9, paragraphes 2 et 3 ; 2: Assurance Qualité
3: Organismes désignés par les autorités administratives nationales délivrant les certificats réglementaires aux fabricants
113
En France, l’AFSSAPS applique non seulement les mesures de l’EMA,
mais aussi s’inspire des dernières réglementations édictées par la FDA
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Groupe de travail sur l’innovation non clinique1 de l’AFSSAPS
L’EMA incite particulièrement les PME à la consulter très tôt dans le développement de leurs biomarqueurs
Dans le cas d’un co-développement, l’EMA milite pour inclure le biomarqueur au sein de la demande d’AMM et pour ensuite saisir simultanément toutes
les instances concernées (EMA/Afssaps, HAS, CPAM)
La France transpose les directives édictées par la commission européenne, mais, via l’Afssaps, elle est également un des moteurs d’une
réflexion au sein de la commission européenne portant sur une possible modification de la directive européenne dédiée au diagnostic.
L’Afssaps a également créée en 2007 un groupe de veille transversale sur le thème des biomarqueurs et regroupant tous les organes de la
dite agence réglementaire.
Le Ministère de la Santé, de la Jeunesse, des Sports et de la Vie Associative a créé à l’AFSSAPS un groupe de travail «Innovation non
clinique» par Décision du 21 mars 2008 (JORF n°0084 du 9 avril 2008)
Créé auprès du directeur général de l’AFSSAPS, le groupe de travail est principalement chargé de réfléchir à la soumission volontaire de données
génomiques. Cette initiative ressemble par ailleurs à celle formulée par la FDA avec les VGDS
Etudier et d’évaluer les aspects méthodologiques et techniques des nouvelles approches utilisées en toxicologie en vue de les valider et de définir leurs règles de
bon usage pour leur éventuelle utilisation dans le cadre de l’évaluation des dossiers de demande d’AMM ;
Donner, à la demande du directeur général, un avis dans l’évaluation de certains dossiers
Le groupe traite les thématiques :
Des « OMIQUES », et de l’élaboration d’un guide pour une soumission volontaires de données de génomique
Les nanobiotechnologies, avec des recommandations sur les études d’évaluation non clinique
Ainsi les deux agences ont récemment pour but de favoriser l’émergence des biomarqueurs validé cliniquement, que ce soit :
En co-développement, via une procédure consultative facultative pour accompagner le porteur de projet de développement du biomarqueurs le plus tôt
possible, ou
En association à postériori avec un médicament (étude au cas par cas des agences réglementaires)
1: GTINC
114
Synthèse des différentes réglementations sur les biomarqueurs
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Peu de différences entre les réglementations américaines et européennes sur les biomarqueurs
Les biomarqueurs de la catégorie des dispositifs médicaux sont réglementés de manière similaire entre l’Europe et les Etats-Unis :
Aux Etats-Unis, la FDA classe les dispositifs médicaux en fonction de leur niveau de risque associé
Pour un risque modéré, le déposant doit notifier son produit 90 jours préalablement à la commercialisation (510(k))
Pour un risque élevé, le déposant doit obtenir une autorisation de pré-marché (PMA)
En Europe, le fabriquant est responsable de la conformité de son produit aux exigences essentielles de la directive sur les dispositifs médicaux et doit
lui apposer le marquage CE avant sa mise sur le marché. En fonction de la classe du dispositif, qui correspond au niveau de risque de celui-ci et qui est
déterminé par 18 règles prenant en compte la durée d’utilisation, l’invasivité et la destination, la procédure de marquage CE se fera par autocertification (classe I) ou fera intervenir un organisme notifié (pour les classes IIa, IIb et III).
Les quelques différences précédentes entre l’Europe et les Etats-Unis, sont retrouvées pour les diagnostics in vitro :
Aux Etats-Unis, les tests mesurant les biomarqueurs sont répartis en deux catégories :
Lorsque le test est un produit, il suit les règles du dispositif médical et dépend de la FDA
Lorsque le test est un service, il suit les règles imposées par les CLIA (démonstration de la validité de la méthode et fiabilité des résultats) qui les classe en 3
groupes suivant leur niveau de complexité
Test simple : certificat de test simple à produire
Test moyen ou compliqué : certificat de conformité
En Europe, les DM de diagnostics in vitro sont répartis en trois catégories par la directive 98/79/CE et nécessitent d’être marqués CE avant la mise sur
le marché. Tout comme pour les dispositifs médicaux, le marquage CE est :
soit une auto-certification pour les DMDIV hors annexe 2
soit fait intervenir un organisme notifié pour les DMDIV identifiés dans la liste A ou B ou pour les autotest
Le sujet en pleine ébullition à l’heure actuelle est centré sur les tests de DIV multiparamétriques pour lesquels les Etats-Unis sont en avance
sur l’Europe avec la notion d’IVDMIA
Cette notion fait couler beaucoup d’encre et fait l’objet de nombreuses réunions entre les principaux protagonistes.
Le but est de faire converger la définition et les guidelines concernant l’IVDMIA proposés respectivement par les CLIA et la FDA, et ce, afin d’accélérer
l’innovation dans le domaine de la médecine personnalisée.
Cette nouvelle notion IVDMIA devrait encore évoluer aux Etats-Unis et apparaître en Europe, de manière à accompagner le développement des profils
et autres signatures génétiques.
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Les procédures réglementaires françaises, autorisant la mise sur le marché
des tests de DIV, sont centrées sur le marquage CE
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Les voies réglementaires autorisant la mise sur le marché de tests en France
Pré-marché
Tests
Producteur
In Vivo
Hors
annexe II
Autocertification
Autotest +
annexe II
Organisme
notifié
DIV
Afssaps
ou EMA
Marquage CE
Dispositifs
médicaux
Classe I
Autocertification
Hors Classe
I
Organisme
notifié
Les chemins réglementaires empruntés par les tests mesurant
des biomarqueurs seront différents, selon les trois catégories
suivantes:
Tests in vivo
Tests in vitro (principalement de diagnostic in vitro)
Dispositifs médicaux
L’Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire des produits de
santé) est l’institution responsable de l’autorisation de mise sur
le marché des produits thérapeutiques, les produits de
diagnostic in vivo.
En fonction des directives européennes (article 9, directive
98/79/EC), les biomarqueurs de DIV peuvent, soit bénéficier
d’une auto-certification (hors annexe II), soit être expertisés
par des organismes notifiés (autotests + annexe II)
En France, l’organisme notifié pour la directive 98/79/EC « in
vitro diagnostic medical devices » et 93/42 EEC « Medical
devices » est aussi l’Afssaps
AMM
française
En cas d’incident ou de risques provenant de l’utilisation du test
ou du dispositif médical, les producteurs ou utilisateurs doivent
le notifier à l’Afssaps
Post-marché (en cas d’incident ou risque)
Tests validés
(CE ou AMM)
Notification
Afssaps
Source: Analyse Bionest Partners, Commission européenne, Afssaps
117
La procédure de remboursement en France s’effectue au cas par cas en ce qui
concerne les tests de diagnostic in vitro
2
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c
La procédure de remboursement de tests de DIV
Tests in vivo
Tests de DIV marqué CE
Demande de Remboursement
HAS
Le CEPP évalue le Service Attendu (SA), et son éventuelle
amélioration (ASA), des produits et prestations pour leur
enregistrement sur la Liste des Produits et Prestations
Remboursables (LPPR).
LPPR
CEPS
Pas de
Remboursement
S’il s’agit d’un médicament ou ici d’un test in vivo nécessitant
une AMM, la commission de transparence de l’HAS évaluera le
produit
S’il s’agit d’un dispositif médical (dont les tests de DIV), un
dossier médico-technique est à fournir à la commission
d’évaluation des produits et prestations (CEPP), Service
Evaluation des Dispositifs de l’HAS.
CNEDMT
CNEDMT
S
S
Non inscrit sur la
LPPR
En France, chaque test in vivo ou in vitro et chaque dispositif
médical doit être évalué au cas par cas par la Haute Autorité de
Santé (HAS) pour pouvoir être remboursé
Remboursement
par la CPAM
HAS : Haute Autorité de Santé
CNEDMTS : Commission Nationale d’Evaluation des Dispositifs Médicaux
et des Technologies de Santé
LPPR : Liste des Produits et Prestations Remboursables
CEPS : Comité économique des produits de santé (Ministère de la Santé)
CPAM : Caisse Primaire d’Assurance Maladie
Les critères pris en compte sont l’intérêt du produit et l’impact
sur la santé publique attendus par rapport à un produit
comparable
Le Comité Economique des Produits de Santé (CEPS) est chargé
de proposer les tarifs de remboursement des produits et
prestations des dispositifs médicaux inscrits sur la LPPR, et le
cas échéant leur prix.
La détermination des tarifs des dispositifs médicaux tient
compte principalement du service rendu, de l’ASR, du tarif et
des prix des produits ou prestations comparables, du volume
des ventes prévues et des conditions prévisibles et réelles
d’utilisation.
Concernant la fixation éventuelle des prix ou marges des
produits et prestations remboursables, le CEPS tient compte de
l’évolution des charges, du revenu et du volume d’activité des
praticiens ou entreprises concernés.
Source: Analyse Bionest Partners, BfArM, Commission européenne
118
Les procédures réglementaires allemandes, autorisant la mise sur le marché
1
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Les voies réglementaires autorisant la mise sur le marché de tests en Allemagne
Pré-marché
Tests
Producteur
In Vivo
Hors
annexe II
Autocertification
Autotest +
annexe II
Organismes
notifiés
DIV
BfArM
ou EMA
Le BfArM (Federal Institute for Drugs and Medical Devices) est
l’institution responsable pour dispenser les autorisations des
produits thérapeutiques comme pour les produits et les tests
utilisés en in vivo.
Marquage CE
Dispositifs
médicaux
Classe I
Autocertification
Hors Classe
I
Organismes
notifiés
En Allemagne, les organismes notifiés pour la directive
98/79/EC « in vitro diagnostic medical devices » et 93/42 EEC
« Medical devices » sont :
TÜV SÜD Product Service GmbH, TÜV RHEINLAND PRODUCT SAFETY
GmbH, DEKRA Certification GmbH, MDC MEDICAL DEVICE
CERTIFICATION GmbH, EUROCAT - INSTITUTE FOR CERTIFICATION
AND TESTING GmbH, etc …
AMM
allemande
BfArM
Tests validés
(CE ou AMM)
des biomarqueurs seront différents, selon les trois catégories
suivantes:
Tests in vivo
Tests in vitro (principalement de diagnostic in vitro)
Notification
PEI
En cas d’incident ou de risques provenant de l’utilisation du test
le notifier au :
BfArM: hors annexe II
PEI (Paul Ehrlich Institute) : produits appartenant à l’annexe II
119
La procédure de remboursement en Allemagne s’effectue au cas par cas en ce
qui concerne les tests de diagnostic in vitro
2
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b
4
3
c
La procédure de remboursement de tests de DIV
Tests in vivo
Cependant, le G-BA (Federal Joint Committee), peut accorder un
remboursement dans des cas exceptionnels :
Au cas par cas, il peut décider d’inscrire un test sur la liste
positive pour être remboursé via les systèmes d’assurance santé
Il est amené à évaluer le rapport final des coûts sur les
bénéfices
Il est également en charge de déterminer l’appartenance ou non
à un groupe de prix de référence pour des tests comparables :
Il peut limiter le remboursement à cause d’un bénéfice mineur
G-BA
G-BA
BMG
Liste négative
IQWiG
IQWiG
Liste positive
Groupe de prix
de référence
Pas de
Remboursement
En Allemagne, il n’existe fondamentalement pas de
remboursement pour les tests et autres dispositifs médicaux
Non inclus dans
un groupe
de prix de
référence
Remboursement
par le SHI
G-BA: Federal Joint Committee
IQWiG: Institute for Quality and Efficiency in Healthcare
BMG: Ministère de la santé allemand
SHI: Statutory Health Insurance
ou nul comparé à des tests moins chers
Il peut faire des exceptions si, comparé à des tests similaires, il
existe une amélioration du SMR et si les effets secondaires sont
significativement plus faibles
Toutes les procédures d’évaluation au sein du G-BA sont
effectuées par l’IQWiG (Institute for Quality and Efficiency in
Healthcare) :
L’évaluation du bénéfice financier est fondée sur les principes
d’une médicine justifiée à l’aide d’essais cliniques randomisés et
présentant des objectifs cliniques pertinents pour les patients
(mortalité, morbidité, qualité de vie)
L’évaluation de la rentabilité (rapport coût/efficacité)
Toutes les directives émanant du G-BA sont soumises à
l’approbation du ministère de la santé (BMG). Si celui-ci n’a
aucune objection, il répond dans les deux mois.
Le SHI (Statutory Health Insurance) couvre environ 87 % de la
population
120
Les procédures réglementaires belges, autorisant la mise sur le marché
1
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3
a
b
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4
Les voies réglementaires autorisant la mise sur le marché de tests en Belgique
Pré-marché
Tests
Producteur
des biomarqueurs seront différents, suivant les trois catégories
suivantes:
les tests in vivo
In Vivo
Hors
annexe II
Autocertification
Autotest +
annexe II
Organismes
notifiés
les tests in vitro (principalement de diagnostic in vitro)
les dispositif médicaux
DIV
AFMPS
ou EMA
Marquage CE
Dispositifs
médicaux
Classe I
Autocertification
Hors Classe
I
Organismes
notifiés
L’AFMPS (Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de
Santé) est l’institution responsable pour dispenser les
autorisations des produits thérapeutiques comme pour les
produits et les tests utilisés en in vivo.
En Belgique, les organismes notifiés pour la directive 93/42 EEC
« Medical devices » sont APRAGAZ A.S.B.L. et SGS Belgium NV
En revanche, il n’ y a pas d’organisme notifié pour la directive
98/79/EC « in vitro diagnostic medical devices »
AMM Belge
AFMPS
Tests validés
(CE ou AMM)
Notification
ISP
En cas d’incident ou de risques originaires de l’utilisation du test
le notifier à :
l’AFMPS
l’ISP (Institut Scientifique de Santé Publique) pour les DIV
Source: Analyse Bionest Partners, FIDIAG, FAMPS
121
La procédure de remboursement en Belgique s’effectue par l’INAMI
et concerne la plupart des analyses médicales
1
2
3
a
b
c
4
La procédure de remboursement des analyses
Tests in vivo
Dispositif médicaux
Le test doit être repris dans la « Nomenclature des prestations
pour les soins de santé »
Un certain nombre de groupes de travail au sein de la
commission de biologie clinique (une commission d’avis auprès
du ministre des Affaires sociales) doivent donner un avis
INAMI
Conseil
Conseil
technique
technique
médical
médical
En Belgique, l’INAMI (Institut National d’Assurance MaladieInvalidité) rembourse la plupart des analyses de laboratoire.
Pour cela, l’INAMI utilise les fonds générés par les allocations
sociales des employeurs et des travailleurs.
La Commission doit transmettre cet avis au conseil technique
médical de l’INAMI qui doit les approuver
Comité de
Comité de
l’assurance
l’assurance
Le Comité de l’assurance de l’INAMI doit donner son accord
Un arrêté royal doit être publié au moniteur belge (journal
officiel), avec la modification de la nomenclature
ISP
Cette procédure demande plusieurs années
Groupes de Travail de
Groupes de Travail de
la commission de
la commission de
biologie clinique
biologie clinique
Arrêté royal
Dès qu’un test est repris dans la nomenclature, il reçoit un
numéro de code et un coefficient (valeur B), qui permet de
déterminer le montant du remboursement
Le coût des tests de ce groupe B est remboursé à 75%.
Remboursement
par l’INAMI
En cas de prescription à des enfants, des veuves, des personnes
handicapées, des retraités ou des orphelins le remboursement
est à hauteur de 85%
INAMI : Institut National d’Assurance Maladie-Invalidité
ISP : Institut Scientifique de Santé Publique
Source: Analyse Bionest Partners, INAMI, ISP
122
Les réglementations belge et allemande traitant des biomarqueurs sont très
proches de celles de la France car émanant de directives européennes
1
a
Les voies réglementaires de mise sur le marché de biomarqueurs
En France, ainsi qu’en Allemagne et en Belgique, les directives
européennes encadrent la réglementation nationale pour les tests en
développement
Les dispositifs médicaux de DIV sont réglementés par la directive
98/79/EC
Les dispositifs médicaux sont réglementés par la directive 93/42 EEC
2
3
b
c
4
Les procédures de remboursement de biomarqueurs
Pour les procédures de remboursement, les différences sont
beaucoup plus marquées entre la France, l’Allemagne et la
Belgique.
Fondamentalement, les tests ne sont pas remboursés en
Allemagne, sauf cas exceptionnel. Comme en France avec les
produits soumis à l’HAS, la G-BA peut inscrire au cas par cas
Quant aux tests in vivo, ils doivent obtenir une AMM dans les trois
certains tests dans une ligne de remboursement (liste positive) et
pays et ce par l’équivalent de l’Afssaps dans ces deux pays (BfArM
proposer un niveau de remboursement (groupe de prix de
pour l’Allemagne et AFMPS pour la Belgique) ou au niveau européen
référence)
(EMA).
A l’inverse, en Belgique, pratiquement tous les tests sont
remboursés. Pour cela, le test doit cependant être repris dans la
Pour les tests déjà commercialisés (marquage CE ou AMM) qui
nomenclature officielle des prestations de santé
présentent un risque ou engendrerainet des incidents « postmarché », les entreprises concernées doivent le notifier au
BfArM/AFMPS ou à d’autres instituts qualifiés (PEI/ISP).
123
1
2
Acteurs
3
4
124
Les biomarqueurs : des outils d’amélioration de la qualité de vie des patients
faisant évoluer les pratiques médicales vers la médecine personnalisée
2
1
4
3
Favoriser l’émergence/la valorisation de
projets innovants autour des biomarqueurs
depuis les étapes les plus fondamentales
aux plus appliquées
Disposer de règles de
remboursement favorables
entraînant le développement
de la filière des biomarqueurs
compagnons
Les
biomarqueurs :
traduction pratique
de la
médecine personnalisée
en vue d’améliorer
la qualité
des soins
Soutenir le tissu industriel
français des biomarqueurs
dans sa recherche de relais de
croissance et de moyens de
développement
Faire évoluer le cadre réglementaire
en mettant les biomarqueurs
au centre des préoccupations
125
Favoriser l’émergence/la valorisation de projets innovants autour des
biomarqueurs depuis les étapes les plus fondamentales aux plus appliquées1
2
4
3
Actions
Les biomarqueurs
Traduction pratique
de la
la qualité des soins
Améliorer et accélérer le transfert de technologies
Organiser la détection de projets spécifiques aux biomarqueurs
Former/Eduquer les académiques sur la nécessité de protéger
leurs innovations et inventions
Structurer la réflexion de la valorisation soit par la création
d’entreprises soit par licensing
Favoriser les ponts entre recherche clinique et recherche
biomédicale afin de permettre aux cliniciens de valider leurs
observations au pied du patient
Accélérer la structuration des centres de ressources biologiques
et améliorer leur accès à l’ensemble des acteurs des
biomarqueurs
Contribuer à une meilleure caractérisation et l’harmonisation des
biobanques
Etendre et démocratiser l’accès aux centres de ressources
biologiques
Améliorer et professionnaliser l’organisation des biobanques et
des biocollections
126
Soutenir le tissu industriel français des biomarqueurs dans sa recherche
de relais de croissance et de moyens de développement
1
2
3
4
Actions
Les biomarqueurs
Traduction pratique
de la
Consacrer une part plus importante des financements dédiés au
développement des biomarqueurs et à la réalisation des preuves
de concept (appels d’offres ANR, programmes cadres de type
ISI)
Augmenter la visibilité des entreprises impliquées dans le
développement de biomarqueurs
Industriels du diagnostic et des biotechnologies
Renforcer leur place au sein des pôles de compétitivité,
Organiser des événements dédiés (conférences inter-acteurs,
rencontres thématiques)
Mettre en œuvre une communication spécifique aux niveaux
national et européen pour un meilleur développement du secteur
des biomarqueurs et la création d’une filière économique à
proprement parler
Contribuer au développement et à l’émergence de métiers
spécifiquement dédiés au développement des biomarqueurs
Identifier les métiers et compétences clefs
Proposer aux filières de formation de créer des cursus
transversaux et dédiés
127
Faire évoluer le cadre réglementaire en mettant les biomarqueurs
au centre des préoccupations
1
2
4
3
Actions
Les biomarqueurs
Traduction pratique
de la
Obtention d’un réel statut réglementaire et d’une procédure
précise pour les approches de co-développement
Clarifier la réglementation des approches rétrospectives de
développement de biomarqueurs pour que celle-ci reste possible
Approche rétrospective de validation d’un biomarqueur : sur la
base de biocollections existantes
Approche rétrospective lorsque le biomarqueur compagnon est
associé à un produit thérapeutique préalablement
commercialisé
Mettre en place une réglementation dédiée à la démonstration
de l’utilité clinique d’un biomarqueur compagnon sur des
biobanques
Harmoniser les procédures réglementaires intra-européennes et
transatlantiques
128
Disposer de règles de remboursement favorables entraînant le
développement de la filière des biomarqueurs compagnons
1
2
3
4
Actions
Les biomarqueurs
Traduction pratique
de la
Instaurer un système de remboursement national clair pour
permettre à la France de prendre le leadership européen sur les
biomarqueurs
Autoriser les industriels du diagnostic à déposer un dossier de
demande de prix et de remboursement comme le font déjà les
industriels du médicament et du dispositif médical
Evaluer les diagnostics à fort contenu technologique (et haute
valeur médicale) en intégrant la composante pharmacoéconomique
Différencier les biomarqueurs compagnons des autres dispositifs
médicaux
Organiser des relais de financement pour couvrir la période
d’attente du remboursement d’un test compagnon
Mise en place d’enveloppes dédiées
Fléchage de financements européens
129
19, rue du Général Foy
75008 Paris
France
Tel: +33 1 58 05 14 00
Fax: +33 1 58 05 14 09
14 Wall Street, 20th floor
New York, NY 10005
USA
Tel: +1 646 386 2900
Fax: +1 212 832 3227
[email protected]
www.bionest.com
130

Le biomarqueur comme outil de diagnostic compagnon de

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