Mise au point en médecine cardiovasculaire Efflux du

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Mise au point en médecine cardiovasculaire
Efflux du cholestérol cellulaire et athéroprotection
Nouveaux éléments à l’appui du concept de transport
inverse du cholestérol
Robert S. Rosenson, MD ; H. Bryan Brewer, Jr, MD ; W. Sean Davidson, PhD ; Zahi A. Fayad, PhD ;
Valentin Fuster, MD, PhD ; James Goldstein, MD ; Marc Hellerstein, MD, PhD ; Xian-Cheng Jiang, PhD ;
Michael C. Phillips, PhD ; Daniel J. Rader, MD ; Alan T. Remaley, MD, PhD ;
George H. Rothblat, PhD ; Alan R. Tall, MD ; Laurent Yvan-Charvet, PhD
es lipoprotéines de haute densité (HDL) sont créditées
de diverses propriétés antiathérogènes, à savoir un
pouvoir d’induction de la libération de cholestérol à partir
des macrophages, un effet antioxydant, des propriétés antiinflammatoires, une activité libératrice de monoxyde d’azote
et une capacité à transporter les protéines sans altération de
leurs activités biologiques intrinsèques.1 Les particules d’HDL
jouent un rôle majeur d’extraction du cholestérol contenu
dans les macrophages spumeux et contribuent par là même à
maintenir l’équilibre net en cholestérol au sein des parois
artérielles et à atténuer les réponses pro-inflammatoires
induites par les macrophages artériels saturés en cholestérol.
Les voies qui régulent l’efflux du cholestérol macrophagique
commandé par les HDL et l’élimination du cholestérol ainsi
libéré font intervenir des transporteurs liés aux membranes
cellulaires, des accepteurs lipidiques plasmatiques, des
protéines et des enzymes sériques ainsi que des récepteurs
hépatocytaires (Figure 1). Depuis la formulation du concept
originel d’efflux du cholestérol médiée par les HDL,2,3 la
teneur de ces particules en cholestérol est considérée comme
un marqueur permettant l’évaluation de l’efficacité du
processus de « transport inverse du cholestérol » (TIC) ; pour
autant, le cholestérol d’origine macrophagique ne représente
qu’une fraction mineure du cholestérol transporté par les
HDL.4–7 Un important mécanisme d’efflux du cholestérol
contenu dans les macrophages spumeux réside dans l’interaction entre le transporteur A1 de cassette de liaison de l’ATP
(ABCA1) et les complexes formés par les apolipoprotéines
A-1 (apoA-1) respectivement déplétées en cholestérol et en
phospholipides (préβ-HDL migrantes ou HDL de très petite
taille [HDL-VS] ; Figure 2).1,8 Dans un second temps, le
transporteur G1 de cassette de liaison de l’ATP (ABCG1)
commande l’efflux du cholestérol hors des macrophages en
interagissant avec les particules sphériques d’α-HDL qui en
assurent le transport (HDL de petite taille [HDL-S], de taille
intermédiaire [HDL-M], de grande taille [HDL-L] et de très
grande taille [HDL-VL] ; Figure 3).1 De son côté, le récepteur
d’épuration de classe B type 1 (SR-B1) est un récepteur multifonctionnel qui régit les flux d’entrée et de sortie des lipides au
niveau des macrophages spumeux en fonction de leur charge
en cholestérol. Le SR-B1 joue, dans les flux du cholestérol, un
rôle mieux documenté qui réside dans l’extraction sélective
par le foie des esters de cholestérol à partir des HDL matures.
De récentes études tendent à indiquer que les polymorphismes
de SR-B1 influeraient sur l’activité fonctionnelle de cette voie
d’élimination du cholestérol,9 ce qui apporte un important
éclairage sur la place qu’occupe ce récepteur dans le TIC.
Dans cet article de synthèse, nous examinons les voies
moléculaires et cellulaires qui régissent la sortie du cholestérol
hors des macrophages et son élimination, puis nous commenterons les récents essais cliniques menés afin de mieux cerner
la fonction des HDL. Plus précisément, nous ferons le point
sur les connaissances nouvellement acquises sur la biologie
des HDL qui battent en brèche les conceptions ayant
longtemps prévalu quant au rôle de ces particules et à l’efflux
du cholestérol à partir des parois artérielles et des autres sites
de l’organisme, en employant pour ce faire la terminologie
spécifique élaborée pour désigner les diverses structures
tissulaires impliquées dans l’extraction et l’élimination du
cholestérol (Tableau 1). En revanche, nous ne traiterons pas ici
des processus d’extraction du cholestérol des parois artérielles
ne faisant pas intervenir les macrophages ni de l’efflux ayant
L
Mount Sinai Heart (R.S.R., V.F.) et Institut d’Imagerie Traductionnelle et Moléculaire (Z.A.F.), Faculté de Médecine Mount Sinai, New York, New York,
Etats-Unis ; Institut de Recherche Cardiovasculaire, Institut de Recherche MedStar, Centre Hospitalier de Washington, Washington, DC, Etats-Unis
(H.B.B.) ; Centre de Recherches sur les Lipides et l’Artériosclérose, Université de Cincinnati, Cincinnati, Ohio, Etats-Unis (W.S.D.) ; Faculté de Médecine
William Beaumont de l’Université d’Oakland, Hôpital William Beaumont, Royal Oak, Michigan, Etats-Unis (J.G.) ; Université de Californie à Berkeley,
Berkeley (M.H.) ; KineMed, Inc, Berkeley, Etats-Unis (M.H.) ; Faculté de Médecine, Université de Californie à San Francisco, San Francisco, Etats-Unis
(M.H.) ; SUNY Downstate Medical Center, Brooklyn, New York, Etats-Unis (X.- C.J.) ; Service de Pédiatrie, Hôpital Pédiatrique de Philadelphie, Université
de Pennsylvanie, Philadelphie, Etats-Unis (M.C.P., G.H.R.) ; Université de Pennsylvanie, Philadelphie, Etats-Unis (D.J.R.) ; National Heart, Lung, and
Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, Etats-Unis (A.T.R.) ; et Département de Médecine Moléculaire, Centre Médical de
l’Université de Columbia, New York, New York, Etats-Unis (A.R.T., L.-Y.C.).
Le supplément de données uniquement disponible en ligne peut être consulté, tout comme la version anglaise de cet article, sur le site :
http://circ.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/CIRCULATIONAHA. 111.066589/./DC1.
Correspondance : Robert S. Rosenson, MD, Mount Sinai Heart, Mount Sinai School of Medicine, One Gustave L. Levy Place, Box 1030, New York,
NY 10029, Etats-Unis. E-mail : [email protected]
(Traduit de l’anglais : Cholesterol Efflux and Atheroprotection. Advancing the Concept of Reverse Cholesterol Transport. Circulation. 2012;125:1905–1919.)
© 2012 American Heart Association, Inc.
Circulation est disponible sur le site http://circ.ahajournals.org
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Figure 1. Voies métaboliques assurant la régulation des lipoprotéines de haute densité (HDL). LRP : protéine apparentée au récepteur
aux lipoprotéines ; SR-B1 : récepteur d’épuration de classe B type 1 ; LDL : lipoprotéine de faible densité ; LDLR : récepteur aux LDL ;
CETP : protéine de transfert des esters de cholestérol ; TG : triglycérides ; EC : efflux de cholestérol.
pour origine les structures autres que les parois artérielles. De
récentes études expérimentales ont, en effet, contribué à faire
fortement progresser notre compréhension des mécanismes
qui sous-tendent l’efflux du cholestérol présent dans les
artères en montrant notamment que l’augmentation de
l’élimination fécale des stérols n’est pas une condition
indispensable pour que les HDL puissent capter le cholestérol
des macrophages et exercer leur action antiathérogène.10,11
C’est pourquoi ces nouvelles données imposent de reconsidérer les modèles initialement forgés pour expliciter le TIC
de manière à acquérir une vision précise des processus
qui jouent un rôle déterminant dans la capacité des HDL à
prévenir les lésions athéromateuses.
Evolution du concept de TIC
Il y a une cinquantaine d’années, Glomset et Wright2,3 ont
conçu le concept de TIC pour expliquer la circulation globale
réalisée par le cholestérol des tissus périphériques vers le foie
avant son élimination finale par voie fécale. Toutefois, il est
parfois également fait usage du terme de TIC pour désigner
les étapes ou les types cellulaires impliqués dans ce processus,
ce qui peut être source de confusion. Pour permettre de
communiquer plus clairement sur les voies d’efflux du
cholestérol, nous proposons une terminologie spécifique qui
établit une distinction entre les différents sites, macrophagiques et autres, qui interviennent dans l’extraction et
l’élimination du cholestérol (Tableau 1).
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L’HDL-cholestérol en tant que marqueur
biologique du TIC
L’importance accordée par Glomset et Wright à la teneur des
HDL en cholestérol dans leur modélisation originelle du
TIC2,3 a conduit à considérer la concentration en HDLcholestérol (HDL-C) comme un marqueur biologique de
l’efflux du cholestérol à partir des tissus.3 Bien que le
cholestérol émanant des macrophages spumeux ne représente
qu’une fraction mineure de celui contenu dans les particules
d’HDL, il a été démontré que le risque d’événement cardiovasculaire est inversement proportionnel au taux d’HDL-C12
et que l’effet bénéfique exercé par les thérapeutiques modificatrices du profil lipidique telles que les statines est directement
corrélé avec ce dernier.13 Pour autant, la valeur de marqueur
biologique qu’il convient d’accorder au taux d’HDL-C doit
sans doute être quelque peu tempérée si l’on considère (1) que
seulement une faible fraction de l’HDL-C provient des tissus
périphériques, (2) que les procédés de dosage direct utilisés
par la plupart des laboratoires de biologie sont moins
précis que les techniques d’analyse mieux validées mais plus
astreignantes à mettre en œuvre et (3) que l’ajustement
statistique en fonction du taux de lipoprotéines de faible
densité (LDL) peut introduire un facteur de confusion dans
l’établissement du lien unissant le taux d’HDL-C au risque
cardiovasculaire.1
L’une des approches adoptées pour tenter d’affiner les
marqueurs biologiques du TIC a consisté à classer les HDL
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Figure 2. Représentation schématique du transporteur A1 de cassette de liaison de l’ATP (ABCA1). LDL : lipoprotéine de faible densité ;
LDLR : récepteur aux LDL ; TG : triglycérides ; VLDL : lipoprotéine de très faible densité ; HL : lipase hépatique ; LPL : lipoprotéine lipase ;
HDL : lipoprotéine de haute densité ; HDL-VS : HDL de très petite taille ; HDL-M : HDL de taille intermédiaire ; HDL-L : HDL de grande taille ;
HDL-VL : HDL de très grande taille.
en plusieurs sous-catégories sur la base de leurs propriétés
physiques et chimiques.1 Toutefois, la réalisation de mesures
statiques itératives de la taille du pool d’HDL-C n’est
probablement pas la stratégie la plus appropriée pour
caractériser un processus dynamique faisant intervenir tout à
la fois des mécanismes de transport aussi bien actif que
passif à partir des macrophages spumeux, des enzymes
modificatrices des HDL, des transporteurs et des récepteurs
cholestéroliques hépatiques.1 Pour toutes ces raisons, il est
absolument vital de rechercher de nouveaux marqueurs
biologiques pouvant être dosés, sur lesquels s’appuyer pour
identifier avec précision les différents flux que subit le
cholestérol dans le cadre de son transport inverse.
Structure et composition des HDL
Structure des HDL
Les caractéristiques structurelles locales des apoA-I peuvent
jouer un rôle majeur dans l’interaction des HDL avec les
enzymes ou les récepteurs plasmatiques ou dans leur
exposition aux oxydants (Tableau 2). L’analyse des particules
sphériques de différentes tailles reconstituées avec un noyau
d’esters lipidiques neutres a révélé que leur configuration
était quasi identique, ce qui porte à penser qu’il s’agirait de
structures similaires,14 conformes au modèle « trilobé » dans
lequel trois molécules d’apoA-I s’organisent selon un motif
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tridimensionnel clos qui stabilise les lipides des HDL
(Figure 1). Des données en accord avec ces modèles ont
également été recueillies en étudiant les HDL directement
isolées à partir du plasma humain et en les séparant en cinq
sous-fractions de densités différentes par ultracentrifugation
en gradient de densité.15 Les particules d’HDL renfermant
essentiellement des apoA-I (lipoprotéines [AI]) qui ont été
isolées du plasma par chromatographie d’immunoaffinité
plasmatique présentaient d’étonnantes similitudes avec le
motif à type de liaisons croisées qui avait été mis en évidence
au niveau des particules d’HDL reconstituées, ce qui
permettait de conclure que les structures secondaire et
tertiaire des apoA-I étaient similaires. De plus, en dépit des
variations dans la taille des particules et le nombre de
molécules d’apoA-I qu’elles renfermaient, il n’a pas été noté
de différence de disposition des liaisons croisées entre les
sous-fractions classées par densités. La confrontation de ces
observations aux données des études menées pour établir la
composition précise des sous-populations de lipoprotéines
(A-I) suggère que la structure des particules d’HDL présentes
dans le plasma humain découlerait essentiellement des interactions moléculaires communément associées aux modèles
en double ceinture et trilobé. L’hypothèse avancée pour
expliquer les variations de taille des particules est que
les molécules d’apoA-I résidentes seraient l’objet d’un
mouvement de torsion comparable à celui qui a été décrit
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Figure 3. Représentation schématique de l’efflux de cholestérol s’effectuant par l’intermédiaire du transporteur G1 de cassette de liaison de
l’ATP (ABCG1), du récepteur d’épuration de classe B et type 1 et par diffusion passive. HDL : lipoprotéine de haute densité ; HDL-M : HDL de
taille intermédiaire ; HDL-L : HDL de grande taille ; HDL-VL : HDL de très grande taille ; HDL-S : HDL de petite taille ; HDL-VS : HDL de très
petite taille ; ABCA1 : transporteur A1 de cassette de liaison de l’ATP.
Tableau 1.
Composition protéique des HDL
Concepts clés
dans les études de dynamique moléculaire.16 Ces modèles
ont d’intéressantes implications tant en ce qui concerne la
conformation des apoA-I et la manière dont celles-ci
interagissent avec les HDL et les facteurs de remodelage
plasmatique que pour l’association avec les autres protéines
liées aux HDL qui sont également susceptibles de modifier
la fonction de ces particules.
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Environ 65 % du contenu des HDL en protéines est sous
forme d’apoA-I, 12 à 15 % supplémentaires étant constitués
d’apoA-II ; cela étant, de récentes études protéomiques17–20
ont identifié jusqu’à 50 protéines présentes dans les HDL
à des taux plus réduits et qui, pour nombres d’entre elles,
participent à des fonctions telles que la régulation du
complément, l’inhibition des protéases et l’immunité innée.1
Une façon d’appréhender la complexité du protéome des
HDL consiste à considérer que les apoA-I se comportent
comme une structure organisatrice ayant pour rôle de
stabiliser les lipides et de permettre la fixation de ces protéines
mineures sur les particules d’HDL. Pour autant, même dans
l’éventualité où les particules d’HDL contenant des apoA-I
seraient effectivement majoritaires, il n’est pas exclu que
d’autres protéines puissent générer des particules distinctes
des HDL, mais qui, parce qu’elles sont co-isolées avec ces
dernières, sont classées comme telles. La plus grande partie
de ces protéines mineures se lie aux particules d’HDL les
plus denses (et, donc, les plus petites).21 Sur environ 13 %
de leur surface, les particules d’HDL sont recouvertes de
phospholipides avec lesquels des liaisons sont à même de
s’établir dans le cadre d’une interaction entre protéines et
lipides. La totalité de la surface des particules est toutefois
disponible pour la formation de liaisons, car des interactions
entre apoA-I et protéines sont également possibles. Cela porte
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Tableau 2.
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Composition des accepteurs de lipoprotéines de haute densité
à penser que le terme d’« HDL » recouvre en réalité une
multitude d’assemblages distincts de protéines et de lipides
ayant la même densité,20,21 mais dont les fonctions pourraient
être très différentes,22 comme cela avait été initialement
suggéré par Alaupovic.23 De fait, il est aujourd’hui établi que
les différentes sous-classes d’HDL exercent des fonctions
hautement spécialisées.22 Il s’ensuit que certaines de ces
sous-classes pourraient jouer un rôle éminemment protecteur
à l’égard des maladies cardiovasculaires et constituer par là
même d’importantes cibles des études mécanistes.
Composition lipidique des HDL
Les HDL sont tout aussi hétérogènes en ce qui concerne
leur lipidome ; elles comptent, en effet, plusieurs souspopulations distinctes qui diffèrent par leur contenu lipidique
(Tableau 2).1,15,24–26 Parmi les composants lipidiques mineurs
dotés d’une activité biologique, la sphingosine-1 phosphate se
caractérise par l’hétérogénéité de ses concentrations au sein
des différentes particules d’HDL, son taux étant nettement
plus élevé dans les HDL-S que dans les HDL-M, HDL-L et
HDL-VL. Sachant que la sphingomyéline déprime la liaison
des apoE aux HDL, la faible teneur des HDL-L et HDL-VL
en cet élément pourrait expliquer le rôle joué par ces sousfractions dans l’efflux de cholestérol médié par les apoE.
Il a, en outre, été observé que l’augmentation du rapport
sphingomyéline/phosphatidylcholine a pour effet de diminuer
la liaison et l’activité de la lécithine-cholestérol acyltransférase
(LCAT) au niveau des particules d’HDL reconstituées.27–29
Efflux du cholestérol intracellulaire
Le concept de TIC englobe notamment l’élimination de
l’excès de cholestérol accumulé dans les cellules spumeuses
d’origine macrophagique présentes au sein des plaques
d’athérosclérose2 (Figure 1). Les HDL sont à même de
délester les cellules spumeuses du cholestérol en excès par
différents mécanismes : diffusion aqueuse, ABCA1 (Figure 2),
ABCG1, SR-B1 et production endogène d’apoE pauvres
en lipides (Tableau 3 et Figure 3).30 Des études ont permis
d’établir les contributions relatives de ces différentes voies à
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l’efflux du cholestérol à partir des macrophages péritonéaux
de souris et des macrophages spumeux humains (Tableau
3).31,32 Dans le cas de macrophages murins ayant une teneur
normale en cholestérol, la diffusion aqueuse est la voie
d’élimination prédominante, alors que, pour les macrophages
riches en cholestérol, ce sont les mécanismes faisant intervenir les transporteurs ABC qui sont au premier plan.31 Les
contributions relatives des différentes voies d’élimination sont
les suivantes : 35 % pour ABCA1, 35 % pour la diffusion
aqueuse, 21 % pour ABCG1 et 9 % pour SR-B1. S’agissant
des macrophages humains à haute teneur en cholestérol,
les contributions relatives de ces voies d’élimination sont
différentes : le transport par l’intermédiaire d’ABCA1
demeure prédominant, mais ABCG1 n’intervient pas et le rôle
joué par SR-B1 est relativement plus important.32
Diffusion aqueuse
L’étape limitante est la désorption des molécules de
cholestérol libre (CL) de la membrane plasmique des cellules
vers la phase aqueuse environnante. L’interaction entre
les molécules de CL et les molécules de phospholipides
avoisinantes influe sur la vitesse du processus (laquelle
augmente proportionnellement au degré d’insaturation des
phospholipides et diminue de façon inversement proportionnelle à la concentration membranaire en sphingomyéline).33
L’entrée en contact des molécules de CL désorbées avec les
particules d’HDL diffusant dans l’espace extracellulaire
aqueux provoque leur captation rapide par l’accepteur de
lipoprotéines. Les diverses sous-classes d’HDL humaines,
HDL-L, HDL-M et HDL-S, sont des accepteurs qui
contribuent à ce processus d’élimination avec la même
efficacité, car celui-ci n’est pas significativement influencé
par la taille des particules d’HDL.34
Voie d’élimination du cholestérol médiée par
ABCA1
La concentration en transporteur ABCA1 au sein des
membranes plasmiques est le facteur qui régit la vitesse
d’épuration des phospholipides et du CL ainsi que la
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Tableau 3.
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Voies d’efflux du cholestérol d’origine macrophagique
formation de nouvelles particules d’HDL. Le principal
accepteur intervenant dans l’efflux du cholestérol intracellulaire par l’intermédiaire d’ABCA1 est constitué de
complexes d’apoA-I respectivement déplétés en cholestérol et
en phospholipides (mobilité des préβ-1-HDL [ou HDL-VS]
en électrophorèse bidimensionnelle sur gel) (Figure 2).35,36 La
liaison de l’apoA-I à ABCA1 empêche sa dégradation intracellulaire et augmente la concentration en transporteur
ABCA1 dans la membrane plasmique. Le complexe formé par
ABCA1 et l’apoA-I crée une voie intracellulaire qui favorise le
transit du cholestérol du compartiment endosomique tardif
vers la membrane cellulaire.37 Il semblerait que l’interaction
entre le transporteur ABCA1 et l’apoA-I conduise à la dissolution des exosomes d’un domaine lipidique membranaire,
ce qui entraîne la formation d’une population hétérogène de
particules d’HDL naissantes de forme discoïde qui contiennent des molécules de CL.38,39 L’élucidation de la fonction du
transporteur ABCA1 et du rôle de principal ligand de ce
dernier joué par les HDL-VS (ou préβ-HDL) a secondairement permis d’étudier l’effet que l’augmentation du pool de
ces particules par perfusion intraveineuse avait sur l’efflux du
cholestérol et sur l’athérosclérose coronaire quantifiée par
écho-Doppler intravasculaire.40–43 Les HDL et le complexe
reconstitué d’apoA-I à faible teneur en lipides ont également
d’importantes propriétés anti-inflammatoires.44,45 Ainsi, la
perfusion de préβ-HDL a elle aussi pour effet de diminuer
l’inflammation vasculaire, ce qui pourrait constituer un
second mécanisme de traitement intraveineux par les HDL en
vue de réduire l’athérosclérose coronaire.44,45
C’est l’étude menée sur l’apoA-I Milano qui a apporté les
premiers éléments cliniques suggérant que la perfusion
d’HDL-VS (ou préβ-HDL) serait à même de réduire les
lésions d’athérosclérose coronaire.40 Chez les 36 patients
auxquels cette apolipoprotéine a été perfusée, il a été observé
une diminution du volume total d’athérome ainsi que des
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segments coronaires de 10 mm les plus atteints comparativement au degré d’athérosclérose initialement mesuré. Toutefois, les différences relevées par rapport au groupe témoin
ayant reçu des perfusions de sérum physiologique n’ont
pas été statistiquement significatives, peut-être en raison de la
faible taille de l’échantillon.
Deux autres essais cliniques ayant porté sur la perfusion
d’HDL, à savoir ERASE (Effect of rHDL on Atherosclerosis
– Safety and Efficacy [effet de l’administration de rHDL sur
les lésions d’athérosclérose – Tolérance et efficacité])41 et le
Selective Delipidation Trial (essai d’élimination lipidique
sélective),42 ont confirmé que la perfusion de préβ-HDL
diminue l’athérosclérose coronaire. Considérés dans leur
globalité, les résultats des études de perfusions aiguë d’HDL
confortent l’hypothèse selon laquelle l’apport de préβ-HDL
pourrait constituer un moyen efficace de réduire la charge
athéromateuse coronaire, avec pour corollaires une stabilisation des plaques et une diminution du risque d’événements
cardiovasculaires cliniques. Les HDL sont naturellement
cardioprotectrices du fait de leur capacité à promouvoir la
sortie du cholestérol hors des cellules ainsi que son transport
inverse. Ces particules peuvent toutefois devenir dysfonctionnelles, par exemple à la suite d’une modification posttraductionnelle de l’apoA-I.46 Les altérations oxydatives
induites par la myéloperoxydase au niveau de cette apolipoprotéine, comme cela est observé chez les patients atteints
d’affections cardiovasculaires documentées, la rendent inapte
à déclencher l’efflux du cholestérol par l’intermédiaire
d’ABCA1.47
Voie d’élimination du cholestérol médiée
par ABCG1
Un second transporteur, ABCG1, intervient également dans
le maintien de l’homéostasie intracellulaire du cholestérol.
L’expression d’ABCG1 accroît le transfert du cholestérol vers
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les HDL en augmentant le pool de CL au sein des membranes
plasmiques et en le réorganisant de telle sorte qu’il diffuse
plus facilement vers le milieu extracellulaire (Figure 1).48,49 Les
grosses particules d’HDL2 (HDL-VL et HDL-L) captent le
CL à partir d’ABCG1 aussi efficacement que les HDL3
(HDL-M, HDL-S et HDL-VS) dont la taille est plus réduite
(Tableau 3). Contrairement à ABCA1, ABCG1 n’a pas à
former de liaison directe avec les HDL pour leur transférer
le CL.49,50
Les taux des transporteurs de cassette de liaison de l’ATP
ABCA1 et ABCG1 sont augmentés par les facteurs de
transcription des récepteurs hépatiques X,51–53 lesquels jouent
un rôle déterminant en modulant l’efflux du cholestérol par
ces deux transporteurs. In vivo, les récepteurs hépatiques X
sont activés par des oxystérols spécifiques présents dans
les cellules riches en cholestérol.54 ABCA1 et ABCG1 sont
les deux principaux gènes cibles de ces récepteurs dans les
macrophages. Contrairement à ABCA1, qui gouverne le
transfert du cholestérol vers les complexes d’apoA-I et d’apoE
déplétés en cholestérol et en phospholipides, ABCG1 induit
l’efflux vers les particules d’HDL.35,36,50 L’augmentation de
l’expression des transporteurs ABCA1 et ABCG1 entraîne
une redistribution du cholestérol de la limitante interne de la
membrane plasmique à sa limitante externe, ce qui facilite son
transfert des cellules spumeuses riches en cholestérol vers les
particules d’HDL.55 Les récepteurs hépatiques X augmentent
également l’expression endogène des apoE macrophagiques,
ce qui accroît l’efflux de cholestérol par interaction avec le
transporteur ABCA1.53
De récentes études animales ont apporté de nouveaux
éclairages sur la manière coordonnée dont ABCA1 et ABCG1
régissent l’efflux du cholestérol à partir des macrophages.
Chez la souris, un déficit isolé en ABCA1 entraîne une
augmentation modérée des lésions d’athérosclérose alors que
l’abolition d’ABCG1 n’a aucun effet ; en revanche, la suppression combinée des deux transporteurs donne lieu à une
nette accélération de la survenue des lésions.56 Dans les
macrophages privés des deux transporteurs, le transfert du
cholestérol vers les HDL et les apoA-I est fortement
diminué,57 alors que l’exposition à un lipopolysaccharide
majore la réponse inflammatoire.57
L’homéostasie du cholestérol a également été récemment
étudiée en utilisant les microARN (miARN), petits ARN
endogènes ne codant pas pour des protéines mais qui sont des
régulateurs post-transcriptionnels des gènes impliqués dans
les processus physiologiques.58–60 MiR-33, un miARN intronique siégeant dans le gène qui code pour le facteur 2 de
liaison à l’élément de régulation des stérols (SREBF2), inhibe
l’expression hépatique des transporteurs ABCA1 et ABCG1,
ce qui a pour effet d’abaisser la concentration en HDL-C58,61 ;
il bloque également l’expression d’ABCA1 dans les macrophages, provoquant ainsi une diminution de l’efflux de
cholestérol.57 Dans un modèle murin, l’inhibition de MiR-33
par des oligonucléotides a été suivie d’une élévation du taux
d’HDL-C et d’une diminution des lésions d’athérosclérose,
de sorte que le blocage de ce miARN pourrait, dans le
futur, être mis à profit pour accroître l’efflux du cholestérol
à partir des macrophages et augmenter ainsi le taux
d’HDL-C.62
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Récepteur d’épuration de classe B et type 1
Le SR-B1 est une protéine membranaire intégrale de 82 kDa
qui contrôle la structure et la composition des HDL
plasmatiques. Ce récepteur régit les mouvements bidirectionnels (et donc l’efflux) du cholestérol non estérifié (CL) entre
les cellules et les HDL ou d’autres accepteurs.63–65
Bien qu’il ait été établi que l’insuffisance médullaire en
SR-B1 se traduit par une accélération de l’athérosclérose,66–68
on connaît mal le rôle physiologique que joue in vitro l’efflux
du cholestérol médiée par SR-B1 à partir des macrophages
artériels.65,68,69 Dans la mesure où ce récepteur n’intervient
pas dans le TIC macrophagique in vivo (méthode décrite
ci-après),70 il est permis de penser que son rôle antiathérogène
pourrait essentiellement découler de l’influence qu’il exerce
sur d’autres populations de cellules médullaires telles que les
plaquettes.71 En revanche, il est clairement démontré que le
SR-B1 hépatique agit indirectement sur l’athérosclérose en
modulant les modifications de composition et de structure des
particules d’HDL.72
Les individus porteurs de la première mutation de SR-B1
à avoir été identifiée chez l’homme (mutation P297S)
présentaient des taux d’HDL-C augmentés mais une moindre
capacité d’extraction du cholestérol à partir des macrophages,
cela sans majoration apparente de la sévérité des lésions
d’athérosclérose ; il se pourrait toutefois que cela ait tenu au
faible nombre de sujets étudiés.9
Production endogène d’apoE
A l’instar de celles contenant des apoA-I, les HDL qui
renferment des apoE (E-HDL) jouent un rôle majeur dans le
TIC. Les plus importants sites de synthèse des apoE sont le
foie et les macrophages. Les E-HDL régissent à la fois l’efflux
du cholestérol hors des macrophages et son transfert vers le
foie. Les apoE à faible teneur en lipides sécrétées par les
macrophages éliminent le cholestérol en excès présent dans
ces derniers en se liant au transporteur ABCA1. Les E-HDL
favorisent également l’efflux du cholestérol macrophagique
par le transporteur ABCG1, la LCAT présente sur ces
particules transformant ensuite ce composé lipidique en esters
de cholestérol. Les particules d’E-HDL peuvent amener le
cholestérol vers le foie en interagissant à la fois avec SR-B1 et
avec les récepteurs aux LDL. La structure moléculaire de ces
E-HDL permet l’expansion du noyau d’esters de cholestérol
de manière à former des particules plus volumineuses. Le taux
d’E-HDL est augmenté chez les patients privés de protéine de
transfert des esters de cholestérol (CETP) ainsi que chez ceux
traités par un inhibiteur de la CETP. Ces grosses particules
d’E-HDL porteuses de LCAT constituent des ligands très
efficaces dans le processus d’épuration du cholestérol par
l’intermédiaire d’ABCG1 et pourraient à ce titre se révéler
très intéressantes pour réduire l’athérosclérose chez les
patients recevant des inhibiteurs de la CETP.73,74
Modulation enzymatique du remodelage des
HDL aux divers stades du TIC
Rôle de la LCAT
La LCAT, une glycoprotéine de 63 kDa synthétisée par le foie,
commande une réaction en deux étapes au cours de laquelle
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Rosenson et al
un acide gras siégeant sur les phospholipides en position
sn-2 en est détaché et trans-estérifié sur le groupement
3-β-hydroxyle du cycle A pour former un ester de cholestérol.
L’apoA-I active la LCAT,75,76 la réaction médiée par celle-ci
se produisant principalement au niveau des HDL-VS et
HDL-S,1 ce qui a pour effet de transformer ces particules en
des HDL sphériques plus volumineuses migrant en position α
(HDL-M, HDL-L et HDL-VL ; Figure 3).
En raison du rôle qu’elle joue dans le maintien des taux
d’HDL-C, la LCAT est généralement considérée comme
antiathérogène. Comme cela est mentionné plus haut,
Glomset et Wright2,3 avaient estimé que l’estérification du
cholestérol devait avoir pour effet net d’éliminer ce dernier des
cellules dans la mesure où elle provoque « l’emprisonnement
du cholestérol lié aux lipoprotéines » en empêchant les HDL
de le restituer aux cellules. La LCAT accroît l’efflux du
cholestérol par l’intermédiaire d’ABCG150 et par échange
passif.77
Pour autant, comme d’autres auteurs l’ont rapporté de
manière détaillée,78 les travaux menés sur divers modèles
animaux sur- ou sous-exprimant la LCAT ont fourni des
résultats discordants concernant l’élimination fécale et le rôle
antiathérogène de la LCAT. Les raisons à l’origine de ces
divergences entre modèles animaux ne sont pas totalement
élucidées, mais elles pourraient tenir aux degrés de surexpression de la LCAT et aux différences existant entres les
espèces, la CETP n’étant, notamment, pas exprimée chez la
souris (lire ci-après).
Certains ont également supposé que l’effet global exercé
par la LCAT sur l’athérosclérose était peut-être modulé
par d’autres gènes modificateurs des lipides ou par le
type de régime alimentaire pratiqué. En effet, chez
des souris n’exprimant pas la LCAT, l’administration d’une
alimentation riche en cholestérol et en cholates a eu pour effet
de réduire les lésions d’athérosclérose,79 alors que celles-ci ont
été majorées par l’instauration d’un régime de type plus
occidental, c’est-à-dire à haute teneur en graisses, dans un
contexte de déficit en apoE.80 Outre son effet sur l’HDL-C, la
surexpression de LCAT dans divers modèles animaux a
entraîné une diminution du LDL-cholestérol (LDL-C),81,82
qui est souvent mieux corrélée avec le risque d’athérosclérose.
C’est ainsi que des lapins transgéniques pour la LCAT et ne
possédant pas de récepteurs aux LDL présentent des taux
élevés d’HDL-C et de LDL-C et ne sont pas protégés à l’égard
de l’athérosclérose induite par l’alimentation.83
Ainsi, contrairement à ce qu’avaient postulé Glomset et
Wright,2,3 il n’est pas certain qu’intervenir sur l’activité de la
LCAT soit une approche pharmacologique envisageable
en médecine humaine pour augmenter le taux d’HDL-C,
stimuler le TIC à partir des macrophages et prévenir
l’athérosclérose. En effet, comme cela a été observé dans les
modèles animaux, le déficit en LCAT chez l’Homme ne se
traduit pas toujours par une accélération du processus d’athérosclérose,78 cela même lorsque le taux d’HDL-C est bas.
Cette absence de corrélation a été imputée au fait que les
patients en question ont également un faible taux de LDL-C.
Toutefois, de récentes études d’imagerie carotidienne
menées chez des patients hétérozygotes ne possédant pas de
LCAT ont montré que ces derniers présentaient des lésions
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Efflux du cholestérol et athéroprotection
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d’athérosclérose plus sévères et des taux de C-réactive protéine
augmentés,84,85 bien qu’une étude antérieure ait donné lieu à
des observations opposées.86 Le développement de nouvelles
techniques d’imagerie vasculaire permettant d’explorer
l’activité fonctionnelle des HDL, comme cela a été proposé
ici, pourrait permettre de clarifier le rôle que cette enzyme clé
du TIC joue chez l’Homme.87
Rôle de la CETP
La CETP plasmatique humaine est une glycoprotéine
hydrophobe constituée de 476 résidus d’acides aminés qui
catalyse le transfert des esters de cholestérol, commandé par
la LCAT à partir des HDL, vers d’autres lipoprotéines. La
première mutation décrite a été identifiée dans la population
japonaise et consistait en un défaut d’épissage affectant
l’intron 14 du gène codant pour la CETP.88,89 L’homozygotie
pour cette mutation se traduit par une absence de CETP
plasmatique, des taux extrêmement élevés d’HDL-C et
d’apoA-I et des concentrations modérément abaissées en
LDL-C et en apoB.73 Certains auteurs se sont fondés sur ce
phénotype pour présenter l’inhibition de la CETP comme
un moyen éventuel d’augmenter le taux d’HDL et de lutter
contre l’athérosclérose chez l’Homme.88,89
Comme dans les modèles animaux utilisés pour étudier la
LCAT, les résultats observés chez la souris concernant
l’athérosclérose ont été inconstants, très certainement
parce qu’il est nécessaire de surexprimer la CETP qui fait
naturellement défaut dans cette espèce animale.90,91 En
revanche, dans la quasi-totalité des cas, chez le lapin qui est
une espèce exprimant la CETP, l’inhibition de cette dernière
a eu pour effet de réduire les lésions.90
Chez l’Homme, il a été développé de puissants inhibiteurs
de la CETP qui augmentent fortement le taux d’HDL-C et
réduisent plus modestement celui de LDL-C.92–95 L’arrêt
prématuré de l’essai ILLUMINATE (Investigation of Lipid
Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events [étude sur la prise en charge du taux de lipides
afin de comprendre son impact sur les événements liés
à l’athérosclérose]) mené avec le torcétrapib a suscité des
interrogations quant à la pertinence de l’approche thérapeutique consistant à inhiber la CETP en vue d’élever le taux
d’HDL-C. Les données disponibles à ce jour tendent à
indiquer que l’augmentation d’incidence des événements
indésirables observée sous torcétrapib était très probablement
due à une toxicité hors-cible plutôt qu’au blocage de la CETP.
Des analyses effectuées a posteriori ont montré que, en dépit
de ces effets indésirables hors-cible du torcétrapib, une
relation inverse significative s’était manifestée entre la
modification du taux d’HDL-C induite par le médicament
et le critère de jugement principal de l’évolution de
l’athérosclérose, fondé sur le pourcentage de volume
d’athérome coronaire.96 Des essais de phase III sont
actuellement menés avec le dalcétrapib et l’anacétrapib97 pour
évaluer l’intérêt des inhibiteurs de la CETP dénués des effets
indésirables hors-cible du torcétrapib. Cela étant, les effets
exercés par ces deux autres médicaments sur le métabolisme
des lipoprotéines plasmatiques diffèrent notablement.97
Alors que l’anacétrapib bloque puissamment l’activité de la
CETP, le dalcétrapib ne l’inhibe que partiellement et tend
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Circulation
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plutôt à la moduler. On s’explique mal cette discordance, qui
pourrait toutefois tenir aux modes de liaison différents des
deux molécules (le dalcétrapib forme une liaison covalente avec
la cystine 13 de la CETP alors que l’anacétrapib se lie à celle-ci
de façon réversible).97–99 Ainsi, parce qu’elle détermine une
puissante inhibition de l’échange entre esters de cholestérol et
triglycérides médié par la CETP au niveau des HDL, l’exposition in vitro à l’anacétrapib97,98 s’est révélée à même de réduire
la formation de préβ-HDL (HDL-VS).98 Certains ont craint
que l’absence d’élévation du taux de petites particules de
préβ-HDL, liée au déficit en CETP,100 ait pour effet
d’empêcher toute extraction efficace du cholestérol par
l’intermédiaire d’ABCA1 dans la mesure où la préβ-HDL est
le principal récepteur de ce transporteur. De fait, l’hydrolyse
des triglycérides secondaire à l’échange intervenant entre ces
derniers et les esters de cholestérol sous l’influence de la CETP
entraîne la libération d’apoA-I pauvres en lipides. Il est
possible que la régénération de ces accepteurs d’ABCA1 soit
altérée en cas d’absence de la CETP.101 Des études in vivo ont
toutefois montré que la formation accrue de grosses particules
sphériques d’HDL enrichies en LCAT et en apoE entraîne un
important efflux net de cholestérol médié par ABCGl,102
semblable à celui observé au niveau des échantillons
plasmatiques de patients privés de CETP.73 En dépit des
limites inhérentes aux études fondées sur les cultures
cellulaires, ces données démontrent que l’anacétrapib
augmente la fonction des HDL chez l’Homme.
En revanche, en sa qualité de modulateur de l’échange
entre esters de cholestérol et triglycérides médié par la CETP,
le dalcétrapib ne stimule que modestement la formation
de grosses particules sphériques d’HDL à haute teneur en
apoE (Eric Niesor, communication personnelle, 2011). Ce
médicament induit toutefois une importante formation de
particules de préβ-HDL.98 Cela pourrait expliquer le fait qu’il
augmente le TIC chez le hamster98 et prévient l’athérosclérose
chez d’autres espèces animales qui expriment la CETP.99
Rôle de la protéine de transfert des phospholipides
La protéine de transfert des phospholipides (PLTP), qui
appartient à la famille des protéines de transfert des lipides et
de liaison des lipopolysaccharides,103 régit le transfert des
phospholipides aux HDL à partir des lipoprotéines contenant
des apoB. Cette protéine est présente dans la circulation
sanguine sous forme aussi bien active qu’inactive.104,105 La
forme active se lie aux apoA-I mais pas aux apoE, alors que la
forme inactive se lie à ces deux apolipoprotéines.106 L’activité
plasmatique de la PLTP varie selon le type de complexe
qu’elle réalise.107
Chez la souris transgénique privée du gène correspondant,
il n’a pas été observé de relation déterminante entre la
concentration en PLTP et le taux d’HDL-C.108,109 De plus, les
modèles murins utilisés pour étudier l’efflux de cholestérol à
partir des macrophages n’ont pas permis d’établir le rôle joué
par la PLTP dans le TIC.110–112 Plusieurs investigateurs ont
néanmoins montré que la PLTP recombinante induit la sortie
de cholestérol en présence d’HDL.113 Une étude in vivo
suggère que l’altération du TIC depuis les macrophages
résulterait de l’élévation du taux plasmatique de PLTP et non
de l’expression spécifiquement macrophagique de cette
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protéine.104 Un modèle murin exprimant sélectivement la
PLTP au niveau du foie a été employé pour étudier la
contribution de cette synthèse hépatique aux concentrations
plasmatiques en lipides.114 Dans un contexte de synthèse nulle,
la surexpression hépatocytaire de la PLTP a eu pour effets
de renforcer l’activité plasmatique de cette dernière et
d’augmenter la production de lipoprotéines de très faible
densité et les taux circulants de lipoprotéines à apoB et
d’HDL-C. Dans cette étude, il n’a pas été relevé de
modification des concentrations en apoA-I. Un récent travail
a, par ailleurs, montré que des lapins transgéniques pour la
PLTP humaine soumis à une alimentation riche en cholestérol
avaient présenté une élévation significative des fractions
lipidiques autres que l’HDL-C, sans modification de celui-ci,
ainsi qu’une formation accrue de stries graisseuses aortiques
comparativement aux animaux non transgéniques issus de la
même portée.115
Rôle de la lipase endothéliale
La lipase endothéliale (LE) est une phospholipase
appartenant à la famille génique des lipoprotéines lipases.116
Elle diffère notablement de la lipoprotéine lipase et de la
lipase hépatique (HL) quant à l’homologie de séquence du
domaine « lid » (NdT : ainsi appelé parce qu’il forme une sorte
de couvercle), qui conditionne la spécificité des lipases. La LE
occupe une place à part parmi les lipases car elle est essentiellement synthétisée par les cellules de l’endothélium vasculaire
et, accessoirement, par les macrophages et les cellules
musculaires lisses.
La LE agit principalement comme une phospholipase et
hydrolyse les phospholipides des HDL en position sn-1. La
surexpression de cette enzyme accroît le catabolisme rénal des
apoA-I.114 Chez la souris, l’inhibition de la LE augmente le
taux plasmatique d’HDL-C,117 alors que sa surexpression le
diminue.118 Chez l’Homme, le taux sérique d’HDL-C est
inversement proportionnel à la concentration plasmatique en
LE qui est, par ailleurs, en corrélation directe avec le processus
d’athérosclérose et les éléments constitutifs du syndrome
métabolique.119
La LE semble dotée de propriétés à même de moduler
l’athérosclérose. De ce fait, l’effet net exercé sur cette dernière
par l’inhibition de la LE pourrait se révéler complexe et varier
selon les tissus ou les cellules exprimant l’enzyme ou en
présence d’une inflammation. Toutefois, un variant peu
fréquent du gène humain codant pour la LE, qui a été identifié
comme étant une mutation avec perte de fonction et a pour
effet d’augmenter fortement le taux d’HDL-C, s’est montré
dénué d’impact bénéfique en termes de réduction du risque
cardiovasculaire.120
Rôle de la lipase hépatique
L’HL, une glycoprotéine de 65 kDa, est principalement
synthétisée par le foie où elle se lie aux protéoglycanes121 et,
accessoirement, aux macrophages.122 Cette enzyme exerce
deux effets principaux sur le métabolisme des lipoprotéines
(Figure 2). Elle régit la dégradation des chylomicrons en
résidus et la transformation des lipoprotéines de très faible
densité en LDL. Toutefois, elle semblerait agir surtout sur les
lipoprotéines à apoB de taille plus réduite.121 L’augmentation
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Rosenson et al
d’activité de l’HL se traduit par la formation accrue de LDL
petites et denses qui sont davantage athérogènes.123 L’enzyme
agit également sur les volumineuses particules d’HDL-L
riches en lipides (α-HDL) pour les transformer en sousespèces de taille plus faible telles que les préβ-HDL.121 En
corollaire à ces observations, les patients atteints d’un
déficit génétique en HL présentent des taux augmentés
d’HDL-C et de cholestérol lié aux lipoprotéines de densité
intermédiaire.124,125
Les divers modèles animaux sur- ou sous-exprimant l’HL
ont fourni des résultats discordants quant à l’influence de
cette enzyme sur l’athérosclérose,126 bien que comme cela était
prévisible, le taux d’HDL-C soit apparu inversement corrélé
avec l’activité de l’HL. Un modèle in vivo de TIC ayant
consisté à injecter par voie intrapéritonéale à des souris des
macrophages dont les particules de cholestérol étaient
marquées a montré que le déficit en HL s’était traduit par
l’augmentation de la radioactivité plasmatique ainsi que de la
concentration en HDL-C, mais qu’elle n’avait toutefois
entraîné aucune augmentation de l’élimination fécale du
cholestérol.127
Chez l’Homme, le rôle joué par l’HL dans l’athérosclérose
est mal défini dans la mesure où l’enzyme a des propriétés
pouvant apparaître à la fois pro- et antiathérogènes, car elle
augmente aussi bien le taux de LDL petites et denses que la
teneur des HDL en cholestérol. En raison du faible nombre de
patients étudiés, il est difficile d’évaluer l’influence des HDL
chez les sujets présentant un déficit génétique en HL.121,128
Connaissant le rôle promoteur que joue cette enzyme dans la
captation hépatique des lipides, il se pourrait que, chez les
individus dont l’activité de l’HL est déprimée, l’existence
d’un taux élevé d’HDL-C ait pour effet de bloquer cette étape
de captation hépatique qui est partie intégrante du processus
de TIC.129
Récepteurs hépatiques
In vivo, l’expression hépatique de SR-B1 stimule le TIC à
partir des macrophages.130 Le transfert CETP-dépendant de
l’HDL-C aux particules de LDL, suivi de l’élimination de
ces dernières par leurs récepteurs hépatiques constitue un
deuxième processus mis en œuvre au cours du TIC. SR-B1 se
lie aux HDL par l’intermédiaire des apoA-I et commande la
captation sélective de l’HDL-C, principalement à partir des
grosses particules d’HDL riches en cholestérol ; le mécanisme
de cette interaction est mal connu, mais l’on sait qu’il diffère
totalement de la classique captation cellulaire des lipoprotéines par voie endosomique (liaison aux LDL puis
internalisation de ces dernières par l’intermédiaire des
récepteurs aux LDL) (Figure 1).126,131–133 Secondairement, les
particules d’HDL débarrassées de leurs lipides se dissocient et
réintègrent le courant sanguin. SR-B1 augmente également
l’efflux du cholestérol vers les HDL en créant un pool de
cholestérol activé au sein de la membrane.
Modèles animaux d’étude du TIC
Pour étudier le TIC faisant spécifiquement intervenir les
macrophages, des chercheurs ont élaboré une technique consistant à injecter à des souris par voie intrapéritonéale des
macrophages riches en cholestérol ayant été préalablement
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Efflux du cholestérol et athéroprotection
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marqués par un traceur ex vivo constitué de cholestérol tritié.
Des prélèvements plasmatiques sont régulièrement effectués
pour mesurer les taux de radioactivité dans le plasma et les
fractions d’HDL, les fèces étant, par ailleurs, recueillies en
continu en vue de doser les taux fécaux de stérols neutres et
d’acides biliaires tritiés. Le cholestérol tritié est cédé à des
accepteurs associés aux HDL, qui migrent ensuite dans le
compartiment plasmatique. On peut ainsi suivre l’apparition
du traceur dans le sang au cours du temps et mesurer la dose
de traceur radioactif d’origine macrophagique éliminée dans
les selles, ce qui fournit une estimation du TIC depuis les
macrophages vers ces dernières. Il est également possible de
mesurer les taux d’acides biliaires et de stérols neutres éliminés
par voie fécale afin de déterminer leur balance nette. Une
variante de ce modèle consiste à pratiquer la même injection
intrapéritonéale de macrophages marqués au cholestérol tritié
chez le hamster doré de Syrie,98 qui constitue une espèce
intéressante car, à la différence de la souris, il exprime la
CETP de façon naturelle. Ces études chez le hamster ont été
menées en utilisant aussi bien des macrophages J774 riches en
cholestérol que des macrophages isolés de la cavité péritonéale
de souris après injection de cholestérol tritié. Aucune
évaluation n’a eu lieu sur la réponse immunologique
développée par ces hamsters à l’égard des macrophages
murins ni sur l’impact potentiel sur le processus de TIC.
L’emploi de cette approche macrophages-fèces a permis
d’établir que la surexpression de l’apoA-I stimule le TIC
d’origine macrophagique130 alors que le déficit en cette
apolipoprotéine l’inhibe,134 ce qui est en accord avec le rôle
antiathérogène joué par les apoA-I. Plusieurs travaux ont été
menés chez la souris pour étudier les effets exercés par les
manipulations génétiques et pharmacologiques sur le TIC
faisant spécifiquement intervenir les macrophages et ont ainsi
montré que, contrairement à ceux exercés sur l’HDL-C, ces
derniers sont largement conformes aux effets de ces mêmes
procédures sur l’athérosclérose.135 Globalement, la mesure
dynamique du TIC lié aux macrophages est beaucoup mieux
corrélée avec l’athérosclérose que ne l’est le taux plasmatique
d’HDL-C à l’état d’équilibre, ce qui porte à considérer qu’elle
rend compte d’un processus athéroprotecteur et pourrait être
utilisée pour prédire les effets antiathérogènes de nouvelles
stratégies d’intervention ciblée sur les HDL. Les méthodes
mises au point pour évaluer l’intensité du TIC d’origine
macrophagique chez l’animal ont ainsi permis d’enrichir notre
connaissance de la régulation moléculaire de ce processus.
De fait, les études menées chez l’animal conduisent à penser
que la stimulation de l’efflux du cholestérol à partir des
macrophages pourrait être une stratégie thérapeutique
envisageable pour prévenir ou faire régresser les lésions
vasculaires d’athérosclérose.
Toutefois, deux études expérimentales ont récemment
montré que l’élimination du cholestérol par voie fécale
n’est pas toujours une condition nécessaire à sa sortie
des macrophages. C’est ainsi que la perfusion d’HDL
reconstituées stimule l’efflux du cholestérol à partir des tissus
extrahépatiques et son transfert vers le foie sans augmentation
de son excrétion fécale.10 La perfusion intraveineuse de
peptide 5A (qui se comporte de manière similaire à l’apoA-I)
combiné à des phospholipides a pour effet d’accroître l’efflux
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Circulation
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du cholestérol à partir de macrophages transfectés par
ABCA1 et ABCG1, cette extraction étant mesurée in vivo
par dosage cinétique d’un isotope stable, et de réduire
l’athérosclérose chez la souris dépourvue d’apoE sans
modifier l’élimination fécale nette des stérols neutres et
des acides biliaires.11
Modèles humains d’étude de l’efflux
du cholestérol
Il est indispensable de développer des méthodes fiables et
sensibles d’évaluation du TIC global chez l’Homme pour
pouvoir compléter les connaissances acquises grâce aux
études animales et évaluer de nouvelles thérapeutiques
centrées sur les HDL et le TIC.136,137 La comparaison des
contributions respectives des HDL de haute et faible
efficacités aux processus d’élimination du cholestérol a révélé
que l’augmentation de ce dernier dans les sérums de haute
efficacité est imputable pour une large part à une augmentation de l’efflux médié par la voie d’ABCA1.137 Ces
observations montrent que les caractéristiques des particules
d’HDL, notamment en termes de distribution des différentes
sous-fractions, jouent dans la régulation de l’efflux un rôle
plus important que les concentrations totales en HDL-C ou
en apoA-I. Ainsi, la démonstration du lien unissant la
capacité d’élimination du cholestérol à l’athérosclérose
conforte l’approche consistant à mesurer l’efflux médié par les
HDL pour guider le développement de nouveaux traitements
centrés sur ces particules en médecine humaine. Bien que cette
approche ex vivo conforte l’hypothèse selon laquelle la
capacité des HDL à promouvoir l’efflux du cholestérol serait
plus importante que leur concentration, il serait plus efficace
de concevoir une méthode clinique permettant de mesurer le
flux du cholestérol chez l’Homme et, en particulier, son efflux
à partir des macrophages spumeux présents dans les plaques
coronaires. Comme cela a été mentionné, à l’heure actuelle,
une stratégie potentielle consiste à quantifier le taux de stérols
et d’acides biliaires éliminés dans les selles en tant que
marqueur indirect du TIC. Ainsi, la perfusion intraveineuse
aiguë d’un bolus de pro-apoA-I chez l’Homme est suivie
d’une nette augmentation de l’excrétion fécale des stérols, ce
qui semble indiquer que cette intervention stimule le TIC ;138
en revanche, aucune augmentation de l’élimination fécale des
stérols à l’état d’équilibre n’a été observée chez des patients
traités par un inhibiteur de la CETP.139 Cela étant, cette
stratégie n’agit pas sélectivement sur les macrophages et n’est
vraisemblablement pas d’une grande sensibilité ; de plus, à
l’état d’équilibre, son intérêt à long terme paraît limité en
raison des mécanismes de contre-régulation qui régissent
l’élimination biliaire du cholestérol et l’absorption fécale
des stérols.
Une technique de modélisation cinétique isotopique a été
mise au point, qui consiste à perfuser par voie intraveineuse
du cholestérol stable marqué par un isotope radioactif sur une
période d’environ 24 heures en effectuant des prélèvements
sanguins réguliers pour doser les taux de cholestérol libre
(CL) plasmatique et de cholestérol lié aux hématies et pour
quantifier l’enrichissement isotopique des esters de cholestérol
plasmatiques par spectrométrie de masse. En outre, les jours
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suivants, les selles sont recueillies sous administration orale de
sitostanol pour mesurer les taux fécaux d’acides biliaires et de
stérols neutres afin d’estimer les enrichissements massique et
isotopique. La modélisation par simulation est employée pour
calculer la vitesse d’efflux du CL depuis les différents tissus de
l’organisme vers le compartiment plasmatique, après correction pour tenir compte de l’échange entre les hématies et le CL
plasmatique. Sont également calculés les taux d’estérification
du CL en esters de cholestérol, l’épuration sanguine de ces
derniers et l’élimination du cholestérol plasmatique dans les
selles sous forme d’acides biliaires et de stérols neutres.140 Les
vitesses absolue et relative du TIC chez l’Homme sont intéressantes à analyser. La vitesse d’estérification est de l’ordre de
1,3 mg/kg/h (soit environ 2 g/jour), c’est-à-dire similaire à celle
de l’élimination fécale totale des stérols, ce qui tend à indiquer
que l’étape irréversible médiée par la LCAT au niveau
plasmatique régirait le processus d’élimination des stérols à
l’échelle de l’organisme tout entier. De plus, l’estérification
concerne une part substantielle (de l’ordre de 40 %) du CL
non d’origine érythrocytaire transféré vers le plasma à
raison de 3,2 mg/kg/h (soit environ 5 g/jour). Observation
intéressante, l’échange entre hématies et CL plasmatique (qui
est de l’ordre de 2,5 mg/kg/h) est de degré comparable
à l’efflux qui s’effectue à partir d’autres sources que les
hématies, ce qui pourrait représenter un mécanisme de
secours visant à transporter et éliminer le cholestérol par la
voie du TIC sans nécessité d’intervention des lipoprotéines.
Sur 7 jours, les taux d’élimination du CL plasmatique sous
forme de stérols fécaux ont été respectivement de 3,4 % pour
les acides biliaires et de 13,4 % pour les stérols neutres. Le
coefficient de variation de la mesure chez l’Homme a été
de 10 à 15 %. Une étude a été menée sur une cohorte néerlandaise pour établir les conséquences de l’hypoalphalipoprotéinémie découlant de mutations des gènes codant
pour ABCA1 ou pour l’apoA-I.141 Chez les sujets dont
le taux d’HDL-C était bas, il a été constaté que l’efflux de
cholestérol était diminué d’environ 40 % bien que les degrés
d’estérification et d’élimination fécale aient été normaux.
Toutefois, les patients atteints d’hypoalphalipoprotéinémie ne
présentaient pas tous un efflux réduit.
Comme celle destinée à explorer l’élimination fécale des
stérols, cette approche n’est pas spécifique de la voie macrophagique. De ce fait, il n’est pas certain que, dans la mesure où
elle mesure l’efflux du cholestérol au sein de l’organisme tout
entier, ce qui, donc, englobe les flux ayant d’autres origines
que les parois artérielles et ceux en provenance de ces
dernières mais n’impliquant pas les macrophages (Tableau 1),
cette méthode soit d’un quelconque intérêt pour évaluer, chez
l’Homme, l’effet exercé par une intervention thérapeutique sur
l’efflux qui se produit spécifiquement à partir de macrophages
coronaires riches en cholestérol. En outre, il n’est pas formellement prouvé que cette méthode soit à même de différencier
les transferts de cholestérol s’effectuant depuis le foie de ceux
ayant pour origine les autres tissus périphériques, bien qu’une
étude menée chez l’Homme avec utilisation de cholestérol
marqué142 ait semblé montrer que les pools hépatiques et
plasmatiques de CL tendent à totalement s’équilibrer après
perfusion continue de cholestérol marqué sur 24 heures ; cela
permet de considérer que le foie n’influerait nullement sur les
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Rosenson et al
vitesses d’élimination mesurées. Cette approche par modélisation de la cinétique d’un isotope stable renseigne sur d’autres
composantes du TIC présentant un intérêt potentiel, à savoir
les vitesses de production et d’élimination des esters de
cholestérol au niveau sanguin, les taux de transformation du
cholestérol plasmatique en stérols neutres et en acides biliaires
spécifiques ainsi que le rôle quantitatif joué par la membrane
des hématies en tant que voie d’élimination du cholestérol
indépendante des lipoprotéines. L’association d’une technique de dosage spécifique du cholestérol macrophagique
à d’autres méthodes d’exploration du TIC au niveau de
l’ensemble de l’organisme a permis de mieux cerner les voies
présidant à l’efflux du cholestérol.
Imagerie vasculaire de l’athérosclérose
Bien que certains paramètres d’évaluation ex vivo des HDL
(qualitatifs et quantitatifs) soient plus étroitement corrélés
avec l’athérosclérose que le taux d’HDL-C, les nouvelles
techniques d’imagerie vasculaire permettent désormais de
mesurer directement in vivo l’efflux de cholestérol médié par
les HDL. La méthode invasive idéale pour caractériser les
plaques vasculaires est celle qui permettrait tout à la fois
d’établir un état des lieux complet de la charge en lésions
d’athérosclérose au niveau de l’intégralité de la vascularisation
coronaire et de recueillir des données précises sur l’architecture, la composition et la biologie dynamique de chaque
plaque. Les éléments qu’il convient de rechercher spécifiquement sont : (1) le degré de rétrécissement de la lumière
artérielle, (2) la longueur de la lésion, (3) la réserve de flux
coronaire sanguin en fonction d’une sténose de degré donné,
(4) l’architecture intramurale de la plaque, ce qui comprend le
volume d’athérome, l’excentration et le remodelage vasculaire
local, (5) la composition de la plaque et, plus particulièrement, sa teneur lipidique ; (6) l’épaisseur de la chape fibreuse
et (7) l’éventuelle présence d’une inflammation.143–145
Certaines techniques d’imagerie vasculaire peuvent être
particulièrement intéressantes pour étudier les processus qui
régulent les flux du cholestérol au sein des parois artérielles.143
L’évaluation des remaniements structuraux de ces dernières
va de la mesure globale de l’épaisseur de la paroi à la détermination spécifique de la taille des plaques, de leur
composition et de leur activité inflammatoire.143–145 Ces deux
derniers paramètres ont d’importantes implications en termes
d’événements cliniques.146 Dans l’Annexe I du supplément de
données uniquement disponible en ligne sont résumées
les études menées pour évaluer les effets exercés par les
thérapeutiques modificatrices des HDL sur les paramètres
d’exploration de l’athérosclérose par les techniques d’imagerie
non sanglantes et invasives.
L’imagerie non invasive des lésions d’athérosclérose peut
être mise à profit pour évaluer l’efficacité des thérapeutiques
nouvellement développées en vue d’augmenter le taux
d’HDL-C, mais aussi pour recueillir des données physiopathologiques sur leur mécanisme d’action. Au cours des
dernières décennies, d’importants efforts de recherche ont été
consacrés au développement de l’écho-Doppler, de l’imagerie
par résonance magnétique et, plus récemment, de la tomographie par émission de positons au 2-désoxy-2[F-18]fluoroD-glucose (FDG-PET), cela afin de pouvoir disposer de
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Efflux du cholestérol et athéroprotection
51
critères d’efficacité utilisables pour faciliter les prises de
décision et pour juger de l’opportunité de poursuivre le
développement de nouveaux médicaments antiathérogènes
par la réalisation d’essais de morbimortalité longs et coûteux.
Les techniques d’imagerie aujourd’hui disponibles nous
offrent non seulement les moyens d’approfondir nos
connaissances sur les effets exercés par les thérapeutiques
médicamenteuses sur la progression et la composition
des lésions d’athérosclérose, la fonction endothéliale et
l’inflammation des parois vasculaires, mais, de plus, elles
sont appelées à jouer un rôle crucial dans l’évaluation des
molécules en cours de développement pour augmenter le
taux d’HDL-C. Récemment, il a été fait appel à l’imagerie
vasculaire fondamentale pour étudier l’action du dalcétrapib,
un inhibiteur-modulateur de la CETP, sur la progression et
l’inflammation des plaques d’athérosclérose carotidiennes.146
Après 24 mois, il a été noté une diminution significative de la
superficie totale des plaques dans le groupe traité par le
dalcétrapib comparativement à celui ayant reçu un placebo.
Bien que la mesure de l’inflammation carotidienne par
FDG-PET n’ait pas objectivé de différence entre les deux
groupes de traitement, la réduction de l’indice d’inflammation
des plaques s’est montrée corrélée avec le taux d’HDL-C.
Des études cliniques prospectives permettront de
déterminer laquelle de ces caractéristiques identifiées
par l’imagerie vasculaire peut permettre de prédire de façon
fiable le risque de futurs événements coronaires. Une cohorte
de 6 104 individus comprenant des hommes âgés de 55 à
80 ans et des femmes âgées de 60 à 80 ans, tous indemnes
d’antécédents athérothrombotiques mais présumés encourir
un risque accru d’événement de ce type à moyen terme, forme
la population de la High-Risk Plaque BioImage Study (étude
d’imagerie des plaques à haut risque), un essai prospectif
destiné à effectuer une évaluation exhaustive du risque
à partir d’une unité mobile spécialisée équipée d’appareils
d’imagerie fondamentale.147
Proposition de révision du concept de TIC
Dans cet article de synthèse, nous entérinons la validité du
concept de TIC s’agissant de décrire le transit du cholestérol
présent dans l’organisme depuis les tissus périphériques
jusqu’à son élimination finale dans les fèces. Cela étant,
cette terminologie manque de précision en ce qui concerne
l’évaluation des modifications intervenant au niveau des
macrophages vasculaires riches en cholestérol ; son emploi est,
de plus, source d’une importante confusion dans la description de la biologie des HDL. L’adoption d’une nomenclature
identifiant la composante spécifique du TIC serait de nature
à améliorer la communication des résultats des expérimentations animales et des études translationnelles humaines
menées pour explorer les divers aspects de l’efflux du
cholestérol à partir des tissus. Le terme de TIC macrophagique désigne plus particulièrement l’efflux du cholestérol
présent dans les macrophages spumeux et son élimination
finale dans les selles. Dans ces études, plus que la mesure isolée
de la radioactivité, c’est la quantification des taux fécaux de
stérols et d’acides biliaires qui permet le mieux de juger de la
balance stérolique. Pour l’heure, la quantification du TIC
macrophagique est uniquement réalisable dans les modèles
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52
Circulation
Janvier 2013
animaux ; des travaux sont néanmoins menés en vue de
développer des méthodes utilisables chez l’Homme. La
méthode de choix pour évaluer l’effet exercé par les thérapeutiques sur cet aspect de la fonction des HDL consiste à
effectuer la mesure directe de l’efflux du cholestérol à partir
des macrophages vasculaires. De récentes études ont montré
que la fraction d’HDL-C émanant de ces cellules est minime
et n’influe sans doute pas sur la concentration globale en
HDL-C. De plus, le pool disponible étant relativement faible,
il est peu probable que le cholestérol libéré par les macrophages modifie sensiblement la quantité totale de stérols ou
d’acides biliaires éliminés dans les selles. En conséquence, les
méthodes fondées sur la mesure du taux d’HDL-C ou sur
l’excrétion fécale des stérols et des acides biliaires risquent fort
de ne pas offrir la sensibilité ou l’efficacité requise pour
pouvoir quantifier, au sein des vaisseaux, les modifications
du cholestérol macrophagique qui sont réputées réduire le
risque d’événements cardiovasculaires. A l’heure actuelle,
pour évaluer la capacité des HDL plasmatiques à diminuer
la teneur des macrophages en cholestérol, on s’appuie sur la
quantification in vitro de l’efflux sérique de ce dernier ou sur le
dosage des préβ-HDL dans le sang. Ces deux approches sont
toutefois d’une efficacité limitée dans la mesure où ni la
quantification statique de l’efflux sérique ni le dosage des
préβ-HDL ne permettent d’apprécier le recyclage du
cholestérol et son élimination par la voie de transfert des
préβ-HDL aux HDL-L (HDL-α1). A ce jour, la manière la
plus efficace d’évaluer l’effet exercé par un médicament sur la
teneur des parois vasculaires en cholestérol consiste à recourir
aux techniques d’imagerie invasives et non invasives. De
grands progrès sont actuellement accomplis en imagerie, de
sorte que des méthodes efficaces de quantification des plaques
vasculaires devraient voir le jour dans un proche avenir.
Dans un second temps, ces techniques d’imagerie vasculaire
fondamentale demanderont néanmoins à être validées par
l’analyse des événements cardiovasculaires cliniques.
Sources de financement
Ce travail a été réalisé dans le cadre d’un programme de formation
médicale continue sponsorisé par l’office d’enseignement médical de
Littleton, Colorado, Etats-Unis. Cette institution est elle-même
financée par Genentech, Inc. L’organisme de financement n’est pas
intervenu dans la rédaction de cet article.
Déclarations
Le Dr Rosenson est membre des comités consultatifs d’Abbott
Laboratories, d’Amgen, d’Amaryn, d’AstraZeneca, de Genentech, du
Grain Foods Advisory Council, de LipoScience, de GlaxoSmithKline,
de la Residual Risk Reduction Initiative et de Sanofi-Aventis, ces
diverses entités le rémunérant également en qualité de consultant ; il
détient, en outre, des parts dans LipoScience, Inc. Le Dr Brewer est
membre des comités consultatifs d’Abbott, d’Eli Lilly & Co, de
Merck, de Pfizer, de Roche et de Sanofi-Aventis, ces diverses entités
le rémunérant également en qualité de consultant ; il détient, par
ailleurs, des parts dans InfraRedDx Inc, The Medicines Company
et NDL Therapeutics. Le Dr Davidson est rémunéré en qualité de
conférencier par Abbott Laboratories et Merck, qui lui versent
également des honoraires. Le Dr Fayad est membre du comité
consultatif de Roche, dont il perçoit également des honoraires ; il
bénéficie, en outre, de bourses de recherches émanant de Bristol
Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Merck, Roche et VBL. Le Dr
Goldstein est membre du comité scientifique d’InfraRedDx Inc,
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société qui lui verse, par ailleurs, des honoraires et dont il détient
des parts. Le Dr Hellerstein est cofondateur et directeur du comité
scientifique de KineMed Inc, dont il détient également des parts.
Le Dr Remaley bénéficie de bourses de recherche émanant d’Alpha
Care-CRADA et de KineMed, Inc. Le Dr Rader est rémunéré
en qualité de consultant et perçoit des honoraires d’Ainlam,
AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eli Lilly & Co, GlaxoSmithKline,
Johnson & Johnson, Merck, Novartis, Omthera, Pfizer, Regeneron
et Sanofi-Aventis ; il détient également des parts dans Aegerion
Pharmaceuticals et Vascular Strategies. Le Dr Rothblat est
actionnaire de Vascular Strategies. Le Dr Tall est membre des comités
consultatifs de CSL, Merck, Regulus et Roche ; il est également
rémunéré par Merck en qualité de conférencier et perçoit des
honoraires de Novartis. Les autres auteurs n’ont aucun conflit
d’intérêts à déclarer.
Références
1. Rosenson RS, Brewer HB, Chapman J, Fazio S, Hussain M, Kontush
A, Krauss RM, Otvos JD, Remaley AT, Schaefer EJ. HDL measures,
particle heterogeneity, proposed nomenclature, and relation to
atherosclerotic cardiovascular events. Clin Chem. 2011;57:392–410.
2. Glomset JA, Wright JL. Some properties of a cholesterol esterifying
enzyme in human plasma. Biochim Biophys Acta. 1964;89:266–276.
3. Glomset JA. The plasma lecithin:cholesterol acyltransferase reaction.
J Lipid Res. 1968;9:155–167.
4. Haghpassand M, Bourassa PA, Francone OL, Aiello RJ. Monocyte/
macrophage expression of ABCA1 has minimal contribution to plasma
HDL levels. J Clin Invest. 2001;108:1315–1320.
5. Vaisman BL, Lambert, G, Amar M, Joyce C, Ito T, Shamburek RD,
Cain WJ, Fruchart-Najib J, Neufeld ED, Remaley AT, Brewer HB Jr,
Santamarina-Fojo S. ABCA1 overexpression leads to hyperalphalipoproteinemia. J Clin Invest. 2001;108:303–309.
6. Wellington CL, Brunham LR, Zhou S, Singaraja RR, Visscher H,
Gelfer A, Ross C, James E, Liu G, Huber MT, Yang YZ, Parks RJ,
Groen A, Fruchart-Najib J, Hayden MR. Alterations of plasma lipids
in mice via adenoviral-mediated hepatic over-expression of human
ABCA1. J Lipid Res. 2003;44:1470–1480.
7. Timmins JM, Lee JY, Boudyguina E, Kluckman KD, Brunham LR,
Mulya A, Gebre AK, Coutinho JM, Colvin PL, Smith TL, Hayden MR,
Maeda N, Parks JS. Targeted inactivation of hepatic ABCA1 causes
profound hypoalphalipoproteinemia and kidney hypercatabolism of
ApoA-I. J Clin Invest. 2005;115:1333–1342.
8. Brunham LR, Kruit JK, Iqbal J, Fievet C, Timmins JM, Pape TD,
Coburn BA, Bissada N, Staels B, Groen AK, Hussain MM, Parks JS,
Kuipers F, Hayden MR. Intestinal ABCA1 directly contributes to HDL
biogenesis in vivo. J Clin Invest. 2006;116:1052–1062.
9. Vergeer M, Korporaal SJA, Franssen R, Meurs I, Out R, Hovingh GK,
Hoekstra M, Sierts JA, Dallinga-Thie GM, Motazacker MM,
Holleboom AG, Van Berkel TJC, Kastelein JJP, Van Eck M,
Kuivenhoven JA. Genetic variant of the scavenger receptor B1 in
humans. N Engl J Med. 2011;364:136–145.
10. Alam K, Meidell RS, Spady DK. Effect of up-regulating individual steps
in the reverse cholesterol transport pathway on reverse cholesterol
transport in normolipidemic mice. J Biol Chem. 2001;276:15641–15649.
11. Amar MJ, D’Souza W, Turner S, Demosky S, Sviridov D, Stonik J,
Luchoomun J, Voogt J, Hellerstein M, Sviridov D, Remaley AT. 5A
apolipoprotein mimetic peptide promotes cholesterol efflux and reduces
atherosclerosis in mice. J Pharmacol Exp Ther. 2010;334:634–641.
12. Emerging Risk Factors Collaboration, Di Angelantonio E, Sarwar N,
Perry P, Kaptoge S, Ray KK, Thompson A, Wood AM, Lewington S,
Sattar N, Packard CJ, Collins R, Thompson SG, Danesh J. Major lipids,
apolipoproteins and risk of vascular disease. JAMA. 2009;302:
1993–2000.
13. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N,
Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R; Cholesterol Treatment
Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of more intensive
lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials of statins. Lancet. 2010;376:1670–1681.
14. Silva RA, Huang R, Morris J, Fang J, Gracheva EO, Ren G, Kontush A,
Jerome WG, Rye KA, Davidson WS. Structure of apolipoprotein A-I in
spherical high density lipoproteins of different sizes. Proc Natl Acad Sci
U S A. 2008;105:12176–12181.
Page 53
Rosenson et al
15. Huang R, Silva RAGD, Jerome WG, Kontush A, Chapman MJ,
Curtiss LK, Hodges TJ, Davidson WS. Apolipoprotein A-I structural
organization in high-density lipoproteins isolated from human plasma.
Nat Struct Mol Biol. 2011;18:416–422.
16. Catte A, Patterson JC, Bashtovyy D, Jones MK, Gu F, Li L, Rampioni
A, Sengupta D, Vuorela T, Niemelä P, Karttunen M, Marrink SJ,
Vattulainen I, Segrest JP. Structure of spheroidal HDL particles revealed
by combined atomistic and coarse-grained simulations. Biophys J.
2008;94:2306–2319.
17. Rezaee F, Casetta B, Levels JHM, Speijer D, Meijers JCM. Proteomic
analysis of high-density lipoprotein. Proteomics. 2006;6:721–730.
18. Karlsson H, Leanderson P, Tagesson C, Lindahl M. Lipoproteomics II:
mapping of proteins in high-density lipoprotein using two-dimensional
gel electrophoresis and mass spectrometry. Proteomics. 2005;5:
1431–1445.
19. Heller M, Stalder D, Schlappritzi E, Hayn G, Matter U, Haeberli A.
Mass spectrometry-based analytical tools for the molecular protein
characterization of human plasma lipoproteins. Proteomics. 2005;5:
2619–2630.
20. Vaisar T, Pennathur S, Green PS, Gharib SA, Hoffnagle AN, Cheung
MC, Byun J, Vuletic S, Kassim S, Singh P, Chea H, Knopp RH, Brunzell
J, Geary R, Chait A, Zhao X, Elkon K, Marcovina S, Ridker P, Oram JF,
Heinecke JW. Shotgun proteomics implicates protease inhibition
and complement activation in the antiinflammatory properties of HDL.
J Clin Invest. 2007;117:746–756.
21. Davidson WS, Silva GD, Chantepie S, Lagor WR, Chapman MJ,
Kontush A. Proteomic analysis of defined HDL subpopulations reveals
particle-specific protein clusters: relevance to antioxidative function.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:870–876.
22. Vanhamme L, Paturiaux-Hanosq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L,
Den Abbeele JV, Pays A, Tebabi P, Xong HV, Jacquet A, Moguilevsky N,
Dieu M, Kane JP, Baetselier PD, Brasseur R, Pays E. Apolipoprotein
L-I is the trypanosome lytic factor of human serum. Nature. 2003;422:
83–87.
23. Alaupovic P. The concept of apolipoprotein-defined lipoprotein families
and its clinical significance. Curr Atheroscler Rep. 2003;5:459–67.
24. Chapman MJ, Goldstein S, Lagrange D, Laplaud PM. A density
gradient ultracentrifugal procedure for the isolation of the major lipoprotein classes from human serum. J Lipid Res. 1981;22:339–358.
25. Sviridov D, Nestel P. Dynamics of reverse cholesterol transport:
protection against atherosclerosis. Atherosclerosis. 2002;161:245–254.
26. Kontush A, Chantepie S, Chapman MJ. Small, dense HDL particles
exert potent protection of atherogenic LDL against oxidative stress.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:1881–1888.
27. Morita SY, Okuhira K, Tsuchimoto N, Vertut-Doi A, Saito H, Nakano
M, Handa T. Effects of sphingomyelin on apolipoprotein E- and
lipoprotein lipase-mediated cell uptake of lipid particles. Biochim
Biophys Acta. 2003;1631:169–176.
28. Bolin DJ, Jonas A. Sphingomyelin inhibits the lecithin-cholesterol acyltransferase reaction with reconstituted high density lipoproteins by
decreasing enzyme binding. J Biol Chem. 1996;271:19152–191528.
29. Subbaiah PV, Liu M. Role of sphingomyelin in the regulation of
cholesterol esterification in the plasma lipoproteins: inhibition of
lecithincholesterol acyltransferase reaction. J Biol Chem. 1993;268:
20156–20163.
30. Rothblat GH, Phillips MC. High-density lipoprotein heterogeneity and
function in reverse cholesterol transport. Curr Opin Lipidol.
2010;21:229–238.
31. Adorni MP, Zimetti F, Billheimer JT, Wang N, Rader DJ, Phillips MC,
Rothblat GH. The roles of different pathways in the release of
cholesterol from macrophages. J Lipid Res. 2007;48:2453–2462.
32. Larrede S, Quinn CM, Jessup W, Frisdal E, Olivier M, Hsieh V, Kim
M-J, Van Eck M, Couvert P, Carrie A, Giral P, Chapman MJ, Guerin M,
Le Goff W. Stimulation of cholesterol efflux by LXR agonists
in cholesterol-loaded human macrophages is ABCA1-dependent
but ABCG1-independent. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:
1930–1936.
33. Phillips MC, Johnson WJ, Rothblat GH. Mechanisms and consequences
of cellular cholesterol exchange and transfer. Biochim Biophys Acta.
1987;906:223–276.
34. Davidson WS, Rodrigueza WV, Lund-Katz S, Johnson WJ, Rothblat
GH, Phillips MC. Effects of acceptor particle size on the efflux of
cellular free cholesterol. J Biol Chem. 1995;270:17106–17113.
12:20:21:11:12
Page 53
Efflux du cholestérol et athéroprotection
53
35. Duong PT, Collins HL, Nickel M, Lund-Katz S, Rothblat GH, Phillips
MC. Characterization of nascent HDL particles and microparticles
formed by ABCA1-mediated efflux of cellular lipids to apoA-I. J Lipid
Res. 2006;47:832–843.
36. Mulya A, Lee J-Y, Gebre AK, Thomas MJ, Colvin PL, Parks JS.
Minimal lipidation of pre-β HDL by ABCA1 results in reduced ability
to interact with ABCA1. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:
1828–1836.
37. Neufeld EB, Remaley AT, Demosky SJ, Stonik JA, Cooney A, Comly M,
Dwyer NK, Zhang M, Blanchette-Mackie EJ, Santamarina-Fojo S,
Brewer HB Jr. Cellular localization and trafficking of the human
ABCA1 transporter. J Biol Chem. 2001;276:27584–27590.
38. Vedhachalam C, Duong PT, Nickel M, Nguyen D, Dhanasekaran P,
Saito H, Rothblat GH, Lund-Katz S, Phillips MC. Mechanism of
ATPbinding cassette transporter A-mediated cellular lipid efflux to
apolipoprotein A-I and formation of high density lipoprotein particles.
J Biol Chem. 2007;282:25123–23130.
39. Nicholls SJ, Cutri B, Worthley SG, Kee P, Rye K-A, Bao S, Barter PJ.
Impact of short-term administration of high-density lipoproteins and
atorvastatin on atherosclerosis in rabbits. Arterioscler Thromb Vasc Biol.
2005;25:2416–2421.
40. Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Cooper CJ, Yasin M,
Eaton GM, Lauer MA, Sheldon WS, Grines CL, Halpern S, Crowe T,
Blankenship JC, Kerensky R. Effect of recombinant ApoA-I Milano on
coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes:
a randomized controlled trial. JAMA. 2003;290:2292–2300.
41. Tardif JC, Grégoire J, L’Allier PL, Ibrahim R, Lespérance J, Heinonen
TM, Kouz S, Berry C, Basser R, Lavoie MA, Guertin MC, Rodés-Cabau
J; Effect of rHDL on Atherosclerosis–Safety and Efficacy (ERASE)
Investigators. Effects of reconstituted high-density lipoprotein infusions
on coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA.
2007;297:1675–1682.
42. Sacks FM, Rudel LL, Conner A, Akeefe H, Kostner G, Baki T, Rothblat
G, de la Llera-Moya M, Asztalos B, Perlman T, Zheng C, Alaupovic P,
Maltais JA, Brewer HB Jr. Selective delipidation of plasma HDL
enhances reverse cholesterol transport in vivo. J Lipid Res. 2009;50:
894–907.
43. Waksman R, Torguson R, Kent KM, Pichard AD, Suddath WO, Satler
LF, Martin BD, Perlman TJ, Maltais J, Weissman NJ, Fitzgerald PJ,
Brewer HB Jr. A first-in-man, randomized, placebo-controlled study to
evaluate the safety and feasibility of autologous delipidated HDL
plasma infusions in patients with acute coronary syndrome. J Am Coll
Cardiol. 2010;55:2727–2735.
44. Van Lenten BJ, Wagner AC, Navab M, Anantharamaiah GM, Hui EK,
Nayak DP, Fogelman AM. D-4F, an apolipoprotein A-I mimetic peptide,
inhibits the inflammatory response induced by influenza A infection of
human type II pneumocytes. Circulation. 2004;110:3252–3258.
45. Van Lenten BJ, Wagner AC, Jung CL, Ruchala P, Waring AJ, Lehrer RI,
Watson AD, Hama S, Navab M, Anantharamaiah GM, Fogelman AM.
Anti-inflammatory ApoA-I-mimetic peptides bind oxidized lipids
with much higher affinity than human ApoA-I. J Lipid Res. 2008;49:
2302–2311.
46. Kontush A, Chapman MJ. Functionally defective high-density lipoprotein: a new therapeutic target at the crossroads of dyslipidemia,
inflammation, and atherosclerosis. Pharmacol Rev. 2006;58:342–374.
47. Shao B, Oda MN, Oram JF, Heinecke. Myeloperoxidase: an oxidative
pathway for generating dysfunctional high-density lipoprotein. Chem
Res Toxicol. 2010;23:447–454.
48. Vaughan J, Oram JF. ABCG1 redistributes cell cholesterol to domains
removable by high density lipoprotein but not by lipid-depleted
apolipoproteins. J Biol Chem. 2005;280:30150–30157.
49. Sankaranarayanan S, Oram JF, Asztalos BF, Vaughan AM, Lund-Katz
S, Adorni MP, Phillips MC, Rothblat GH. Effects of acceptor
composition and mechanism of ABCG1-mediated cellular free
cholesterol efflux. J Lipid Res. 2009;50:275–284.
50. Wang N, Lan D, Chen W, Matsuura F, Tall AR. ATP-binding cassette
transporters G1 and G4 mediate cellular cholesterol efflux to highdensity
lipoproteins. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:9774–9779.
51. Costet P, Luo Y, Wang N, Tall AR. Sterol-dependent transactivation of
the ABC1 promoter by the liver X receptor/retinoid X receptor. J Biol
Chem. 2000;275:28240–28245.
52. Kennedy MA, Venkateswaran A, Tarr PT, Xenarios I, Kudoh J, Shimizu
N, Edwards PA. Characterization of the human ABCG1 gene: liver X
Page 54
54
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
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68.
69.
70.
71.
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Circulation
Janvier 2013
receptor activates an internal promoter that produces a novel transcript
encoding an alternative form of the protein. J Biol Chem. 2001;276:
39438–39447.
Laffitte BA, Repa JJ, Joseph SB, Wilipitz DC, Kast HR, Mangelsdorf
DJ, Totonoz P. LXRs control lipid-inducible expression of the
apolipoprotein E gene in macrophages and adipocytes. Proc Natl Acad
Sci U S A. 2001;98:507–512.
Jankowski BA, Willy PJ, Devi TR, Falck JR, Mangelsdorf DJ. An
oxyserol signaling pathway mediated by the nuclear receptor LXR alpha.
Nature. 1996;383:728–731.
Pagler TA, Wang M, Mondal M, Murphy AJ, Westerterp M, Moore KJ,
Maxfield FR, Tall AR. Deletion of ABCA1 and ABCG1 impairs
macrophage migration because of increased Rac1 signaling. Circ Res.
2011;108:194–200.
Yvan-Charvet L, Ranalletta M, Wang N, Han S, Terasaka N, Li R,
Welch C, Tall AR. Combined deficiency of ABCA1 and ABCG1
promotes foam cell accumulation and accelerates atherosclerosis in mice.
J Clin Invest. 2007;117:3900–3908.
Yvan Charvet L, Welch C, Pagler TA, Ranaletta M, Lamkanfi M, Han S,
Ishibashi M, Li R, Wang N, Tall AR. Increased inflammatory gene
expression in ABC transporter-deficient macrophages: free cholesterol
accumulation, increased signaling via toll-like receptors, and neutrophil
infiltration of atherosclerotic lesions. Circulation. 2008;118:1837–1847.
Rayner KJ, Suarez Y, Davalos A, Parathath S, Fitzgerald ML, Tamehiro
N, Fisher EA, Moore KJ, Fernandez-Hernando C. MiR contributes to
the regulation of cholesterol homeostasis. Science. 2010;328:1570–1573.
Najafi-Shoushtari SH, Kristo F, Li Y, Shioda T, Cohen DE, Gerszten
RE, Näär AM. MicroRNA-33 and the SREBP host genes cooperate to
control cholesterol homeostasis. Science. 2010;328:1566–1569.
Marquart TJ, Allen RM, Ory DS, Baldan A. miR-33 links SREBP-2
induction to repression of sterol transporters. Proc Natl Acad Sci U S A.
2010;107:12228–12232.
Horie T, Ono K, Horiguchi M, Nishi H, Nakamura T, Nagao K,
Kinosita M, Kuwabara Y, Marusawa H, Iwanaga Y, Hasegawa K,
Yokode M, Kimura T, Kita T. MicroRNA-33 encoded by an intron of
sterol regulatory element-binding protein 2 (SREBP2) regulates HDL in
vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:17321–17326.
Rayner KJ, Sheedy FJ, Esau CC, Hussain FN, Temel RE, Paratath S, van
Gils JM, Rayner AJ, Chang AN, Suarez Y, Fernandez-Hernando C,
Fisher EA, Moore KJ. Antagonism of miR-33 in mice promotes reverse
cholesterol transport and regression of atherosclerosis. J Clin Invest.
2011;121:2921–2931.
Ji Y, Jian B, Wang N, Sun Y, de la Llera Moya M, Phillips MC, Rothblat
GH, Swaney JB, Tall AR. Scavenger receptor BI promotes high density
lipoprotein-mediated cellular cholesterol efflux. J Biol Chem. 1997;272:
20982–20985.
Jian B, de la Llera-Moya M, Ji Y, Wang N, Phillips MC, Swaney JB, Tall
AR, Rothblat GH. Scavenger receptor class B type I as a mediator of
cellular cholesterol efflux to lipoproteins and phospholipid acceptors.
J Biol Chem. 1998;273:5599–5606.
Zhang Y, Zanotti I, Reilly MP, Glick JM, Rothblat GH, Rader DJ.
Overexpression of apolipoprotein A-I promotes reverse transport of
cholesterol from macrophages to feces in vivo. Circulation. 2003;108:
661–663.
Covey SD, Krieger M, Wang W, Penman M, Trigatti BL. Scavenger
receptor class B type I-mediated protection against atherosclerosis
in LDL receptor-negative mice involves its expression in bone
marrowderived cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:1589–1594.
Van Eck M, Bos IS, Hildebrand RB, Van Rij BT, Van Berkel TJ. Dual
role for scavenger receptor class B, type I on bone marrow-derived cells
in atherosclerotic lesion development. Am J Pathol. 2004;165:785–794.
Brundert M, Heeren J, Bahar-Bayansar M, Ewert A, Moore KJ, Rinninger F. Selective uptake of HDL cholesteryl esters and cholesterol
efflux from mouse peritoneal macrophages independent of SR-BI.
J Lipid Res. 2006;47:2408–2421.
Yvan-Charvet L, Pagler TA, Wang N, Senokuchi T, Brundert M, Li H,
Rinninger F, Tall AR. SR-BI inhibits ABCG1-stimulated net cholesterol
efflux from cells to plasma HDL. J Lipid Res. 2008;49:107–114.
Wang X, Collins HL, Ranalletta M, Fuki IV, Rothblat GH, Tall AR,
Rader DJ. Macrophage ABCA1 and ABCG1, but not SR-BI, promote
macrophage reverse cholesterol transport in vivo. J Clin Invest. 2007;117:
2216–2224.
Ma Y, Ashraf MZ, Podrez EA, Scavenger receptor BI modulates
Page 54
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
platelet reactivity and thrombosis in dyslipidemia. Blood. 2010;116:
1932–1941.
El Bouhassani M, Gilibert S, Moreau M, Saint-Charles F, Trequier M,
Poti F, Chapman MJ, LeGoff W, Lesnik P, Huby T. Cholesteryl ester
transfer protein expression partially attenuates the adverse effects of
SR-BI receptor deficiency on cholesterol metabolism and atherosclerosis.
J Biol Chem. 2011;286:17227–17238.
Matsuura F, Wang N, Chen W, Jiang X, Tall AR. HDL from
CETP-deficient subjects shows enhanced ability to promote cholesterol
efflux from macrophages in an apoE- and ABCG1-dependent pathway.
J Clin Invest. 2006;116:1435–1442.
Mahley RW, Huang Y, Weisgraber KH. Putting cholesterol in its place:
apoE and reverse cholesterol transport. J Clin Invest. 2006;116:
1226–1229.
Fielding CJ, Shore VG, Fielding PE. A protein cofactor of lecithin:
cholesterol acyltransferase. Biochem Biophys Res Commun. 1972;46:
1493–1498.
Jonas A. Lecithin-cholesterol acyltransferase in the metabolism of
highdensity lipoproteins. Biochim Biophys Acta. 1991;1084:205–220.
Czarnecka H, Yokoyama S. Regulation of cellular cholesterol efflux by
lecithin:cholesterol acyltransferase reaction through nonspecific lipid
exchange. J Biol Chem. 1996;271:2023–8.
Rousset X, Rhamburek R, Vaisman B, Amar M, Remaley AT. Lecithin
cholesterol acyltransferase: an anti- or pro-atherogenic factor? Curr
Atheroscler Rep. 2011;13:249–256.
Hoeg JM, Santamarina-Fojo S, Berard AM, Cornhill JF, Herderick EE,
Feldman SH, Haudenschild CC, Vaisman BL, Hoyt RF, Demosky SJ,
Kauffman RD, Hazel CM, Marcovina SM, Brewer HB. Overexpression
of lecithin:cholesterol acyltransferase in transgenic rabbits prevents
dietinduced atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93:
11448–11453.
Lambert G, Sakai N, Vaisman BL, Neufeld EB, Marteyn B, Chan CC,
Paigen B, Lupia E, Thomas A, Striker LJ, Blanchette-Mackie J, Csako
G, Brady JN, Costello R, Striker GE, Remaley AT, Brewer HB Jr,
Santamarina-Fojo S. Analysis of glomerulosclerosis and atherosclerosis
in lecithin cholesterol acyltransferase-deficient mice. J Biol Chem.
2001;276:15090–15098.
Furbee JW Jr, Sawyer JK, Parks JS. Lecithin:cholesterol acyltransferase
deficiency increases atherosclerosis in the low density lipoprotein
receptor and apolipoprotein E knockout mice. J Biol Chem. 2002;277:
3511–3519.
Brousseau ME, Santamarina-Fojo S, Vaisman BL, Applebaum-Bowden
D, Berard AM, Talley GD, Brewer HB Jr, Hoeg JM. Overexpression of
human lecithin:cholesterol acyltransferase in cholesterol-fed rabbits:
LDL metabolism and HDL metabolism are affected in a gene dosedependent manner. J Lipid Res. 1997;38:2537–2547.
Amar MJ, Shamburek RD, Vaisman B, Knapper CL, Foger B, Hoyt RF,
Santamarina-Fojo S, Brewer HB, Remaley AT. Adenoviral expression
of human lecithin-cholesterol acyltransferase in nonhuman primates
leads to an antiatherogenic lipoprotein phenotype by increasing highdensity lipoprotein and lowering low-density lipoprotein. Metabolism.
2009;58:568–575.
Brousseau ME, Kauffman RD, Herderick EE, Demosky SJ Jr, Evans W,
Marcovina S, Santamarina-Fojo S, Brewer HB Jr, Hoeg JM. LCAT
modulates atherogenic plasma lipoproteins and the extent of atherosclerosis only in the presence of normal LDL receptors in transgenic
rabbits. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:450–458.
Hovingh GK, Hutten BA, Holleboom AG, Peterson W, Rol P,
Stalenhoef A, Zwinderman AH, de Groot E, Kastelein JJ, Kuivenhoven
JA. Compromised LCAT function is associated with increased
atherosclerosis. Circulation. 2005;112:879–884.
Duivenvoorden R, Holleboom AG, Bogaard B, Groot E, Nederveen AJ,
Lameris JS, Kastelein JJP, Kuivenhoven JA, Stroes ESG. Carriers of
LCAT gene mutations have increased atherosclerosis: a 3.0 Tesla MRI
study. Atherosclerosis Suppl. 2010;11:E1634–E1636.
Calabresi, L, Baldassarre D, Castelnuovo S, Conca P, Bocchi L, Candini
C, Frigerio B, Amato M, Sirtori CR, Alessandrini P, Arca M, Boscutti
G, Cattin L, Gesualdo L, Sampietro T, Vaudo G, Veglia F, Calandra S,
Francescini G. Functional lecithin:cholesterol acyltransferase is not
required for efficient atheroprotection in humans. Circulation. 2009;120:
628–635.
Inazu A, Brown ML, Hesler CB, Agellon LB, Koizumi J, Takata K,
Maruhama Y, Mabuchi H, Tall AR. Increased high-density
Page 55
Rosenson et al
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
12:20:21:11:12
lipoprotein levels caused by a common cholesteryl-ester transfer protein
gene mutation. N Engl J Med. 1990;323:1234–1238.
Inazu A, Jiang XC, Haraki T, Yagi K, Kamon N, Koizumi J, Mabuchi
H, Takeda R, Takata K, Moriyama Y. Genetic cholesteryl ester transfer
protein deficiency caused by two prevalent mutations as a major
determinant of increased levels of high density lipoprotein cholesterol.
J Clin Invest. 1994;94:1872–1882.
Brown ML, Inazu A, Hesler CB, Agellon LB, Mann C, Whitlock ME,
Marcel YL, Milne RW, Koizumi J, Mabuchi H, Takeda R, Tall AR.
Molecular basis of lipid transfer protein deficiency in a family with
increased high-density lipoproteins. Nature. 1989;342:448–451.
Barter PJ, Brewer HB Jr, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ,
Tall AR. Cholesteryl ester transfer protein: a novel target for raising
HDL and inhibiting atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol.
2003;23: 160–167.
Tall AR, Yvan-Charvet L, Terasaka N, Pagler T, Wang N. HDL, ABC
transporters, and cholesterol efflux: implications for the treatment of
atherosclerosis. Cell Metab. 2008;7:365–375.
Clark RW, Sutfin TA, Ruggeri RB, Willauer AT, Sugarman ED,
Magnus-Aryitey G, Cosgrove PG, Sand TM, Wester RT, Williams JA,
Perlman ME, Bamberger MJ. Raising high-density lipoprotein in
humans through inhibition of cholesteryl ester transfer protein.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:490–497.
De Grooth GJ, Kuivenhoven JA, Stalenhoef AFH, de Graaf J,
Zwinderman AH, Posma JL, van Tol A, Kastelein JJP. Efficacy and
safety of a novel cholesteryl ester transfer protein inhibitor, JTT-705,
in humans. Circulation. 2002;105:2159–2165.
Krishna R, Anderson MS, Bergman AJ, Jin B, Fallon M, Cote J,
Rosko K, Chavez-End C, Lutz R, Bloomfield DM, Gutierrez M,
Doherty J, Bieberdorf F, Chodakewitz J, Gottesdiener KM, Wagner JA.
Effect of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor, anacetrapib, on
lipoproteins in patients with dyslipidaemia and on 24-h ambulatory
blood pressure in healthy individuals: two double-blind, randomised
placebocontrolled phase I studies. Lancet. 2007;370:1907–1914.
Nicholls SJ, Tuzcu EM, Brennan DM, Tardif J-C, Nissen SE.
Cholesteryl ester transfer protein inhibition, high-density lipoprotein
raising, and progression of coronary atherosclerosis. Circulation. 2008;
118:2506–2514.
Ranalletta M, Bierilo KK, Chen Y, Milot D, Chen Q, Tung E, Houde
C, Elowe NH, Garcia-Calvo M, Porter G, Eveland S, Frantz-Wattley B,
Kavana M, Addona G, Sinclair P, Sparrow C, O’Neill EA, Koblan KS,
Sitlani A, Hubbard B, Fisher TS. Biochemical characterization
of cholesteryl ester transfer protein inhibitors. J Lipid Res. 2010;51:
2739–2752.
Niesor EJ, Magg C, Ogawa N, Okamoto H, von der Mark E, Matile
H, Schmid G, Clerg RG, Chaput E, Blum-Kaelin D, Huber W, Thoma
R, Pflieger P, Kakutani M, Takahashi D, Dernick G, Maugeais C.
Modulating cholesteryl ester transfer protein activity maintains efficient
pre-beta HDL formation and increases reverse cholesterol transport.
J Lipid Res. 2010;51:3443–3454.
Okamoto H, Yonemori F, Wakitani K, Minowa T, Maeda K,
Shinkai H. A cholesteryl ester transfer protein inhibitor attenuates
atherosclerosis in rabbits. Nature. 2000;406:203–207.
Rye K-A, Barter PJ. Formulation and metabolism of prebetamigrating, lipid-poor apolipoprotein A-I. Arterioscler Thromb Vasc
Biol. 2004;24:421–428.
Tall AR, Yvan-Charvet L, Wang N. The failure of torcetrapib: was it
the molecule or the mechanism? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:
257–260.
Yvan-Charvet L, King J, Pagler T, Li H, Hubbard B, Fisher T, Sparrow
CP, Taggart AK, Tall AR. Cholesterol efflux potential and antiinflammatory properties of high-density lipoprotein after treatment with
niacin or anacetrapib. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30:
1430–1438.
Bruce C, Beamer LJ, Tall AR. The implications of the structure of
the bactericidal/permeability-increasing protein on the lipid-transfer
function of the cholesteryl ester transfer protein. Curr Opin Struct Biol.
1998;8:426–434.
Oka T, Kujiraoka T, Ito M, Egashira T, Takahashi S, Nanjee MN,
Miller NE, Metso J, Olkkonen VM, Ehnholm C, Jauhiainen M, Hattori
H. Distribution of phospholipid transfer protein in human plasma:
presence of two forms of phospholipid transfer protein, one catalytically active and the other inactive. J Lipid Res. 2000;41:1651–1657.
Page 55
Efflux du cholestérol et athéroprotection
55
105. Siggins S, Kärkkäinen M, Tenhunen J, Metso J, Tahvanainen E,
Olkkonen VM, Jauhiainen M, Ehnholm C. Quantitation of the active
and low-active forms of human plasma phospholipid transfer protein
by ELISA. J Lipid Res. 2004;45:387–395.
106. Cheung MC, Albers JJ. Active plasma phospholipid transfer protein is
associated with apoA-I- but not apoE-containing lipoproteins. J Lipid
Res. 2006;47:1315–1321.
107. Cheung MC, Wolfbauer G, Albers JJ. Different phospholipid transfer
protein complexes contribute to the variation in plasma PLTP specific
activity. Biochim Biophys Acta. 2011;1811:343–347.
108. Van Haperen R, van Tol A, Vermeulen P, Jauhiainen M, van Gent T,
van den Berg P, Ehnholm S, Grosveld F, van der Kamp A, de Crom R.
Human plasma phospholipid transfer protein increases the antiatherogenic potential of high density lipoproteins in transgenic mice.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:1082–1088.
109. Jiang X-C, Bruce C, Mar J, Lin M, Ji Y, Francone OL, Tall AR.
Targeted mutation of plasma phospholipid transfer protein gene
markedly reduces high-density lipoprotein levels, J Clin Invest.
1999;103:907–914.
110. Vikstedt R, Metso J, Hakala J, Olkkonen VM, Ehnholm C, Jauhiainen
M. Cholesterol efflux from macrophage foam cells is enhanced by active
phospholipid transfer protein through generation of two types of
acceptor particles. Biochemistry. 2007;46:11979–11986.
111. Cao G, Beyer TP, Yang XP, Schmidt RJ, Zhang Y, Bensch WR,
Kauffman RF, Gao H, Ryan TP, Liang Y, Eacho PI, Jiang XC.
Phospholipid transfer protein is regulated by liver X receptors in vivo.
J Biol Chem. 2002;277:39561–39565.
112. Samyn H, Moerland M, van Gent T, van Haperen R, Grosveld F, van
Tol A, de Crom R. Elevation of systemic PLTP, but not macrophagePLTP, impairs macrophage reverse cholesterol transport in transgenic
mice. Atherosclerosis. 2009;204:429–434.
113. Oram JF, Wolfbauer G, Vaughan AM, Tang C, Albers JJ. Phospholipid
transfer protein interacts with and stabilizes ATP-binding cassette
transporter A1 and enhances cholesterol efflux from cells. J Biol Chem.
2003;278:52379–52385.
114. Jiang X-C, Li Z, Liu R, Yang XP, Pan M, Lagrost L, Fisher EA,
Williams KJ. Phospholipid transfer protein deficiency impairs apolipoprotein-B secretion from hepatocytes by stimulating a proteolytic
pathway through a relative deficiency of vitamin E and an increase in
intracellular oxidants. J Biol Chem. 2005;280:18336–18340.
115. Masson D, Deckert V, Gautier T, Klein A, Desrumaux C, Viglietta C,
Pais de Barros JP, Le Guern N, Grober J, Labbe J, Menetrier F,
Ripoll PJ, Leroux-Coyau M, Jolivet G, Houdebine LM, Lagrost L.
Worsening of diet-induced atherosclerosis in a new model of transgenic
rabbit expressing the human plasma phospholipid transfer protein.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011;31:766–774.
116. Jaye M, Lynch KJ, Krawiec J, Marchadier D, Maugeais C, Doan K,
South V, Amin D, Perrone M, Rader DJ. A novel endothelial-derived
lipase that modulates HDL metabolism. Nat Genet. 1999;21:424–428.
117. Jin W, Millar JS, Broedl U, Glick JM, Rader DJ. Inhibition of
endothelial lipase causes increased HDL cholesterol levels in vivo.
J Clin Invest. 2003;111:357–362.
118. Maugeais C, Tietge UJ, Broedl UC, Marchadier D, Cain W, McCoy
MG, Lund-Katz S, Glick JM, Rader DJ. Dose-dependent acceleration
of high-density lipoprotein catabolism by endothelial lipase. Circulation.
2003;108:2121–2126.
119. Badellino KO, Wolfe ML, Reilly MP, Rader DJ. Endothelial lipase
concentrations are increased in metabolic syndrome and associated
with coronary atherosclerosis. PLoS Med. 2006;3:e22.
120. Teslovich TM, Musunuru K, Smith AV, Edmondson AC, Stylianou IM,
Koseki M, Pirruccello JP, Ripatti S, Chasman DI, Willer CJ, Johansen
CT, Fouchier SW, Isaacs A, Peloso GM, Barbalic M, Ricketts SL,
Bis JC, Aulchenko YS, Thorleifsson G, Feitosa MF, Chambers J,
Orho-Melander M, Melander O, Johnson T, Li X, Guo X, Li M, Shin
Cho Y, Jin Go M, Jin Kim Y, Lee JY, Park T, Kim K, Sim X, Twee-Hee
Ong R, Croteau-Chonka DC, Lange LA, Smith JD, Song K, Hua Zhao
J, Yuan X, Luan J, Lamina C, Ziegler A, Zhang W, Zee RY, Wright AF,
Witteman JC, Wilson JF, Willemsen G, Wichmann HE, Whitfield JB,
Waterworth DM, Wareham NJ, Waeber G, Vollenweider P, Voight BF,
Vitart V, Uitterlinden AG, Uda M, Tuomilehto J, Thompson JR,
Tanaka T, Surakka I, Stringham HM, Spector TD, Soranzo N, Smit
JH, Sinisalo J, Silander K, Sijbrands EJ, Scuteri A, Scott J, Schlessinger
D, Sanna S, Salomaa V, Saharinen J, Sabatti C, Ruokonen A, Rudan I,
Page 56
56
121.
122.
123.
124.
125.
126.
127.
128.
129.
130.
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Circulation
Janvier 2013
Rose LM, Roberts R, Rieder M, Psaty BM, Pramstaller PP, Pichler I,
Perola M, Penninx BW, Pedersen NL, Pattaro C, Parker AN, Pare G,
Oostra BA, O’Donnell CJ, Nieminen MS, Nickerson DA, Montgomery
GW, Meitinger T, McPherson R, McCarthy MI, McArdle W, Masson
D, Martin NG, Marroni F, Mangino M, Magnusson PK, Lucas G,
Luben R, Loos RJ, Lokki ML, Lettre G, Langenberg C, Launer LJ,
Lakatta EG, Laaksonen R, Kyvik KO, Kronenberg F, König IR, Khaw
KT, Kaprio J, Kaplan LM, Johansson A, Jarvelin MR, Janssens AC,
Ingelsson E, Igl W, Kees Hovingh G, Hottenga JJ, Hofman A, Hicks
AA, Hengstenberg C, Heid IM, Hayward C, Havulinna AS, Hastie ND,
Harris TB, Haritunians T, Hall AS, Gyllensten U, Guiducci C, Groop
LC, Gonzalez E, Gieger C, Freimer NB, Ferrucci L, Erdmann J, Elliott
P, Ejebe KG, Döring A, Dominiczak AF, Demissie S, Deloukas P, de
Geus EJ, de Faire U, Crawford G, Collins FS, Chen YD, Caulfield MJ,
Campbell H, Burtt NP, Bonnycastle LL, Boomsma DI, Boekholdt SM,
Bergman RN, Barroso I, Bandinelli S, Ballantyne CM, Assimes TL,
Quertermous T, Altshuler D, Seielstad M, Wong TY, Tai ES, Feranil
AB, Kuzawa CW, Adair LS, Taylor HA Jr, Borecki IB, Gabriel SB,
Wilson JG, Holm H, Thorsteinsdottir U, Gudnason V, Krauss RM,
Mohlke KL, Ordovas JM, Munroe PB, Kooner JS, Tall AR, Hegele
RA, Kastelein JJ, Schadt EE, Rotter JI, Boerwinkle E, Strachan DP,
Mooser V, Stefansson K, Reilly MP, Samani NJ, Schunkert H, Cupples
LA, Sandhu MS, Ridker PM, Rader DJ, van Duijn CM, Peltonen L,
Abecasis GR, Boehnke M, Kathiresan S. Biological, clinical and
population relevance of 95 loci for blood lipids. Nature. 2010;466:
707–713.
Connelly PW. The role of hepatic lipase in lipoprotein metabolism.
Clin Chim Acta. 1999;286:243–255.
Nong Z, Gonzalez-Navarro H, Amar M, Freeman L, Knapper C,
Neufeld EB, Paigen BJ, Hoyt RF, Fruchart-Najib J, Santamarina-Fojo
S. Hepatic lipase expression in macrophages contributes to atherosclerosis in apoE-deficient and LCAT-transgenic mice. J Clin Invest.
2003;112:367–378.
Jansen H. Hepatic lipase: friend or foe and under what circumstances.
Curr Atheroscler Rep. 2004;6:343–347.
Demant T, Carlson LA, Holmquist L, Karpe F, Nilsson-Ehle P,
Packard CJ, Shepherd J. Lipoprotein metabolism in hepatic lipase
deficiency: studies on the turnover of apolipoprotein B and on the
effect of hepatic lipase on high density lipoprotein. J Lipid Res. 1988;29:
1603–1611.
Ruel IL, Couture P, Cohn JS, Bensadoun A, Marcil M, Lamarche B.
Evidence that hepatic lipase deficiency in humans is not associated with
proatherogenic changes in HDL composition and metabolism. J Lipid
Res. 2004;45:528–537.
Annema W, Tietge UJF. Role of hepatic lipase and endothelial lipase
in high-density lipoprotein-mediated reverse cholesterol transport. Curr
Atheroscler Rep. 2011;13:257–265.
Brown RJ, Lagor WR, Sankaranaravanan S, Yasuda T, Quertermous T,
Rothblat GH, Rader DJ. Impact of combined deficiency of hepatic
lipase and endothelial lipase on the metabolism of both high-density
lipoproteins and apoB-containing lipoproteins. Circ Res. 2010;107:
357–364.
Hegele RA, Little JA, Vezina C, Maguire GF, Tu L, Wolever TS,
Jenkins DJ, Connelly PW. Hepatic lipase deficiency: clinical, biochemical and molecular genetic characteristics. Arterioscler Thromb.
1993;13:720–728.
Jin W, Marchadler D, Rader DJ. Lipases and HDL metabolism. Trends
Endocrinol Metab. 2002;13:174–178.
Zhang Y, DaSilva JR, Reilly M, Billheimer JT, Rothblat GH, Rader DJ.
Hepatic expression of scavenger receptor class B type I (SR-BI) is
a positive regulator of macrophage reverse cholesterol transport in vivo.
J Clin Invest. 2005;115:2870–2874.
Acton S, Rigotti A, Landschulz KT, Xu S, Hobbs HH, Krieger M.
Scavenger receptor B1 (SR-B1) substrates inhibit the selective uptake of
high-density-lipoprotein cholesteryl esters by rat parenchymal liver
cells. Science. 1996;271:518–520.
Krieger M. Charting the fat of the “good cholesterol”: identification
and characterization of the high-density lipoprotein receptor SR-BI.
Ann Rev Biochem. 1999;68:523–558.
Page 56
133. Glass C, Pittman RC, Weinstein DB, Steinberg D. Dissociation of tissue
uptake of cholesterol ester from that of apoprotein A-1 of rat plasma
high density lipoprotein: selective delivery of cholesterol ester to
liver, adrenal, and gonad. Proc Natl Acad Sci U S A. 1983;80:
5435–5439.
134. Moore RE, Navab M, Millar JS, Zimetti F, Hama S, Rothblat GH,
Rader DJ. Increased atherosclerosis in mice lacking apolipoprotein
A-I attributable to both impaired reverse cholesterol transport and
increased inflammation. Circ Res. 2005;97:763–771.
135. Rader DJ, Alexander ET, Weibel GL, Billheimer J, Rothblat GH. Role
of reverse cholesterol transport in animals and humans and relationship
to atherosclerosis. J Lipid Res. 2008;50(suppl):S189 –S194.
136. Khera AV, Cuchel M, de la Llera-Moya M, Rodrigues A, Burke MF,
Jafri K, French BC, Phillips JA, Mucksavage ML. Wilensky RL,
Mohler ER, Rothblat GH, Rader DJ. Cholesterol efflux capacity,
high-density lipoprotein function, and atherosclerosis. N Engl J Med.
2011 364:127–135.
137. de la Llera-Moya M. Drazul-Schrader D, Asztalos BF, Cuchel M,
Rader DJ, Rothblat GH. The ability to promote efflux via ABCA1
determines the capacity of serum specimens with similar HDL-C to
remove cholesterol from macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol.
2010;30:796–801.
138. Eriksson M, Carlson LA, Miettinen TA, Angelin B. Stimulation of
fecal steroid excretion after infusion of recombinant proapolipoprotein
A-I: potential reverse cholesterol transport in humans. Circulation.
1999;100:594–598.
139. Brousseau ME, Diffenderfer MR, Millar JS, Nartsupha C, Asztalos BF,
Welty FK, Wolfe ML, Rudling M, Bjorkhem I, Angelin B, Mancuso JP,
Digenio AG, Rader DJ, Schaefer EJ. Effects of cholesteryl ester transfer
protein inhibition on high-density lipoprotein subspecies, apolipoprotein A-I metabolism, and fecal sterol excretion. Arterioscler Thromb
Vasc Biol. 2005;25:1057–1064.
140. Zhou M, Sawyer J, Kelley K, Fordstrom P, Chan J, Tonn G, Carlson T,
Retter M, Meininger D, Cheng J, Gates A, Woodward A, DeJaney J,
Zhang R, Tang J, Liu Q, Cao P, Luchoomum J, Voog J, Turner S, Shan
B, Boone T, Rudel L, Schwartz M. Lecithin cholesterol acyltransferase
promotes reverse cholesterol transport and attenuates atherosclerosis
progression in New Zealand white rabbits [abstract]. Circulation.
2009;120:S1175.
141. Holleboom AG, Franssen R, Jakulj L, Decaris J, Vergeer M, Koetsveld
J, Hellerstein MK, Kastelein JJ, Groen AK, Turner SM, Stroes ES. In
vivo tissue cholesterol efflux is impaired in carriers of mutations in Apo
A1 and ABCA1 [abstract]. Circulation. 2011;122:A17881.
142. Schwartz CC, VandenBroek JM Cooper PS. Lipoprotein cholesteryl
ester production, transfer, and output in vivo in humans. J Lipid Res.
2004;45:1594–1607.
143. Owen DR, Lindsay AC, Choudhury RP, Fayad ZA. Imaging of
atherosclerosis. Annu Rev Med. 2011;62:25–40.
144. Vancraeynest D, Pasquet A, Roelants V, Gerber BL, Vanoverschelde
J-LJ. Imaging of the vulnerable plaque. J Am Coll Cardiol. 2011;57:
1961–1979.
145. Muller JE, Weissman NJ, Tuzcu EM. The year in intracoronary
imaging. JACC Cardiovasc Imaging. 2010;3:881–891.
146. Fayad ZA, Mani M, Woodward M, Kallend D, Abt M, Burgess T,
Fuster V, Ballantyne CM, Stein EA, Tardif JC, Rudd JHF, Farkouh
ME, Tawakol A. Safety and efficacy of dalcetrapib on atherosclerotic
disease using novel non-invasive multimodality imaging (dalPLAQUE): a randomized clinical trial. Lancet. 2011;378:1547–1559.
147. Muntendam P, McCall C, Sanz J, Falk E, Fuster V; High-Risk Plaque
Initiative. The BioImage Study: novel approaches to risk assessment in
the primary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease-study
design and objectives. Am Heart J. 2010;160:49–57.
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