Substitution hormonale Hypogonadismes ma[...]
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Substitution hormonale Hypogonadismes ma[...]
SUBSTITUTION HORMONALE HYPOGONADISMES MASCULINS Roselyne BAUDOIN Hôpital suburbain Le Bouscat Maison Santé Protestante Bagatelle Hôpital Haut-Lévèque Physiologie testiculaire S. Christin-Maitre S. Christin-Maitre Résistance de la cellule de Sertoli humaine à la testostérone pendant les périodes fœtale et néonatale Rôle du récepteur aux androgènes hCG T RA RA RA LH-FSH Spermatogenèse S. Christin-Maitre GENERALITES Hypogonadismes HYPOgonadotropes Généralité • Prévalence rare 1/10 000 • Quelques formes familiales, majoritairement cas sporadiques • Sexe ratio: 90 % sexe masculin • Sécrétion insuffisante de gonadotrophines hypophysaires (origine hypophysaire primitive ou hypothalamique): baisse concomitante LH et FSH ainsi que les stéroïdes circulants. < 7 SA Gonades indifférenciées Canaux de MULLER - Utérus - Trompes de Fallope - 1/3 supérieur du vagin Canaux de WOLFF -Epididymes -Canaux déférents -Vésicules séminales SINUS UROGENITAL -F 2/3 inférieurs du vagin, lèvres, clitoris -H Pénis, bourses Cellule de Leydig Cellule de Sertoli Gonades XY > 7 SA Vésicule séminale Testostérone Développement canaux de Wolff Déférent AMH Epididyme 5 alfa réductase Pénis DHT Virilisation du sinus urogénital Utérus Régression des canaux de Müller Bourses Formes cliniques • Date d’apparition et profondeur du déficit H. Bry-Gauillard, MCED 2010 Formes cliniques Sécrétion insuffisante en gonadotrophiques LH (Hormone Lutéïnisante) ou FSH (Hormone Folliculo-Stimulante) retentissant sur la fonction gonadique. • Congénital ou acquis ? • Isolé ou insuffisance anté-hypophysaire ? • Anomalie primitivement hypophysaire ou secondaire à une anomalie de sécrétion hypothalamique de GnRH ? Hypo Hypo Congénital - Clinique Micropénis < 2,5 DS Taille moyenne à la naissance 2,5 à 5,5 cm Taille moyenne début puberté 6 cm Micropénis adulte < 7 cm en érection H. Bry-Gauillard, MCED 2010 Hypo Hypo Congénital - Biologie H. Bry-Gauillard, MCED 2010 Profil Testostérone nyctéméral • Dosage le matin ++ Bremner, JCEM 1983 Hypo Hypo Congénital - Biologie • Testostérone totale le matin < 3 ng/mL • FSH et LH basses ou « normales inadaptées » • Test LHRH ? • Inhibine B ? • baisse dans les déficits gonadotrope profonds indication de profondeur du déficit • Marqueur de l’atteinte de la fonction Sertolienne • Exploration des autres axes hypophysaires ++ • Prolactine ++ Hypo Hypo Congénital - Etiologies • Anosmie (ou hyposmie) ? +/- olfactométrie • OUI • Syndrome Kallmann - De Morsier • Kal 1, lié à l’X (non spécifiques mais plus fréquentes, mouvements en miroir, syncinésies d’imitation • Kal 2, autosomique dominant • FGFR1, autosomique dominant (bec-de-lièvre, fente palatine, agénésies dentaires multiples, absence unilatérale cartilage nasal) • Kal3, Kal4 • NON • HHI Hypogonadismes Hypogonadotropes Idiopathiques (« isolés ») • GnRH • Récepteur GnRH • GPR54 (interractions neurones KISS et GnRH) • TAC3, TACR3 • Hémochromatose • DAX1 : hypoplasie surrénalienne associée (IS néonatale) • Prader-Willi Olfactométrie H. Bry-Gauillard, MCED 2010 Hypo Hypo ACQUIS - Etiologies • Tumeurs: adénomes hypophysaires, craniopharyngiomes… • Nutritionnelles: • Obésité • Déficits caloriques ou activité physique intense • Stress somatique aigu Dungan, Endocrinology 2006 J. Sarfati, MCED 2012 GENERALITES Hypogonadismes HYPERgonadotropes HypoG HYPERgonadotrope - Etiologies • Congénitales Caryotype ++ • Klinefelter 47XXY (ou autre) • Acquises • Tumeurs ++ Echo Testiculaire • Infections • Iatrogènes: chimiothérapies, radiothérapies, post-chirurgicales • Torsions bilatérales de testicules • Déficit androgénique lié à l’âge Klinefelter • Diagnostic non fait +++ • Circonstances de diagnostic: Abramsky Prenat diagn 1997; 17: 363 • 10% diagnostic prénatal • 26% pendant l’enfance ou l’âge adulte • 64% non diagnostiqué • Prévalence: 1 / 6 000 Une des maladies chromosomique les plus fréquentes • ~ 11% des patients infertiles avec azoospermies • ↘ palpation testiculaire systématique (armée) Klinefelter • Diagnostic avec le Caryotype • 90 % : 47XXY • 10 %: 10% des cas : mosaïque 47XXY/46XY, mosaïque 47XXY/45X/46XY, 48XXXY, 49XXXXY, 48 XXYY J. Young, MCED 2005 Klinefelter - Clinique • Diagnostic pré-pubertaire • Cryptorchidie • Micropénis • Membres de longueur excessive • Trouble langage et apprentissage • Diagnostic pubertaire • Gynécomastie • Retard pubertaire • Diagnostic âge adulte • Hypotrophie testiculaire ++ • Infertilité ++ • Gynécomastie • Hypogonadisme à un degré variable J. Young, MCED 2005 Klinefelter – Pathologies associées • Retard des acquisitions (langage), retard mental ? • Ostéoporose • Diabète et syndrome métabolique • Risque thromboembolique (hypo-fibrinolyse liée au déficit androgénique) • Troubles psychiatriques: schizophrénie, psychoses, criminalité plus élevée (nb de X) • Pathologies auto-immunes (lupus) • Surmortalité (pathologies cardio-vasculaires) HypoG HYPERG. - Biologie • Profil hormonal du Klinefelter (adulte) • Inhibine B effondrée • AMH effondrée H. Bry-Gauillard, MCED 2010 Andropause • DALA « Déficit Androgénique Lié à l’Age » ou PADAM « Déficit androgénique partiel de l’homme âgé » • Chez l’adulte « jeune, en bonne santé » • 50 à 60 % Testostérone liée à SHBG (Sex Hormone Binding Globulin), fixation spécifique, grande affinité • 40 à 50 % Testostérone liée à l’Albumine, faible fixation, aspécifique • 2 % Testostérone libre • Testo « biodisponible »: T albumine + T libre • Avec l’âge: • ↘ production de Testostérone • ↗ SHBG donc ↘ Testo biodisponible • ↘ concentration des récepteurs aux androgènes Harman SM JCEM 2001 Kaufman JM Endoc Rev 2005 Andropause - Biologie • Diagnostic • 1 dosage de Testostérone totale < 2 ng/mL + LH élevée • 2 dosages de Testostérone totale entre 2 et 3 ng/mL + LH élevée • Si Testostérone normale et LH élevée • Testostérone biodisponible < 0,7 ng/mL (2,5 nmol/L) ? • Testostéone libre < 0,07 ng/mL (0,25 nmol/L) ? Andropause – Substitution ? SFE « en l’absence d’études prospectives randomisées prolongées et à large échelle ayant vraiment permis d’établir un rapport bénéfice/risque » « l’androgénothérapie doit pour l’instant être réservée à la minorité des hommes âgés ayant des signes d’hypogonadisme et une baisse importante de la testostérone » « enfin, le traitement par les androgènes ne sera entrepris qu’après enquête étiologique de l’hypogonadisme (+++) et une fois les contre-indications écartées. » SUBSTITUTION HORMONALE Différentes formes de traitement • Enanthate de Testostérone IM = Androtardyl® • 1 ampoule de 250 mg voie IM • Toutes les 2 à 4 semaines • Enanthate de Testostérone PO = Pantestone® • 3 à 4 capsules PO par jour pendant 2 à 3 semaines, puis 1 à 3 capsules par jour • Undécanoate de Testostérone IM = Nébido® • 1 ampoule de 1000 mg (4 mL), voie IM • Toutes les 10 à 14 semaines • Testostérone naturelle Percutanée = Androgel® • Sachets de 2,5 g (25 mg de Testostérone) • Sachets de 5 g (50 mg de Testostérone) • Débuter à 5 g de gel par jour, le matin • Ajustement selon la réponse clinique par palier de 2,5 g de gel, sans dépasser 10 g de gel par jour • Sur une peau propre et saine, les épaules, les bras ou l’abdomen • Eviter les parties génitales (teneur en OH irritations locales) Enanthate de Testostérone – Androtardyl® ☺ • Mensuel • IM • Remboursé • Tolérance ++ avec • Coût : 8,95 € variation pic Testostérone Variabilité Testostéronémie - Androtardyl® Dobs AS, JCEM 1999 Undécanoate de Testostérone PO – Pantestone® ☺ • PO • Faible efficacité • Remboursé • 3 prises / j • Coût: 16,09 € (60) Pantestone et alimentation Schnabel Clin Endocrinol 2007 Undécanoate de Testostérone IM – Nebido® ☺ • Trimestrielle • IM • Non remboursée • Coût ~ 150 € (3 mois) • Faire protocole de soins ++ (rares remboursements) Variabilité Testostéronémie – Nebido® Behre, Eur J End 1999 Testostérone naturelle – Androgel® ☺ • Simple • Application percutanée • Bonne efficacité • Quotidien • Non remboursé • Coût ~ 75 € (1 mois) • Attention conjointe Contre-Indications Androtardyl® Nebido® Pantestone® Androgel® Allergie × × × × Cancer prostate × × × × Cancer mammaire × × × × Adénome de prostate × Tumeur hépatique × Occlusion intestinale ×* * présence huile de Ricin Effets secondaires • Formes IM • Douleurs aux sites d’injection • Micro-embolies pulmonaires ++ • Androgel® • Diarrhées (huile de Ricin de l’Androgel®) • Tous • Gynécomastie • Acné • Priapisme • Polyglobulie • ↗ HBP ou ↗ taux de PSA • ↘ spermatogénèse Précautions d’emploi • Tumeurs hépatiques • ↗ activité anticoagulante • Oedèmes • • • • CI insuffisance cardiaque, hépatique ou rénale Epilepsie HTA Contrôle anti-dopage Transfert de Testostérone à la conjointe (Androgel®) Bilan pré-thérapeutique et suivi • Bilan pré thérapeutique • Ostéodensitométrie • PSA, TR • Hémogramme: Hb et Hématocrite avant ttt • Suivi • Dosage Testostérone • PSA et TR annuel • NFS: risque de polyglobulie ++ (seuil de tolérance pour l’Hématocrite ?) • EAL et bilan hépatique • +/- Calcémie si cancer avec métastases osseuses • +/- Surcharge hydrique (Insuffisance cardiaque et rénale) AIDE MEDICALE A LA PROCREATION Hypogonadismes HYPOgonadotropes Stimulation de la spermatogénèse • Hypofertilité « relative » • Azoospermie souvent aggravée par la substitution hormonale • Anticiper la problématique de fertilité, expliquer ++ • Prévenir de l’efficacité retardée ++ • Besoins physiologiques: • FSH +++ • Testostérone INTRA-TESTICULAIRE +++ Stimulation de la spermatogénèse • Arrêt du traitement substitutif en Testostérone ++ • Gonadotrophin Chorinique Endo (hCG) • 1500 UI x 2 ou 3 par semaine • Objectif: normaliser la testostérone ENDOGENE • FSH • Ex : • Gonal F 75 UI x3 / sem • Gonal F 150 UI x2 / sem (CHU) • Objectif: spermatogénèse • Soit d’emblée, • Soit si persistance azoospermie après normalisation testostérone endogène • Surveillance • Spermogramme tous les 6 mois • Testostérone totale tous les 3 mois AIDE MEDICALE A LA PROCREATION Hypogonadismes HYPERgonadotropes Klinefelter et TESE • Considérés comme « définitivement infertiles » jusqu’aux années 90 • ~ 1990: développement TESE-ICSI • TESE: extraction testiculaire de spermatozoïdes (« biopsie testiculaire ») • ICSI: Intra Cytoplasmic Sperm Injection • Espoir de fertilité ? • 50 % de récupération de spz • Effet délétère du traitement hormonal au préalable ? • N = 41 patients 47XYY (non mosaïque) avec azoospermie Age Traitement antérieur hormonal < 23 ans ≥ 23 ans NON OUI N 25 16 24 17 TESE + 13 (52%) 10 (62,5%) 14 (59,1%) 9 (52,9%) Plotton I. JCEM 2015 CONCLUSION • Diagnostiquer l’hypogonadisme • Recherches génétiques • Bilan étiologique • Substitution hormonale • Informer sur la fertilité • Parcours long pour Hypo Hypo • Un peu d’espoir pour le Klinefelter