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PSYCHOBIOLOGIE
Cognition, schizophrénie et effet des antipsychotiques :
le point de vue d’un laboratoire de recherche clinique
E. STIP (1)
Cognition, schizophrenia and the effect of antipsychotics
Summary. Background. In this review, we conclude that cognitive impairments are as important as positive and negative
symptoms in the clinical assessment and management of patients with schizophrenia. This is not a comprehensive review,
considering that the new Measurement And Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (MATRICS) model
will soon provide valuable data. It is however a product of the collective efforts of a French Canadian clinical research team
that proposes a synthesis of data of pragmatic interest to clinicians. Medication with improved safety and cognition profile,
generally lead to better outcomes by facilitating compliance with drug regimens and rehabilitation programs. In addition,
measures of attention and executive function (EF) appear to improve with novel antipsychotics when compared to traditional
neuroleptics. Nevertheless, evaluating cognitive performance is not a routine procedure outside the domain of research.
For example, procedural learning (PL) – an important measure of cognitive function – refers to cognitive and motor learning
processes in which execution strategies cannot be explicitly described (ie learning by doing). These actions or procedures
are then progressively learned through trial and error until automation of optimal performance is established. Procedural
learning is rarely assessed in clinical practice. Inconsistent findings regarding the effects of neuroleptic drugs on PL have
been reported. Literature findings. rials using acute administration of chlorpromazine in normal subjects induced PL deficits,
suggesting the direct effect of neuroleptics, presumably via a D2 dopamine blockade in the striatum. In a recent study by
our group, schizophrenia patients, divided into three groups according to their pharmacological treatment (halopéridol, clozapine and rispéridone) were compared to normal controls on two PL tasks ; a visuomotor learning task (mirror drawing)
and a problem solving learning task (Tower of Toronto). No deficits were detected in patients receiving clozapine, while
haloperidol was associated with deleterious effects in both tasks. Risperidone, however, produced different effects depending on the task performed. Another 6-month double-blind Canadian study confirmed the beneficial effect of olanzapine on
PL compared to haloperidol and risperidone. The differential effects of drugs on the striatal D2 receptors, irrespective of
their classification as conventional or atypical neuroleptics and the specific process implicated in each of these PL tasks
may explain these results. Tracer studies using radioactive benzamides (IBZM) specific to striatal D receptors determined
a relationship between striatal D2 receptor occupancy and PL performance such as the mirror drawing task. Using this
method, data obtained in Montreal on schizophrenia patients receiving olanzapine and halopéridol have shown that the
coefficient of determination in a visumotor PL task varied inversely with D2 receptor saturation. Discussion. This review
probes the effect of impaired cognitive functions on schizophrenia patients’ quality of life. Cognitive deficits found in schizophrenia affect planning, along with the aptitude to initiate and regulate a goal-directed behaviour. These impairments have
been repeatedly, yet inconclusively, attributed to frontal lobe dysfunction. Morphological findings obtained from neuroimaging studies remain inconsistent, some noting no differences between patients and controls while others observing reduced
prefrontal volumes in schizophrenia patients. Conversely, functional neuroimaging (fMRI) demonstrated reduced frontal
blood flow relative to global cerebral perfusion in schizophrenia patients. Overall, neuroimaging literature provides reliable
evidence of frontal impairments in schizophrenia, atthough the average magnitude of difference between patients and
(1) Université de Montréal, Chaire de Schizophrénie, Centre de Recherche Fernand-Seguin, Hôpital Louis-H. Lafontaine, Hôpital SacréCœur de Montréal, 7331, rue Hochelaga, Montréal (Québec) H1N 3V2.
Travail reçu le 2 février 2004 et accepté le 25 janvier 2005.
Tirés à part : E. Stip (à l’adresse ci-dessus).
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controls is insufficient to defend a frontal lobe dysfunction hypothesis, as far as brain volume, resting cerebral metabolism
or blood flow are concerned. The only measurement clearly distinguishing between patients and controls is fMRI of the
frontal lobe while performing an experimentally controlled task. Here, schizophrenia patients fail to activate their frontal
cortex when required. Sensitive to frontal lobe dysfunction are Neuropsychological tests of executive function. Study
design. A study conducted in Montreal assessed the relation between EF impairments and difficulties in planning daily
activities in schizophrenia patients scoring more than 3 on at least 4 items of the PANSS negative subscale. Performances
on EF, memory and script generation were measured and compared to controls. Script production task required that
subjects recite 10-20 actions that would normally be carried out for during daily life activity (going to a restaurant, buying
groceries, etc.). Patients’ performances were significantly lower with higher perserveration and sequencing impairments.
Routine activities such as the ability to cook a meal were similarly investigated. Patients were videotaped in a kitchen
while preparing a specific meal. Results. Optimal sequence of micro- and macro-steps necessary to prepare the meal
in a minimal time were measured. Sequencing errors, repetitions and omissions were significantly higher compared to
controls. In addition, temporal organization was positively correlated with negative symptoms and low EF performance
on neuropsychological tasks. Thus concluding that EF impairment interferes with basic routine activities in schizophrenia
patients, notably those with negative symptoms. Last but not least, we assessed the progress of patients’ subjective
complaints with regards to their cognitive functions using tests such as the SSTICS, specifically developed to address
subjective cognitive complaints and insight. Conclusion. This review concludes that from now on cognitive deficit should
be recognized as a major element in social and professional integration of schizophrenia patients, and should become
a standardized assessment approach in clinical practice.
Key words : Antipsychotics ; Clozapine ; Cognition ; Ecological validity of testing ; Executive function ; Olanzapine ; Procedural
learning ; Risperidone ; Schizophrenia ; SSTICS ; Subjective complaints.
Résumé. Cet article de synthèse de travaux d’une équipe de
recherche clinique tente de montrer la pertinence à considérer l’examen de la cognition dans le destin de la schizophrénie. Il est maintenant admis qu’à côté du traitement des symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie, on doit
également se préoccuper d’améliorer les troubles cognitifs
des patients. En effet, le déficit cognitif est désormais reconnu
comme un élément majeur de l’insertion sociale et professionnelle des patients schizophrènes. Les antipsychotiques
conventionnels n’améliorent pas la cognition et induisent des
effets indésirables. Les antipsychotiques atypiques quant à
eux présentent moins d’effets indésirables et améliorent la
cognition. Néanmoins, si l’on veut bien interpréter les résultats reliés aux performances durant un traitement il faut considérer l’effet de pratique. Cet effet peut être lié à la mémoire
procédurale, c’est-à-dire l’apprentissage implicite, qui est
sensible aux blocages des récepteurs dopaminergiques D2.
La mesure des performances cognitives n’est toutefois pas
bien encore considérée par les cliniciens, malgré les données
scientifiques probantes. Cela réclame que l’on confronte ces
données à la validité écologique des mesures. Nous décrivons des exemples dans ce domaine auprès de patients schizophrènes évalués à l’aide de tâches de la vie quotidienne.
Enfin nous rendons compte des progrès de l’évaluation des
plaintes subjectives des patients à l’égard de leur fonctionnement cognitif en donnant l’exemple du SSTICS, instrument
développé en français pour aborder cette subjectivité reliée
à l’insight.
Mots clés : Antipsychotiques ; Cognition ; Mémoire procédurale ;
Mesures subjectives ; Olanzapine ; Rispéridone ; Schizophrénie ;
SSTICS ; Validité écologique.
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INTRODUCTION
La réhabilitation sociale et professionnelle est le principal objectif du traitement de la schizophrénie. Toutes les
dimensions symptomatiques de la schizophrénie (symptômes positifs, négatifs, thymiques, déficits cognitifs…)
sont impliquées dans le dysfonctionnement socioprofessionnel (figure 1). Cependant, l’importance des capacités
cognitives doit être soulignée du fait de leur rôle primordial
dans l’insertion sociale et professionnelle.
Divers regroupements symptomatiques ont été proposés afin de mieux appréhender les différentes composantes de la schizophrénie. Le regroupement que nous utilisons plus volontiers est celui proposé par P. Liddle (19)
avec trois grands regroupements symptomatiques : distorsion de la réalité (délire et hallucinations), désorganisation (troubles du cours de la pensée et affect désorganisé) et pauvreté psychomotrice (pauvreté du discours,
affect abrasé, avolition). Ces trois syndromes ont des conséquences psychopathologiques différentes sur la cognition (tableau I). À ces grands syndromes correspondent
des zones d’hyperactivité ou d’hypoactivité cérébrale que
P. Liddle et al. ont été uns des premiers à étudier par imagerie (20). Pour la première fois, on mettait en évidence
chez les patients schizophrènes une corrélation entre,
d’une part, des syndromes cliniques et des anomalies
neuropsychologiques et, d’autre part, des mécanismes
cérébraux objectivés par l’imagerie cérébrale.
Toutefois – et ceci est un premier paradoxe – bien que
nous soyons capables de mettre en évidence ces anomalies au niveau cérébral, nous ne savons pas encore prescrire les différents antipsychotiques en fonction du syndrome dominant chez un patient donné. Un autre
paradoxe réside dans le fait que la problématique de la
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cognition n’est pas prise en compte lors du développement des neuroleptiques avant la mise sur le marché,
l’objectif étant de traiter d’autres cibles symptomatiques
telles que l’agitation et les symptômes délirants. Enfin, il
existe également un paradoxe dans la variabilité des troubles cognitifs chez les schizophrènes. En effet, si 85 %
des sujets schizophrènes présentent des troubles cognitifs, les autres se situent dans la zone de normalité tandis
que quelques rares sujets schizophrènes ont même conservé des performances exceptionnelles. On connaît ainsi
le cas célèbre de John F. Nash, mathématicien, prix Nobel
d’économie en 1994.
Nous aborderons les conséquences du déficit cognitif
sur le dysfonctionnement socioprofessionnel chez les
patients schizophrènes, l’évaluation des déficits cognitifs
chez ces patients, l’effet des antipsychotiques et leur
mécanisme d’action sur les déficits cognitifs et le dysfonctionnement socioprofessionnel ainsi que l’apport de
nouveaux outils pour évaluer les fonctions cognitives des
Symptômes négatifs
Affect émoussé
Alogie
Avolition
Anhédonie
Retrait social
Symptômes positifs
Idées délirantes
Hallucinations
Discours désorganisé
Catatonie
Dysfonctionnement
socioprofessionnel
Travail
Relations interpersonnelles
Soins personnels
Déficits cognitifs
Attention
Mémoire
Fonctions exécutives
(par ex. : abstraction)
Abus concomitant
de substances psychoactives
Symptômes thymiques
Dépression
Anxiété
Désespoir
Démoralisation
Stigmatisation
Idées suicidaires
FIG. 1. — Caractéristiques de la schizophrénie et dysfonctionnement socioprofessionnel.
TABLEAU I. — Relation entre dimensions symptomatiques de la schizophrénie, neuropsychopathologie et mécanismes cérébraux.
Dimensions symptomatiques
Neuropsychopathologie
Mécanismes cérébraux
Distorsion de la réalité
Délire
Hallucinations
Altération des mécanismes de contrôle et
d’évaluation des activités volontaires
Hyperactivité : cortex médian temporal, cortex
frontal, striatum ventral
Hypoactivité : cingulum postérieur
Désorganisation
Trouble du cours de la pensée
Affect inapproprié
Altération du mécanisme de sélection et
inhibition des réactions
Hyperactivité : cortex médian frontal, cingulum
antérieur, thalamus
Hypoactivité : cortex frontal ventral, insula,
cortex pariétal
Pauvreté psychomotrice
Pauvreté du discours
Affect abrasé
Avolition
Altération du mécanisme de planification
des activités volontaires, processus mental
au ralenti
Hyperactivité : noyaux gris centraux
Hypoactivité : cortex frontal, cortex pariétal
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patients dans leur vie quotidienne. Il est cependant primordial de bien envisager la lecture de cet article non
pas comme une revue générale et exhaustive de la littérature du champ qu’il revendique, mais bien plutôt
comme un effort de synthèse de travaux d’une équipe
canadienne française. En ce sens, cet article propose un
état des lieux d’un laboratoire précis et s’adresse, avec
des moments spéculatifs, aux intérêts pragmatiques des
cliniciens. Pour un abord moins partisan, plus complet
et précis du sujet, des chapitres et articles sont régulièrement disponibles (2, 7, 11, 35, 38) et surtout l’établissement d’un projet intitulé MATRICS par deux organismes américains, la FDA et le NIMH, permet désormais
la mise en place de balises effectives et consensuelles
pour la recherche sur la psychopharmacologie cognitive
(12, 23).
SCHIZOPHRÉNIE, DÉFICIT COGNITIF
ET DYSFONCTIONNEMENT SOCIAL
ET PROFESSIONNEL
Nous savons maintenant que le dysfonctionnement
cognitif est déjà présent avant tout traitement au début de
la schizophrénie. Ainsi, dans une étude faite à Montréal,
nous avons évalué les performances concernant différents domaines cognitifs chez des patients schizophrènes
qui n’étaient pas encore traités. Les résultats indiquaient
que ces patients avaient déjà des troubles de la cognition
dans différents domaines (vigilance, mémoire, attention)
(21). La même étude, réalisée chez des patients chroniques, a mis en évidence un déficit plus prononcé des performances cognitives. Ceci montre donc que le déficit est
installé probablement bien avant l’apparition des symptômes tels que le délire ou les hallucinations. Le déficit cognitif accompagnera ensuite en s’aggravant le processus
psychopathologique et physiopathologique de la schizophrénie.
Grâce à une cohorte de paires de jumeaux monozygotes dont l’un était schizophrène, Goldberg et al. (8) ont
évalué par analyse factorielle l’importance du déficit cognitif parmi d’autres facteurs tels que les facteurs génétiques,
l’environnement socio-économique et familial ou le niveau
d’éducation sur l’insertion socioprofessionnelle. La conclusion de cette étude est que le fonctionnement social et
professionnel est expliqué presque entièrement par les
capacités cognitives. Des méta-analyses se sont également attachées à évaluer le rôle du déficit cognitif dans
les difficultés d’adaptation sociale des schizophrènes.
Ainsi, la méta-analyse de Green et al. (10) a montré que
le déficit de certaines variables cognitives avait des conséquences sur le fonctionnement social, la capacité à
résoudre des problèmes en société et les capacités sociales. Dans une étude analogue (18), nous avons cherché
à évaluer tous les six mois pendant un an et demi, les variables qui expliquaient l’adaptation sociale de 150 patients
schizophrènes. Parmi les différentes variables étudiées,
les variables liées au domaine cognitif – en particulier la
mémoire, les fonctions exécutives et l’attention – étaient
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celles qui avaient le poids le plus important dans ce
modèle d’adaptation sociale.
Concernant le lien entre le déficit cognitif et les autres
dimensions symptomatiques de la schizophrénie (symptômes positifs, symptômes négatifs, désorganisation), on
sait actuellement qu’ils peuvent être eux aussi responsables de troubles cognitifs ou être des cofacteurs de ces
derniers. Cependant, on considère actuellement que ce
sont les symptômes négatifs qui ont l’impact le plus important sur la cognition et par conséquent sur l’insertion socioprofessionnelle (9).
ÉVALUATION DES DÉFICITS COGNITIFS
DANS LA SCHIZOPHRÉNIE
Habituellement, on évalue l’importance du déficit cognitif en déviations standard (DS) par rapport à la moyenne
d’une population normale. Le déficit cognitif est alors
classé en léger (0,5 à 1 DS), modéré (1 à 2 DS) ou sévère
(2 à 5 DS) (tableau II).
La mémoire joue un rôle très important dans la cognition
et elle est d’ailleurs souvent assimilée à cette dernière. On
distingue en premier lieu la mémoire à court terme et la
mémoire à long terme (figure 2). La mémoire à court terme
est également appelée mémoire de travail par Baddeley
(1). C’est une mémoire qui ne nécessite pas de stockage
durable de l’information car son usage est immédiat. Sa
capacité est de maintenir de l’information durant un bref
laps de temps après sa présentation. Dans la mémoire à
long terme, au contraire, la mémoire est stockée et la qualité du stockage est liée à des mécanismes de consolidation. La mémoire à long terme se subdivise en mémoire
déclarative et mémoire procédurale (37). La mémoire
déclarative stocke et rappelle l’information par un effort
conscient. Elle se divise en mémoire sémantique qui renvoie à un savoir universellement partagé et mémoire épisodique qui correspond à des événements de la vie personnelle. La mémoire procédurale, quant à elle, est
inconsciente et plus automatique. Elle ne réclame donc
pas d’effort.
Mémoire
À long terme
À court terme
Procédurale
Déclarative
Épisodique
Sémantique
FIG. 2. — Différents types de mémoire.
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Cognition, schizophrénie et effet des antipsychotiques
TABLEAU II. — Évaluation de la sévérité des déficits cognitifs.
Déficit cognitif
Léger
0,5-1 DS
Perception
Mémoire : reconnaissance différée
Désignation de mots
Modéré
1-2 DS
Attention (distractibilité)
Mémoire : rappel différé
Mémoire de travail
Tâches visuo-motrices
Les altérations de ces différentes composantes de la
mémoire peuvent donc être explorées par des tests classiques chez des patients schizophrènes effectuant des
tâches d’apprentissage. Pour évaluer la mémoire procédurale, nous utilisons principalement 2 tests. Le premier
test est la Tour de Toronto. Il s’agit d’un test comportant
des tiges sur lesquelles le patient doit déplacer des rondelles de couleur en respectant des consignes : ne déplacer qu’une rondelle à la fois et ne pas placer une rondelle
foncée sur une rondelle claire. Il est donc nécessaire dans
un premier temps de trouver l’algorithme qui permet de
résoudre le problème puis, au fur et à mesure de la pratique, la vitesse d’exécution augmente du fait de l’automatisation qui met en jeu des structures sous-corticales.
L’autre test se rapporte à une tâche de dessin en miroir.
Le sujet trace un parcours avec un crayon dans un labyrinthe qu’il ne peut voir que dans un miroir inversant ses
mouvements. Le coefficient d’apprentissage est obtenu
en multipliant le nombre de sorties du labyrinthe avec le
temps d’exécution.
MÉCANISME D’ACTION DES ANTIPSYCHOTIQUES
ET CONSÉQUENCES SUR LA COGNITION
L’hypothèse dopaminergique suggère qu’il existe chez
les patients schizophrènes une augmentation de la transmission centrale dopaminergique. Les neuroleptiques
conventionnels bloquent effectivement les récepteurs
dopaminergiques D2. On considère que ces molécules
sont efficaces sur les symptômes positifs lorsque 60 à
70 % de ces récepteurs sont occupés. Lorsque plus de
80 % d’entre eux sont occupés, les syndromes extrapyramidaux apparaissent. Les antipsychotiques atypiques
n’occupent pas les mêmes récepteurs que les neuroleptiques conventionnels (3, 32). L’efficacité des antipsychotiques atypiques dans le traitement des symptômes négatifs et leur faible propension à induire des symptômes
extrapyramidaux seraient liées à une affinité plus grande
pour les récepteurs 5-HT2 que pour les récepteurs D2 (25).
De plus, il est possible que la capacité pour le ligand de
se dissocier rapidement des récepteurs dopaminergiques
joue un rôle important. Ainsi, le coefficient Koff qui exprime
la facilité avec laquelle la molécule se dissocie de son
récepteur est plus grand pour les neuroleptiques atypi-
Sévère
2-5 DS
Apprentissage de listes
Fonctionnement exécutif
Vigilance
Vitesse motrice
Maîtrise verbale
ques tels que la clozapine et la quétiapine comparés aux
neuroleptiques conventionnels. Les différences pharmaco-cliniques constatées entre les neuroleptiques conventionnels et atypiques pourraient donc être expliquées
par les types de récepteurs impliqués et par leur capacité
à se dissocier des récepteurs.
Une activité dopaminergique optimale au niveau du cortex préfrontal est nécessaire pour le fonctionnement
cognitif. Il a été montré que les antipsychotiques atypiques
augmentaient l’afflux de dopamine vers le cortex préfrontal. En revanche, l’halopéridol ne présente pas cet effet,
ce qui pourrait expliquer l’absence d’amélioration de la
cognition chez les sujets schizophrènes traités par les
neuroleptiques conventionnels. Quant aux capacités
mnésiques, elles sont associées à une activité cholinergique au niveau du cortex préfrontal. Les antipsychotiques
atypiques – contrairement aux antipsychotiques conventionnels – sont capables d’augmenter la libération d’acétylcholine à ce niveau. Néanmoins, les différents antipsychotiques atypiques n’ont pas tous des effets identiques
sur les déficits cognitifs, du fait probablement de leurs différents spectres d’affinité sur les récepteurs cérébraux.
EFFICACITÉ DES ANTIPSYCHOTIQUES
SUR LES TROUBLES DE LA COGNITION
Des méta-analyses et des revues de la littérature ont
conclu à l’efficacité des antipsychotiques atypiques sur
l’amélioration de la cognition comparés aux antipsychotiques conventionnels (17).
L’effet des antipsychotiques a été exploré essentiellement sur la mémoire d’apprentissage, la mémoire de travail, les fonctions exécutives, l’attention, la vigilance ainsi
que la coordination psychomotrice.
Ainsi, nous avons réalisé des tests de mémoire, d’attention (vigilance, attention soutenue, attention sélective, test
d’attention avec un distracteur) chez des patients traités
par la rispéridone (41). Après 8 semaines et 6 mois de traitement, les patients amélioraient leurs performances, en
particulier aux tests d’attention. Galhoffer et al. (6) ont évalué l’effet de la clozapine, de la rispéridone et d’antipsychotiques conventionnels chez des patients schizophrènes. L’utilisation de différents tests à base de labyrinthes
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explorant plus spécifiquement les capacités de coordination motrice ou les capacités « frontales » de séquençage
et de planification des étapes a permis de montrer une différence d’efficacité en faveur des traitements atypiques
(clozapine et rispéridone) comparés aux neuroleptiques
conventionnels. Les études de ce type se sont ensuite
multipliées.
Plus récemment, l’effet de la quiétapine sur les fonctions cognitives a été évalué. Ainsi, Velligan et al. (44) ont
comparé 3 groupes de patients schizophrènes recevant
de l’halopéridol à 12 mg/j et de la quétiapine à 300 mg/j
ou à 600 mg/j. Après 24 semaines, seul le groupe de
patients recevant de la quétiapine à 600 mg/j présentait
une amélioration de ses performances cognitives.
Dans une étude multicentrique (29) randomisée en double aveugle réalisée chez 65 patients schizophrènes stables, nous avons comparé 2 antipsychotiques atypiques,
l’olanzapine (5-20 mg/j) et la rispéridone (4-10 mg/j), et un
antipsychotique conventionnel, l’halopéridol (5-20 mg/j).
L’objectif de cette étude était d’évaluer l’efficacité de ces
molécules récentes sur la détérioration des fonctions
cognitives de patients atteints de schizophrénie. Les
patients étaient évalués sur le plan cognitif par une batterie
de tests à 6, 30 et 54 semaines. La batterie de tests neuropsychologiques utilisée permettait d’établir un score
cognitif global reflet de l’état clinique du patient dans
6 domaines (fonctions motrices, attention, fluence verbale
et raisonnement, fluence non verbale, fonctions exécutives, et enfin rappel immédiat). L’olanzapine s’est révélée
plus efficace sur le score cognitif global que l’halopéridol
(F1,43 = 18,04, p < 0,001) et que la rispéridone (F1,43 =
9,10, p = 0,004). La rispéridone ne se différenciait pas de
l’halopéridol en termes d’efficacité sur les fonctions cognitives (F1,43 = 2,17, p = 0,15).
Une autre étude (42) réalisée dans des conditions naturalistiques sur 8 semaines (n = 134, schizophrènes, schizoaffectifs et schizophréniformes), a évalué en ouvert
l’efficacité de l’olanzapine sur les fonctions cognitives
(mémoire explicite, fluence verbale, attention et fonctions
exécutives). Cette étude montre un effet positif de l’olanzapine sur l’amélioration des fonctions cognitives des
patients schizophrènes, confortant les données obtenues
par la première étude.
Une autre étude randomisée en double aveugle sur
377 patients schizophrènes ou schizoaffectifs (13) a évalué à court terme (6 semaines) l’effet de l’olanzapine et
de la rispéridone sur les fonctions cognitives. Les résultats
montrent une amélioration du fonctionnement cognitif
pour les deux molécules, sans pourtant mettre en évi-
dence de différence. Plusieurs raisons peuvent être proposées pour expliquer ce résultat : elles sont reliées a la
différence de population, des objectifs, de durée de l’essai
(tableau III).
L’effet de la clozapine a également été étudié dans le
domaine de la cognition. Des études ont mis en évidence
des améliorations sur la vitesse psychomotrice, la maîtrise
verbale et la mémoire verbale (22, 24). Il est fréquent que
les performances de mémorisation diminuent dans un premier temps sous traitement avec la clozapine, en particulier sur les six premières semaines. Mais sur des durées
plus longues les performances cognitives s’améliorent. Il
est possible en effet qu’il y ait un impact de l’activité anticholinergique de la clozapine en début de traitement, se
manifestant alors par des difficultés face aux tâches
d’apprentissage. Sharma et al., (36) ont conclu que le traitement avec l’olanzapine et la clozapine produit des effets
bénéfiques sur des fonctions d’apprentissage et de
mémoire chez des patients schizophrènes qui montrent
une réponse clinique favorable à ces antipsychotiques.
Des examens complets synthétisant les effets des antipsychotiques atypiques ont été présentés ailleurs (voir 15,
28, 41), donc un remaniement de cette littérature dépasse
la portée de cet article. Il est généralement accepté que
des antipsychotiques atypiques sont meilleurs pour la
cognition quand ils sont comparés aux médicaments conventionnels. Cette conclusion est basée sur les études qui
ont comparé l’halopéridol à doses élevées. Cependant, il
doit être noté que la recherche récente employant les
doses inférieures d’halopéridol a démontré qu’il y a très
peu de différence entre des médications atypiques et typiques sur le fonctionnement cognitif (16).
EFFICACITÉ DES ANTIPSYCHOTIQUES
SUR LES DYSFONCTIONNEMENTS
DE LA MÉMOIRE PROCÉDURALE
Un effet direct des antipsychotiques sur les noyaux gris
centraux avait été mis en évidence par Chakos et al. (4).
Ces auteurs avaient montré, en utilisant la résonance
magnétique structurale chez les patients schizophrènes
traités pendant 6 mois avec de l’halopéridol, une augmentation du volume des structures striatales. Cette augmentation de volume s’accompagnait d’une aggravation des
signes extrapyramidaux. En revanche, avec la clozapine,
on constatait une diminution du volume de ces structures.
Étant donné l’implication de ces structures dans la
mémoire procédurale et l’apprentissage, nous nous som-
TABLEAU III. — Différences expérimentales entre les deux études.
Auteur
Dose
Dose
moyenne
moyenne de
rispéridone d’olanzapine
Durée
(semaines)
N
Condition
Type
Purdon, 2000
6 mg/jour
11 mg/jour
54
60
Stable
Schizophrénie
Harvey, 2003
4,6 mg/jour
13,5 mg/jour
8
370
Instable
Spectre schizophrénie
346
Notes
Atypiques avant
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mes appuyés sur ces travaux pour étudier de façon fonctionnelle l’effet des antipsychotiques sur les troubles de
la cognition.
La mémoire procédurale est nécessaire pour les
apprentissages de la vie quotidienne. Ainsi, c’est la
mémoire procédurale qui est mise en jeu lorsqu’un enfant
apprend à marcher, à faire du vélo ou à nager. Au cours
de ces apprentissages qui se font de façon implicite et
inconsciente, des circuits neuronaux se mettent en place,
tout particulièrement au niveau des structures sous-corticales. Certaines pathologies – par exemple la maladie de
Huntington – touchent plus particulièrement les noyaux
gris centraux et elles ont par conséquent un retentissement sur la mémoire procédurale. À la suite des travaux
de Chakos qui avaient mis en évidence un effet direct des
antipsychotiques sur les structures striatales, nous avons
évalué la mémoire procédurale chez les patients schizophrènes en utilisant principalement 2 tests : la Tour de
Toronto et le dessin en miroir.
Nous avons comparé des patients schizophrènes traités
par halopéridol, clozapine, rispéridone et des sujets contrôles non schizophrènes (30). Nous avons constaté qu’après
une dizaine de tests tous les sujets parvenaient à des performances comparables. Nous avons néanmoins mis en évidence un coefficient intéressant nommé mélodie d’apprentissage (learning constancy). Les patients dont le coefficient
d’apprentissage était perturbé n’apprenaient pas de façon
régulière mais retournaient fréquemment à un niveau
d’apprentissage antérieur. Après un nombre suffisant
d’essais, ils parvenaient néanmoins à exécuter la tâche. De
plus, nous avons constaté que les antipsychotiques conventionnels qui bloquent les récepteurs D2 de façon plus marquée que les antipsychotiques atypiques entraînent une perturbation plus importante de la mélodie d’apprentissage (44).
Nous avons ensuite confirmé ces observations par une
étude randomisée en double aveugle (34) où les patients
schizophrènes étaient répartis aléatoirement en trois
groupes : olanzapine (n = 11), rispéridone (n = 13) et
halopéridol (n = 9). Nous avons confirmé que plus les
récepteurs D2 étaient bloqués, et plus le coefficient
d’apprentissage (test de la Tour de Toronto) était
perturbé : après 6 mois de traitement, l’apprentissage procédural était perturbé sous halopéridol, stable sous rispéridone et amélioré sous olanzapine.
L’apprentissage procédural joue un rôle important pour
la réhabilitation socioprofessionnelle car, dans la vie de
tous les jours, il est demandé aux patients de faire des
acquisitions mettant en jeu des fonctions exécutives ou
des apprentissages moteurs. De ce fait, il est important
de prescrire des médicaments qui ne perturbent pas
l’apprentissage procédural.
MÉCANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES
DES DYSFONCTIONS COGNITIVES
MIS EN ÉVIDENCE PAR IMAGERIE CÉRÉBRALE
Afin de comprendre les mécanismes impliqués dans les
dysfonctions cognitives, des patients schizophrènes ont
Cognition, schizophrénie et effet des antipsychotiques
participé à une épreuve de mémoire de travail intitulée Nback (26). L’activité cérébrale des patients était enregistrée par résonance magnétique pendant la réalisation des
tests. Chez des patients qui présentaient des épisodes
psychotiques pour la première fois, on constatait que les
aires cérébrales étaient différemment activées en comparaison avec des sujets normaux. Ceci indiquait donc que,
pour une tâche relativement simple, les patients schizophrènes traitent l’information différemment, et ceci avant
toute thérapeutique. De plus, après traitement pendant
6 semaines (par olanzapine ou rispéridone), on constatait
que le profil d’activation des aires cérébrales était modifié
lorsque les patients réalisaient la même tâche et que ce
profil se rapprochait de celui des individus non schizophrènes. Par conséquent, parallèlement à l’amélioration
clinique, on constatait que le profil d’activation cérébrale
se rapprochait de celui des sujets normaux (figure 3).
Les capacités cognitives influencent l’insertion sociale,
les occupations de la vie quotidienne, la vie autonome et
la réhabilitation. Ce lien n’est pas nécessairement direct
et on considère actuellement que la cognition sociale en
est un intermédiaire. La cognition sociale peut être définie
comme l’ensemble des connaissances qui permettent
d’entrer en contact social avec les autres. Elle peut être
influencée par la psychopharmacologie et les facteurs psychosociaux. Ce sont ces processus cognitifs que nous
avons pris en compte chez des patients qui présentaient
un émoussement affectif. Pour cela nous n’avons pas
donné de tâche précise à accomplir à nos patients schizophrènes, mais nous avons tenté de comprendre comment ils traitaient l’information émotionnelle. Trois groupes
ont été constitués : 10 sujets contrôles, 15 patients schizophrènes avec émoussement affectif et 15 patients schizophrènes sans émoussement affectif. Tandis que l’activité cérébrale était enregistrée par résonance magnétique
fonctionnelle, un film était projeté avec successivement
une séquence neutre (un menuisier au travail) et une
séquence chargée émotionnellement (un enfant assistant
à la mort de son père). Nous avons également étudié l’effet
de séquences de diapositives alternant des scènes à contenu neutre ou négatif sur un plan affectif. Ici également
nous avons constaté des différences d’activité cérébrale
entre les groupes ayant ou non un émoussement affectif.
Chez les patients avec émoussement affectif, l’activation
corticale – frontale en particulier – était médiocre alors que
chez les patients sans émoussement affectif, il existait une
activation frontale antérieure. Chez les patients avec un
émoussement affectif, après 6 mois de traitement par un
antipsychotique atypique (quétiapine), on constatait une
restauration de l’activation frontale médio-basale (correspondant aux aires 47 et 11) (5, 40).
COGNITION, VIE QUOTIDIENNE ET VÉCU
DU PATIENT SCHIZOPHRÈNE
Nous avons enfin tenté d’évaluer, d’une part, comment
les patients vivaient leurs troubles cognitifs et dans quelle
mesure ils en avaient conscience et, d’autre part, comment ils se comportaient lorsqu’ils étaient confrontés à une
347
E. Stip
L’Encéphale, 2006 ; 32 : 341-50, cahier 1
tâche de la vie quotidienne. Pour cela, nous avons étudié
les patients sur le plan cognitif non plus dans le cadre du
laboratoire mais dans leur vie quotidienne. Ceci nous a
entraînés à créer 2 instruments. Le premier est le SSTICS
(Subjective Scale to Investigate Cognition in Schizophrenia). Ce questionnaire, rempli par le patient lui-même en
moins de 6 minutes, a été validé. Il comprend 21 items
cotés de 0 à 4 qui testent la mémoire, l’attention, la fonction
exécutive, le langage et les praxies. Il nous a permis de
constater que les patients schizophrènes avaient bien
conscience de leur déficit cognitif (39) (figure 4).
Témoins en santé
Patients schizophrènes
Au départ
Au bout
de six semaines
augmente
diminue
augmente
diminue
FIG. 3. — Résonance magnétique : enregistrement de l’activité cérébrale de patients lors d’une épreuve de mémoire de travail
(N-back) (d’après 26).
SSTIC
Subjective Scale to Investigate
Cognition in Schizophrenia
21 questions
Mémoire
Attention
11 questions
5 questions
De travail
Explicite
Q 1-2
Q 3-11
Épisodique
Q 3-9
Distractabilité
Q 12
Vigilance
Sélective
Q 13
Q 14
Fonctions
exécutives
3 questions
Langage
Praxies
Q 20
Q 21
Partagée Soutenue Planifica- Organisa- Flexibilité
tion
tion
Q 15
Q 16
Q 17
Q 18
Q 19
Sémantique
Q 10-11
FIG. 4. — Échelle subjective pour l’investigation de la cognition chez les patients schizophrènes (SSTIC).
348
L’Encéphale, 2006 ; 32 : 341-50, cahier 1
Toutefois, l’utilisation de ce questionnaire pose la question de l’insight qui est au cœur de la psychiatrie. En effet,
pour répondre à ce questionnaire, il est nécessaire d’avoir
conscience que l’on a effectivement un déficit cognitif. Par
conséquent, il existe souvent une corrélation positive avec
l’insight mesuré par les autres échelles psychopathologiques. Il s’agit donc à la fois d’une mesure de la plainte
cognitive et en même temps du déficit d’insight du sujet.
Des perturbations des fonctions exécutives sont fréquentes chez les schizophrènes et elles sont mises en évidences par les tests de cognition. Néanmoins, ces tests
ne permettent pas toujours de prédire le comportement
du sujet dans sa vie quotidienne. C’est pourquoi on a développé et utilisé des tests qui permettent d’évaluer les fonctions cognitives du patient, non pas dans les conditions
des tests de laboratoire devant un écran d’ordinateur ou
avec papier et crayon, mais en lui faisant réaliser un scénario de la vie quotidienne. Ces tests ont été développés
dans le but de savoir si des dysfonctionnements des fonctions exécutives pouvaient être mesurés en analysant des
situations de la vie quotidienne du patient (33). Parmi ces
tests, je décrirai plus particulièrement le cooking test qui
consiste à faire réaliser une tâche de cuisine au patient
(34). Pour ce test, il est demandé au patient de réaliser
un repas avec 4 plats en tenant compte d’un budget
donné. Le patient effectue lui-même les achats nécessaires à la préparation du repas puis il est filmé pendant qu’il
réalise le repas. Sa performance est notée sur la base des
macroséquences (ordre des plats) et des microséquences
(ordre des actions) optimales ainsi que sur les omissions
et répétitions. Les résultats ont mis en évidence que les
patients schizophrènes font plus de répétitions, d’omissions et d’erreurs de macroséquences que les sujets non
schizophrènes. En revanche, ils font peu d’erreurs de
microséquences. Ces études hors du laboratoire nous ont
permis de développer des outils susceptibles d’évaluer
l’efficacité des médicaments dans la vie quotidienne des
patients. De plus, ces études étaient également directement utiles aux autres membres de l’équipe, qu’ils soient
praticiens, ergothérapeutes ou infirmières. Nous pensons
que l’évolution de l’étude de la cognition chez les patients
schizophrènes doit sortir des laboratoires afin d’évaluer
l’efficacité des traitements antipsychotiques dans la vie
quotidienne réelle des patients.
Ainsi, pour faire le lien entre différents regards portés
sur le patient au travers d’un fonctionnement quotidien, tel
qu’une activité de cuisine, nous nous sommes basés sur
une évaluation des ergothérapeutes utilisant l’AMPS qui
est une échelle d’évaluation utilisée en ergothérapie (31)
pour répartir en 2 groupes les patients atteints de schizophrénie selon 2 niveaux de fonctionnement. Puis nous
avons recherché des différences ou similitudes sur le fonctionnement cognitif mesuré tantôt par des mesures classiques des fonctions exécutives, et tantôt par des épreuves écologiques. Nous avons pu mettre en évidence que
les deux niveaux des groupes se reflétaient très bien dans
les différences d’anomalies sur le fonctionnement
exécutif : dans cette étude, on a trouvé une corrélation
positive entre les compétences fonctionnelles et les
Cognition, schizophrénie et effet des antipsychotiques
meilleures exécutions neuropsychologiques. Bien sûr,
plus les symptômes sont importants, plus l’autonomie
fonctionnelle est faible, mais la discrimination des
2 groupes basées sur l’AMPS permet de retrouver une différence au niveau des variables cognitives suivantes :
interférence et flexibilté (Stroop), traçage des pistes A-B,
fluidité verbale phonologique et sémantique, et rappel de
liste de mots. Les évaluations ergothérapeutique et neuropsychologique sont donc complémentaires et concordantes.
CONCLUSION
Il est maintenant admis qu’à côté du traitement des
symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie, on doit
également se préoccuper d’améliorer les troubles cognitifs des patients. En effet, le déficit cognitif est désormais
reconnu comme un élément majeur de l’insertion sociale
et professionnelle des patients schizophrènes. Les antipsychotiques conventionnels n’améliorent pas la cognition et induisent des effets indésirables. Les antipsychotiques atypiques quant à eux présentent moins d’effets
indésirables et améliorent la cognition. De nouveaux travaux sont néanmoins nécessaires afin de préciser les
domaines cognitifs préférentiels où agissent les différents
antipsychotiques atypiques. De plus, on ne doit pas non
plus croire que les médicaments antipsychotiques vont
supprimer ces déficits, ni les stratégies cognitives de
remédiation. C’est pourquoi il est désormais possible
d’envisager que pour contrer les difficultés reliées à ce que
l’on pourrait appeller le handicap cognitif résiduel, on fasse
l’effort de tenter de changer l’environnement immédiat du
patient, tel que nous le suggérons avec les prothèses
cognitives et les appartements intelligents (43). Ce sera
la véritable révolution dans le champ de la réadaptation ;
elle n’est cependant pas exempte d’une problématique
éthique majeure (43). L’autre progrès possible pourrait
provenir du champ des interventions, notamment celles
reliées aux thérapies cognitives (14, 27).
Remerciements. Cet article est le résultat écrit d’échanges à la
suite d’une tournée de conférences effectuées en France. Je
remercie Philippe Quintin (Lilly France), Jean-Marie Danion
(Strasbourg), I. Amado (Paris), C. Lançon (Marseille), Nicolas
Franck et Mahomed Saoud (Lyon), J.-M. Vanelle (Nantes),
B. Millet (Rennes), D. Leguay (Angers) et Adham Mancini-Marïe
(Montréal) pour leur accueil et leurs enrichissants commentaires.
Références
1. BADDELEY A. Working Memory. Oxford : Clarendon Press, 1986.
2. BILDER RM, GOLDMAN RS, VOLAVKA J et al. Neurocognitive
effects of clozapine, olanzapine, risperidone, and haloperidol in
patients with chronic schizophrenia or schizoaffective disorder. Am
J Psychiatry 2002 ; 159 : 1018-28.
3. BYMASTER FP, RASMUSSEN K, CALLIGARO DO et al. In vitro
and in vivo biochemistry of olanzapine : a novel, atypical antipsychotic drug. J Clin Psychiatry 1997 ; 58 (Suppl 10) : 28-36.
4. CHAKOS MH, LIEBERMAN JA, ALVIR J et al. Caudate nuclei volumes in schizophrenic patients treated with typical antipsychotics or
clozapine. Lancet 1995 ; 345 : 456-7.
349
E. Stip
5. FAHIM C, MANCINI-MARIE A, MENSOUR B et al. Neural substrates
of sadness in schizophrenia : an fMRI study International. J Psychophysiol 2002 (45) : 124-5.
6. GALHOFER B, LIS S, MEYER-LINDENBERG A et al. Cognitive dysfunction in schizophrenia : a new set of tools for the assessment of
cognition and drug effects. Acta Psychiatr Scand 1999 ; 395 :
118-28.
7. GEDDES J, FREEMANTLE N, HARRISON P et al. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia : systematic overview
and meta-regression analysis. Br Med J 2000 ; 321 : 1371-6.
8. GOLDBERG TE, TORREY EF, GOLD JM et al. Learning and
memory in monozygotic twins discordant for schizophrenia. Psychol
Med 1993 ; 23 : 71-85.
9. GOLDBERG TE, WEINBERGER DR. Thought disorder, working
memory and attention : interrelationships and the effects of neuroleptic medications. Int Clin Psychopharmacol 1995 ; 10 (Suppl 3) :
99-104.
10. GREEN MF, KERN RS, BRAFF DL et al. Neurocognitive deficits and
functional outcome in schizophrenia : are we measuring the « right
stuff » ? Schizophr Bull 2000 ; 26 : 119-36.
11. GREEN MF, MARDER SR, GLYNN SM et al. The neurocognitive
effects of low-dose halopéridol : a two-year comparison with risperidone. Biol Psychiatry 2002 ; 51 : 972-8.
12. GREEN MF, NUECHTERLEIN KH, GOLD JM et al. Approaching a
consensus cognitive battery for clinical trials in schizophrenia : the
NIMH-MATRICS conference to select cognitive domains and test criteria. Biol Psychiatry 2004 ; 56 : 301-7.
13. HARVEY PD, GREEN MF, McGURK SR et al. Changes in cognitive
functioning with risperidone and olanzapine treatment : a largescale, double-blind, randomized study. Psychopharmacology 2003 ;
169 : 404-11.
14. HOGARTY GE, FLESHER S, ULRICH R et al. Cognitive enhancement therapy for schizophrenia : effects of a 2-year randomized trial
on cognition and behavior. Arch Gen Psychiatry 2004 ; 61 (9) : 866-76.
15. KASPER S, RESINGER E. Cognitive effects and antipsychotic treatment. Psychoneuroendocrinology 2003 ; 28 (Suppl 1) : 27-38.
16. KEEFE RS, SEIDMAN LJ, CHRISTENSEN BK et al. Comparative
effect of atypical and conventional antipsychotic drugs on neurocognition in first-episode psychosis : a randomized, double-blind trial
of olanzapine versus low doses of haloperidol. Am J Psychiatry
2004 ; 161 : 985-95.
17. KEEFE RS, SILVA SG, PERKINS DO et al. The effects of atypical
antipsychotic drugs on neurocognitive impairment in schizophrenia :
a review and meta-analysis. Schizophr Bull 1999 ; 25 : 201-22.
18. LECOMTE Y, STIP E, CARON J et al. Validation of a bio-psychosocial model of adaptation for people with schizophrenia. The VIII th
International Congress on schizophrenia. Schizophr Res 2001 ; 49
(Suppl. 1-2) : 263.
19. LIDDLE PF. The symptoms of chronic schizophrenia. A re-examination of the positive-negative dichotomy. Br J Psychiatry 1987 ;
151 : 145-51.
20. LIDDLE PF, FRISTON KJ, FRITH CD et al. Patterns of cerebral blood
flow in schizophrenia. Br J Psychiatry 1992 ; 160 : 179-86.
21. LUSSIER I, STIP E. Memory and attention deficits in drug naive
patients with schizophrenia. Schizophr Res 2001 ; 48 : 45-55.
22. MANSCHRECK TC, REDMOND DA, CANDELA SF et al. Effects of
clozapine on psychiatric symptoms, cognition, and functional outcome in schizophrenia. J Neuropsychiatr Clin Neurosci 1999 ; 11 :
481-9.
23. MARDER SR, FENTON W. Measurement and treatment research
to improve cognition in schizophrenia : NIMH MATRICS initiative to
support the development of agents for improving cognition in schizophrenia. Schizophr Res 2004 ; 72 : 5-9.
350
L’Encéphale, 2006 ; 32 : 341-50, cahier 1
24. McGURK SR. The effects of clozapine on cognitive functioning in
schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999 ; 60 (Suppl 12) : 24-9.
25. MELTZER HY. The role of serotonin in antipsychotic drug action.
Neuropsychopharmacology 1999 ; 2 : 106S-115S.
26. MENDREK A, LAURENS KR, KIEHL KA et al. Changes in distributed
neural circuitry function in patients with first-episode schizophrenia.
Br J Psychiatry 2004 ; 185 : 205-14.
27. PROUTEAU A, VERDOUX H, BRIAND C et al. The crucial role of
sustained attention in community functioning in outpatients with schizophrenia. Psychiatry Res 2004 ; 129 : 171-7.
28. PURDON SE. Cognitive improvement in schizophrenia with novel
antipsychotic medications. Schizophr Res 1999 ; 35 : S51-60.
29. PURDON SE, JONES BD, STIP E et al. Neuropsychological change
in early phase schizophrenia during 12 months of treatment with
olanzapine, risperidone, or haloperidol. The Canadian Collaborative
Group for research in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2000 ; 57 :
249-58.
30. PURDON SE, WOODWARD N, LINDBORG SR et al. Procedural
learning in schizophrenia after 6 months of double-blind treatment
with olanzapine, risperidone, and haloperidol. Psychopharmacology
(Berl) 2003 ; 169 : 390-7.
31. RIVARD S, CLOUTIER C, STIP E et al. Assessment of daily activities
in young adults with schizophrenia. Schizophr Res 2004 ; 70 (1) :
102-3.
32. SCHOTTE A, JANSSEN PF, GOMMEREN W et al. Risperidone
compared with new and reference antipsychotic drugs : in vitro and
in vivo receptor binding. Psychopharmacology (Berl) 1996 ; 124 :
57-73.
33. SEMKOVSKA M, BÉDARD MA, GODBOUT L et al. Assessment of
executive dysfunction during activities of daily living in schizophrenia. Schizophr Res 2004 ; 69 (2-3) : 289-300.
34. SEMKOVSKA M, STIP E, GODBOUT L et al. Behavioral disorganization in schizophrenia during a daily activity : the kitchen behavioral
scoring scale. Brain Cogn 2002 ; 48 : 546-53.
35. SHARMA T. Impact on cognition of the use of antipsychotics. Curr
Med Res Opin 2002 ; 18 (Suppl 3) : S13-7.
36. SHARMA T, HUGHES C, SONI W et al. Cognitive effects of olanzapine and clozapine treatment in chronic schizophrenia. Psychopharmacology 2003 ; 169 (3-4) : 398-403.
37. SQUIRE LR, ZOLA SM. Structure and function of declarative and
nondeclarative memory systems. Proc Natl Acad Sci USA 1996 ; 93 :
13515-22.
38. STIP E. La schizophrénie. In : Botez ML, ed. Neuropsychologie clinique et neurologie de comportement. Paris : Masson, 2005.
39. STIP E, CARON J, RENAUD S et al. Exploring cognitive complaints
in schizophrenia : the subjective scale to investigate cognition in
schizophrenia. Compr Psychiatry 2003 ; 44 : 331-40.
40. STIP E, FAHIM C, MENSOUR B et al. Does blunted affect in schizophrenia improve with quetiapine ? A functional magnetic resonance imaging study. Int J Neuropsychopharmacol 2002 ; 5
(Suppl 1) : S72-S73.
41. STIP E, LUSSIER I. The effect of risperidone on cognition in patients
with schizophrenia. Can J Psychiatry 1996 ; 41, 8 (Suppl 2) : S35-40.
42. STIP E, REMINGTON GJ, DURSUN SM et al. Canadian Switch
Study Group. A Canadian multicenter trial assessing memory and
executive functions in patients with schizophrenia spectrum disorders treated with olanzapine. J Clin Psychopharmacol 2003 ; 23 :
400-4.
43. STIP E, RIALLE V. Environmental cognitive remediation in schizophrenia : ethical implications of « Smart Home » technology. Can
J Psychiatry 2004 ; 15 (5) : 281-91.
44. VELLIGAN DI, NEWCOMER J, PULTZ J et al. Does cognitive function improve with quetiapine in comparison to halopéridol ? Schizophr Res 2002 ; 53 : 239-48.