INFECTION A CMV ET TRANSPLANTATION RENALE C. Pouteil

Transcription

Prévention de l’infection à CMV
C. Pouteil-Noble
Service de Néphrologie-Transplantation
Centre Hospitalier Lyon-Sud
69495 Pierre -Bénite Cedex
•HHV-1
•HHV-2
•HHV-3
•HHV-4
•HHV-5
* CMV
ß-HHV •HHV-6
•HHV-7
•HHV-8
•HHV-n...
Le Cytomegalovirus
Groupe
des herpes viridae
Latence
Réactivation
: rôle de la prolifération
allogénique (transfusion, allogreffe)
Définitions
Primo-infection
=D+/R-
Infection
secondaire = R +
– Réactivation = R + / D + ou D – Surinfection = R + / D +
Infection
Maladie
à CMV = asymptomatique
à CMV = symptomatique
– Syndrome CMV
– Maladie invasive : atteinte tissulaire
Maladie à CMV
• Syndrome viral à CMV
Infection virologique
Virémie
≥ 500 copies ADN CMV (2,7 log)
et un des signes suivants
Fièvre (≥38°C à 2 occasions, >24h) et 1 ou plus des
signes suivants : malaise, leucopénie, lymphocytose
atypique, thrombocytopénie, élévation des enzymes
hépatiques
Invasion tissulaire à CMV
Evidence de CMV à la biopsie
Signes et symptômes de maladie à CMV
Pourquoi s'intéresser à l'infection à CMV ?
Infection
virale la plus fréquente en transplantation
rénale
Mortalité surtout au cours des primoinfections
Morbidité
–
–
–
–
–
Surinfections bactériennes et à germes opportunistes
Co-infections virales (HHV6, HHV7, EBV)
Conséquences immunologiques
- Conséquences métaboliques
Impact économique : durée et fréquence des
hospitalisations
Conséquences de l’infection à CMV
Infection
Graft rejection
Antilymphocyte
antibodies
Inflammation
(cytokines, growth factors,
intracellular messengers, NκFB)
Latent CMV infection
Active CMV infection
(viremia and invasion)
Viral syndromes
Flu like and
mononucleosis-like
syndromes
Nephritis,
hepatitis,
carditis,
pneumonitis,
pancreatitis,
colitis,
retinitis
Fishman JA et al., N Engl J Med 1998
Cellular effects:
antigen and cytokine expression
Allograft injury
Acute
Allograft rejection
Chronic
EBV-associated
PTLD
Systemic immune
suppression
Acute
Atherosclerosis, bronchiolitis obliterans,
vanishing bile-duct syndrome
Opportunistic
infection
Conséquences indirectes de l'infection à CMV
Association avec :
Rejet aigu
Dysfonction chronique du greffon
GVH en transplantation médullaire
Resténose coronarienne après angioplastie
Microangiopathie thrombotique
Manifestations d’auto-immunité
Diabète post-transplantation (?)
– Pourquoi?
– Pour qui?
– Comment?
– A quel coût?
Une prévention: Pourquoi?
Prévenir
la maladie à CMV ?
– Traitement curatif efficace si précoce
Prévenir
l' infection à CMV ?
– Oui
» Diminuer l'incidence de rejet aigu
» Diminuer la morbidité
» Diminuer le risque de rejet chronique
» Conséquences économiques?
Le CMV : rôle amplificateur du risque de rejet aigu
Transplantation 1993, 55 (4): 851-857
Patient Transplanté
Risque absolu
Risque relatif
Pas d' infection à CMV
Pas de rejet avant
8%
1
Rejet avant
16%
2
Infection à CMV
33%
4. 1
Rejet avant et
infection à CMV
57.5%
7. 2
Réponse allogénique et infection à CMV
Incompatibilité DR (1 ou 2)
entre donneur et receveur séropositif
Prolifération allogénique
Activation cellulaire ( NFKB)
Réactivation du CMV
Activation cellulaire
Rejet
La relation entre infection à CMV et rejet persiste
malgré le traitement par Ganciclovir
Les
modifications immunologiques induites par le
CMV sont liées à l' expression des gènes précoces
et très précoces du CMV ( molécules d' adhésion,
production de cytokines ...)
Seule la prévention de l'infection à CMV pourrait
diminuer les conséquences directes et
immunologiques de l'infection à CMV, et diminuer
l'incidence de rejet aigu et chronique en
transplantation d' organe et de moelle osseuse.
CMV - rejet chronique d' allogreffe

L'infection à RCMV est associée
– à un plus grand nombre d' épisodes de rejet aigu,
– à une AUC de créatininémie élevée
– à une augmentation de l' index de chronicité dans les greffons rénaux de rat

L' augmentation des lésions de rejet chronique induite
par l' infection à CMV est liée à l' expression d' ICAM1 sur
l' endothélium vasculaire et les cellules tubulaires dans
un modèle de greffe rénale chez le rat
(Yilmaz, Kidney Int 1996, 50: 526-537)

L' infection à CMV augmente la formation de néo-intima dans les
allogreffes de rat aortique
(Li, Transplantation 1998: 65: 1298-1304)
Role respectif du rejet, infection à CMV sur la survie du greffon
Dmitrienko: Transplantation, Volume 87(4).February 27, 2009.570-577
Patients sans vasculopathie
Grattan MT et al. JAMA 1989
La vasculopathie d' allogreffe cardiaque induite par le CMV
est prévenue par la prophylaxie par ganciclovir chez le rat
( Lemstrom, Circulation 1997; 95: 2614-2616)
Score moyen
Epaisseur intima
Allogreffe
Allogreffe+RCMV
Allogreffe+
RCMV+DHPG
0.68 +/- 0.10
1.30 +/- 0.12
0.68 +/- 0.13
% de vx avec VAC
29 +/- 4
58 +/- 4
29 +/- 5
DEFINITIONS
Prophylaxie
– prévention de l’infection à CMV
– tout patient ou patient à risque
Traitement
« pré-emptif »
– traitement d’ une infection asymptomatique pour
éviter la maladie à CMV
– identification des situations à risque
Traitement
curatif
– traitement d’une infection symptomatique (syndrome
ou maladie à CMV)
Facteurs de risque de maladie à CMV

Sérologie du donneur et du receveur: D+/R- > R+ > D-/RDonneur séropositif
Anticorps anti-lymphocytaires (Sérum antilymphocyatire,
OKT3 , Anti CD20)
Rejet aigu
Nb d’incompatibilités HLA ( B et DR)
Type de greffe:
– Rein, cœur, foie ( 8-35%)
– Pancréas 50%, rein-pancréas 50%
– Poumon, cœur-poumon 70-80%
Charge virale: charge initiale et taux d ’augmentation de la
charge virale
Etat immunitaire: Cellules cytotoxiques, Ac, cellules γδ
Effet protecteur des inhibiteurs de m TOR
La protection contre la maladie à CMV est associée
à la présence de CD8 spécifiques de IE1
Figure 1. High frequencies of IE-1–specific CD8 T cells are associated with protection from CMV disease. Dot
plots show responses to the CMV pp65 and IE-1 peptide pools in two representative patients, one of whom
developed CMV disease on day 39 after transplantation (left). CD8 T cells are shown (IFN- events highlighted in
black). The relative frequencies of IFN- events are indicated. Axes show log fluorescence.
+
1
Bunde, J Exp Med 2005
La protection contre la maladie à CMV est associée
à la présence de CD8 spécifiques de IE1 et non de
CD8 pp65 ou de CD4 pp 65
Traitement de maladie à CMV établie

Catégorie 2 :
– Chez tout transplanté, la maladie à CMV doit être traitée pdt 2 à
4 semaines par du Ganciclovir IV (importance de la
surveillance virologique: traitement jusqu’ à négativation de la
virémie ou PCR < 500 copies ADN)
– Les transplantés médullaires avec atteinte pulmonaire doivent
être traités par GCV IV et IVIG polyvalentes ou hyperimmunes
(CMV IG)

Catégorie 3 :
– Effet bénéfique discuté de l’adjonction des IVIG ou CMV IG
pour traiter une maladie à CMV en transplantation d ’organes ou
pour d’autres localisations que l’atteinte pulmonaire chez les
transplantés médullaires
57
Étude VICTOR (1) - Traitement curatif des infections
à cytomégalovirus (CMV) par valganciclovir oral
ou ganciclovir intraveineux
Schéma de l’étude
Valganciclovir
p.o.
900 mg x 2
Maladie
à CMV
Ganciclovir i.v.
5 mg/kg x 2
Maintenance
J21 à J49
Valganciclovir
p.o.
900 mg x 1
Phase de suivi
Mois 3 à 12
Pas de
traitement
Valganciclovir p.o. (n = 164)
1,0
Virémie persistante
Induction
J0 à J20
Élimination virale
Ganciclovir i.v. (n = 157)
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
7
– Critère primaire d’efficacité :
virémie à CMV < 600 copies/ml à J21
14
21
28
35
42
49
Jours de suivi
ÎLe valganciclovir oral n’est pas inférieur au ganciclovir i.v. pour le
traitement des maladies à CMV et l’éradication du virus
ÎIl a un profil d’efficacité et de tolérance comparable
ATC 2008 - D’après M. Pescovitz et al., abstract 15 actualisé
Efficacité du traitement antiviral
Response
Valganciclovir
(A) Intention-to-treat population
Viremia eradication at Day 21
Viremia eradication at Day 49
Clinical resolution of CMV disease
at Day 21
Clinical resolution of CMV disease
at Day 49

Ganciclovir
Difference (95% CI)
n = 164
74 (45.1%)
110 (67.1%)
n = 157
76 (48.4%)
110 (70.1%)
−14% to +8%
−13% to +7%
127 (77.4%)
126 (80.3%)
−12% to +6%
140 (85.4%)
132 (84.1%)
−7% to +9%
(B) Per-protocol population
Valganciclovir (n = 133)
Ganciclovir (n = 126)
Median baseline viral load1 (copies/mL)
19 750 (3470–84 500)
16 675 (3520–83 500)
Time to viral eradication (≤600 copies) (days)
21 (95% CI: 19.3–22.7) 19 (95% CI: 16.8–21.2)
Time to viral eradication (≤200 copies) (days)
21 (95% CI: 17.1–24.9)
21 (95% CI: 17.2–24.8)
Calculated decay slope (log copies/day)
–0.060 (–0.084 to –0.042) –0.067 (–0.088 to –0.048)
Calculated viral load half-life (days)
11.5 (8.3–16.5)
10.4 (7.9–14.5)

58
Étude VICTOR (2) - Critère secondaire d’efficacité :
temps jusqu’à éradication du virus
Concentration virale moyenne (ET)
copies/ml
75 000
Réponse virale non retardée
Retard
Réponse virale retardée
à la réponse
virale
50 000
~ 35 % des patients per protocole
25 000
– pas d’effet du statut du
couple D/R
– pas d’effet de la virémie
lors du diagnostic
~ 65 % des patients per protocole
0
0
3
6
9
12
15
18
21 Jours
À J21 et J49, la proportion de patients virémiques était de 31,8 % et 4,6 %
Facteurs
associés à l’absence d’éradication du CMV à J21
– retard à la réponse : OR : 2,46 ; IC95 : 1,33-4,55
– titre IgG faible (< 50) : OR 2,03 ; ICATC
1,15-3,59
- D’après M. Pescovitz et al., abstract 15 actualisé
95 :2008
59
Étude VICTOR (3) - Critère secondaire d’efficacité :
rechute à l’arrêt du traitement
Rechutes en fonction de l’éradication CMV à J21
0,10
0,05
0,00
0

Succès
0,98
0,96
0,94
0,92
p = 0,004
30
20
14,6 %
11,8 %
10
0,0 %
Échec
0,90
0
0
50 100 150 200 250 300
Jours de suivi
p = 0,028
n = 20
n = 20
n = 26
n = 19
Cœur Rein Foie Poumon
Organe transplanté
Taux de rechutes durant la première année chez les patients négatifs à J49 : 12,5 %
-

100
200
300
400
Jours après randomisation
1,0
Pourcentage de rechutes
0,15
38,5 %
40
Probabilité cumulée de
persistance de la rémission
Risque cumulé de rechute
0,20
Groupe traitement
Valganciclovir
Ganciclovir i.v.
pas d’effet du type de traitement : GCV versus VGC
pas d’effet du retard initial de la réponse virale au traitement
Facteurs significatifs
– effet de l’absence d’éradication virale à J21 : OR : 6,23 ; p = 0,008
– primo-infection versus réactivation
– type d’organe transplanté
Traitement de la maladie à CMV
Traitement
de la maladie à CMV par valganciclovir
– la dose et la durée du traitement dépendent de la
sérologie lors du diagnostic et de la virémie à
J21
Si
virémie positive à J21 : poursuivre valganciclovir
à dose curative
Si
virémie positive à J49 : rechercher les mutations
de résistance
60
Étude VICTOR (4) - Recherche des mutations
de résistance
Des
mutations de résistance UL97 et UL54 étaient
retrouvées
– chez 7/94 patients virémiques à J21 (RR : 7,4 %
[3,7 %-14,9 %])
– chez 4/13 patients virémiques à J49 (RR : 30,8 %
[14,3 %-65 %])
Antiviraux utilisés en cas de résistance au GCV
Foscarnet
(Foscavir)
– analogue du Pyrophosphate, inhibition non compétitive de l’ ADN polymérase
– toxicité rénale, neurologique, hématologique
– Mutation UL54
– En cas de résistance au GCV
Cidofovir (Vistide)
– Analogue phosphorylé de la cytidine, inhibition non compétitive de l’ADN
polymérase
– Toxicité rénale, hématologique et ophtalmologique
1) Prophylaxie pour tout le monde
– effets secondaires des antiviraux (leucopénie, troubles
neurologiques)
– risque de résistance
– favorise la latence
– surcoût :
» prix des antiviraux
2) Patients à risque
– d' infection à CMV (R+, mauvaise compatibilité HLA B-DR, reinpancréas)
– de maladie sévère (R-D+, trt rejet cortico-résistant)
Prévention de la maladie à CMV
Traitement pré-emptif
Traitement
précoce d’une infection
asymptomatique (ganciclovir et réduction de l’IS)
Toute primo-infection asymptomatique
Infection asymptomatique chez un receveur
séropositif recevant un traitement de rejet (CS ou
CR)
Critère virologique de traitement (définition de l’
infection?)
Test diagnostique optimal
Grande
sensibilité : détection précoce des
individus à risque
Quantifiable pour augmenter la VPP et pour
mesurer la charge virale pendant le traitement
antiviral
Rapide à effectuer pour permettre le début du
traitement
Grande reproductibilité
PCR en temps réel
Sensibilité
–
–
–
–
–
estimée : 1 à 10 copies tube
Sensible
Rapide
Évite les contaminations
Permet le suivi des TTT
Multiplex
– Calcul de la quantité d’ADN dans les prélèvements
» Plasmatique : Nombre de copies d’ADN CMV/ml
» Leucocytaire : Nombre de copies d’ADN CMV pour 2 105 cellules
Prélèvement leucocytaire
ou plasmatique ou sang total
Catégorie 2
Tests leucocytaires : plus sensibles et plus rapidement positifs
que ceux utilisant le plasma ou le sérum.
La charge virale est plus faible dans le plasma que dans les
leucocytes
ADNémie
leucocytaire si charge virale faible (plus sensible) et
ADNémie plasmatique si leucopénie
Echantillons leucocytaires ou plasmatiques: à valider pour
chaque type de transplantation et pour chaque test
diagnostique
Interêt de la surveillance de la réplication virale
– Charge virale quantitative peut aider à l ’identification de patients
à risque pour une maladie à CMV
– Seuil de charge virale au delà duquel le risque de maladie est
haut
– Début précoce du traitement de l’infection à CMV important car le
virus se réplique rapidement.
– Mesures de charge virale utiles pour surveiller la réponse au
traitement et prédire le temps requis pour réduire la charge virale
au minimum ( cinétique)
– Un traitement antiviral suboptimal prolongé conduit à
l ’émergence de souches résistantes.
Seuils pour guider le traitement pré-emptif
Antigènémie pp 65

Catégorie 2:
– seuil:
» transplantation d ’organe : plus de 10 cellules positives /2x105
cellules
» en transplantation médullaire : ≥1-2 cellules positives /2x105
cellules
Test Amplicor :
– à partir des leucocytes: seuil à définir pour chaque catégorie d ’
organes
– à partir du plasma : 1000-5000 copies/ml en transplantation
d’organes et proche du seuil de détection pour la transplantation
médullaire
Fréquence des tests pour guider
le traitement pré-emptif
Antigènémie
pp 65 ou test moléculaire(?):
hebdomadaire pendant le premier mois puis au
minimum tous les 14 j pendant les 2 mois suivants
Un centre ne disposant pas de l’antigènémie ou de
tests moléculaires doit faire une prophylaxie plus
qu’un trt pré-emptif
Traitement précoce de l’infection à CMV :
traitement pré-emptif
Ganciclovir par voie IV: validé
Valganciclovir à la posologie de 1800 mg par jour (selon la
fonction rénale) pendant 3 semaines : validé (Mattes, 2005, Humar
2005, Khoury 2006)
Avantage du traitement pré emptif : plus économique
Inconvénients :
– Nécessité d’une surveillance fréquente, d’un test prédicitf, coût
de la surveillance
– N’ évite pas les complications liées à l’ infection
asymptomatique et les effets indirects de l’ infection
Prophylaxie de l’infection à CMV
Prévention
de la transmission si receveur séronégatif:
– Donneur de rein séronégatif, produits sanguins CMV- si
CMV-
Diminuer
Place
l’utilisation de globulines antilymphocytaires
des immunoglobulines et du vaccin ou de l’ interferon ??
– Cochrane database syst rev 2007 April
– Pas de place pour les Ig IV ou vaccin ou interferon dans la
prévention de la maladie à CMV
Les antiviraux
Antiviraux : adaptation de la posologie à la fonction rénale
Aciclovir
Valaciclovir (Zelitrex)
Ganciclovir IV (Cymevan)
- analogue de la guanosine
- inhibition de la synthèse d’ ADN viral par compétition avec le G tri-P pour l’ acces à
l’ADN polymerase
- Toxicité medullaire
- Mutations UL97 et UL54
Ganciclovir
per os (Cymevan)
Valganciclovir (Rovalcyte)
META-ANALYSE SUR LA PROPHYLAXIE ANTIVIRALE
EN TRANSPLANTATION RENALE ( ACV ou GCV IV)
(Transplantation, 1998, 65, 641-647)
Effet
bénéfique sur la diminution de l' infection à CMV
(RR= 0.74) et de la maladie à CMV (RR=0.50)
Pas
d' effet significatif sur la perte du greffon ou le
décès (RR=0.80) ni sur le rejet aigu (RR=1.03)
Coût
de la prophylaxie à comparer au traitement
préemptif
Métanalyse sur la prophylaxie antivirale pour la prévention de
la maladie à CMV en transplantation d’ organe

Essais publiés entre 1988 et fev 2007
3850 patients à partir de 34 essais retenus : prophylaxie vs placebo
Diminution du RR
– de maladie à CMV par prophylaxie antivirale quelque soit le produit (RR= 0.42;0.340.52)
– d’infection à CMV (RR= 0.61;0.48-0.77)
– De mortalité (RR= 0.63;0.43-0.92)
– De mortalité due au CMV (RR = 0.26;0.08-0.78)
– D’ infections herpétiques et de zona , d’ infections bactériennes
Quel que soit l’ organe greffé, la sérologie du donneur et du receveur
( D-R- exclus)
Pas de modification d’ infections fungiques, de rejet ou de perte du
greffon

(Hodson, Cochrane Data base Syst Rev 2008 Apr)
Effet de la prophylaxie antivirale sur la
prévention des infections autres que le CMV
Hodson , Lancet 2005
Métaanalyse sur la prophylaxie antivirale pour la prévention
de la maladie à CMV en transplantation d’ organe
Ganciclovir
plus efficace que l’aciclovir ( RR
0,37; 0.23-0.60)
Valganciclovir et GCV IV aussi efficace que le
ganciclovir oral
Recommandations
: prophylaxie antivirale du
CMV pour les transplantés d’ organes chez les
R+ et les R-/D+
(Hodson, Cochrane Data base Syst Rev 2008 Apr)
Ganciclovir oral plus efficace que
Aciclovir oral
Flechner SM, Transplantation, 1998, 66:1682
GCV 3000mg/j vs ACV 3200mg/j3 mois
n=101 pts, sauf R-D- (40 GCV, 39 ACV)
Infection à CMV
– D+R-: 0% vs 54%
– D+R+: 6.6% vs 43%
– D-R+ : 0% vs 8.3%
Maladie
à CMV :1/1 (100%) vs 9/14 (64.2%)
Infection retardée dans le groupe GCV après trt
anti-rejet
Valaciclovir en transplantation rénale
D. Lowance, NEJM, 1999, 340:1462-1470
Valaciclovir
(n=306) vs Placebo (n=310)
Maladie (R+) : 1% vs 6% (p=0.03)
Maladie chez les R-: diminuée mais tardive
– à 3 mois: 3% vs 45% (p=0.0001)
– à 6 mois: 16% vs 45% (p=0.0001)
Maladie
invasive: 4% vs 25%
Rejet aigu (D+R-): 26% vs 52% (p< 0.0001)
Coût : Hospitalisation et durée de GCV < dans
groupe Valaciclovir
Preuve de l’efficacité clinique de la prophylaxie par
valaciclovir en transplantation d’organes
Valaciclovir
Catégorie 1:
– Valaciclovir réduit l ’incidence de maladie à CMV
chez les transplantés rénaux R+ et R– Valaciclovir réduit l’ incidence de rejet aigu confirmé
par la biopsie chez les R– Valaciclovir réduit l’incidence de surinfections
herpétiques (HSV et VZV) et de surinfections
bactériennes et fungiques chez les R+ et R-
Valacyclovir reduces the risk of acute renal allograft rejection
GCV 3g/j n =36
VAL 8/j n=35
DEF
n=12
RA
34%
12%
58%
Reischig, Transplantation 2005
Utilisation du valganciclovir : prodrogue
du ganciclovir
(Rovalcyte) pour prévenir
la maladie à CMV
chez des patients transplantés D+/REtude PV16000 : Etude randomisée, multicentrique,
en aveugle, comparant VGCV à GCV oral
Protocole d’étude
372 D+/R- Tx org
Ganciclovir (GCV)
1000 mg po X 3/j
(n=127)
(Foie, reins coeur,
rein-pancréas)
>13 ans
ITT=364 (GCV: n=125; VGCV: n=239)
J 0−100
Valganciclovir
(VGCV)
900 mg po X 1/j
(n=245)
Suivi : 12 mois
Pooled analysis
Mode d’administration:
ROVALCYTE®
En
: cp 450 mg :
l’absence d’insuffisance rénale :
2 cp / jour per os, en prophylaxie de la maladie à
CMV chez les patients D+/RAlgorithme chez l’insuffisant rénal
ROVALCYTE®
Adaptation posologique chez l’IR
ClCr (ml/min)
Posologie du valganciclovir
>= 60
900mg (2cp) 1 fois par jour
40-59
450mg (1cp) 1 fois par jour
25-39
450 mg (1cp) tous les 2 jours
10-24
450mg (1cp) 2 fois par semaine
ROVALCYTE Cp à 450 mg
2 cp par jour en prophylaxie de la maladie à CMV chez les R-D+
Maladies à CMV à 12 mois, (population en ITT)
Tout organe
Rovalcyte
Cymevan
(n=239)
(n=125)
17,2%
18,4 %
Coeur (n=56)
11,4 %
19,0%
Foie (n=177)
20,3 %
13,6%
Rein (n=120)
16,0 %
25,6 %
0
16,7%
Rein-pancréas (n=11)
11)
Maladies à CMV
jusqu’à 12 mois, population en ITT
Rovalcyte
(n=239)
41 (17.2 %)
Maladie à CMV
19 (7.9 %)
Syndrome à CMV
22 (9.2 % )
Invasion tissulaire
6
Hépatite
3
Pneumonie
17
Tractus GI
1
Autres
Patients non évaluables 22 (9.2 %)
Cymevan
(n=125)
23 (18.4 %)
15 (12.0 %)
8 (6.4 %)
2
2
5
0
12 (9.6 %)
Efficacy and Safety of Valganciclovir vs. Oral Ganciclovir
for Prevention of Cytomegalovirus Disease in Solid Organ Transplant Recipients.
Viral load
Paya C, American Journal of Transplantation 4 (4), 611-620
Etude pharmacocinétique
•
Posologie plus simple (2 comprimés en 1 prise au lieu de 6
par jour en 3 prises)
•
Valganciclovir a une biodisponibilité absolue de 60 % versus
8 % pour le ganciclovir (x8)
•
L’exposition plasmatique de Rovalcyte (2x450 mg en 1
prise) est 1,7 fois plus importante que celle obtenue après
administration de Cymevan oral (3000 mg en 3 prises) :
46.3 vs 28
•
L’exposition plasmatique est similaire pour les différents
organes
(AUC moyennes entre 40,2 et 48,2 µg.h/ml)
Relation entre l’ exposition au GCV et les
effets secondaires et l’efficacité
Wiltshire H, Transplantation 2005
Malgré une exposition plus importante avec le valganciclovir,
pas de difference sur l’incidence d’ infection et de maladie à
CMV
AUC requise de 40-50 µg.h/ml de GCV pour supprimer la
virémie pendant la prophylaxie
Incidence de VRM conditionnée par AUC 1 mois après la fin de
prophylaxie : Si >33: 20% et >50: 10%
Faible association entre exposition élevée et anémie ou
neutropénie
RESISTANCES : CONCLUSION
Aucune
résistance n’a été observée dans le bras VGCV
L’incidence des résistances dans le bras GCV était basse
– A la fin de la prophylaxie : 2/103 = 1.9%
– Pour les cas suspects de maladie à CMV : 2/33 = 6.1%
L’ensemble
des 3 cas de résistance au Ganciclovir sont
survenus avant J100 (cad pendant la prophylaxie)
Il n’y a pas eu de conséquence clinique visible associée à
une résistance au GCV dans cette étude.
Meta analyse de la stratégie de prévention de l’infection à CMV en
transplantation d’ organe par antiviraux
Kalil, 2005 Annals of Int Med , 2005, 143: 870-880
Effet sur la maladie à CMV : prophylaxie et traitement pre emptif
Essais entre 1966 et 2005
Trt préventif vs pas de tt ou placebo
n= 11
Trt préemptif vs pas de trt ou placebo
n=6
Prophylaxie
OR : 0.20 (0.13-0.31)
Pre emptif
OR:0.28 (0.11-0.69)
Effet bénéfique sur le REJET t de la prophylaxie et du traitement pre emptif anti CMV
OR : 0.74 (0.59-0.94)
Prophylaxie
OR : 0.47 (0.24-.0.91)
Pre emptif
Kalil, 2005 Annals of Int Med
Diminution de la MORTALITE par la prophylaxie
mais non par le traitement pre emptif
OR : 0.62 (0.40-0.96)
OR : 0.94 (0.32-2.76)
Acyclovir ou ganciclovir sont efficaces dans la PRÉVENTION DE LA MALADIE À CMV
ACV
OR : 0.25 (0.14-0.47)
0.25
GCV
OR : 0.15 (0.06-0.37)
Limites de cette étude
Taille
des effectifs dans les essais
Etudes Ouvertes
Données insuffisantes pour analyse des évenements
importants
Conclusion : étude randomisée à faire !!
Efficacité de la prophylaxie
ou du traitement préemptif par GCV
sur la maladie à CMV
Par GANCICLOVIR
A Prophylaxis
OR 0.49 (0.39-0.60)
B Preemptive trials
OR 0.30 (0.15-0.60)
Small LN CID 2006, 43
Meta-analyse comparant traitement prophylactique
vs traitement pré-emptif par ganciclovir
Meta-analyse de Small (CID, 2006,
43-869-880)

RR de maladie à CMV :
– Prophylaxie : 0.49 (0.39-0.60)
– Trt preemptif : 0.30 (0.15-0.60)
Pas de différence dans la
prévention de la maladie à CMV

Pas d’effet de la prophylaxie ou
du traitement préemptif par
GCV sur la mortalité ou le rejet
ou la perte de greffon ou les
infections opportunistes
3 études randomisées : traitement
prophylactique vs trt préemptif
Khoury, AJT 2006, 2134-2143
– Prophylaxie : (n=49) : VALGanciclovir CV 900 mg pdt 100j
– Trt préémptif: (n=49) : VALGanciclovir 900 mg x2 pdt 21 jours (négativation ADN) Si
ADN CMV > 2000 copies /ml sur sang total sur > 1 échantillon

Reischig T, AJT 2008,8 -69-77
- Prophylaxie : (n=34): Valaciclovir 8g /j pdt 3 mois
- Trt pre emptif : : (n=36): Valganciclovir 1800 mg 14 jours si ADN CMV > 2000 copies
/ml sang total

Kliem V, AJT 2008,8: 975-983
- prophylaxie (n=74) : Ganciclovir oral 3g /j pdt 3 mois
- trt preemptif (n=74) : GCV IV 10 mg/kg/j pour 10 jours si ADN CMV > 400 Copies/ml
plasmatique par Amplicor ( ADN < 100 )
Puis prophylaxie secondaire par GCV 3g/j pdt 14 j
Comparaison prophylaxie ou trt préemptif par
valganciclovir en Trx rénale

Tous les Tx renaux sauf D-R- randomisés
– Prophylaxie : (n=49) : VALGCV 900 mg pdt 100j
– Trt préémptif (n=49) Si ADN CMV > 2000 copies /ml sur sang total sur > 1 échantillon VALGCV 900 mg x2
pdt 21 jours (négativation ADN)

Infection symptomatique : trt VGCV pendant 3 mois
Suivi hebdomadaire pendant 16 sem puis à M5, M6, M9 et M12
DNAemie : 59% trt preemptif vs 29% prophylaxie
Infection tardive après 100j : 0% trt pre emptif vs 24% prophylaxie
Pas de différence de maladie à CMV: 5 patients (1 vs 4)
Médiane de survenue de la maladie à CMV 39j vs 160j
Neutropénie : 1 pt vs 2 pts
Pic de DNA emie chez les R-D+
Khoury, AJT 2006, 2134-2143
Patient
Treatment
group
D/R status
Time of
onset of
CMV
DNAemia
(days)
Level of
CMV
DNAemia at
onset
(copies/mL)
Time of
peak CMV
DNAemia
(days)
Level of
CMV
DNAemia at
peak
(copies/mL)
Time of
onset of
symptoms
Symptoms
1
Prophylactic
D+/R−
201
52 720
201
52 720
199
Proteinuria,
increased
creatinine
2
Prophylactic
D+/R−
201
253 000
205
1 047 100
196
CMV syndrome
3
Prophylactic
D+/R−
154
35 900
154
35 900
152
CMV syndrome
4
Prophylactic
D+/R+
307
8675
307
8675
305
CMV syndrome
5
Preemptive
D+/R−
62
14 370
69
127 400
65
CMV syndrome
307
Increased
creatinine,
leukopenia,
transaminitis
6
D−/R−
D−/R−
313
711 000
318
1 057 000
Mean preemptive versus prophylactic cost per patient
Preemptive
Prophylactic
p-Value
Total (mean ± SD)
$7130 ± 3748
$7678 ± 6486
0.611
VGCV (mean ± SD)
$1705 ± 1973
$4976 ± 2386
<0.0001
Provider time
$438 ± 20
$134 ± 19
<0.0001
CMV-PCR
$4363 ± 297
$1368 ± 272
<0.0001
Hospitalization
(mean ± SD)
$625 ± 2446
$1200 ± 4798
0.460
Costs were calculated as per the Methods. Valganciclovir (VGCV) costs were based on the mean number of VGCV
tablets per patient (71 ± 82 in the preemptive arm and 207 ± 99 in the prophylaxis arm) at $24/tablet. Provider time
costs were based on physician and nurse costs for follow-up of the CMV-PCRs. PCR costs were based on 20 per
patient in the preemptive arm and six in the prophylactic arm at a cost of $200/test. Additional provider time and 3
PCRs were included in patients who developed CMV viremia. Hospitalization costs per patient were based on three
patients in the preemptive arm and three (one patient had three admissions) in the prophylactic arm.
Khoury, AJT 2006
Effect of changing the cost of the PCR test and of valganciclovir on the difference in mean per patient cost of the prophylactic and
preemptive regimens. Overall costs favored the preemptive approach when the cost of CMV-PCR was less than $275 when the cost of
valganciclovir was greater than $40 (green area). Overall costs favored the prophylactic approach when the cost of CMV-PCR was greater
than $300 and the cost of valganciclovir was less than $27 (orange area). The X shows the overall costs based on a cost of CMV-PCR of
$200, which is the average of the Medicare reimbursement rate and the charge from a national diagnostic laboratory or our institutional
charge, which were similar. The O shows the overall costs based on the Medicare reimbursement rate of approximately $60 for a CMVPCR test and $27 for the average wholesale price for 450 mg of valganciclovir in 2003. The dashed vertical line shows the overall costs
assuming the cost of CMV-PCR to be $340 (the charge from a national diagnostic laboratory or our institutional charge) while the cost of
valganciclovir varies from $6 to $40.
Analyse de sensibilité
Khoury, AJT 2006, 2134-2143
– Trt préémptif :n=49) : VALGanciclovir 900 mg x2 pdt 21 jours (négativation ADN) Si

/ml sang total

Kliem V, AJT 2008,8: 975-983
Valacyclovir Prophylaxis Versus Preemptive Valganciclovir Therapy
to Prevent Cytomegalovirus Disease After Renal Transplantation.
.
59%
92%
Efficacité équivalente sur la maladie à CMV
6% trt preemptif ( 2R-) vs 9% trt prophylactique (3R+)
Infection à CMV tardive dans le groupe prophylaxie:
47% après 3 mois vs 3% trt preemptif
Reischig T, American Journal of Transplantation 2008 8 (1), 69-77.
Efficacité de la prophylaxie par valaciclovir
sur la diminution du rejet aigu
15%
36%
Plus de grade IA et IB dans le groupe preémptif
pas de difference à 3 mois dans les biopsies protocolaires ni dans le score CADI
Etude pharmaco-économique
Prophylaxie
plus cout -efficace que le traitement
pre-emptif dans l’étude mais depend du cout de
l’ antiviral et de la PCR.
Khoury, AJT 2006, 2134-2143
– Trt préémptif :n=49) : VALGanciclovir 900 mg x2 pdt 21 jours (négativation ADN) Si

/ml sang total

Kliem V, AJT 2008,8: 975-983
Meilleure survie du greffon à 4 ans dans le groupe prophylaxie
Mais C creatinine équivalente à 12 Mois
Kliem V, AJT 2008,8(5) 975-983
Les conséquences négatives de la
prévention
La
modification de la présentation de
l’infection : infection plus tardive
Les
résistances aux antiviraux
Les
effets indésirables
Les maladies tardives
Valaciclovir
1.0
Valaciclovir
0.8
% de patients
sans maladie 0.6
à CMV
Placebo
0.4
p < 0.001
0.2
Prophylaxie
0
Lowance D et al, N Engl J Med 1999
30
60
90
120
150
180
Temps (jours)
Délai d’apparition de la maladie à CMV
à 12 mois de suivi : retardé pour VGCV
(n = 364)
100
Rovalcyte
Patients sans maladie à CMV (%)
90
80
Cymevan oral
70
60
50
40
30
20
10
Période de traitement
0
0
25
50
75
100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350
Durée (jours)
(Analyse Kaplan-Meier)
Effets indésirables hématologiques
sous prophylaxie
Rovalcyte
Cymevan
Total avec ≥1 EI
38.1%
39.7%
Anémie
Leucopénie
Neutropénie
Thrombocytopénie
Leucocytose
Pancytopénie
15.5%
16.3%
8.2%
4.9%
4.9%
2.9%
19.8%
11.1%
3.2%
7%
9.5%
1.6%
(n=244)
(n=126)
Effets indésirables neurologiques
La résistance aux antiviraux
« High level »
« Low level »
Résistance aux antiviraux
Mutation
gène UL97 (phosphotransférase)
Mutation gène UL54 de l’ ADN polymérase
Résistance croisée entre le GCV et le cidofovir/
foscarnet si mutation de UL97 et UL54
Diagnostic précoce par PCR (recherche de mutations
UL 97 et UL54)
Transplantation d’ organe (rein,cœur, poumon)
Traitement prolongé par GCV oral à faibles doses
Dépend de la concentration d ’antiviraux, de la charge
virale et du degré d ’immunosuppression
La prophylaxie est-elle coût-efficace ?

Données économiques provenant de l’étude de Lowance et
al, N Engl J Med 1999
– Legendre Ch et al, Transplantation 2000

La prophylaxie est efficace et coût-efficace dans le groupe
des patients D+R-

L’économie est d’environ 1500 euros par patient

Oui par rapport à un placebo

Vs traitement pré-emptif : dépend du cout de la PCR et du
traitement antiviral
Prix des antiviraux
Valaciclovir (ZELITREX): cp de 500mg :
prophylaxie CMV :
8g/j:
Valganciclovir:
2 cp /j
Ganciclovir IV
:
1.94 euros
31.4 euros par jour
29,06 euros X 2 = 58,16 euros
flacon 500mg : 49.6 euros/ flacon
Etude de pratique en transplantation rénale
(1999/2003)
Prophylaxie
de l’ infection à CMV: 62% des
centres (60% si R-D+)
Traitement pré-emptif: 56% des centres
Traitement prophylactique et pré-emptif dans
34,4% des centres
Dans 15,6% des centres, ni prophylaxie, ni
traitement pré-emptif
Type et durée de traitement très divers...
Discussion

Seule la prévention de l’infection à CMV peut diminuer les
conséquences immunologiques induites par l’expression des gènes
très précoces et précoces du CMV
Interêt de la prophylaxie pour diminuer infections herpétiques et EBV
Prophylaxie chez les R- recommandée

Quel antiviral en prophylaxie ?

– valganciclovir, valaciclovir, ganciclovir IV puis relais par voie orale

Durée optimale de la prophylaxie ? 6 mois ??
Quel antiviral et quelle dose en pré-emptif?
Critères de traitement pré-emptif: valeur seuil de charge virale, état
immunitaire?
Effet à long terme d’une réplication virale persistante ?
Etude médico-économique indispensable chez les R+ prophylaxie vs
trt pré emptif
« The more you use it, the faster you lose it »
JP Burke, Lancet 1995, 346:1380