Fibres alimentaires et cancer colorectal

Transcription

© Masson, Paris, 2002.
Gastroenterol Clin Biol 2002;26:893-912
Fibres alimentaires et cancer colorectal
Etudes expérimentales, épidémiologie, mécanismes
Pierre ASTORG (1, 2), Marie-Christine BOUTRON-RUAULT (1)
pour le Groupe « Fibres et cancer colorectal » du réseau NACRe : Claude ANDRIEUX (2), Pierre ASTORG (1),
François BLACHIER (3), Hervé BLOTTIÈRE (4), Claire BONITHON-KOPP (5), Marie-Christine BOUTRON-RUAULT (1),
Pierrette CASSAND (6), Catherine CHAUMONTET (3), Christine CHERBUT (4), Françoise CLAVEL-CHAPELON (7),
Denis CORPET (8), Pierre-Henri DUÉE (3), Mariette GERBER (9), Khaled MEFLAH (10), Jean MÉNANTEAU (10),
Marie-Hélène SIESS (11)
(1) UMR Epidémiologie Nutritionnelle INSERM U557/INRA/CNAM, Conservatoire National des Arts et Métiers, Paris ;
(2) Unité Ecologie et Physiologie du Système Digestif, INRA, Jouy-en-Josas ;
(3) Unité Nutrition et Sécurité Alimentaire, INRA, Jouy-en-Josas ; (4) Unité Fonctions Digestives et Nutrition Humaines, INRA, Nantes ;
(5) INSERM CRI 9505, Registre Bourguignon des Tumeurs, Dijon ; (6) Laboratoire de Nutrition et de Signalisation Cellulaire, Université de Bordeaux I ;
(7) INSERM Z521, Laboratoire d’Epidémiologie des Cancers, Institut Gustave Roussy, Villejuif ; (8) Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse ;
(9) Centre Régional de Lutte contre le Cancer, INSERM, Montpellier ; (10) INSERM U419, Nantes ;
(11) UMR Toxicologie Alimentaire INRA/ENSBANA/Université de Bourgogne, Dijon.
TABLE DES MATIÈRES
CONTENTS
INTRODUCTION
FIBRES ALIMENTAIRES : DÉFINITION, SOURCES,
CONSOMMATION
• Définition
• Sources, consommation
RECHERCHES SUR MODÈLES ANIMAUX
• Modèles animaux utilisés
• Effets comparés de différents types de fibres sur la cancérogenèse colique chez le rongeur (modèles chimiques)
• Effets des fibres sur les différentes phases de la cancérogenèse (modèles chimiques)
• Effet des fibres sur la cancérogenèse intestinale dans les
modèles génétiques
• Conclusion
ÉTUDES ÉPIDÉMIOLOGIQUES
• Etudes écologiques
• Etudes cas-témoins
• Etudes de cohortes
• Etudes d’intervention
• Conclusion
MÉCANISMES D’ACTION DES FIBRES SUR LA
CANCÉROGENÈSE COLORECTALE
• Effet des fibres sur la masse fécale
• Adsorption des cancérogènes par les fibres
• Effets des fibres sur le pH du contenu colique et sur les activités enzymatiques bactériennes
• Effets des fibres sur la composition de la flore
• Effets des fibres sur la prolifération cellulaire
• Rôle du butyrate
• Rôle des constituants végétaux autres que les fibres
• Effets des fibres sur l’équilibre énergétique et la résistance à
l’insuline
• Conclusion
CONCLUSION GÉNÉRALE
Dietary fibers and colorectal cancer. Experimental studies,
epidemiology, mechanisms
L’
INTRODUCTION
DIETARY FIBERS: DEFINITION, SOURCES AND INTAKE
• Definition
• Sources, intake
ANIMAL STUDIES
• Animal models used
• Effects of different fiber types on colon carcinogenesis in
rodents (chemical models)
• Effects of fibers on different phases of colon carcinogenesis
(chemical models)
• Effects of fibers on intestinal carcinogenesis in genetic models
• Conclusion
EPIDEMIOLOGICAL STUDIES
• Ecological studies
• Case-control studies
• Cohort studies
• Intervention studies
• Conclusion
MECHANISMS OF ACTION OF FIBERS ON COLORECTAL
CARCINOGENESIS
• Effect of fibers on fecal mass
• Carcinogens adsorption by fibers
• Effets of fibers on colonic pH and on bacterial enzyme
activities
• Effects of fibers on the composition of colonic flora
• Effects of fibers on colonic cell proliferation
• Role of butyrate
• Role of phytochemicals other than fibers
• Effects of fibers on energetic balance and insulin resistance
• Conclusion
GENERAL CONCLUSION
incidence du cancer colorectal (CCR) varie dans un
rapport de 1 à 20 selon les régions du monde. Dans
les pays développés : Europe, Australie, Amérique
du nord, c’est l’un des cancers les plus communs dans les deux
sexes. En France, le CCR représente 33 000 nouveaux cas par
an, et constitue la deuxième cause de mortalité par cancer, après
le cancer du poumon. Il est rare, en revanche, en Afrique, en
Amérique latine et en Asie, les taux d’incidence les plus faibles
étant observés en Afrique occidentale et orientale et en Inde [1].
Les études sur les populations migrantes, dont l’incidence de CCR
rejoint assez rapidement celle du pays d’accueil, et des augmentations rapides, récentes, de l’incidence dans des régions comme
le Japon ou les zones urbaines de la Chine montrent que ces
différences entre pays sont dues pour une large part aux facteurs
Tirés à part : P. ASTORG, UMR U557 INSERM/INRA/CNAM, Institut
Scientifique et Technique de l’Alimentation, Conservatoire National des
Arts et Métiers, 5, rue du Vertbois 75003 Paris.
E-mail : [email protected]
NACRe : Réseau National Alimentation Cancer Recherche ; (Responsable Paule Martel), LNSA, INRA, Centre de Recherches de Jouy, 78352
Jouy-en-Josas Cedex.
893
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P. Astorg et al.
Tableau I. − Fibres alimentaires.
Dietary fibers.
Classe
Amidons résistants
Polysaccharides
non amylacés
Origine
Fibre
Caractéristiques
Amidon résistant de type 1 (AR1)
α-glucane, physiquement inaccessible ; peu fermentescible
α-glucane, granules natifs résistants à l’α-amylase ; soluble (gel),
fermentescible
α-glucane, rétrogradé après traitement thermique ; soluble (gel)
fermentescible
Synthèse
α-glucane, chimiquement modifié ; soluble (gel) fermentescible
Végétale (parois)
Cellulose
Végétale (cellule)
(1-4) β-glucane ; polymère linéaire de glucose de haut poids moléculaire,
insoluble, peu fermentescible
β-glucanes
Végétale (cellule)
Polymères linéaires de glucose de faible poids moléculaire, solubles,
fermentescibles
Hémicelluloses
Divers hétéropolymères ramifiés dont des xyloglucanes (fruits et légumes),
des arabinoxylanes (céréales) ; en partie solubles (gels) et fermentescibles
Pectines
Hétéropolymères complexes ramifiés, contenant de l’acide galacturonique,
du rhamnose, de l’arabinose, du galactose ; solubles (gels), très
fermentescibles.
Gommes (guar, caroube, etc.)
Mucilages (ispaghule, psyllium)
Inuline
Hétéropolymères complexes : arabinogalactanes, galactomannanes ;
solubles (gels), fermentescibles
Hétéropolymères complexes ; solubles (gels), fermentescibles
Polymère de fructose ; soluble (gel), très fermentescible
Algale (parois)
Carraghénanes, alginates, agar
Animale (carapace des crustacés)
Chitine, chitosan
Solubles (gels), fermentescibles
Structure voisine de la cellulose ; insolubles ou peu solubles, non ou peu
fermentescibles
β-glucanes, galactomannanes, xanthanes ; solubles (gels), fermentescibles
Fongique, bactérienne
Synthèse
Polydextrose
Polymère de glucose ramifié ; soluble (gels), fermentescible
Oligosaccharides
indigestibles
Hydrolyse ou biosynthèse
Fructooligosaccharide,
galactooligosaccharide
maltodextrines
Autres polymères
Végétale (parois)
Lignines
Oligopolymères de fructose, de galactose, de glucose ou d’autres oses ;
solubles, très fermentescibles
Polymères en réseau d’acides phénoliques ; insolubles, hydrophobes, non
fermentescibles
Subérine, cutine
environnementaux, et notamment alimentaires, bien davantage
qu’aux facteurs génétiques [2, 3]. Parmi les facteurs alimentaires
qui pourraient favoriser la cancérogenèse colorectale, on peut
citer l’apport calorique total, la consommation de graisses
animales et saturées, d’alcool ainsi que peut-être celle de viande
rouge et de charcuterie [2-5]. Parmi les facteurs présumés
protecteurs, on trouve les légumes, les fruits, les fibres alimentaires, le calcium, l’acide folique [2-5]. Une étude récente d’après
une cohorte américaine a estimé que 40 à 55 % des CCR
pourraient être évités par des changements dans six facteurs de
risque, dont trois concernent l’alimentation [6]. L’hypothèse d’un
effet protecteur des fibres alimentaires vis-à-vis du CCR a été
émise dès 1971 par Burkitt [7], à la suite de l’observation de sa
très faible incidence dans des populations africaines dont
l’alimentation est particulièrement riche en fibres. Elle a fait
l’objet depuis de très nombreuses recherches, tant expérimentales qu’épidémiologiques. Cependant, la nature de la relation
entre la consommation de fibres et le CCR est loin d’être
clairement établie [8]. Récemment, la publication de résultats
concluant à l’absence d’effet protecteur des fibres ou des aliments
riches en fibres sur le CCR dans des études de cohortes [9, 10],
ou sur la récidive des adénomes dans des études d’intervention
[11-13], a déclenché une controverse sur la réalité de l’effet
protecteur des fibres sur la cancérogenèse colorectale [14]. Cette
revue fait le point des travaux expérimentaux et épidémiologiques sur les effets des fibres sur le CCR et sur les mécanismes en
jeu, et s’efforce de tirer des conclusions sur l’intérêt des fibres et
des aliments riches en fibres dans la prévention du CCR.
Polyesters d’acides gras et de polyphénols, liés à un réseau de type
lignine ; insolubles, hydrophobes, non fermentescibles
Fibres alimentaires : définition, sources,
consommation
Définition
On désigne par « fibres alimentaires » un ensemble de
substances complexes qui échappent à l’action des enzymes du
tube digestif et parviennent dans le côlon. Il n’y a pas de
définition des fibres internationalement reconnue [15], mais la
plupart des auteurs incluent l’ensemble des glucides non digestibles (amidons résistants, polysaccharides non amylacés et
oligosaccharides non digestibles) et les lignines (tableau I). Parmi
les amidons résistants, le type 3 est d’une importance particulière,
car il peut se former après cuisson à l’eau et refroidissement à
partir de la plupart des aliments amylacés [16]. On peut
distinguer les fibres alimentaires présentes naturellement dans les
aliments et les fibres ajoutées au cours de la fabrication de
certains aliments [15], notamment pour leur pouvoir gélifiant.
Les fibres alimentaires sont habituellement classées en fibres
solubles (une partie des hémicelluloses, pectines, gommes,
mucilages, produits algaux, oligosaccharides), formant avec
l’eau des solutions visqueuses ou des gels, et fibres insolubles (la
plupart des hémicelluloses, la cellulose, la lignine). La principale
propriété biologique des fibres alimentaires est leur fermentescibilité par les bactéries du côlon, qui produisent de l’acide
lactique, des acides gras à chaîne courte (AGCC) (acétate,
894
Fibres et cancer colorectal
gagnent l’intestin par le sang ou par la bile sous forme de
conjugués à l’acide glucuronique. Ils engendrent à court terme
(dès deux semaines) des foyers de cryptes aberrantes, considérés
comme de bons marqueurs prénéoplasiques, et à plus long terme
(6 mois), des tumeurs qui partagent avec les tumeurs humaines de
nombreuses similarités histologiques et biologiques, y compris
dans les altérations génétiques. La séquence adénome-cancer
n’est pas toujours observée dans ce modèle. Ce type de modèle,
de loin le plus utilisé à ce jour, permet d’évaluer l’effet du produit
alimentaire testé, mais aussi celui de la période d’administration
de ce produit : pendant toute la durée de l’expérience, ou
pendant la période de pré-initiation/initiation (avant et pendant
l’administration du cancérogène, qui peut durer de 1 à 20
semaines), ou pendant la période de promotion/progression
(après la période d’administration du cancérigène) [22]. Récemment, des modèles génétiques de cancérogenèse intestinale ont
été développés. Des souches de souris (Min, Apc1638,
Apcdelta716) portant un allèle mutant du gène de la polypose
adénomateuse humaine (Apc) développent spontanément et
rapidement des tumeurs (carcinomes) de l’intestin grêle et du
côlon (surtout de l’intestin grêle), en l’absence de tout traitement
par un cancérigène [23, 24].
propionate, butyrate), de l’hydrogène, du dioxyde de carbone et
de la biomasse. L’absorption des AGCC permet de récupérer une
partie de l’énergie des glucides qui ont échappé à la digestion
dans l’intestin grêle. Les fibres insolubles sont peu fermentées
(cellulose) ou ne sont pas du tout fermentées (lignine), alors que
les amidons résistants et les fibres solubles sont très fermentescibles.
Sources, consommation
Les fibres alimentaires, hors l’amidon résistant, sont principalement apportées par les céréales complètes et les produits qui en
dérivent, les fruits, les légumes, les graines, les fruits secs et les
légumes secs. La consommation moyenne de fibres (non compris
l’amidon résistant) est estimée à 11 à 13,5 g/jour aux Etats-Unis
[17], 15 à 22 g/jour en France (dont 50 % proviennent des
aliments céréaliers, 32 % des légumes, 16 % des fruits, et 3 % des
légumes secs) [18]. Ces quantités sont inférieures à la quantité
recommandée (environ 30 g/jour). La consommation d’amidon
résistant dans un régime occidental a été estimée à 3-5 g/jour
[19]. Sur la base des méthodes de dosage existantes, la quantité
totale de glucides atteignant le côlon serait donc de l’ordre de 15
à 25 g/jour [18]. Cependant, cette quantité ne représente que le
tiers de celle que requièrent les synthèses bactériennes dans le
côlon [20]. Apparemment, les méthodes physico-chimiques
disponibles sous-estiment fortement les fibres et en particulier
l’amidon résistant. Celui-ci pourrait représenter en réalité 10 %
ou plus de l’amidon ingéré [20, 21], soit une quantité égale aux
autres types de fibres, voire davantage. Ces incertitudes sur les
teneurs des aliments en fibres et en amidon résistant sont un point
faible des études basées sur les tables de composition actuelles.
Dans l’avenir, compte tenu des propriétés très diverses des
différents types de fibres, le développement des études épidémiologiques nécessitera des tables plus détaillées et plus fiables que
les tables actuelles, qui ne mentionnent souvent que les fibres
totales. Des tables plus détaillées — par exemple distinguant les
fibres solubles et insolubles — sont en cours de réalisation, en
France en particulier. En attendant, beaucoup d’études épidémiologiques récentes se réfèrent souvent aux aliments ou groupes
d’aliments riches en fibres plutôt qu’aux fibres elles-mêmes.
Effets comparés des différents types de fibres
sur la cancérogenèse colique chez le rongeur
(modèles chimiques)
Deux types de fibres alimentaires ont été étudiés. Il s’agit
d’une part des produits riches en fibres comme le son de céréales
(blé, mais aussi avoine, orge, seigle, maïs, riz, soja) ou d’autres
sources comme la fibre de betterave, de carotte, de luzerne, de
café, etc., d’autre part des fibres plus ou moins purifiées. Les
teneurs en fibres des régimes expérimentaux varient de 2 à 25 %
(en France, les fibres représentent 15-25 g/jour, soit environ 2 à
5 % de la matière sèche du régime, voir paragraphe « sources,
consommation »). Les travaux expérimentaux réalisés sur les
modèles chimiques sont résumés dans le tableau II.
Un grand nombre de travaux ont été consacrés au son de
blé : chez le rat, administré pendant toute la durée de l’expérience, il diminue le plus souvent l’incidence et/ou la multiplicité
des tumeurs coliques [25-37] ou des foyers de cryptes aberrantes
[33, 35, 41-43]. Il arrive cependant qu’il soit sans effet, ou même
qu’il augmente l’incidence ou le nombre des tumeurs induites par
la DMH chez le rat [40] ou la souris [45]. Les sons d’autres
céréales montrent des effets divers, mais globalement beaucoup
moins convaincants que ceux du son de blé. Le son de maïs, très
insoluble et peu fermentescible, augmente la cancérogenèse
chimique chez le rat ou la souris [39, 45, 52]. Le son d’avoine,
riche en fibres solubles et fermentescibles, n’a pas d’effet ou a des
effets promoteurs [26, 34, 54]. Parmi les fibres insolubles, la
cellulose a un effet protecteur dans une majorité d’études chez le
rat [27, 47, 61-68], mais parfois elle n’a aucun effet, voire un
effet promoteur [54, 69,70]. D’autres fibres insolubles ont des
effets protecteurs [43, 52, 60].
Recherches sur modèles animaux
Modèles animaux utilisés
Le modèle expérimental le plus utilisé est un modèle de
cancérogenèse chimique chez le rat utilisant comme agent
initiateur des cancérogènes indirects comme la diméthylhydrazine (DMH) ou l’azoxyméthane (AOM), administrés par voie
sous-cutanée. Ces cancérogènes sont activés au niveau du foie et
ABRÉVIATIONS :
AGCC
: acides gras à chaîne courte
AOM
: azoxyméthane
CC
: cancer du côlon
CR
: cancer du rectum
CCR
: cancer colorectal
COX-2
: cyclooxygénase-2
DMAB
: 3, 2’-diméthyl-4-aminobiphényle
DMH
: 1, 2-diméthylhydrazine
FCA
: foyers de cryptes aberrantes
FOS
: fructooligosaccharide
IGF-1
: insulin-like growth factor 1
IQ
: 2-amino-3-methylimidazo[4,5-f]quinoline
MNU
: N-méthyl-N-nitrosourée
7OH-IQ
: 7-hydroxy-2-amino-3-methylimidazo[4,5-f]quinoline
OR
: odds-ratio
PAF
: polypose adénomateuse familiale
RR
: risque relatif
Les fibres solubles et très fermentescibles (gomme guar,
pectine de pomme ou de citrus, psyllium, fibre de luzerne, son
d’avoine ou de soja, amidons résistants, carraghénanes) ont des
effets très variables sur la cancérogenèse colique chimio-induite
chez le rat : administrées pendant toute la durée du processus,
soit elles n’ont pas d’effet [30, 39, 62, 85, 86, 90], soit elles
diminuent la formation de tumeurs ou de foyers de cryptes
aberrantes [30-32, 37, 44, 59, 64, 71, 73-75, 79, 88, 89], soit,
au contraire, elles l’augmentent [26, 30, 34, 38, 54, 81, 82, 87].
Les différentes fibres solubles (y compris les amidons résistants) ne
se distinguent pas clairement les unes des autres par leurs effets,
à deux exceptions près : les oligosaccharides et l’inuline, qui ont
régulièrement montré des effets protecteurs [44, 91-97] et jamais
895
P. Astorg et al.
Tableau II. − Effets des fibres sur la cancérogenèse colique chimioinduite chez le rongeur.
Effects of fibers on chemically induced colon carcinogenesis in rodents.
Type de fibre
Son de blé
Espèce
Cancérogène
Période d’admon
des fibres
Critères
observés
Effet
Références
Rat
I+P
Tumeurs
↓
Rat
Rat
Rat
Rat
Souris
Souris
Rat
Rat
Rat
Rat
Rat
DMH ou AOM
ou DMAB
DMH ou MNU
DMH
AOM ou IQ
AOM
DMH
AOM
AOM
DMH
DMH
DMH
DMH
I+P
I+P
I+P
I+P
I+P
I+P
I
I
P
P
P
Tumeurs
Tumeurs
FCA
FCA
Tumeurs
Tumeurs
Tumeurs
Tumeurs
Tumeurs
Tumeurs
FCA
–
↑
↓
–
↑
↓
↓
↑
–
↓
↓
25-36
37
30, 38, 39, 45
40
33, 35, 41- 43
44
45
46
47
40
40
39, 48, 49
50
Rat
Rat
Souris
Rat
Rat
Rat
Rat
Rat
Souris
DMH
DMH
DMH
AOM
DMH
DMH
DMH
DMH
DMH
I+P
I+P
I+P
I+P
I+P
P
I+P
I+P
I+P
Tumeurs
Tumeurs
Tumeurs
Tumeurs
Tumeurs
Tumeurs
Tumeurs
Tumeurs
Tumeurs
–
↑
↑
↓
– ou ↓
↑
↑
–
↑
51
39, 52
45
53
27, 28
28
26, 34, 54
39
45
Fibre de carotte 20 %
Luzerne 20 ou 30 %
Luzerne 15 %
Rat
Rat
Rat
Fibre de betterave 20 %
Rat
DMH
Rat
Souris
Rat
Rat
DMH ou AOM
DMH
AOM
DMH
Tumeurs
Tumeurs
FCA
Tumeurs
–
↓
↑
–
–
–
–
↓
↓
↓
↓
↑ ou –
↓
↓
38
47
30
Rat
I+P
I
I+P
I+P
I+P
ou I
ou P
I+P
ou I
ou P
I+P
I+P
I+P
I+P
Tumeurs
Tumeurs
Tumeurs
Fibre de betterave 20 %
DMH
AOM
MNU
AOM
DMH
32, 64, 71
85
59
60
Fibre, dose (% du régime)
Son de blé 4-30 %
Son de blé 15-40 %
Son de blé 20 %
Son de blé 4-20 %
Son de blé désamidonné 8 %
Son de blé 20 %
Son de blé microfibre 20 %
Son de blé 20-30 %
Son de blé 20 %
Son de blé 20 %
Son de blé 10-20 %
Son de blé 20 %
Son d’autres céréales Son de maïs enrichi en hémicellulose 4,5 %
Son de maïs 15-20 %
Son de maïs 20 %
Son de seigle 30 %
Son d’orge 5 %
Son d’orge 5 %
Son d’avoine 6-10 %
Son de riz ou de soja 20 %
Son de soja 20 %
Autres sources de
fibres
Psyllium 5-15 %
Psyllium 20 %
Fibre de café 10 %
Pulpe d’orange 15 %
Tumeurs
FCA
55, 56
56-58
Fibres insolubles
purifiées
Cellulose 4,5-30 %
Cellulose 10-25 %
Cellulose 4,5-15 %
Lignine autohydrolysée 7,5 %
Lignine 5 ou 10 %
Parois subérisées (liège, p. de terre) 5 %
Rat
Rat
Rat
Rat
Rat
Rat
DMH ou AOM
DMH
DMH
DMAB
DMH
IQ
I+P
I+P
P
I+P
P
I+P
Tumeurs
Tumeurs
Tumeurs
Tumeurs
Tumeurs
FCA
↓
–
– ou ↓
↓
–
↓
27, 47, 61-68
54, 69-70
62, 71
52
72
43
Fibres solubles
purifiées
Pectine de pomme ou de citrus 10-20 %
Rat
I+P
Tumeurs
↓
I+P
I+P
I+P
I
P
I+P
I+P
P
I+P
I+P
FCA
Tumeurs
Tumeurs
Tumeurs
Tumeurs
Tumeurs
Tumeurs
Tumeurs
Tumeurs
Tumeurs
↓
–
↑
↑
↓
↓
↑
↓
↑
↑
30, 31, 37,
73-75
59
30, 62
38, 54
76
77, 78
79
26, 54
77
80
81, 82
P
FCA
– ou ↑
83, 84
–
↑
↑
↓
↓
86
87
44
88, 89
Amidons résistants
Oligosaccharides
Carraghénane 2,5 % dans l’eau
Rat
DMH ou AOM ou
DMAB
AOM
DMH ou MNU
DMH
DMH
DMH
DMH
DMH
DMH
DMH
DMH ou AOM ou
MNU
AOM
Amidon résistant de type 2 (maïs) 3 ou 10 %
Amidon résistant de type 2 (pomme de terre)
15 %
Amidon résistant de type 3 (maïs) 20 %
Amidon résistant de type 2 (pomme de terre
ou maïs)
Amidon résistant de type 3 (maïs) 25 %
Rat
Rat
DMH
DMH
I+P
I+P
Rat
Rat
AOM
AOM ou DMH
I+P
P
Tumeurs
Tumeurs
FCA
FCA
FCA
Rat
DMH
I
FCA
–
90
Rat
Rat
Rat
Rat
Rat
Rat
Rat
AOM
AOM
AOM
AOM
DMH
DMH
DMH
I+P
I+P
I+P
P
P
P
P
FCA
FCA
Tumeurs ou FCA
FCA
FCA
FCA
FCA
↓
↓
↓
–
↓
↓
↓
44, 91, 92
91, 92
93, 94
95, 96
95, 96
97
97
Pectine 10 %
Pectine 15 %
Pectine de citrus 6,5-10 %
Pectine peu ou très méthoxylée 5 %
Pectine 10 %
Guar 15 %
Guar 10 %
Guar 10 %
Agar
Carraghénane 6-15 %
Fructooligosaccharide (FOS) 10 %
Inuline 10 %
Galactooligosacharide (GOS) 5-27 %
FOS 2 %
FOS 2 % + bifidobactéries
Inuline 5 % ou
inuline 5 % + bifidobactéries
Rat
Rat
Rat
Rat
Rat
Rat
Rat
Rat
Souris
Rat
DMH : 1,2-diméthylhydrazine ; AOM : azoxyméthane ; MNU : N-méthyl-N-nitrosourée ; DMAB : 3,2’-dimethyl-4-aminobiphenyl ; IQ : 2-amino-3-methylimidazo[4,5-f]quinoline ;
I : pendant ou avant et pendant l’administration du cancérigène ; P : après l’administration du cancérigène ; I + P : pendant et après ou avant, pendant et après l’administration
du cancérigène ; FCA : foyers de cryptes aberrantes ; — : pas d’effet des fibres ; ↓ : les fibres diminuent l’incidence et/ou le nombre et/ou la taille des tumeurs ou des FCA ; ↑ :
les fibres augmentent l’incidence et/ou le nombre et/ou la taille des tumeurs ou des FCA.
896
d’effet aggravants, et les carraghénanes, qui, à l’inverse, ont
régulièrement montré des effets promoteurs [81-84] et jamais
d’effets protecteurs. Dans les quelques travaux réalisés avec le
modèle chimique chez la souris, les fibres, solubles ou insolubles,
ont la plupart du temps un effet aggravant [45, 80, 85].
cellulose, lignine, subérine ont un effet protecteur ou sont parfois
sans effet ; curieusement, le son de maïs, bien que très insoluble,
augmente la cancérogénèse colique. Les fibres solubles et
rapidement fermentescibles (y compris les amidons résistants) ont
des effets très aléatoires, souvent aggravants ; cependant,
comme le son de blé, elles ont presque toujours des effets
protecteurs lorsqu’on les administre uniquement en phase de
post-initiation [100], à l’exception des carraghénanes. Les
travaux réalisés avec les modèles génétiques ne clarifient pas
pour l’instant la question, sinon qu’il montrent la possibilité
d’effets aggravants des fibres même en l’absence d’interaction
avec un cancérogène. Au total, la diversité des effets constatés
empêche de conclure à un effet protecteur des fibres dans leur
ensemble sur la cancérogenèse colique chimio-induite ou spontanée chez le rongeur. Parmi les fibres testées, seuls les
oligosaccharides (y compris l’inuline) montrent régulièrement des
effets protecteurs (et jamais d’effets promoteurs), peut-être en
raison de leur effet prébiotique (voir plus loin). Les effets
aggravants souvent observés, notamment, mais pas uniquement,
avec les fibres fermentescibles, posent le problème de la
possibilité de tels effets chez l’homme : tant que les mécanimes et
les conditions d’apparition de ces effets n’auront pas été clarifiés,
il conviendra de rester très prudent dans la recommandation ou
la prescription de suppléments de fibres.
Effets des fibres sur les différentes phases
de la cancérogenèse (modèles chimiques)
Chez le rat, un régime à 20 % de son de blé, donné
uniquement pendant la période d’administration de la DMH,
augmente parfois fortement le nombre de tumeurs du côlon par
rapport à un régime sans fibres (3 à 4 fois plus de tumeurs) [40].
En revanche le son de blé administré après la fin de l’exposition à
la DMH exerce le plus souvent un effet protecteur [39, 48-50].
Certaines fibres solubles et très fermentescibles (gomme guar,
pectine, amidon résistant) qui ont des effets promoteurs ou
variables lorsqu’on les administre pendant la phase d’initiation
ou pendant tout le processus, ont un effet protecteur lorsqu’on les
administre uniquement en phase de post-initiation [77, 78, 88,
89]. Ces travaux montrent la possibilité d’effets différents, voire
opposés, des fibres selon la phase de la cancérogenèse au cours
de laquelle on les administre dans les modèles chimiques. Il
peuvent expliquer en partie les résultats contradictoires obtenus
chez le rat lorsqu’on administre les fibres pendant toute la durée
du processus.
Etudes épidémiologiques
Effets des fibres sur la cancérogenèse intestinale
dans les modèles génétiques
Depuis l’hypothèse initiale de Burkitt [7], différents types
d’études ont été réalisés pour tester l’association entre les fibres
alimentaires et le CCR. La portée des résultats obtenus doit être
confrontée aux limites des protocoles utilisés. Ainsi, les études
écologiques examinent la relation entre la consommation d’un
facteur alimentaire — ici, les fibres — et la prévalence ou
l’incidence du CCR ou la mortalité par CCR dans des populations
différentes, ou à différentes périodes pour une même population.
Toutefois, les faibles possibilités d’ajustement sur les nombreux
facteurs de confusion en limitent l’interprétation. Les études
cas-témoin n’ont pas ces inconvénients, car elles peuvent éliminer
ou contrôler les facteurs de confusion connus ou potentiels. Leurs
plus sérieuses limitations sont d’une part le choix des témoins,
d’autre part la détermination rétrospective du régime alimentaire, sujette à erreurs qui peuvent différer selon que les sujets sont
des cas ou des témoins. Les études de cohortes, dans lesquelles
l’enregistrement des données alimentaires précède la survenue
de la maladie, évitent ces sources de biais. Cependant, la relative
imprécision des données alimentaires obtenues par autoquestionnaires a tendance à réduire la puissance de ces études. Les
recherches épidémiologiques sur les fibres et le CCR ont fait
l’objet de revues [8, 20, 101-103], dont deux récentes [8, 103].
Les quelques travaux réalisés dans les modèles génétiques
montrent des effets très variables des fibres. Les fructooligosaccharides (FOS) diminuent l’incidence et le nombre des tumeurs du
côlon, alors que le son de blé et l’amidon résistant n’ont pas
d’effet, et qu’aucune de ces fibres ne modifie le nombre des
tumeurs du grêle [23]. Le son de seigle diminue l’incidence des
tumeurs du côlon ; le son de blé est sans effet, et le son d’avoine
et l’inuline ont tendance à augmenter le nombre de tumeurs de
l’intestin grêle [98]. Deux autres travaux montrent des effets
aggravants des fibres dans ce modèle : l’amidon résistant de type
2 (pomme de terre + maïs) augmente le nombre de tumeurs de
l’intestin grêle, dans une souche ne présentant pas de tumeurs du
côlon [24] ; un régime riche en son de blé (10 %) et surtout un
aliment d’élevage riche en fibres (de céréales et de luzerne)
(18 %) augmentent l’incidence et le nombre des tumeurs du
côlon, alors que la gomme guar et la cellulose n’ont pas d’effet
sur les tumeurs du côlon, mais diminuent le nombre de tumeurs de
l’intestin grêle [99]. Il n’est pas possible de tirer une conclusion de
ces quelques résultats disparates : ici encore, selon les cas, les
fibres peuvent diminuer ou augmenter la cancérogénèse dans ce
modèle.
Etudes écologiques
Conclusion
Parmi les études publiées (une trentaine), la plupart ont mis en
évidence une association inverse entre la consommation de fibres
ou d’aliments riches en fibres et le CCR [8, 101]. Quelques études
récentes méritent un intérêt particulier. Une comparaison internationale incluant des pays d’Amérique, d’Europe et d’Asie a fait
apparaître une corrélation inverse entre la consommation d’aliments amylacés et l’incidence du CCR, qui pourrait peut-être
suggérer un effet protecteur de l’amidon résistant [104]. Toutefois, ce résultat n’a pas été confirmé dans une étude portant sur
65 districts chinois, où au contraire la consommation de riz et de
produits amylacés raffinés était associée à un risque plus élevé de
cancer du côlon [105]. Caygill et al. [106] ont recherché les
relations entre la mortalité par CCR et la consommation d’aliments sources de fibres dans 28 pays, soit à la même période que
En conclusion, les résultats des nombreuses expérimentations
utilisant les modèles chimiques chez le rongeur frappent d’abord
par leur manque de cohérence : une même fibre peut avoir un
effet protecteur ou aggravant ou n’avoir pas d’effet [100]. Dans
ces modèles, la nature du cancérogène, la durée et la période
d’exposition (initiation ou post-initiation) sont susceptibles de
rendre compte en partie de cette variabilité. Quelques tendances
peuvent cependant être discernées. Le son de blé est la source de
fibres qui a le plus régulièrement des effets protecteurs, mais il
peut être sans effet, et même avoir des effets aggravants, lorsqu’il
est administré uniquement pendant la période d’administration
du cancérigène. Les fibres insolubles et non fermentescibles :
897
P. Astorg et al.
celle où la mortalité a été notée, soit 20 ans plus tôt. La
consommation contemporaine de céréales et de légumes était
associée négativement à la mortalité par CCR, mais pas la
consommation passée, ce qui indiquerait un effet protecteur de
ces aliments sur les phases tardives de la cancérogenèse plutôt
que sur les phases précoces. Dans une autre étude [107], la
mortalité par CCR a été mesurée sur 25 ans dans 16 cohortes
d’hommes recrutés dans 7 pays après avoir déterminé le régime
alimentaire moyen de chaque cohorte au départ ; la quantité
moyenne de fibres alimentaires était inversement associée à la
mortalité ultérieure par CCR. Enfin, deux études récentes en
Afrique du Sud montrent que la faible incidence du cancer du
côlon chez les noirs, par rapport aux blancs, n’est pas associée à
une plus grande consommation de fibres [108, 109], ce qui
suggère que d’autres facteurs, alimentaires ou autres, sont
importants. Dans l’ensemble, les résultats des études écologiques
sont tout de même plutôt en faveur de l’hypothèse d’un effet
protecteur des fibres et des aliments qui en contiennent vis-à-vis
du CCR.
céréales complètes [120, 124, 125]. Enfin, plusieurs études
portant sur des populations d’Europe occidentale [118, 120124, 126] et des Etats-Unis [127, 128] ont fait apparaître une
association positive entre la consommation de produits issus de
céréales raffinées (pain, pâtes, riz, notamment) et le risque de
CCR. Au contraire, dans une étude japonaise [129], une
consommation élevée de riz était inversement associée au risque
de CCR.
Les études cas-témoins sur les adénomes colorectaux
(tableau IV) indiquent un effet protecteur des fibres totales
[130-138], des fibres de légumes [138,139], de céréales [137,
140], et des aliments riches en fibres : légumes [119, 132, 137,
138, 141], fruits [139, 141], céréales [137, 141]. L’effet
protecteur était parfois constaté uniquement chez les femmes
[133, 139]. Enfin, plusieurs travaux ont montré un effet protecteur de la consommation de glucides ou d’aliments riches en
glucides [131, 134, 139, 142, 143] sur la survenue d’adénomes,
à l’inverse des études cas-témoins sur le CCR.
En résumé, la grande majorité des études cas-témoins a mis
en évidence une association inverse entre l’incidence du CCR et la
consommation des fibres ou des aliments riches en fibres, surtout
des légumes et en second lieu des fruits. Cet effet protecteur
apparent a été observé dès la formation d’adénomes. L’effet des
fibres a été constaté dans les deux sexes, et sur des échantillons
de populations très diverses quant à leur alimentation et à
l’incidence du CCR. Cependant, dans beaucoup de ces études, il
était difficile de distinguer l’effet des fibres de celui d’autres
constituants végétaux potentiellement anticancérogènes (folates,
vitamine C, caroténoïdes, flavonoïdes, phytostérols, etc.), ce qui
signifie que l’effet constaté ne peut être attribué avec certitude aux
fibres.
Etudes cas-témoins
Deux sortes d’études ont été menées concernant l’éventuel
effet protecteur des fibres sur le CCR, tenant compte des diverses
phases de la cancérogenèse : sur le cancer lui-même, et sur les
adénomes. Depuis onze ans, deux méta-analyses concernant
l’effet des fibres sur le CCR ont été réalisées, l’une d’elle ayant fait
l’objet d’une réévaluation (tableau III). Dans la première, parmi
23 études cas-témoins passées en revue, quinze ont montré un
effet protecteur des fibres et/ou des légumes, six des résultats
équivoques, et deux seulement n’ont montré aucun effet des fibres
[110]. Une méta-analyse réalisée sur 16 de ces études a mis en
évidence un net effet protecteur des régimes riches en fibres et/ou
en légumes (odds-ratio [OR] : 0,57, entre les quintiles extrêmes).
On ne peut pas distinguer dans cette étude l’effet des fibres de
celui d’autres constituants végétaux [110]. Une autre analyse
combinée a été réalisée à partir des données individuelles de 13
études cas-témoins menées dans des populations d’Amérique du
nord et du sud, d’Europe, d’Asie et d’Australie, diverses quant à
l’incidence du CCR et aux habitudes alimentaires [111]. Une
relation dose-effet inverse entre consommation de fibres et risque
de CCR a été notée aussi bien chez l’homme que chez la femme,
similaire pour le cancer du côlon droit, du côlon gauche et du
rectum [111] : il a été constaté une réduction de 47 % du risque
de CCR pour le dernier quintile de consommation (31 g de fibres
ou plus/jour) par rapport au premier (moins de 10 g/jour). Cette
forte relation n’était pas affectée par l’ajustement sur les facteurs
de confusion connus (âge, sexe, taille, poids, indice de masse
corporelle, apport énergétique total), et sur la consommation de
certains micronutriments d’origine végétale (vitamine C,
β-carotène). Une réévaluation de cette méta-analyse, tenant
compte notamment de la qualité des études originales, n’a pas
changé le résultat global, pas plus que l’ajout de quatre autres
études [112]. Plusieurs études de grande taille et de bonne
qualité ont été publiées plus récemment. Portant sur des populations diverses (Etats-Unis, Canada, Hawaï, Japon, plusieurs pays
d’Europe), elles sont toutes en faveur d’un effet protecteur des
fibres (OR = 0,5 à 0,8) [113-117], qu’elles soient solubles ou
insolubles [115-117]. L’effet est le plus souvent plus net pour les
fibres de légumes que pour les fibres de fruits [113-115, 117]. En
revanche, les fibres de céréales sont aussi souvent associées à
une augmentation [113, 116] qu’à une réduction du risque de
CCR [115, 117]. Enfin l’effet des fibres de fruits et de légumes
persiste après ajustement pour certains micronutriments associés
aux fibres (caroténoïdes, vitamines C et E) [115]. Les études
ayant évalué l’effet des aliments riches en fibres (céréales
complètes, fruits, légumes) ont toujours trouvé un effet protecteur
des légumes [118-124], parfois des fruits [122, 124] et des
Etudes de cohortes
Il existe à ce jour seize publications, dont six de la même
équipe, se rapportant à des cohortes ou à des études cas-témoins
au sein de cohortes, certaines correspondant à la même cohorte
examinée à des périodes successives. La plupart de ces cohortes
proviennent de populations des Etats-Unis. On ne trouve que
quatre publications sur des cohortes européennes [130, 144146], et une sur une cohorte japonaise [147].
Les études les plus anciennes ont examiné la relation entre
consommation de fibres et mortalité par CCR. Une cohorte
japonaise portant sur 265 118 sujets a fait apparaître, après 13
ans de suivi, une diminution du risque de décès par CCR chez les
plus gros consommateurs de riz et de blé (risque relatif RR = 0,6) [147]. Dans une très grosse cohorte américaine, la
Cancer Prevention Study II (764 343 hommes et femmes, 1 150
cas de décès par CCR après 6 ans de suivi), un effet protecteur
des légumes et des céréales complètes a été constaté dans les
deux sexes, plus marqué chez les femmes (RR = 0,62) que chez
les hommes (RR = 0,76) [148]. Cet effet n’a pas été observé dans
une cohorte de 25 493 végétariens en Californie après un suivi
de 21 ans, mais il est possible que la variance de la consommation de fibres de cette population ait été trop faible pour le mettre
en évidence [149]. Les résultats des études prospectives ayant
étudié l’influence de la consommation de fibres ou d’aliments
riches en fibres sur l’incidence du CCR ou des adénomes
colorectaux sont résumés dans le tableau V. Dans l’ensemble, les
études de cohortes n’ont pas trouvé d’effet protecteur des fibres
sur l’incidence du CCR [9, 144, 146, 151, 153, 155]. Chez les
femmes, la consommation de fruits ou de fibres de fruits a été
parfois associée à une moindre incidence du CC ou du CR [145,
146, 150, 153] ; au contraire, une augmentation du risque de
CC ou de CR est parfois associée à la consommation de fibres de
légumes [9], de légumes [145] ou de légumes secs [10]. Chez les
hommes, il n’a pas été observé d’association inverse entre la
898
Tableau III. − Fibres, aliments riches en fibres et cancer colorectal : études cas-témoins.
Fibers, fiber-rich foods and colorectal cancer: case-control studies.
Pays, sexe, année
899
Nb d’études/de
cas
Fibres totales
Fibres de céréales
Fibres de fruit
Fibres de légumes
Céréales
complètes
Fruits
Légumes
Méta-analyse,
1990
16 études
4719 CCR
0,58**
(0,51-0,66)
Méta-analyse,
1992
13 études
5287 CCR
0,53**
(0,47-0,61)
Méta-analyse,
1994
13 études
5287 CCR
0,46**
(0,34-0,64)
Etats-Unis,
H & F, 1990
422 CR
1,13 (H)
0,61 (F)
2,31** (H)
1,03 (F)
Québec,
H & F, 1997
402 CC
0,50**
0,78
Hawaï, E-U,
H & F, 1997
1192 CCR
0,7* (H)
0,7 (F)
Italie, H & F,
1998
1953 CCR
(1225 CC,
728 CR)
Suisse,
H & F, 2001
286 CCR
Italie, H & F,
1988
575 CCR
Japon, H & F,
1990
223 CCR
Italie, H & F,
1992
248 CCR
Italie, H & F,
1997-8
1953 CCR
(1225 CC,
728 CR)
France,
H & F, 1999
171 CCR
Suisse,
H & F, 1999
223 CCR
0,54*
Italie, H & F,
1998-9
925 CC
625 CR
0,5**(CC)
0,7*(CR)
Etats-Unis,
H & F, 1997
1993 CC
Céréales raffinées ↑ CC chez H (1,7**) ;
aliments végétaux ↓ CC chez F (0,7*)
127
Etats-Unis,
H & F, 2002
(Chinois)
473 CCR
Glucides ↑ CCR chez H (1,7*) et chez F (2,7**)
128
Japon,
H & F, 1995
363 CCR
Riz ↓ CC (0,5*) et CR (0,3*)
129
0,48**
(0,41-0,57)
Commentaires
OR combiné (études basées sur les fibres +
études basées sur les légumes) : 0,57**
(0,50-0,64)
Référence
110
111
Ajout de 4 études : 0,49** (0,37-0,65)
112
0,73* (H)
0,72 (F)
113
0,74
0,57**
114
0,7* (H)
0,8 (F)
0,9 (H)
1,1 (F)
0,6** (H)
0,5** (F)
0,51**
1,29*
0,70*
0,36**
0,49**
0,58**
Fibres solubles, insolubles, cellulose ↓ CCR chez
H & F (0,4*- 0,7*) ; glucides, amidon ↓ CCR
(0,7 n.s.)
115
0,58**
Fibres solubles, insolubles, cellulose ↓ CCR
(0,5*-0,7*) ; mêmes effets sur CC et CR ; pas
d’effet de la lignine
116
0,36**
Fibres solubles, insolubles, lignine, cellulose ↓
CCR (0,3*-0,4*) ; mêmes effets sur CC et CR,
chez H et F
117
0,5**
(lég. verts)
Produits amylacés ↑ CC (3,0*) et CR (1,8*)
118
1,51* (CC)
0,98 (CR)
1,15 (CC)
0,46** (CR)
Algues ↓ CR (0,42**), pas CC (1,02)
119
1,0 (CC)
0,7 (CR)
0,7 (CC)
0,6 (CR)
Epinards, tomates ↓ CC & CR (0,3*-0,6*) ;
carottes ↓ CR (0,4*) ; pain, polenta ↑ CC et CR
(1,8*-2,2*)
120
0,72**
(fruits autres
qu’agrumes)
0,57**
Céréales raffinées ↑ CCR (1,7**) ; légumes ↓ CC
et CR ; pas d’effet des agrumes
121, 122
0,3*
(CC gauche)
Céréales raffinées ↑ CCR (2,0*) ; légumes ↓ CC
gauche seulement
123
Céréales raffinées ↑ CCR (1,8*) ;
124
1,2 (H)
1,2 (F)
0,8 (H)
0,9 (F)
Pas d’effet
0,7 (CC)
0,3**(CR)
0,52**
0,6* (H)
0,7 (F)
0,45**
Céréales raffinées ↑ CC (1,5*) et CR (1,3*)
Pas d’effet
significatif
Les valeurs données sont les odds-ratios (OR) pour le tertile ou le quartile ou le quintile le plus élevé de consommation de fibres ou d’aliments riches en fibres par rapport au plus bas (quintiles pour les méta-analyses) ; un effet significatif (OR ou
test de tendance) est signalé par * ou ** ; pour les méta-analyses, nous avons indiqué l’OR estimé et son intervalle de confiance à 95 %. * : P < 0,05. ** : P < 0,01. H : hommes ; F : femmes ; CCR : cancer colorectal ; CC : cancer du côlon ; CR :
cancer du rectum ; n.s. : non significatif.
Pas d’effet
significatif
125, 126
P. Astorg et al.
Tableau IV. − Fibres, aliments riches en fibres et adénomes colorectaux : études cas-témoins.
Fiber, fiber-rich foods and colorectal adenomas: case-control studies.
Pays, sexe,
année
Nb de cas
Fibres
totales
Norvège
H & F, 1988
40
0,68
France
H & F, 1987
252
0,57
Australie
H & F, 1991
49
0,54*c
Etats-Unis
H & F, 1993
286 inc.
0,7 (H),
0,9 (F)
0,9 (H),
0,2**(F)
186 réc.
Fibres de
céréales
Fibres de
fruits &
légumes
Céréales
complètes
Fruits
Légumes
Commentaires
Référence
130
0,70
a
0,78
1,24b
Produits amylacés ↓ incidence
des adénomes (0,33**)
131
0,54*c
Cas : porteurs d’au moins un
gros adénome (> 1 cm)
132
286 cas d’adénomes
incidents ;
186 cas d’adénomes
récurrents
133
Glucides ↓ incidence des
adénomes
134
Norvège
H & F, 1995
108
↓ incidence
des
adénomes
Etats-Unis
H & F, 1996
157
0,5*
135
Etats-Unis
H & F, 1997
81
0,30*
136
Norvège
H & F, 2001
87
0,2
0,1**
Majorque
H & F, 1993
101
0,24*
1,32
Etats-Unis
H & F, 1993
236
0,74 (H)
0,71 (F)
0,80 (H)
0,61 (F)
Royaume-Uni
H & F 1993
147
0,81
0,57
Japon
H & F, 1990
525
Etats-Unis
H & F, 1996
488
Japon
H, 1993
Etats-Unis,
H & F, 2002
↓ incidence
des
adénomes
0,1**
1,0
0,3
0,58 (fruits)
0,28* (lég.)
1,25
0,74
0,24**
1,65 (H)
0,37* (F)
0,75 (H)
0,59 (F)
0,60 (H)
0,44* (F)
1,20 (H)
0,74 (F)
137
Glucides ↑ incidence des
adénomes (n.s.)
138
Glucides ↓ incidence des
adénomes [0,39** (F) ou 0,
48 (H)]
139
140
0,65*
1,42 (prox.)
1,01 (distal)
1,11
(rectum)
0,74 (prox.)
0,59*
(distal)
0,67
(rectum)
119
0,65
0,47**
141
80, 187
Cas : adénomes du côlon
sigmoïde ;
Riz ↓ incidence des gros
adénomes
564
0,66 (H)
1,34 (F)
0.90 (H)
1,70 (F)
Pas d’effet des fruits +
légumes ; jus de fruits ou de
légumes ↓ incidence des
adénomes chez les F (0,50*),
non chez les H (0,98)
142, 143
254
Les valeurs données sont les odds-ratios (OR) pour le tertile ou le quartile ou le quintile le plus élevé de consommation de fibres ou d’aliments riches en fibres par rapport au plus
bas ; un effet significatif (OR ou test de tendance) est signalé par * ou **. a Légumes pauvres en fibres (1 g/100 g en moyenne). b Légumes riches en fibres (2,8 g/100 g en
moyenne). * : P < 0,05. ** : P< 0,01. c OR combiné légumes et fibres. H : hommes ; F : femmes ; inc. : incidents ; réc. : récurrents ; prox. : colon proximal.
consommation de fibres de toutes origines, de fruits ou de
légumes et l’incidence du CC, du CR ou du CCR [10, 144, 145,
150, 155], mais dans un cas un effet néfaste des légumes verts
[150]. Dans aucune de ces cohortes, il n’a été observé d’effet
protecteur des céréales complètes ou des fibres de céréales,
même dans une cohorte finlandaise où elles étaient consommées
à un niveau élevé (100-400 g/jour de céréales complètes) [144].
Considérés dans leur ensemble, les résultats des études de
cohortes ne montrent pas d’association claire entre la consommation de fibres ou d’aliments riches en fibres et le risque de
CCR. Chez les femmes, il a parfois été observé un effet protecteur
des fruits ou des fibres de fruits, notamment sur le risque de
cancer du rectum. Chez les hommes, les fibres n’ont pas d’effet
sur le risque de CCR, mais elles paraissent diminuer à court terme
le risque d’adénomes, notamment les fibres de fruits et les fibres
solubles. Des facteurs méthodologiques peuvent expliquer en
partie cette discordance majeure avec les études cas-témoins. En
particulier, le long intervalle de temps qui sépare souvent, dans
les études de cohortes, le questionnaire alimentaire de l’apparition d’un cancer rend ces études plus aptes à détecter l’influence
de l’alimentation sur les phases précoces de la cancérogenèse
que sur les phases tardives. Cependant, dans les cohortes
américaines où le régime alimentaire a été évalué plusieurs fois
au cours du suivi, le fait d’éliminer les sujets qui changent leur
régime en cours d’étude n’altère pas les résultats [9, 10].
Les quelques études portant sur des populations de sujets
ayant subi une endoscopie ont montré un effet protecteur des
fibres de toutes origines chez les hommes après deux ans de
suivi, tant sur la croissance [130] que sur la prévalence [154] des
adénomes. Après 8 ans de suivi, l’effet favorable sur la présence
d’adénomes n’a persisté que pour les fibres de fruits et les fibres
solubles, et il était plus marqué sur les adénomes incidents [156].
Chez les femmes, il n’a été constaté aucun effet des fibres sur la
prévalence des adénomes colorectaux après 14 ans, ni sur
l’incidence de nouveaux adénomes dans cette période [9].
900
Tableau V. − Fibres, aliments riches en fibres et cancer ou adénomes colorectaux : études de cohortes.
Fiber, fiber-rich foods and colorectal cancer or colorectal adenomas: cohort studies.
Cohorte
Effectif
cas/total
Durée de
suivi (ans)
Fibres
totales
Norvège
H&F
1988
23 AD
/23
2
0,47**a
Leisure World Study
E-U,
H&F
1992
202 CC
/11580
7
Iowa Women’s Health Study
E-U, F
1994
212 CC
/35216
5
Iowa Women’s Health Study
E-U, F
1998
241 CC
/35216
10
Nurses’Health Study
E-U, F
1990
150 CC
/88751
6
0,90
0,74
0,62
E-U, F
1999
787 CCR
/88757
16
0,95
1,31 c
1,00
1,23 c
E-U, F
1999
1012 AD
/27530
14
0,91
0,92
E-U, F
2000
569 CC
155 CR
/88764
16
Health Professional’s
Follow-Up Study
E-U, H
1992
170 AD
/7284
2
0,36**
0,44**
0,53 *
0,53**
Follow-Up Study
E-U, H
1994
205 CC
/47949
6
1,08
1,06
1,66
1,17
Follow-Up Study
E-U, H
1997
1017 AD
/16448
8
0,88
1,20
0,81*
0,93
Follow-Up Study
E-U, H
2000
368 CC
89 CR
/47325
10
Alpha-Tocopherol,
Beta-Carotene Cancer
Prevention Study
Finlande
H, 1999
185 CCR
/27111
8
Netherlands Cohort Study on
Diet and Cancer
Pays-Bas
H&F
2000
587 CC
323 CR
/120852
6
Swedish Mammography
Screening Cohort
Suède, F
2001
291 CC
159 CR
/61463
10
Breast Cancer Detection
Demonstration Project
E.-U., F
2002
485 CCR
/45490
9
Screening Endoscopique
Fibres de
céréales
Fibres de
fruits
Fibres de
légumes
0,80
Fruits
1,12 b (H)
0,50* b (F)
1,39 b (H)
0,72 b (F)
0,86
0,73
0,9 b
1,1 b
Référence
Fibres ↓ risque de croissance des adénomes au
cours de la période
130
Légumes verts ↑ risque de CC chez les hommes
(2,28* b)
150
151
901
152
1,07
Tendance à un effet protecteur des fibres de fruit
(P = 0,12)
153
0,86
0,66 c
1,35**
1,22 c
Pas d’effet des fibres totales sur le risque de CC
(1,04) ou de CR (0,63)
9
0,85
0,89
Pas d’effet des fibres totales sur le risque
d’adénomes incidents (1,17)
9
Légumes secs ↑ risque de CC (1,28*) ; pas
d’effet des fruits ou des légumes si on exclut les F
qui ont changé leur ingéré durant le suivi
10
1,00
0,91
0,84 (CC)
1,10 (CR)
Commentaires
Pas d’effet des céréales complètes (0,8 b)
0,80 (CC)
0,66 (CR)
0,96
Légumes
0,97
1,17
0,96 (CC)
1,24 (CR)
154
0,98
1,02
Pas d’effet des fibres sur risque de CC proximal,
médian ou distal
155
Fibres solubles ↓ risque d’AD (0,69**) et d’AD
incidents (0,27**) ; fibres de fruit ↓ risque d’AD
incidents (0,51*) ; fibres insolubles : pas d’effet
156
1,35*(CC)
2,04 (CR)
1,24 (CC)
0,67 (CR)
10
1,1
1,2
Pas d’effet des fibres solubles (1,1) ou insolubles
(1,0) ; pas d’effet des céréales complètes (1,0)
144
1,33 (CC, H)
0,85 (CR, H)
0,73 (CC, F)
0,67 (CR, F)
0,85 (CC, H)
0,88 (CR, H)
0,83 (CC, F)
1,78 (CR, F)
Chez les femmes, tendance à ↓ CC par les fruits
(P = 0,12) et les fruits + légumes (P = 0,10) et à
↑ CR par les légumes (P = 0,09)
145
0,68**
0,76 (CC)
0,54** (CR)
0,84
0,90 (CC)
0,71 (CR)
Fruits + légumes ↓ risque de CCR (0,73*) et ↓
risque de CR (0,60*)
146
1,15
0,95
Pas d’effet des différents légumes pris
individuellement
253
Les valeurs données sont les risques relatifs (RR) pour le quartile ou le quintile le plus élevé de consommation de fibres ou d’aliments riches en fibres par rapport au plus bas, sauf indication contraire ; une association significative (RR ou test de
tendance) est signalée par * ou **. ** : P < 0,01. a RR des sujets au-dessus de la médiane par rapport aux sujets en dessous de la médiane. b RR du tertile le plus élevé par rapport au plus bas. * : P < 0,05.c Etude restreinte aux femmes qui n’ont pas
changé leur ingéré en fibres et en aliments riches en fibres durant le suivi. H : hommes ; F : femmes ; CCR : cancer colorectal ; CC : cancer du colon ; CR : cancer du rectum ; AD : adénomes.
Pays, sexe,
année
P. Astorg et al.
Etudes d’intervention
Conclusion
En principe, les études randomisées doivent pouvoir fournir
une réponse claire à l’hypothèse d’une relation de causalité entre
un facteur alimentaire et la survenue du CCR. Or de telles études,
pour atteindre une puissance suffisante, doivent porter sur de
grands effectifs et se poursuivre sur de longues périodes. Les
seules études d’intervention publiées concernant les fibres ont
trait non à la survenue du cancer, mais à la récidive des
adénomes. A ce jour ont été publiées une étude sur la récidive des
adénomes du rectum restant après colectomie pour polypose
adénomateuse familiale (PAF) et cinq études sur la récidive des
adénomes colorectaux sporadiques (tableau VI). Dans l’étude sur
la PAF, des malades ayant subi une colectomie totale [157] ont
reçu des suppléments de vitamines C et E et/ou de fibres. Au bout
de 4 ans de suivi, il n’a été observé qu’une faible diminution (non
significative) du nombre des adénomes rectaux dans le groupe
vitamines + fibres par rapport aux groupes vitamines et placebo.
La portée de cette étude est limitée par ses faibles effectifs, le type
particulier des malades, et leur insuffisante adhésion au protocole. Les cinq études sur la récidive des adénomes sporadiques,
réalisées sur des sujets ayant subi l’ablation d’au moins un
adénome, ont testé l’effet d’une alimentation riche en fibres et
pauvre en lipides [13, 158] ou d’un supplément de fibres [11,
12, 159]. Dans le Toronto Polyp Prevention Group, deux groupes
de sujets ont soit reçu des conseils pour suivre un régime pauvre
en lipides et riche en fibres (principalement sous forme de son de
blé), soit continué leur alimentation habituelle [158]. Au bout de
deux ans, il n’a pas été constaté de différence entre les groupes
pour la récidive des adénomes. Cependant, si on limite l’analyse
aux sujets dont le régime a été le plus conforme aux recommandations, il a été constaté, dans le groupe traité, une diminution
(non significative) de la récidive des polypes chez les femmes,
mais une augmentation (non significative) chez les hommes. Le
même type d’intervention a été testé dans le Polyp Prevention Trial
Study Group, aux Etats-Unis, mais sur une plus grande échelle,
avec une intervention sur les fruits et les légumes, un suivi de
quatre ans et une bonne adhésion des volontaires [13]. Cependant, aucune différence n’a été observée entre les deux groupes.
En conclusion, le bilan des nombreuses recherches épidémiologiques sur un éventuel effet protecteur des fibres vis-à-vis du
CCR est mitigé. Les fibres de céréales sont rarement associées à
une diminution du risque de CCR, tant dans les études castémoins que dans les études de cohortes. La consommation de
fruits et surtout de légumes, ainsi que de fibres de fruits et de
légumes, est régulièrement associée à une diminution du risque
de CCR dans les études cas-témoins, mais cet effet protecteur
apparent n’est pas observé dans les études de cohortes. Une
consommation élevée de produits amylacés est associée à une
incidence élevée du CCR en Europe, aux Etats-Unis et en Chine,
ce qui n’apporte pas d’argument en faveur de l’hypothèse d’un
effet protecteur de l’amidon résistant. Enfin, ni un supplément de
fibres ni un régime riche en fibres (et pauvre en lipides) ne se sont
montrés efficaces en prévention de la récidive des adénomes
dans les études d’intervention réalisées jusqu’ici. S’il n’est pour le
moment pas possible de trancher entre le résultat des études
cas-témoins et celui des études de cohortes, un effet protecteur
des fibres prises dans leur ensemble, s’il existe, est vraisemblablement faible. Il est peut-être limité à certains types de fibres, et
à certaines phases de la cancérogenèse. En effet les résultats
négatifs des études d’intervention ne préjugent pas de l’effet des
fibres sur les phases médianes et tardives.
Mécanismes d’action des fibres
sur la cancérogenèse colorectale
L’action des fibres sur la cancérogenèse colique peut être
directe ou indirecte [160-165]. Les effets directs des fibres sont :
1) l’augmentation de la masse et de la viscosité du contenu
colique, entraînant une diminution de la concentration des
substances cancérogènes ou promotrices présentes dans la
lumière colique et de leur diffusion vers la paroi, et l’augmentation de la vitesse de transit, entraînant une réduction du temps de
production de métabolites cancérogènes ou promoteurs par les
bactéries, ainsi que de leur temps de contact avec la muqueuse ;
2) l’adsorption par certaines fibres des cancérogènes et des
acides biliaires, limitant leur transformation par la flore en
métabolites cancérogènes ou promoteurs et empêchant leur
contact avec la muqueuse. Des effets indirects des fibres sont dus
à leur fermentation, à travers les produits formés et notamment les
AGCC (acétate, propionate et surtout butyrate), la diminution du
pH du contenu colique et les modifications de la flore.
Les trois autres études d’intervention ont testé l’effet d’un
supplément de fibres : son de blé [11, 159] ou ispaghule [12].
Aucune de ces études n’a montré d’effet protecteur du supplément de fibres mais, au contraire, il a parfois été trouvé des effets
négatifs : dans l’étude européenne [12], la récidive des adénomes a été augmentée significativement par le supplément
d’ispaghule, cet effet inattendu s’exerçant essentiellement chez
les sujets ingérant le plus de calcium dans leur alimentation
(OR = 2,81 pour les sujets au-dessus de la médiane, 1,04 pour
les sujets en dessous). Ce résultat est d’autant plus surprenant que
la dose administrée était très modérée (1/10 de l’apport conseillé
en fibres). Dans l’essai du Phoenix Colon Cancer Prevention
Physicians’Network, des cas de CCR sont apparus en plus grand
nombre dans le groupe traité que dans le groupe témoin, la
différence étant non significative [11].
Effet des fibres sur la masse fécale
Chez le rat, l’apport de fibres augmente notablement la
masse fécale. C’est le cas du son de blé ou de la cellulose [165],
mais aussi d’autres fibres insolubles comme la lignine [72], le son
de maïs [39] ou les parois subérisées [43]. L’augmentation de la
masse fécale est due, dans le cas des fibres insolubles, à la
présence de fibres dans les fécès. Elle intervient aussi avec les
fibres solubles et fermentescibles, mais de façon moins marquée
[82, 86, 87, 90], essentiellement à travers l’augmentation de la
masse bactérienne. Dans le cas du son de blé, partiellement
fermentescible, les deux mécanismes entrent en jeu. Chez
l’homme, les fibres stimulent la motilité colique, entraînant une
réduction du temps de transit [166]. Cependant, chez le rat, les
fibres, solubles ou non, qui augmentent la masse fécale n’ont pas
nécessairement un effet protecteur vis-à-vis du cancer du côlon
[39, 82, 86, 87, 90]. L’augmentation de la masse fécale et de la
vitesse de transit joue probablement un rôle dans l’effet protecteur
de certaines fibres, en particulier des fibres insolubles, mais il ne
semble pas à lui seul déterminant.
En conclusion, les études d’intervention n’apportent pas
d’argument en faveur d’un effet protecteur des fibres (son de blé,
fibres de fruit et légumes, fibre soluble) sur la récidive des
adénomes colorectaux. L’effet aggravant d’un supplément
d’ispaghule, une fibre soluble et fermentescible, peut être
rapproché des effets inconstants, souvent aggravants, des fibres
solubles dans les modèles animaux. On ne peut cependant
éliminer la possibilité d’un effet protecteur des fibres sur l’apparition des adénomes (chez des sujets non porteurs), ou d’un effet
des fibres sur les phases plus tardives de la cancérogenèse. Des
études d’intervention ciblées (sur l’apparition d’adénomes, sur la
récidive du cancer) devront répondre à ces questions, avant
qu’on puisse entreprendre, éventuellement, de grandes études à
long terme de prévention primaire du CCR.
902
Tableau VI. − Fibres et adénomes colorectaux : études d’intervention.
Fiber and colorectal adenomas: intervention studies.
Etude
Familial
Adenomatous
Polyposis Prevention
Study
Toronto Polyp
Prevention Group
Pays, sexe, date
Etats-Unis
H&F
1989
Canada
H&F
1994
Diagnostic des
sujets
Polypose
adémateuse
familiale,
colectomie totale,
anastomose
ileorectale
Adénomes
colorectaux,
polypectomie
N
58
201
Australie
H&F
1995
Adénomes
colorectaux,
polypectomie
424
Phoenix Colon
Cancer Prevention
Physician’s Network
Etats-Unis
H&F
2000
Adénomes
colorectaux,
polypectomie
1429
European Cancer
Prevention
Organization Study
Europe
H&F
2000
Adénomes
colorectaux,
polypectomie
665
903
Australian Polyp
Prevention Project
Polyp Prevention
Trial Study Group
Etats-Unis
H&F
2000
Adénomes
colorectaux,
polypectomie
2079
Intervention
Fibre 22,5 g/jour + vit. C + vit. E
ou
Fibre 2,2 g/jour + vit. C + vit. E
ou
Fibre 2,2 g/jour + placebo
Conseils alimentaires en vue de ↓ les
lipides à 20 % de l’énergie et d’↑ les
fibres à 50 g/jour ou
Régime habituel
Fibres
ingérées
(g/j)
Durée
(ans)
22,4
4
Résultats
Référence
Nombre de
polypes du
rectum
Pas d’effet significatif du supplément de fibre ;
chez les sujets qui ont le mieux adhéré au
protocole, diminution significative du nombre
de polypes en cours d’étude, mais pas à la
fin
157
2
Récidive des
adénomes
Pas d’effet du régime conseillé ; si on se limite
aux 142 sujets qui ont le mieux suivi les
conseils, indication d’un effet positif chez les F
(RR = 0,5 n.s.), mais négatif chez les H
(RR = 2,1 n.s.)
158
159
11,3
Endpoint
principal
12,2
35
16
n.d.
4
Récidive des
adénomes
Pas d’effet de chacun des 3 facteurs ;
indication que le régime pauvre en lipides
combiné au supplément de son de blé
diminue la récidive des gros adénomes
(P = 0,03).
Son de blé 13,5 g/jour
ou
Son de blé 2,0 g/jour
n.d.
3
Récidive des
adénomes
Pas d’effet du supplément de son de blé sur le
risque de récidive des adénomes (OR = 0,88
n.s.), leur nombre ou leur taille ; 7 cas de
CCR sont observés dans le groupe traité
contre 2 dans le groupe témoin (P = 0,20)
11
Calcium 2 g/jour
ou
Ispaghule 3,5 g/jour
ou
Placebo
19,4
3
Récidive des
adénomes
Le supplément de calcium tend à diminuer la
récidive des adénomes (OR = 0,66,
P = 0,16) ; l’ispaghule a un effet aggravant
(OR = 1,67 P = 0,04), essentiellement chez
les hommes (OR = 2,05 vs. 1,11 P = 0,28), et
uniquement chez la moitié des sujets qui
ingèrent le plus de calcium (OR = 2,81 vs.
1,04 P = 0,03)
12
Conseils alimentaires en vue de ↓ les
lipides à 20 % de l’énergie et d’↑ les
fibres à 18 g/1 000 kcal et les fruits
et légumes à 3,5 portions/1 000 kcal
ou Régime habituel
32,5
4
Récidive des
adénomes
Pas d’effet du régime conseillé sur la récidive
des adénomes (RR = 1,00), leur nombre ou
l’incidence de gros adénomes, malgré une
bonne adhésion des sujets au protocole
13
H : hommes ; F : femmes ; RR : risque relatif ; OR : odds-ratio ; n.d. : non déterminé.
21,9
20,6
ou
19,7
Plan factoriel 2×2×2 :
Lipides < 25 % de l’énergie
Son de blé 25 g/jour
β-carotène 20 mg/jour
P. Astorg et al.
Adsorption des cancérogènes par les fibres
qu’à l’inverse les lactobacilles et les bifides auraient davantage
un rôle protecteur [175, 190]. Ces derniers, administrés sous
forme de cultures ou de lait fermenté, diminuent l’incidence des
tumeurs ou le nombre de foyers de cryptes aberrantes chez les
rats traités par la DMH ou l’AOM [92, 191, 192]. Les effets
anti-génotoxiques de ces bactéries, dites probiotiques, sont
notamment dus au fait qu’ils acidifient le contenu intestinal à
travers les métabolites qu’ils produisent, principalement l’acide
lactique. Mais ils peuvent être également liés à leur capacité à lier
les cancérogènes ou à modifier leur métabolisme [191, 193,
194], et d’inhiber la prolifération des bactéries potentiellement
néfastes telle que E. coli [195]. Certains glucides peu digestibles
(amidons résistants et oligosaccharides), dits prébiotiques, augmentent la proportion des Bifidobacterium et des lactobacilles
dans la flore intestinale [193, 194]. L’association de probiotiques
et de prébiotiques diminue la cancérogenèse chimioinduite chez
le rat [97, 196, 197]. Chez l’animal, l’action des fibres sur la
cancérogenèse expérimentale via la modification de la flore
nécessite un certain délai d’adaptation au régime [44], ce qui
peut expliquer en partie la variabilité des résultats obtenus.
L’évolution de la composition de la microflore pourrait contribuer
à un effet protecteur des fibres alimentaires [198]. Jusqu’à
présent, il n’a pu être mis en évidence de manière probante des
associations entre la composition de la flore et le risque de CCR,
les résultats étant négatifs ou non concordants [198, 199], mais
les méthodes classiques utilisées pour recenser la flore sont
limitées aux espèces cultivables, soit moins de la moitié de la flore
colique de l’homme [200]. Des études basées sur des méthodes
moléculaires [200] sont seules susceptibles d’apporter une
réponse fiable.
Les fibres insolubles (cellulose, lignine, subérine) peuvent
adsorber diverses molécules, elles peuvent ainsi réduire la
concentration effective des cancérogènes et des acides biliaires
promoteurs [165, 167, 168]. C’est le cas en particulier des fibres
hydrophobes : lignine et subérine, qui adsorbent efficacement les
cancérogènes apolaires comme les hydrocarbures polycycliques
et les amines hétérocycliques [167, 168].
Effet des fibres sur le pH du contenu colique
et sur les activités enzymatiques bactériennes
Les rats sans germe ou les rats conventionnels traités par des
antibiotiques sont insensibles à l’action des cancérogènes chimiques [169, 170]. L’inoculation d’une flore fécale humaine ou de
bactéries issues de cette flore chez des animaux nés sans germe
rétablit l’incidence des cancers induits [171]. La flore participe
directement à l’activation de cancérogènes chimiques : ainsi, la
DMH et l’AOM sont déconjugués par les glucuronidases bactériennes [172,173], et l’IQ (2-amino-3-méthyl-3H-imidazolequinoline) est hydroxylé par la flore intestinale en 7-OH-IQ,
hautement mutagène [175]. A travers l’activité 7-αdéhydroxylase, la flore cause la formation des acides biliaires
secondaires (acides désoxycholique et lithocholique), promoteurs
de la cancérogenèse colique [172, 173], et considérés comme
des facteurs de risque de la cancérogenèse du côlon gauche et du
rectum chez l’homme [162, 164, 173, 175]. Des activités
réductrices et protéolytiques de la flore pourraient également
jouer un rôle dans la cancérogenèse [176, 177].
Effet des fibres sur la prolifération cellulaire
Un régime riche en fibres fermentescibles (son de blé [178] et
fibres solubles [179]) entraîne un abaissement du pH colique du
rat, l’abaissement du pH étant directement lié à la production
d’AGCC [180]. Il entraîne une inhibition des activités enzymatiques citées plus haut [176, 177], notamment la 7-αdéhydroxylase, et une réduction de la concentration luminale
d’acides biliaires secondaires, aussi bien chez le rat [181] que
chez l’homme [182]. Chez le rat conventionnel ou associé à une
flore fécale humaine, les fibres qui diminuent la cancérogenèse
chimio-induite réduisent l’activité β-glucuronidase et souvent
aussi les réductases et les marqueurs des activités protéolytiques
[183-186]. Ainsi, les fibres fermentescibles peuvent inhiber les
activités procancérogènes de la flore aux différents stades de la
cancérogenèse colique. Chez l’homme, la concentration fécale
de mutagènes et d’acides biliaires secondaires est diminuée par
l’administration de fibres insolubles (cellulose ou son de blé),
mais pas par celle d’une source de fibres solubles (son d’avoine)
[187]. Cependant, chez le rat, la diminution du pH luminal
consécutive à la fermentation des fibres n’est pas toujours
associée à une protection vis-à-vis de la cancérogenèse [26, 34,
54, 89, 90]. L’activité β-glucuronidase est augmentée par
certaines pectines et par la gomme guar [184, 188]. L’hypothèse
d’un rôle majeur des acides biliaires secondaires dans la
cancérogenèse colorectale est actuellement controversée. Dans
une étude prospective récente, portant cependant sur un nombre
faible de sujets, aucun acide biliaire fécal n’était associé au
cancer du côlon gauche, tandis que la présence d’un acide
biliaire primaire, l’acide chéno-désoxycholique, était significativement associée à la survenue d’un cancer du côlon droit [189].
Un régime riche en fibres entraîne chez le rat une augmentation de la prolifération cellulaire et la croissance de la muqueuse
colique [180, 201]. Le phénomène s’observe, avec des variantes,
avec tous les types de fibres : son de blé [54, 65, 202], cellulose
[54, 65], fibres solubles [54, 203]. Inversement, un régime
dépourvu de fibres conduit à une atrophie de la muqueuse. La
prolifération de la muqueuse due à l’ingestion d’une fibre
fermentescible est liée à la fermentation, car elle n’a pas lieu chez
des rats axéniques [204]. Au niveau du cæcum, elle est très
corrélée au pH et à la concentration en AGCC [180, 201], mais
elle est seulement corrélée à celle de butyrate au niveau distal
[201]. Toutefois, il n’y a pas d’association claire entre les
altérations de la prolifération cellulaire induites par les fibres et la
cancérogenèse colique [205], la prolifération des cellules cancéreuses pouvant ne pas répondre aux mêmes effecteurs que celle
de la muqueuse normale. Néanmoins, dans la phase initiale de la
cancérogenèse expérimentale, lors de l’exposition au cancérogène, une augmentation de la prolifération cellulaire est susceptible d’amplifier l’initiation. C’est ce qui se produit chez le rat
soumis à un régime riche en son de blé uniquement pendant
l’administration de DMH, où l’on constate une augmentation de
la prolifération cellulaire et de la cancérogenèse [40, 206] ; si le
son de blé est administré après le traitement par la DMH,
l’augmentation de la prolifération qu’il induit n’est pas accompagnée d’un effet promoteur, mais au contraire d’une inhibition de
la promotion. On connaît mal les conséquences de l’effet des
fibres sur la prolifération de la muqueuse sur les différentes
phases de la cancérogenèse chez l’homme.
Effet des fibres sur la composition de la flore
Rôle du butyrate
La flore n’est pas homogène dans ses effets sur la cancérogenèse colorectale : Escherichia coli, Clostridium perfringens et
certaines bactéries du genre Bacteroides seraient plus particulièrement impliquées dans l’activation des procarcinogènes, alors
Parmi les AGCC produits par les fibres fermentescibles, le
butyrate possède des propriétés particulières : il stimule la
prolifération des cellules normales de l’épithélium colique mais il
904
inhibe la prolifération et induit la différenciation et l’apoptose de
lignées cancéreuses coliques in vitro [175, 207]. Au niveau
cellulaire, le butyrate agit sur l’expression des gènes qui régulent
le cycle cellulaire et l’apoptose, comme par exemple l’activation
de la transcription du gène p21/Waf1/Cip1 qui commande
l’arrêt du cycle en G1, et la modulation de nombreux oncogènes
[207, 208]. Son mode d’action implique notamment la régulation post-traductionnelle des histones : inhibition de la désacétylation et de la phosphorylation [208]. Par ses effets sélectifs sur les
cellules tumorales, le butyrate pourrait donc être un des principaux agents des effets protecteurs des fibres. De fait, chez le rat
traité par l’AOM, la mesure de la différenciation et de l’apoptose
de la muqueuse colique au cours de la promotion tumorale a une
bonne valeur pronostique pour détecter les effets de facteurs
alimentaires sur la cancérogenèse [209]. Chez des rats soumis à
des régimes contenant des fibres fermentescibles, la concentration fécale de butyrate est corrélée négativement avec la masse
tumorale [26]. Cependant, la relation entre la concentration du
butyrate et l’effet protecteur des fibres n’est pas toujours claire.
Ainsi, le son de blé introduit dans le régime des rats à dose
modérée inhibe davantage la cancérogenèse que le son
d’avoine, bien que ce dernier produise des concentrations en
butyrate beaucoup plus élevées dans les différents segments du
côlon et dans les fécès [34]. Le butyrate lui-même, administré in
vivo, a des effets variables selon sa forme d’administration : il
n’induit un effet protecteur que lorsqu’il est administré par voie
intracaecale ou intrarectale [210-212] ; dans le régime sous
forme de tributyrine [213] ou de capsules à diffusion lente [214],
il n’a pas d’effet, bien que sa concentration fécale soit fortement
augmentée. Dans des travaux récents sur cellules tumorales
coliques, le butyrate stimule l’expression de récepteurs nucléaires
comme le PPARγ [215] et le récepteur de la vitamine D [216],
eux-mêmes antiproliférateurs et prodifférentiateurs, et ses effets
sont potentialisés par l’inhibition de la cyclooxygénase-2 (COX2), enzyme impliquée dans la prolifération cellulaire [217]. Ces
résultats suggèrent que le rôle modulateur du butyrate dans la
cancérogenèse colique peut dépendre d’interactions positives
avec d’autres nutriments, ligands de ces récepteurs (acides gras
polyinsaturés, vitamine D) ou inhibiteurs de la COX-2 (acides
gras polyinsaturés en n-3). Une interaction de ce type peut être à
l’origine de l’effet protecteur, observé chez le rat, d’une fibre
butyrogène (la pectine) et d’huile de poisson, lorsqu’on les
administre ensemble [218].
enzymes du métabolisme des xénobiotiques [226], sur le
métabolisme des cancérogènes [227], sur les gènes gouvernant
le cycle cellulaire, la méthylation de l’ADN. Ainsi, dans les effets
des fruits, des légumes, des céréales et des produits dérivés sur la
cancérogenèse, les fibres sont loin d’être les seuls composants
susceptibles d’intervenir.
Effets des fibres sur l’équilibre énergétique
et la résistance à l’insuline
La résistance à l’insuline, état dans lequel l’utilisation du
glucose nécessite des concentrations supranormales d’insuline,
est causée par un déséquilibre positif chronique de la balance
énergétique et s’accompagne d’un accroissement de l’énergie
circulante (hyperglycémie, hypertriglycéridémie) entraînant la
croissance des dépôts adipeux, la prise de poids, et des
conséquences métaboliques, dont l’hyperinsulinémie et l’intolérance au glucose [228]. L’hypothèse du rôle de la résistance à
l’insuline dans la cancérogenèse colorectale chez l’homme [229,
230] est partie de deux constats : 1) les mécanismes locaux
(action de facteurs présents dans la lumière sur les colonocytes)
n’expliquent pas les effets de facteurs de risque connus du CCR
comme le surpoids, la sédentarité, la consommation d’alcool, un
apport calorique excédentaire ; 2) ces facteurs de risque, que le
CCR partage avec d’autres cancers (sein, endomètre, prostate)
[231], sont aussi des facteurs de risque de la résistance à
l’insuline. Selon cette hypothèse, l’hyperinsulinémie serait le
mécanisme d’action de ces facteurs [228, 229, 232], en effet
l’insuline a un effet promoteur sur des lignées tumorales coliques
[233, 234], ainsi qu’in vivo chez le rongeur dans des modèles de
tumeurs coliques chimioinduites [235, 236]. Chez le rat, la
résistance à l’insuline est impliquée dans l’effet promoteur d’un
régime riche en glucides [237] ou en lipides [238] sur le CCR, et
elle est fortement corrélée à la croissance des foyers de cryptes
aberrantes [239]. Outre l’insuline, l’insulin-like growth factor-I
(IGF-1), agent mitogène et anti-apoptotique, est également
promoteur [240]. Chez l’homme, des études prospectives récentes ont montré que des taux élevés d’insuline ou d’IGF-1 sont
associés à une augmentation du risque de CCR [241-245]. Les
fibres alimentaires peuvent contribuer à prévenir ou à corriger la
résistance à l’insuline par deux mécanismes : 1) les fibres
participent à la régulation de la prise énergétique [246, 247].
Elles diminuent l’énergie ingérée, en abaissant la densité énergétique du régime et en augmentant la satiété, en raison notamment
de la distension gastrique qu’elles provoquent. Elles diminuent la
digestibilité des graisses et des protéines en augmentant les
pertes fécales, notamment les fibres solubles ; 2) les fibres
solubles, en formant un gel dans l’estomac, retardent la vidange
gastrique et l’absorption des nutriments, notamment du glucose. Il
en résulte un aplatissement de la courbe de glycémie postprandiale et une diminution de l’insulinémie [248, 249]. Les
fibres insolubles de céréales (son de blé) n’ont pas cet effet [248].
L’index glycémique des aliments est inversement lié à leur teneur
en fibres, notamment en fibres solubles [250], dont sont riches
beaucoup de fruits et de légumes.
Enfin, les fibres peuvent induire des effets cellulaires potentiellement antipromoteurs indépendamment de la production de
butyrate, comme la modulation de l’activité et de l’expression
d’isoenzymes de la protéine kinase C de la muqueuse colique
[219, 220].
Rôle des constituants végétaux autres
que les fibres
Les aliments riches en fibres contiennent aussi des composants autres que les fibres : des minéraux, des vitamines (vitamine
C, vitamine E, β-carotène, acide folique), des microconstituants
non essentiels (flavonoïdes, lignanes, acides phénoliques, acide
phytique, terpénoïdes, phytostérols, glucosinolates, produits soufrés de l’ail) [221, 222]. Outre l’acide folique, associé à une
moindre incidence du CCR chez l’homme [4, 5], beaucoup de ces
microconstituants ont des effets inhibiteurs sur la cancérogenèse
colique chez le rat ou la souris [221-224]. Ainsi, la fraction
lipidique du son de blé, contenant des phytostérols et des
tocophérols, semble jouer un rôle important dans l’effet protecteur du son de blé chez le rat [225]. Dans les études épidémiologiques, les effets de ces microconstituants (sauf les minéraux et
les vitamines) ne peuvent en général être distingués de ceux des
fibres, faute de tables alimentaires détaillées. Les mécanismes
d’actions de ces microconstituants sont divers : effets sur les
Conclusion
L’action des fibres sur la cancérogenèse colorectale s’avère
complexe, car il est vraisemblable que ces différents mécanismes
agissent simultanément et de manière différente selon les phases
de la cancérogenèse. L’effet stimulant des fibres sur la prolifération de la muqueuse colique pourrait intervenir via le butyrate, et
expliquer leur effet promoteur sur les phases initiales de la
cancérogenèse expérimentale. Grâce aux effets du butyrate sur
les cellules tumorales, les fibres fermentescibles et les amidons
résistants pourraient au contraire avoir un effet bénéfique sur les
905
P. Astorg et al.
phases plus tardives de la cancérogenèse. Parmi elles, les
prébiotiques (amidons résistants, oligosaccharides) pourraient
en outre avoir des effets protecteurs via des modifications de la
flore, et sont appelés à faire l’objet d’une attention particulière.
Bien que difficile à mesurer dans les études épidémiologiques
d’observation du fait de l’ajustement sur l’énergie, l’action plus
globale des fibres sur la prise énergétique, la glycémie et la
résistance à l’insuline a probablement un rôle non négligeable
dans la prévention du risque de CCR chez l’homme.
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travaux expérimentaux et les études épidémiologiques d’observation et d’intervention ne permettent pas de conclure à un effet
protecteur des fibres alimentaires prises dans leur ensemble, ni
d’un type particulier de fibre alimentaire, sur le CCR. S’il existe,
cet effet est vraisemblablement d’amplitude modeste et est
peut-être limité à certains types de fibres. Les effets mesurés dans
les études d’observation ne sont qu’une moyenne entre les effets
des diverses fibres présentes dans les aliments. Les progrès dans
ce domaine sont subordonnés d’une part à une meilleure
connaissance des teneurs en différents types de fibres dans les
aliments, ainsi que des teneurs en microconstituants végétaux
dont les effets se confondent souvent avec ceux des fibres, d’autre
part à une meilleure connaissance de leurs effets grâce aux
modèles animaux et cellulaires. L’échec des études d’intervention
sur la récidive des adénomes ne préjuge pas de l’effet de fibres
particulières sur des stades plus tardifs de la cancérogenèse.
Enfin, l’hypothèse d’une action des fibres alimentaires sur la
cancérogenèse via leur effet sur l’équilibre énergétique et la
résistance à l’insuline peut permettre de les intégrer à une
stratégie de prévention nutritionnelle plus globale. Dans l’état
actuel des connaissances, on ne peut pas recommander la prise
de suppléments de fibres, quelles qu’elles soient, en vue de la
prévention du CCR. Cependant, la recommandation d’une
consommation d’environ 30-35 g/jour de fibres alimentaires
natives, notamment sous forme de fruits et de légumes, doit être
maintenue et accompagnée de recommandations concernant les
autres facteurs de risque du CCR [251, 252] : éviter la surconsommation calorique et le surpoids, éviter la prise d’aliments en
dehors des repas, faire régulièrement de l’exercice physique ;
cesser de fumer, consommer l’alcool avec modération ; limiter la
consommation de graisses animales. Outre le CCR, ce type de
régime peut contribuer à la prévention d’autres cancers (sein,
prostate, endomètre), ainsi que des maladies cardiovasculaires,
de l’obésité et du diabète.
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Depuis la rédaction de cette revue, les résultats d’une étude
de cohorte sur le CCR [253] et d’une étude cas-témoins sur les
adénomes [254] sont parus. L’étude de cohorte porte sur 45 490
femmes américaines suivies pendant 9 ans environ, et chez
lesquelles 485 cas de cancer colorectal ont été observés. Aucun
effet de la consommation de fruits (RR = 1,15) ou de légumes
(RR = 0,95) n’a été constaté, résultat cohérent avec ceux des
autres études de cohortes (tableau V). L’étude cas-témoins a inclu
564 hommes et femmes américains porteurs d’adénome et un
nombre équivalents de témoins sans adénome ; aucun effet de la
consommation de fruits ou de légumes sur l’incidence des
adénomes n’a été observé, à la différence de la majorité des
études cas-témoins sur les adénomes (tableau IV).
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Fibres alimentaires et cancer colorectal

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