Génétique des addictions Rouen Dec 2015

Le poids de la génétique
dans les addictions
Philip Gorwood
Centre de Psychiatrie et Neurosciences
(UMR894)
CMME (GH Sainte-Anne)
Addict' Normand, 3-12-2015
Héritabilité des pathologies
addictives
100%
Heritabilité
80%
60%
40%
20%
Mean
0
HallucinogènesStimulants Cannabis
(4,570)
(2,212)
(7,659)
Sédatifs
(4,758)
Jeu patho Tabac
(3,359)
(10,620)
Alcool
(9,897)
Cafféine
(6,997)
Opiacés
(3,494)
Cocaïne
(2,206)
Substances addictives (nombre de paires de jumeaux)
Goldman D, et al. Nat Rev Genet. 2005;6:521-32.
30 GWAS sur et autour de
l’alcool
• Très rares réplications inter-études,
à part:
– ADH & ALDH2
– GABRA, et qq autres
Rietschel & Treutlein Ann. N.Y. Acad. Sci. xxxx (2012) 1–32
Les Cerveaux humains et les
mouches alcooliques sont d’accord
www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1017288108
Gène le plus impliqué (AUTS2)
• Avoir le SNP veut dire consommer 5% de
moins (un verre, consommé en moyenne
par jour, pour toute la cohorte)…
www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1017288108
Les GWAS: la panacée?
• Passer de 50 à
500.000
polymorphismes
par sujet, nous
permet-il de
‘capturer’ les
variants
impliqués?
D’autres pathologies, plus
étudiées, servent de modèle!
• La « taille » et le « BMI »… pauvres
phénotypes?
– Kappa de la mesure≈1
– h²=.5
– Facilité du recueil de l’info ≈100%
– Giant consortium (128.000 sujets)
Trait
P value
Taille
p<5.10-8
p<10-2
BMI
p<5.10-8
p<10-2
Loci
Variance
expliquée
106
4.10%
2 073
6.88%
18
0.92%
2 031
1.96%
Ehret et al. The American Journal of Human Genetics 91, 863–871, November 2, 2012
Donc…
• Approche « addiction » pure est erronée:
– Les 22.000 gènes ont autre choses à faire
– Aboutissement d’un long périple, E, G, GxE,
G.E…
– Accès au génome (épigénétique)
– Phénotype plus précis (plus proche du gène) :
endophénotype
Epigénétique et phénotype
Chez la souris:
Le gène agouti
détermine la
couleur du
pelage dans
une même
lignée (clones)
Gradiant du niveau de
méthylation
Chez l’abeille:
Chez l’homme:
Reine et
ouvrières sont
des clones,
l’alimentation
seule va
décider de leur
destin
Le risque suicidaire
dépends de la
méthylation du
GR1, via
l’agression
précoce
Avec ou sans gelée
royale
Nat Neurosci. 2009 March ; 12(3): 342–
348.
Le processus de méthylation et les
interactions précoces
Effets épigénétiques directs de
l’alcool (SAF)
• L’Expression de
l’AcH3 & AcH4
est baissée dans
le cervelet de
rats exposés à
l’alcool pendant
la période fœtale
Abondance alimentaire, appétence
et expression du DRD2
Weight gain &
striatal D2R levels
Johnson et al. Nat Neurosci. 2010 May ; 13(5): 635–641
Une explication épigénétique?
Niveau de méthylation des promoteurs
Expression des mRNA de TH et DAT et
exposition au long terme à un régime gras
Dans l’hypothalamus et le VTA
J Neurochem. 2012 March ; 120(6): 891–898
Variation des profils de méthylation génomique
au cours de la gamétogenèse

Une première décision
épigénétique essentielle
prise par les gamètes
consiste à marquer et
immobiliser les parasites
génétiques ou
transposons qui peuplent
notre génome

Une autre décision
importante consiste à
méthyler
différentiellement
certains gènes dans les
gamètes mâles et
femelles. Ce phénomène,
appelé empreinte
parentale, donne une
identité spécifique aux
spermatozoïdes et aux
ovocytes et empêche la
reproduction
monoparentale chez les
mammifères.
Méthylome et obésité
Association entre méthylation
d’un site de HIF3A (chr 19) et BMI
Association entre le niveau de
méthylation en cg22891070 et un SNP de
HIF3A
L’épigénétique est donc (en partie)
génétiquement « contrôlée » !
C’est-à-dire: Aptitude à être façonné par
l’environnement
18
Génétique et épigénétique main dans la
main…
Mais vers quoi?
19
Cerveau et prise de décision…
La dopamine informe le cerveau
d’une récompense potentielle
Attendu à 1 s
Mais de nombreux régulateurs sont
impliqués
Jeu pathologique
(trouble de l’usage du jeu… DSM5)
Joueurs
patho
Sujets
contrôles
Boileau et al. Molecular Psychiatry (2014), 1305 – 1
VULNÉRABILITÉ NEUROCOGNITIVE
POUR LES ADDICTIONS
1-AVANT (TROP VITE)
2-PENDANT (TROP FORT)
3-APRÈS (TROP LONGTEMPS)?
1-AVANT: La capacité à différer
(impulsivité)
L’anorexie mentale survalorise les
récompenses… tardives!
• Explique:
– Excès de filles
– Premières de la classe
– Début par un régime…
sans craquer
– Manque de flexibilité
mentale
– Difficulté à intégrer
l’urgence au dépends du
bénéfice au long cours
2-PENDANT L’Iowa Gambling Test (IGT)
Prise de risque et alcoolo-dépendance
Reconnaître les
coûts
dégâts
conséquences
de son addiction n’est pas
une faille…
c’est un symptôme!
3-APRES Le stop signal reaction time
*
*
*
STOP
*
A vous!
• Le SSRT est identique
chez les apparentés,
avec ou sans addiction
• Meilleure performance
au SSRT si plus forte
connexion frontostriatale (r=.24, p<.005)
Ersche K, Jones P, Williams G, Turton A, Robbins T,
Bullmore E (2012) Abnormal Brain Structure Implicated in
Stimulant Drug Addiction. Science 335, 601-604.
Le GWAS a-t-il autant
d’inefficacité dans les
différentes addictions?
52
La saga du rpemier gène de
vulnérabilité dans les addictions
Les gènes codant pour
les récepteurs
nicotiniques à l’ACho
CHRNA5-CHRNA3CHRNB4 ( 5- 3- 4)
sont impliqués dans
la vulnérabilité à la
dépendance au
tabac.
15q25.1 désigne une région à risque pour le
cancer du poumon… c’est-à-dire de
dépendance au tabac
• 1.154 fumeurs
européens avec un
cancer du poumon, et
1.137 fumeurs
contrôles
• Réplication sur 2.013
cas et 3.062 contrôles
• OR=1.32 (p<10-17)
Chro15
Amos et al. (May 2008) Nature Genetics, 40(5): 616-622.
Donc un gène pour le cancer ou
la dépendance?
• Correlation
Gene.environment
(rG.E)?
• Interaction GxE?
• Effet Pleitropique de
la mêle mutation?
Tous vrais!
Nicotine dependence
Lung Cancer, Peripheral Arterial Disease
Approche
phylogénétique
fruits au sol
-10 millions
-90 millions
-9000
Année de l’évolution des mammifères
ADH4
incompétente
pour dégrader
l’éthanol
Carrigan et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jan 13;112(2):458-63.
Approche
phylogénétique
Capacité à
se nourrir des
fruits au sol
-90 millions
-10 millions
-9000
Année de l’évolution des mammifères
ADH4
incompétente
pour dégrader
l’éthanol
Mutation de
l’ADH4
compétente
pour dégrader
l’éthanol
Maintenant
Pression de sélection positive
Carrigan et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jan 13;112(2):458-63.
Approche
phylogénétique
Capacité à
fabriquer de
l’éthanol
Capacité à
se nourrir des
fruits au sol
-90 millions
-10 millions
-9000
Année de l’évolution des mammifères
ADH4
incompétente
pour dégrader
l’éthanol
Mutation de
l’ADH4
compétente
pour dégrader
l’éthanol
Maintenant
Pression de sélection positive
P° négative
Carrigan et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jan 13;112(2):458-63.
CONCLUSIONS
• Nous ne sommes pas tous égaux face au
risque « addiction » (génétique), ni aux
facteurs de risque addictions
(épigénétique)
• Vulnérabilité aujourd’hui, Compétence
hier…
• Les addictions… une histoire pas sans
gène!