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mise au point
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Œstrogènes et sexualité
masculine : effets des antiœstrogènes
en cas d’hypogonadisme
hypothalamique
Le traitement par des œstrogènes chez des hommes eugona­
diques induit une baisse de la libido alors qu’il permet de res­
taurer cette dernière chez des transsexuels orchidectomisés et
en cas de déficit en aromatase. L’hypogonadisme hypothalami­
que est lié aux stress, à la dépression, l’anorexie et à l’exercice
en excès. Il peut en résulter une baisse de la libido et une im­
puissance. Un traitement de sept jours par le clomifène (25 mg/j),
qui inhibe le frein œstrogénique au niveau hypothalamique, peut
être utilisé comme test puis comme traitement (de six mois au
maximum), en stimulant la sécrétion de LH et de testostérone
endogène. D’autres antiœstrogènes tels que le raloxifène ou
l’anastrazole ont des effets similaires chez les obèses et dans
des cas d’hypogonadisme de l’homme âgé (LOH).
Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 644-7
R. C.Martin
Du Pan
Dr Rémy C. Martin-Du Pan
26 boulevard Helvétique
1207 Genève
[email protected]
Estrogens and male sexuality : efficiency
of antiestrogens in case of hypothalamic
hypogonadisme and late onset hypogo­
nadism
Estrogen treatment in eugonadal men dimi­
nishes libido, whereas libido is preserved by
estrogens in orchidectomized transsexuals as
well as in cases of aromatase deficiency.
Hypothalamic hypogonadism can be caused
by stress, depression, anorexia or excessive
exercice. It may result in erectile dysfunction
and decreased libido. A 7 day trial of clomi­
phen (25 mg/day) can be used to test the res­
ponsiveness of the axis and may be continued
for up to 6 months as a means to stimulation
endogenous LH and testosterone secretion.
Other antiestrogens such as raloxifen or anas­
trazol may have similar effects in obese men
and in aging men with late onset hypogona­
dism (LOH).
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Chez l’homme comme chez la femme, les androgènes gonadi­
ques, c’est-à-dire la testostérone (T) et son dérivé actif, la
­dihydrotestostérone (DHT), ont un rôle prédominant dans la
libido et l’activité sexuelle, ce qui est démontré par la castra­
tion ou par les traitements antiandrogéniques.
Les études animales ont toutefois montré que la transforma­
tion des androgènes en œstrogènes par aromatisation dans le
cerveau était nécessaire pour que les androgènes déploient
toute leur activité.1 Chez le rat mâle castré, l’administration
d’œstrogènes permet de restaurer l’activité sexuelle à court terme mais pas à
long terme.2 Le but de ce travail est de voir ce qu’il en est chez l’homme, à tra­
vers différents modèles cliniques et pharmacologiques, et d’évaluer l’effet béné­
fique des antiœstrogènes sur la libido en cas d’«andropause» et d’hypogonadisme
hypogonadotrope fonctionnel, qui pourrait être l’équivalent masculin de l’amé­
norrhée hypothalamique.
différents modèles permettant d’évaluer l’effet
des œstrogènes sur la sexualité
Administration des œstrogènes chez l’homme orchidectomisé
ou non
Chez les hommes castrés en raison d’un cancer prostatique, on assiste à une dis­
parition de la libido et à une augmentation des bouffées de chaleur, une situation
qui s’apparente à celle de la ménopause. Les taux de T sont abaissés (l 1 nmol/l) et
ceux de LH et FSH sont élevés (L 25 mU/l). L’administration d’œstrogènes a permis
dans certains cas d’améliorer la libido.1,3 Chez des hommes non castrés, l’administration
d’œstrogènes induit une gynécomastie ainsi qu’une baisse de l’activité sexuelle
et de la libido.4,5 Celle-ci serait due à la baisse des taux de T (par inhibition de la
FSH et de la LH et par élévation de la SHBG (sex hormone-binding globulin) indui­tes
par les œstrogènes ce qui diminue la fraction libre de T). Le traitement d’œstro­
gènes par voie orale, donné autrefois en cas de cancer prostatique, a été aban­
donné en raison de l’augmentation de la mortalité cardiovasculaire. Toutefois, on
a proposé récemment de donner des œstrogènes par voie percutanée pour traiter
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les bouffées de chaleur et la baisse de libido survenant à la
suite de traitements de privation d’androgènes.1
Administration d’androgènes chez la femme
ménopausée
Après la ménopause, on peut assister à une baisse de la
libido qui n’est que partiellement restaurée par l’adminis­
tration d’œstrogènes. Ces derniers peuvent améliorer la
vie sexuelle en diminuant la sécheresse vaginale, l’anxiété
et en favorisant le bien-être.6 Mais l’adjonction percutanée
de T permet une restauration de l’excitation sexuelle et de
l’orgasme, qui ne semble pas bloquée par un inhibiteur de
l’aromatase (qui permet la transformation de T en œstra­
diol (E2)), le létrozol.7
Maladies génétiques avec défaut d’aromatase
ou absence de récepteurs pour les œstrogènes
A notre connaissance, il n’y a qu’un cas décrit d’absence
de récepteurs aux œstrogènes. Il s’agit d’un géant de 204 cm
ayant des signes normaux de virilisation, des taux normaux
de T mais élevés d’E2, de FSH et LH et une ostéoporose.8
Quelques cas présentant un déficit en aromatase ont été
rapportés. Chez un patient, le taux de T était normal mais
les taux d’E2 indétectables. Fait intéressant, l’administration
de 12,5 mg et de 25 mg (mais pas celle de 50 mg) d’œstradiol
2 x/semaine a montré une augmentation de sa libido.9
Effets des œstrogènes chez les transsexuels
homme-femme
Une baisse du désir sexuel a été rapportée chez des trans­
sexuels orchidectomisés et traités par des œstrogènes, attri­
buée à la baisse des taux de T.10 Toutefois dans une étude
portant sur 62 patientes sous traitement œstrogénique, com­
parées à un groupe contrôle, un trouble du désir n’était pré­
sent que chez 35% des transsexuels versus 23% des contrôles.11
Effets des androgènes aromatisés ou non
en œstrogènes
Tandis que les androgènes, comme l’undécanoate de T
(Andriol, Nebido) ou l’énanthate de T (Testoviron), sont trans­
formés en œstrogènes, d’autres, comme la mestérolone ou
la DHT, ne le sont pas. Chez des sujets castrés ou agonadi­
ques, un travail a montré une meilleure restauration de
libi­do sous Andriol que sous mestérolone12 alors que dans
une autre étude on n’a observé aucune différence entre
l’Andriol et la DHT.13 Chez des sujets normaux dont on
abaisse les taux de T par un traitement d’antagoniste de la
GnRH (gonadolibérine), ce qui supprime la sécrétion de
LH, de T et d’E2, l’administration IM de 50 mg de T par se­
maine a permis de restaurer des taux normaux de T et d’E2
et une libido normale. L’adjonction de testolactone (qui in­
hibe l’aromatase et donc la formation d’E2) n’a pas dimi­
nué cet effet.14 D’autres études ont montré que, chez des
sujets normaux, un traitement par la testolactone ou le ta­
moxifène (qui bloque certains récepteurs des œstrogènes)
ne modifie pas la libido.13
En conclusion
Ces derniers résultats, provenant de données pharma­
cologiques, parlent contre un rôle médiateur des œstro­
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gènes dans l’augmentation de la libido induite par les an­
drogènes, et en faveur d’une action inhibitrice sur la libido
des œstrogènes lors de traitement chez des sujets non cas­
trés. Un possible rôle positif des œstrogènes sur la libido
ressort des rares cas génétiques et des transsexuels orchi­
dectomisés.
effets des antiœstrogènes en cas
d’hypogonadisme hypogonadotrope
fonctionnel (hhf) et d’«andropause»
On peut extrapoler l’effet des œstrogènes sur la sexua­
lité masculine en évaluant l’effet des antiœstrogènes. Il en
existe trois sortes : 1) ceux qui bloquent l’aromatisation de la T
en E2 tels le testolactone, l’anastrozole (Arimidex), le létro­
zole (Femara) ; 2) ceux qui occupent les récepteurs des œs­
trogènes au niveau de l’hypothalamus et de l’hypophyse, ce
qui stimule la sécrétion de GnRH (comme le clomifène, qui
est un œstrogène faible) ou encore 3) les SERM (Selective
Estrogen Receptor Modulators), qui bloquent les récepteurs des
œstrogènes à certains niveaux (sein, cerveau), mais pas à
d’autres (os), tels le tamoxifène, le raloxifène et le toremi­
fène.15
Définition de l’hypogonadisme hypogonadotrope fonctionnel (HHF)
L’HHF ou hypogonadisme hypothalamique est en prin­
cipe réversible, ce qui permet de le distinguer de l’hypo­
gonadisme hypogonadotrope idiopathique de l’adulte,16 ou
celui qui est secondaire à des lésions hypophysaires (tu­
meurs, ablation, ischémie, infiltration, infection ou trauma­
tisme).17 Pour confirmer l’aspect fonctionnel, on peut prati­
quer un test au clomifène : on administre 25 mg/j de clomifène
pendant une semaine, ce qui devrait stimuler la sécrétion
de LH et de T en cas d’HHF, par blocage de la rétroaction
négative de l’E2 au niveau de l’hypothalamus.18,19
Etiologie de l’hypogonadisme hypogonadotrope
fonctionnel
On peut évoquer les facteurs de stress, d’anxiété ou de
dépression, qui peuvent s’accompagner d’un taux élevé de
cortisol et de taux légèrement abaissés de T (le CRF (corti­
colibérine) pouvant inhiber la GnRH).20-22 On a décrit des
cas d’HHF chez les anorexiques masculins dont les taux de T
augmentent avec la reprise de leur poids, du fait d’une sti­
mulation des gonades par la leptine.23,24 Une baisse de la T
a été rapportée chez des marathoniens 25 dont on a pu norma­
liser le taux de T par du clomifène.26 A l’inverse, les obèses
ont des taux abaissés de T totale du fait de la diminution
de la SHBG induite par l’hyperinsulinémie observée dans
l’obésité.27 Il y a également un hyperœstrogénisme du fait
de la conversion de T en E2 dans le tissu adipeux. On a ob­
servé une élévation des taux de LH et de T chez des obè­
ses traités par des antiaromatases tels que la testolactone
ou le létrozole administré une fois par jour (1 mg) et même
une fois seulement par semaine (2,5 mg).28,29
Il y a encore des cas de LH et T abaissés suite à des trai­
tements (méthadone, neuroleptiques, anabolisants) et ré­
versibles à l’arrêt de ces médicaments parfois avec l’aide
du clomifène.30,31
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Effets des antiœstrogènes en andrologie
Traitement de l’impuissance et de l’infertilité masculine
Chez l’homme, le clomifène à raison d’un demi compri­
mé de 50 mg/j et le tamoxifène (2 x 10 mg/ j) induisent une
élévation de la LH, de la FSH et de la T.15 Ces médica­
ments ont été utilisés avec des succès mitigés dans le trai­
tement de l’oligospermie. En cas de valeurs basses de LH
et FSH, ils peuvent corriger l’oligospermie19 mais généra­
lement de façon insuffisante pour augmenter le taux de
grossesse.32 En cas d’HHF lié à des stress, le traitement de
clomifène a permis de doubler les taux de T en stimulant
la sécrétion endogène de LH mais la réponse sexuelle a
donné lieu à des travaux contradictoires. Guay et coll. ont
observé dans une étude ouverte portant sur 178 patients
présentant une dysfonction érectile et traités par du clomifène,
une amélioration fonctionnelle chez 75% d’entre eux (surtout
les stressés et les anxieux), de pair avec une élévation de
la T et de la LH.33 Toutefois, ils n’ont pu reproduire ce succès
dans une étude contre placebo malgré une hausse de la T
de 9 à 16 mmol/l en moyenne sous clomifène.34 Dans une
étude coût-bénéfice comparant l’administration pendant
près de deux ans de clomifène (50 mg/tous les 2 jours) à
celle de gel de testostérone 5 g à 1% (= 50 mg) à 104 patients
infertiles présentant une T l 300 ng/ml (= 10,4 mmol/l) et
des valeurs de LH subnormales, on a observé une éléva­
tion comparable des taux de T : 573 ng/ml (clomifène) versus
553 ng/ml (= 19 mmol/l) (T gel) et une amélioration compa­
rable des scores de fonctions sexuelles mesurés selon le
questionnaire ADAM.35 Les auteurs concluent que le trai­
tement de clomifène est aussi efficace et trois fois moins
cher que celui de T gel (83 versus 265 dollars par mois !).35
Traitement de l’andropause (late onset hypogonadism
LOH)
Avec le vieillissement, on note (du fait d’une élévation
de la SHBG) une baisse des taux de T libre de 1% par an
dès l’âge de 25-30 ans, soit de 40% à 70 ans. On note une
augmentation progressive de la LH (14 mU/l en moyenne)
qui permet de maintenir une T L 10 et un E2 à des valeurs
normales (hypogonadisme compensé) ; puis la LH s’élève
modérément (18 mU/l en moyenne) avec baisse de la T
l 10 mmol/l (hypogonadisme primaire). Les cas où la T est
l 10 mmol/l et la LH l 9 mU/l correspondent à un hypogo­
nadisme secondaire, lié à l’obésité et au stress.36
L’andropause, connue sous le terme de PADAM (partial
androgen deficiency in the aging male) a été rebaptisée ré­
cemment LOH.37 Elle est définie par des taux de T situés
entre 8 et 11 nmol/l associés à des troubles sexuels : diminu­
tion des érections matinales, de l’idéation sexuelle et dys­
fonction érectile. Dans une étude portant sur 3369 hommes
de 40 à 79 ans, 4% avaient un taux de T l 8 nmol/l (insuffi­
sance gonadique) et 17% l 11 nmol/l (LOH).37 Récemment,
on a mis en évidence le rôle des œstrogènes dans le LOH :
lors de l’administration de testostérone, on note une aroma­
tisation plus élevée de T en E2 chez les sujets plus âgés
que chez les plus jeunes. Cela pourrait être dû à un pour­
centage de masse grasse plus important chez les plus âgés.38
Or, chez ces derniers, l’élévation des taux d’œstrogènes a
été associée à une augmentation du risque d’ictus, de dé­
clin cognitif et de syndrome métabolique,39-41 d’où l’intérêt
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de l’utilisation des antiaromatases. Chez des patients âgés,
l’anastrazole (1 mg/j) a permis d’augmenter les taux de T et
de LH mais en diminuant ceux d’E2, ce qui augmente le
risque d’ostéoporose.42,43 En revanche, les SERM, tels le raloxi­
fène et le tamoxifène, augmentent de 10 à 20% les taux de
T et d’E2 et ils ont un effet œstrogénique sur l’os et antios­
téoporotique.44,45 L’administration de raloxifène a permis
de prévenir l’ostéoporose et le torémifène, de diminuer le
risque de fracture, induits par un traitement de privation
d’androgènes donné en raison de cancer de la prostate.46,47
Classiquement, on admet que les œstrogènes jouent en
outre un rôle promoteur dans l’hyperplasie de la prostate et
freinateur (par leur effet antiandrogénique) dans le cancer
de la prostate.1,48 In vitro le raloxifène favorise l’apoptose
de lignées cellulaires cancéreuses prostatiques. Toutefois,
on a mesuré une augmentation du PSA lors de traitement
par le raloxifène et le clomifène.44,49 Quant au torémifène,
il s’est révélé inefficace dans le traitement de cancers pros­
tatiques échappant aux antiandrogènes.50
Ont-ils une indication dans l’«andropause» ?
En conclusion
On peut observer chez l’homme, comme chez la femme,
un hypogonadisme hypogonadotrope d’origine hypothala­
mique, généralement lié aux stress, à la dépression, l’ano­
rexie ou l’excès d’exercice. Il peut en résulter une baisse de
la libido, une impuissance, plus rarement une oligospermie.
Le clomifène peut être utilisé à la fois comme test et
comme traitement, en stimulant la sécrétion endogène de
LH et de T. Toutefois, faute d’études à long terme (à deux
exceptions près),33,35 un traitement de plus de six mois ne
peut être recommandé. Par ailleurs, le clomifène ainsi que
les SERM (raloxifène, torémifène) augmentent la LH et la T
chez les obèses et en cas d’«andropause» (LOH). Toutefois,
on dispose de peu de données dans le LOH. Les SERM
pourraient être utiles pour prévenir l’ostéoporose et les
fractures survenant chez les personnes âgées ainsi qu’en cas
de traitements de privation d’androgènes donnés en raison
de cancer de la prostate. De futures études à long terme
dans des cas de LOH nous paraissent indiquées pour éva­
luer l’effet des SERM sur le métabolisme osseux et lipidi­
que ainsi que sur l’hyperplasie prostatique.
Remerciements
Je remercie le Dr Anton Swyer (Division d’endocrinologie, CHUV) pour
ses commentaires et ses corrections du résumé anglais.
Implications pratiques
> La baisse de la libido résultant d’une baisse de la testostérone
(après castration ou dans certains cas génétiques) peut être
partiellement restaurée par des œstrogènes
> L’administration d’œstrogènes chez des hommes non castrés
ou en cas de cancer de la prostate diminue la libido
> Des antiœstrogènes (agissant par inhibition de l’aromatase)
ou par une action antiœstrogénique sélective (tamoxifène,
raloxifène) lèvent le frein œstrogénique au niveau de l’hypothalamus et stimulent la sécrétion endogène de LH et de testostérone ; ils peuvent améliorer la libido et les capacités
érectiles, notamment en cas de baisse de la LH secondaire à
des stress, la dépression et dans certains cas à l’«andropause»
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* à lire
** à lire absolument
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 23 mars 2011
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