PDF - Basic and Clinical Andrology

41~ ENDOCRINOLOGIE
Andrologie 2001, 11, N ~ 4 231- 239
Ddficit Androgdnique Lid b I'Age
H. LEJEUNE
Departement de Medecine de la Reproduction, H6pital E. Herriot & INSERM-INRA U418, H6pital Debrousse, Lyon
III
RI~SUMI~
L'amelioration de I'esp6rance de vie est particuli~rement nette dans les pays d(~velopp(~s. La cons(~quence en est un vieillissement de la population.
Avec I'avancde en &ge, on voit apparaitre chez certains hommes, des s y m p t 6 m e s ressemblant, a
minima, ~ ceux observes en cas d'hypogonadisme.
Toutefois, contrairement a I'arr~t brutal des fonctions ovariennes b la mdnopause chez la femme,
I'alt(~ration des fonctions testiculaires avec I'&ge
n'est que partielle et progressive chez I'homme.
Plusieurs etudes transversales ont ddmontrd une
diminution de la testost(~rone circulante au cours
du vieillissement chez I'homme, et cette diminution
persiste si les (~tudes ne s'adressent qu'b des
hommes en bonne santd. Cette diminution de la testosterone avec I'&ge a 6t(~ rdcemment confirm(~e par
des dtudes Iongitudinales, le ddclin apparait progressif, ddbutant t6t, d~s la fin de la trentaine avec
une decroissance constante pendant toute la vie.
Parall&lement ~ la diminution de la testostdrone
totale dans le sang, la Sex Hormone Binding
Globulin (SHBG) augmente avec I'&ge, ainsi, la testostdrone libre et la testost(~rone non li(~e a la SHBG
(appelde testost(~rone biodisponible) diminuentelles de mani~re encore plus nette que la testost(~rone totale avec I'&ge. Comme d'autres facteurs de
variations de la SHBG sont frdquemment rencontr(~s chez les sujets &gds, en particulier sa diminution chez I'ob~se et/ou en cas d'insulinor(~sistance,
et comme la mesure fiable de la testost(~rone libre
par dialyse b I'dquilibre n'est pas rdalisable en pratique clinique, la mesure de la testosterone biodisponible repr~sente le meilleur moyen de faire le diagnostic du ddficit androg(~nique partiel du sujet &g~.
L'(Hdvation de la LH chez le sujet &g~ en bonne
sante, la diminution de la rdponse de la testostdrone ~ I'injection d'hCG et la r~duction du nombre de
_
III
III
III
III
cellules de Leydig sont autant d'indicateurs de I'origine t e s t i c u l a i r e du d(~ficit en t e s t o s t e r o n e .
Toutefois, la fonction gonadotrope est aussi alt(~rde,
de mani~re relative, avec I'avancde en &ge. La sensibilit(~ de I'hypothalamo-hypophyse au rdtrocontr6le par les st(~ro'ides sexuels est augmentde, I'amplitude des episodes s(~cr(~toires pulsatiles de LH est
diminu(~e et la r(~ponse de la LH ~ I'injection de
GnRH est dmouss(~e par rapport au sujet jeune. II en
resulte que le dosage de LH n'est pas un index valide pour diagnostic du d(~ficit androgdnique partiel
du sujet &gd.
A u c u n e des fonctions androgenoddpendantes altdrdes chez le sujet &g(~ (libido, drection, sensation de
bien-~tre, masse et force musculaire, masse grasse,
masse osseuse, erythropo'i~se...), n'est sous le
contr61e exclusif des androg~nes et aucun sympt6me n'est totalement sp(~cifique du ddficit androg(~nique partiel du sujet &g(~. Ainsi en pratique, il est
n~cessaire d'associer ~ la symptomatologie clinique, la notion de la diminution de la testosterone
biodisponible au-dessous d'un seuil indiquant un
d~ficit en androg~ne, pour mettre en place un traitement androgdnique substitutif. La valeur seuil
reste I'objet de discussion, la plupart des auteurs
consid~rent actuellement comme valeur seuil, la
valeur infdrieure de la normale des hommes de
moins de 40 ans.
Mots CMs : andropause, testosterone, biodisponible,
traitement androg6nique substitutif.
Correspondance :
Hervd Lejeune, Laboratoire de Biologie de la reproduction,
Facultd de mgdecine, Domaine Rockefeller, 8, avenue
Rockefeller, 69373 Lyon, Cedex 08.
Communication au XVIII ~ Congr~s de la Soci~t~ d'Andrologie
de Langue Frans
Montpellier, 13-15 d~cembre 2001.
231
I. I N T R O D U C T I O N
L'amElioration de l'espErance de vie est particuli~rement
nette dans les pays dEveloppEs. La consequence en est un
vieillissement de la population. L'Etude de la physiologie
du vieillissement prend ainsi un intEr~t croissant.
L'Evolution, au cours de l'avancEe en fige, des fonctions
gEnitales, avec leurs composantes de reproduction et de
sexualit6, prEsente des caractEristiques singuli~res par rapport aux autres fonctions physiologiques. Chez la femme, la
cinquiEme decade de la vie est marquee par la survenue
d ' u n e insuffisance ovarienne avec 6puisement du stock folliculaire et carence des secretions hormonales sexuelles
touchant toutes les femmes. Les consequences de la carence hormonale de la menopause ont 6t6 particuli~rement 6tudiEes et ont permis d'Etablir l'intEr~t d ' u n traitement hormonal substitutif, d'en reconna~tre les limites et d ' e n d6finir la surveillance.
L'existence d ' u n phEnom~ne similaire de carence testiculaire, que l'on nommerait <<andropause >> a pu ~tre l'objet
de controverse. I1 n ' y a pas, chez l ' h o m m e , d'interruption
brutale et ineluctable de la fonction de reproduction comme
c'est le cas chez la femme h la menopause. Des exemples
montrant la conservation de la fertilit6 chez des hommes
d'fige fort avanc6 ont 6t6 relates [36]. En ce sens on a pu
dire que <~l'andropause n'existe pas ~>. On observe toutefois
chez certains hommes, avec l'avancEe en fige, la survenue
de sympt6mes ressemblant, h ceux observes en cas d'hypogonadisme : diminution de la pilosit6 faciale et pubienne,
apparition d ' u n e gynEcomastie, asthEnie, diminution de la
force musculaire et dysfonction sexuelle. L e rapport Kinsey
avait montrE, des 1948, l'augmentation exponentielle de la
frEquence des impuissances 6rectiles, avec l'fige [19]. Ces
signes d'altEration de la "virilit6" ont fait rechercher une
alteration de l'axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire au
cours de 1' avancEe en fige. I1 a ainsi 6t6 mis en Evidence un
deficit partiel en androg~ne survenant c h e z certains
h o m m e s au cours du vieillissement. Les caractEristiques de
ce deficit androgEnique lie ~ l'~ge ont 6t6 prEcisEes. Elles
permettent de dEfinir ce que l'on peut appeler ~ andropause>~ ~<dEficit androgEnique partiel de l ' h o m m e figE >> ou
<<dEficit androgEnique lie h l'~ge~>. L'idEe de corriger la
symptomatologie par un traitement androgEnique vient
naturellement h l'esprit. La mise en place du traitement substitutif du deficit androgEnique de l ' h o m m e fig6 nEcessite
que l'on en precise les effets bEnEfiques attendus, les effets
secondaires 6ventuels, les indications, les contre indications
et les mesures de surveillance.
II. E P I D E M I O L O G I E ,
PHYSIO-PATHOLOGIE
1. Diminution de la testosterone avec l'~ge
Plusieurs Etudes transversales [6, 9, 21, 30, 35, 38, 45, 50,
54] ont dEmontrE une diminution de la testosterone circu-
232
lante au cours du vieillissement chez l'homme, et cette
diminution persiste si les Etudes ne s'adressent qu'~ des
hommes en bonne sant6 [9]. I1 faut toutefois noter que cette
diminution appara~t progressive avec l'~ge [38], sans cassure brutale et avec des variations individuelles importantes. Cette diminution progressive de la testosterone avec
l'fige a 6t6 rEcemment confirmEe par des Etudes longitudinales[ 12], le dEclin dEbute en fait assez t6t dans la vie, d~s
la fin de la trentaine avec une dEcroissance constante pendant toute la vie. Ce dEclin progressif n' aboutit ~ un deficit
que chez une proportion des hommes. Cette proportion augmente avec l'fige. Ainsi le pourcentage de sujets, ayant une
testostEronEmie infErieure ~t la normale (valeur normale Etablie chez des hommes jeunes) est de 7% entre 40 et 60 ans,
22% entre 60 et 80 ans et atteint 37% chez les hommes ~gEs
de plus de 80 ans dans l'6tude de l'Equipe de Vermeulen
[49].
I1 a Et6 not6 la disparition des variations nyctEmErales de-la
testost6rone chez l ' h o m m e ~tg6. Aucune explication physiopathologique ~ ce phEnomEne n'a pu ~tre clairement Etablie. I1 n'en demeure pas moins que la difference entre les
hommes ~gEs et les h o m m e s jeunes est plus nette le matin,
lorsque la concentration de testosterone est la plus haute
chez l ' h o m m e jeune [4].
2. Augmentation de la SHBG avec l'fige.
Parall~lement ~ la diminution de la testosterone totale dans
le sang, la Sex H o r m o n e Binding Globulin (SHBG), protEine de transport des stEroYdes sexuels, augmente avec l'fige
[6, 30, 50]. De ce fait, la fraction de la testosterone circulante liEe ~ la S H B G augmente alors que la fraction liEe
l'albumine et la fraction libre diminuent. C o m m e la diffusion de la testosterone depuis la circulation dans les tissus
cibles se fait prEfErentiellement ~ partir de la fraction libre
et de la fraction liEe ~ l'albumine, l'augmentation de la
S H B G vient rEduire la biodisponibilit6 de la testosterone
circulante pour les tissus cibles. Nous verrons plus loin
l'importance des variations de la S H B G dans le diagnostic
biologique du deficit androgEnique de l ' h o m m e fig6.
3. AltEration de la fonction gonadotrope avec l'~ge.
L'~lEvation de la L H avec l'fige chez le sujet age en bonne
santE [6, 9, 35, 45] et la diminution de la rEponse testiculaire ~ l'injection de gonadotrophines chorioniques [35] montrent l'origine testiculaire du deficit en testosterone. Ces
donnEes hormonales se trouvent confirmEes par la diminution progressive du nombre de cellules de Leydig avec l'$ge
[27].
Si l'altEration testiculaire pEriphErique avec l'fige ne fait
gu~re de doute, une alteration gonadotrope semble aussi
survenir avec l'~ge. Elle est relative, puisque la concentration basale des gonadotrophines s'El~ve, mais il semble que
l'augmentation de la sEcrEtion des gonadotrophines soit
insuffisante pour assurer une stimulation optimale de "ce
qui reste de tissu testiculaire".
Une sensibilit6 excessive de l'hypothalamo-hypophyse au
freinage par les st6ro'fdes fait suspecter une fragilit6 de la
sdcr6tion gonadotrope chez le sujet fig6 [8, 26, 52]. La
rdponse de la LH ?a l'injection de GnRH [13, 53] est relativement diminu6e chez le sujet 5g6 par rapport aux sujets
normaux jeunes ou ~ des sujets jeunes pr6sentant un hypoleydigisme, elle est retard6e et la d6croissance de la concentration de LH apr6s l'administration de GnRH est ralentie.
Cette notion de demi-vie plus longue fait suspecter une
modification qualitative de la LH, ce que confirme la diminution du rapport bioactivit6/immunor6activit6 (B/I) [51].
Finalement l'hypophyse des sujets gg6s lib~re des quantit6s
moindres de LH bioactive que celle des sujets jeunes h la
suite de chaque pulse de GnRH [47].
La s6crdtion pulsatile de LH est irrdguli~re avec, chez le
sujet fig6, des 6pisodes s6crdtoires pulsatiles d'amplitude
irr6guli6re [8, 48]. Si l'administration d'anticestrogbnes
[45] ou d'antiopiofdes [48] permettent une acc616ration de
la pulsatilit6 de la s6crdtion de LH, les 6pisodes s6crEtoires
sont moins amples chez le sujet fig6 que chez le sujet jeune.
On note que la prolactin6mie ne se modifie pas avec l'fige
chez l'homme [6, 9].
4. Effet de l'~ge sur la fonction testiculaire exocrine
L'alt6ration testiculaire touche 6galement la fonction exocrine. L'augmentation de la concentration plasmatique de
FSH [6, 9, 21, 38, 44, 45, 54] et la diminution de la concentration circulante d'inhibine chez les sujets ~g6s [46] indiquent une alt6ration du tube s6minif~re. Celle-ci est confirm6e par les observations morphologiques montrant une
diminution du volume testiculaire, du nombre de cellules de
Sertoli, et de la production de spermatozo'fdes jug6e sur
l'histologie de la lign6e germinale [17, 27]. Toutefois l'alt6ration du tube s6minif~re n'est que partielle, sans commune mesure avec l'insuffisance ovarienne de la m6nopause et permettant la conservation de la fertilit6 chez des
hommes d'~ge avanc6.
5. M~canismes d'alt~ration des fonctions testiculaires
avec l'hge.
L'age en lui-m~me apparalt responsable d'une alt6ration
testiculaire que le syst6me de contr61e hypothalamo-hypophysaire ne parvient plus tout ~ faith compenser. Un facteur
g6n6tique intervient en outre certainement puisque la variabilit6 de la testost6ron6mie apparalt moindre dans une
m~me fratrie que dans la population g6n6rale [23].
Par ailleurs, le r61e de l'6tat de sant6 comme facteur de
diminution de la testost6rone avec l'~ge a 6t6 confirm6 en
comparant des hommes fig6s en bonne sant6 et des patients
d'hge comparable atteints de pathologies diverses [51]. La
233
testost6ron6mie des sujets ~g6s en bonne sant6 est inf6rieure ~ celle des sujets jeunes, mais sup6rieure ?a celle des
sujets ~g6s malades. Chez ces derniers, la LH bioactive
diminue parall61ement h la testost6rone, ce qui sugg6re que
l'effet de la pathologie g6n6rale passe par une alt6ration
gonadotrope centrale.
I l L S Y M T P O M A T O L O G I E DU D I ~ F I C I T
A N D R O G E N I Q U E P A R T I E L D E L'I-IOMME
3,GI;
La symptomatologie du d6ficit androg6nique partiel du
sujet fig6 comporte les signes d'hypogonadismes acquis de
l'adulte. Toutefois, comme le d6ficit androg6nique est partiel, les sympt6mes rev~tent souvent un caract~re fruste et
ils sont volontiers intriqu6s avec des manifestations li6es
des pathologies diverses, plus fr6quentes chez les sujets
~g6s que chez l'homme jeune, et aux effets secondaires des
traitements de ces pathologies.
En pratique, la symptomatologie n'est pas toujours reconnue, si l'on pense plus volontiers au d6ficit androg6nique
devant des plaintes d'ordre sexuel, baisse de la libido et
troubles de l'6rection, il faut savoir l'6voquer devant les
autres sympt6mes du d6ficit androg6nique : d6pression de
l'humeur, asth6nie physique et psychique, diminution de la
masse et de la force musculaire, augmentation de la masse
grasse, r6duction de la pilosit6 h topographie masculine,
diminution du volume et de la consistance testiculaire,
gyn6comastie, an6mie, fractures traduisant une ost6oporose.
L'association de plusieurs de ces 616ments est plus 6vocatrice, il a 6t6 sugg6r6 de s'aider de systbmes de questionnaires et de scores visant h pr6dire cliniquement un d6ficit
androg6nique. Certains questionnaires, comme I'AMS
(Aging Male Score [15]) ou le score ADAM (Androgen
Deficiency in Aging Males [25]) sont bas6s sur la sexualit6, l'humeur et la qualit6 de vie. Un autre score [39] prend
aussi en compte des 616ments de l'6tat de sant6 des sujets.
Ce dernier score est issu de la recherche des facteurs de
risque associ6s h l'hypogonadisme dans une grande 6tude
6pid6miologique longitudinale sur le vieillissement
(Massachusetts Male Aging Study). Parmi les facteurs pr6dictifs d'un hypogonadisme on trouve le fait d'avoir un diab~te trait& un exc6s pond6ral ou au contraire un d6ficit pond6ral, des c6phal6es, voire un asthme trait6. Au-delh du
d6tail des explications physiopathologiques h discuter dans
chaque cas, ceci indique la n6cessit6 de prendre en compte
l'6tat de sant6 g6n6ral du sujet et souligne l'importance des
hypogonadismes secondaires ~ des pathologies g6n6rales
qui viennent ajouter un effet n6faste chez le sujet fig6
l'6tat testiculaire et gonadotrope fragile.
IV. D I A G N O S T I C D U D I ~ F I C I T
A N D R O G E N I Q U E PARTIEL DE L ' H O M M E
AGI~
recherche. Une mEthode de dosage par kit de la testostErone libre est largement repandue, malheureusement la fiabilit6 de cette mEthode est remise en question [34].
Aucune des fonctions androgenodEpendantes altErEes chez
le sujet figE (libido, Erection, sensation de bien-~tre, masse
et force musculaire, masse grasse, masse osseuse, erythropoi~se...), n'est sous le contrEle exclusif des androg~nes et
aucun sympt6me n'est totalement spEcifique du deficit
androgEnique partiel du sujet ~g6. Les performances en
terme de spEcificit6 et de sensibilit6 des questionnaires restent modestes pour prEdire un hypogonadisme. Ainsi en
pratique, il apparalt nEcessaire d'associer ~ la symptomatologie clinique, la notion d'un deficit androgEnique prouv6
biologiquement.
La mesure de la testosterone biodisponible peut Etre rEalisee au prix d'une Etape de precipitation de la SHBG (et de
la testosterone qui y est liEe) par du sulfate d'ammonium,
puis dosage radioimmunologique dans le surnageant. Cette
mEthode reprEsente un moyen fiable et utilisable en pratique pour apprEcier l'androgEnisation des sujets chez lesquels on redoute des variations de la SHBG [7]. En plus de
l'augmentation de la SHBH avec l'fige, on sait que d'autres
facteurs de variations de la SHBG sont frEquemment rencontres chez les sujets ~gEs, en particulier sa diminution
chez l'ob~se et/ou en cas d'insulinorEsistance [31], et ses
variations en rapport avec la prise de certains medicaments
[32]. Ainsi la mesure de la testosterone biodisponible reprEsente le meilleur moyen de faire le diagnostic du deficit
androgEnique partiel du sujet agE.
Prouver biologiquement un hypogonadisme chez un sujet
~g6 demande d'utiliser une mEthode de dosage donnant une
valeur representative de l'6tat d'androgEnisation du sujet, 5
comparer ~ des valeurs de rEfErence avec une valeur seuil
indiquant un deficit androgEnique.
1. MEthode de dosage.
Pour mesurer l'6tat d'androgEnisation d'un homme on peut
doser soit les androg~nes et donc principalement la testosterone ou un marqueur de l'effet biologique des androg~nes dans l'organisme.
La LH reprEsente un tel marqueur 5 condition d'avoir un
hypothalamo-hypophyse fonctionnel. Or nous avons vu que
la fonction gonadotrope est altErEe, de mani~re relative,
avec l'avancEe en ~ge. I1 en rEsulte que le dosage de LH
n'est pas un index valide pour le diagnostic du deficit
androgEnique partiel du sujet ~g6. Certes une ElEvation de
la LH indique une carence androgEnique, mais l'absence
d'E1Evation de la LH ne permet pas d'Eliminer une telle
carence.
En l'absence d'autre marqueur valide de l'effet des androg~nes, il convient de s'adresser ~ un dosage de la testostErone elle-m~me.
Nous avons vu que la SHBG augmente avec l'~ge. I1 en
dEcoule qu'une proportion importante de la testosterone circulante est liEe ~ la SHBG, ce qui g~ne sa diffusion vers les
tissus cibles. La fraction biodisponible pour les tissus
cibles, qui est constituEe de la testosterone libre et de la testosterone liEe ~ l'albumine, est ainsi rEduite.
I1 a EtE constat6 par de nombreux auteurs que, du fait de
l'616vation de la SHBG avec l'~ge, la testosterone libre [6,
9, 35, 50, 54] et la testosterone biodisponible [7, 45] diminuent de mani~re plus marquee avec l'~ge que ne le fait la
testosterone totale.
Le dosage de la testosterone libre peut ~tre rEalisE de
mani~re fiable par la mEthode de rEfErence de dialyse
l'6quilibre, qui est une mEthode lourde rEservEe ~ la
234
2. Valeur seuil
En ce qui concerne la valeur seuil permettant de retenir le
diagnostic de <<deficit androgEnique lie 5 l'~gE >~,les diffErents auteurs se basent tous jusqu'ici sur les valeurs normales chez les hommes jeunes, tout en reconnaissant qu'il
nous manque des marqueurs fiables de l'effet physiologique des androg~nes qui pourraient nous permettre de
determiner la valeur de testosterone biodisponible au-dessous de laquelle le sujet prEsente effectivement une carence
en androg~ne au niveau des organes cibles. I1 est m~me possible que la quantitE d'androg~nes nEcessaire puisse varier
selon l'effet physiologique auquel on s'adresse. La valeur
de testosterone assurant le maintien de la libido pouvant
~tre diffErente de celle assurant le maintien de la masse
musculaire ...
Actuellement, le crit~re diagnostic du deficit androgEnique
de l'homme figE est le fait d'avoir une testosterone (biodisponible) infErieure ~ la limite infErieure de la normale, cette
normale ayant Et6 calculEe de mani~re statistique ?a partir
d'une population d'hommes jeunes (moins de 40 ans) en
bonne santE.
3. TestostErone totale versus testosterone biodisponible
Pour illustrer l'importance de la mEthode de dosage sur le
diagnostic de deficit androgEnique, nous [7] avons mesurE
en parall~le la testosterone totale (Figure 1) et la testostErone biodisponible (Figure 2) chez les m~mes sujets en bonne
santE et d'hge variable. La population des hommes de
moins de 40 ans (n=30) constitue la population de rEfErence permettant d'Etablir les valeurs normales des hommes
jeunes. A partir de ces donnEes nous avons utilisE les 10~
5 ~ ou 1~ percentile de la population contrEle comme seuils
et cela de la m~me mani~re pour le dosage de testosterone
totale et pour le dosage de testosterone biodisponible. Ainsi
en utilisant la m~me mEthodologie avec les deux dosages,
~
Tableau 1 : P o u r c e n t a g e de dgficits androggniques diagnostiqu~s en f o n c t i o n du dosage utilisg et du s e u i l choisi. L e s valeurs s e u i l
correspondent au 10 ~ 5 ~ et 1 ~ p e r c e n t i l e des valeurs o b t e n u e s dans u n e p o p u l a t i o n de 30 h o m m e s en b o n n e santg aggs de 19 gl
38 ans (population t~moin). L a p o p u l a t i o n dtudige est composde de 35 h o m m e s fig,s de 41 fi 87 a n s ddclards en b o n n e sant~ fi la
suite d ' u n bilan de santd de l ' a s s u r a n c e maladie. S o n t indiqugs les p o u r c e n t a g e s de sujets a y a n t des rgsultats de testosterone totale ou de testostgrone biodisponible infgrieurs au seuil et donc considgrgs c o m m e p r ~ s e n t a n t u n d~ficit androggnique.
Seuil
Testost6rone totale
Testost6rone biodisponible
percentile
valeur
% de d6ficit a n d r o g 6 n i q u e
valeur
% de d6ficit a n d r o g 6 n i q u e
30 h o m m e s
<40 ans
[19-38ans]
ng/dl
35 h o m m e s
>40 ans
[41-87ans]
ng/dl
35 h o m m e s
> 4 0 ans
[41-87ansi
10 ~
387
17%
60,3
49%
5~
333
14%
56,8
43%
1~
286
9%
47,0
34%
1400
.
9
1200
<40 ans
>40 ans
I=
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1 ~ percentile
1000
....
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. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
IL--__
9
1
200
0
20
40
60
80
100
A g e (ans)
Figure 1 : Testosterone totale chez 65 sujets en bonne sant~ d'~ge variable. Les seuils correspondant au 10, 5 ~ et 10 ~percentiles des valeurs
observ~es chez les sujets jeunes (< 40 ans) sont indiqu~s par un trait horizontal it 286 ng/dl, 333 ng/dl et 387 ng/dl respectivement.
400
-~
o <40 ans
, >40 allS
1 ~ percentile
....
5 ~ percentile
,•350
r
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J:l
.~
300
o= 250
...... 10 ~ percentile
%
CL
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IP
w
9
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o
0
20
40
60
80
100
Age (ans)
Figure 2 : Testosterone biodisponible chez 65 sujets en bonne sant~ d'age variable. Les seuils correspondant au 1 ~ 5 ~ et 10 ~percentiles des
valeurs observ~es chez les sujets jeunes (< 40 ans) sont indiqu~s par un trait horizontal it 47 ng/dl, 56,8 ng/dl et 60,3 ng/dl respectivement.
235
---
le Tableau 1 indique une nette augmentation du pourcentage de d6ficit androg6nique mis en 6vidence avec le dosage
de testost6rone biodisponible. L'utilisation du dosage de
testost6rone biodisponible permet de faire le diagnostic
d'hypogonadisme li6 a l'~g6 dans les cas ota l'616vation de
la SHBG fait perdre au dosage de testost6rone totale sa
valeur discriminante.
V. R E L A T I O N S E N T R E A L T I ~ R A T I O N S
HORMONALES ET SYMPTOMATOLOGIE
SEXUELLE
Le r61e des perturbations hormonales dans la gen~se de la
diminution de la libido et de l'activit6 sexuelle constat6e
chez les hommes avanqant en age a pu ~tre appr6ci6 par la
recherche de corr61ations entre sympt6mes sexuels, hormones et ~ge. Ainsi, dans une 6tude portant sur 220 sujets
entre 41 et 93 ans, Davidson et al. [6] montrent que la testost6rone libre, la LH et le rapport testost6rone libre/LH sont
significativement corr616s avec l'activit6 sexuelle, les 6rections nocturnes, et la libido. Ces corr61ations se confirment
lorsque l'influence des maladies et des traitements est 61imin6e. Cependant, les coefficients de corr61ation sont relativement faibles, (r < 0,3) ce qui sugg6re que la diminution de la
s6cr6tion endocrine testiculaire intervient, mais seulement de
mani~re partielle, dans les modifications de la sexualit6
observ6es avec l'avanc6e en ~ge.
En fait les relations entre fige, hormones et sexualit6 sont
complexes. On constate, dans les 6tudes 6pid6miologiques
h la fois une augmentation de la fr6quence des troubles
sexuels chez l'homme avec l'~ge et une diminution de la
testost6rone circulante. La question qui se pose est de
savoir si ce sont les m~mes sujets qui pr6sentent les troubles
sexuels et la baisse de la testost6ron6mie. On constate en
fait que troubles sexuels et hypogonadisme ne coexistent
que dans une proportion relativement mod6r6e de cas :
selon les s6ries 2,1 ~t 2 1 % (moyenne 8,3 %) des patients
consultant pour dysfonction 6rectile ont une testost6rone <
300 ng/dl [18]. Le trouble de l'6rection n'appara~t pas ~tre
un sympt6me tr6s sp6cifique du d6ficit androg6nique.
I1 est ainsi probable que l'on puisse 6tendre aux sujets ~g6s
les donn6es obtenues chez les patients hypogonadiques [5,
20, 28], en faveur d'un niveau seuil d'impr6gnation androg6nique au-dessous duquel apparaissent des perturbations
sexuelles pouvant ~tre corrig6es par le traitement androg6nique substitutif. Le probl6me pratique est la d6termination
de la valeur seuil. Une exp6rimentation conduite chez des
hommes jeunes t6moins a permis d'6tablir qu'avec une testost6ron6mie maintenue pendant 6 semaines, ~t 8,9 _ 0,9
nmol/1, soit 2,57 • 17 ng/ml (m•
ce qui correspond
environ ~t la moiti6 de la valeur normale, il n'y avait pas de
modification de la sexualit6 [1]. La valeur seuil semble
donc se situer en-dessous de cette valeur.
236
On ne peut en outre pas n6gliger les autres facteurs influenqant la sexualit6 masculine, et en particulier les facteurs
relationnels et psychiques qui se modifient avec l'gge.
L'interpr6tation de la diminution de la Dehydroepiandrosterone (DHEA) et de son sulfate (DHEAS) avec l'~ge et de
son intervention dans la symptomatologie sexuelle reste
d61icate. La diminution de la DHEAS et de la DHEA s' observe aussi bien chez l'homme que chez la femme, et de
mani6re progressive [29]. Si la DHEA est un androg~ne
faible, concourant par interconversion p6riph6rique ~ l'androg6nisation chez la femme, sa part dans l'androg6nisation
chez l'homme est faible relativement a la testost6rone. On
se demande si l'effet favorable sur la sensation de bien atre,
mais l'absence d'effet sur la libido, rapport6 h la suite de
l'administration de DHEA (50mg/j) dans certaines 6tudes
[24] mais pas toutes [2], peut passer par un m6canisme
propre, li6 ~ sa nature de neuro-st6ro'fde.
VI. T R A I T E M E N T D U D I ~ F I C I T A N D R O G E N I Q U E P A R T I E L D E L ' H O M M E .~,GI~
Devant un d6ficit androg6nique symptomatique et confirm6
biologiquement se pose la question de la mise en route et de
la surveillance d'un traitement androg6nique substitutif. On
dispose maintenant de r6sultats d'un certain nombres
d'6tudes du traitement androg6nique de l'homme vieillissant [11, 22, 37, 40, 41, 42, 43]. Les effets rapport6s sont
globalement ceux attendus dans le cadre du traitement substitutif comme chez les sujets hypogonadiques plus jeunes,
savoir la correction des anomalies li6es au d6ficit androg6nique : am61ioration de la libido, des performances
sexuelles [ 11, 43], de l'humeur avec sensation de bien-~tre
et <<combativit6 en affaire >>[43], augmentation de la masse
musculaire [22, 42, 43] et la force musculaire [37], diminution de la masse grasse [42] et de la leptine [37], am61ioration de la sensibilit6 h l'insuline [22], diminution du cholest6rol total et LDL [43] inconstamment retrouv6e [22,
42], augmentation de l'h6matocrite [37, 43] et augmentation de la densit6 osseuse [41]. Le traitement substitutif
am61iore ce qui est en rapport avec le d6ficit hormonal et
cela d'autant plus nettement que le d6ficit est plus franc.
C'est en particulier le cas dans l'6tude de Snyder et collaborateurs dans llaquelle les effets sur l'os et la composition
corporelle sont d'autant meilleurs que le niveau de testost&
tone 6tait bas avant traitement [41, 42]. En pratique, il ne
faut toutefois pas m6connaRre le caract~re multifactoriel de
certains sympt6mes pour assurer une prise en charge globale des divers facteurs 6tiologiques. C'est en particulier le
cas dans le domaine sexuel.
Les particularit6s de l'androg6noth6rapie de l'homme mftr
tiennent essentiellement dans les contre-indications et les
possibles effets secondaires. Le cancer de la prostate est
bien connu comme androg6nod6pendant et constitue, de ce
fait, u n e c o n t r e - i n d i c a t i o n f o r m e l l e au t r a i t e m e n t a n d r o g 6 nique. Par contre, d a n s l ' 6 t a t a c t u e l d e nos c o n n a i s s a n c e s ,
on ne sait p a s si la t e s t o s t 6 r o n e a un r61e d a n s l ' a p p a r i t i o n
de c a n c e r s de la p r o s t a t e d a n s l ' e s p ~ c e h u m a i n e . L e s 6tudes
6 p i d 6 m i o l o g i q u e s , y c o m p r i s l o n g i t u d i n a l e s , c h e r c h a n t /a
m e t t r e en c o r r d l a t i o n c o n c e n t r a t i o n s des st6roi'des s e x u e l s et
d 6 v e l o p p e m e n t d e s a f f e c t i o n s m a l i g n e s d e la p r o s t a t e sont
c o n t r a d i c t o i r e s [ 10, 14]. L a r e c h e r c h e d ' u n d6ficit androg6n i q u e de l ' h o m m e fig6 r e p r 6 s e n t e , en fait, une o c c a s i o n de
d 6 p i s t a g e d u c a n c e r d e la p r o s t a t e p a r le t o u c h e r rectal et le
d o s a g e du P S A . D a n s les 6tudes d o n t on d i s p o s e , l ' a u g m e n t a t i o n d e taille d e la p r o s t a t e [ 16] et/ou l'616vation du
P S A [43] s o n t i n c o n s t a m m e n t o b s e r v 6 e s sous t r a i t e m e n t
s u b s t i t u t i f et ne sont que m o d 6 r 6 e s . I1 s e m b l e que la prostate n ' a t t e i n t , sous t r a i t e m e n t substitutif, que la taille q u ' e l l e
aurait dfi a v o i r en l ' a b s e n c e d e d6ficit a n d r o g 6 n i q u e [3],
sans que le t r a i t e m e n t s u b s t i t u t i f ne p u i s s e atre tenu p o u r
r e s p o n s a b l e , en l u i - m ~ m e , d e la g e n b s e d ' u n e h y p e r t r o p h i e
b 6 n i g n e de la prostate. L e s m o d i f i c a t i o n s l i p i d i q u e s sous
t r a i t e m e n t a n d r o g 6 n i q u e s o n t d ' i n t e r p r 6 t a t i o n d61icate. L a
d i m i n u t i o n d e ta c h o l e s t 6 r o l 6 m i e t o t a l e et de la fraction
L D L p a r a k f a v o r a b l e , m a i s c e c i p o u r r a i t &re c o n t r e - b a l a n c6 p a r la d i m i n u t i o n de la f r a c t i o n H D L . C e t 6ventuel surcrolt de r i s q u e ath6rog~ne s e m b l e c o m p e n s 6 p a r l ' a m f l i o r a tion de la c o m p o s i t i o n c o r p o r e l l e a v e c a u g m e n t a t i o n de la
m a s s e m a i g r e , d i m i n u t i o n d e la m a s s e g r a s s e et a m d l i o r a tion de l ' i n s u l i n o r 6 s i s t a n c e . L ' a u g m e n t a t i o n de l ' h d m a t o crite fait c o u r i r un r i s q u e de p o l y g l o b u l i e p o u v a n t p a r t i c i p e r
h u n r i s q u e t h r o m b o t i q u e . L ' h 6 m a t o c r i t e d o i t atre surveill6
sous t r a i t e m e n t a n d r o g 6 n i q u e . L e s a p n 6 e s du s o m m e i l sont
r6put6es f a v o r i s 6 e s p a r les a n d r o g ~ n e s et r e p r 6 s e n t e n t ainsi
une c o n t r e - i n d i c a t i o n ~ l ' a n d r o g 6 n o t h 6 r a p i e substitutive.
VI. CONCLUSION
Bien que le d~bat soit loin d'etre clos [33], on peut
conclure sur le plan pratique que dans l'~tat actuel de
nos connaissances, une androg~noth~rapie de l'homme
d'~ge mfir est indiqu~e comme traitement substitutif
d'un d~ficit androg~nique symptomatique, confirm~
biologiquement par une valeur de testosterone biodisponible inf~rieure ~ la valeur inf~rieure de la normale des
hommes jeunes (< 40 ans). En raison du rythme circadien de la testosterone plasmatique, le pr~l~vement sanguin doit ~tre r~alis~ le matin. Le dosage doit ~tre pratiqu~ ~ distance d'un ~pisode pathologique aigu. Un
deuxi~me pr~l~vement confirmera le caract~re persistant de l'hypogonadisme, ce qui ~vitera la mise en place
d'un traitement au long cours pour un hypogonadisme
transitoire. Le diagnostic doit ~tre r~alis~ avant tout
traitement androg~nique, en effet, l'inertie gonadotrope
rend difficile le diagnostic apr~s le d~bnt du traitement.
Le traitement substitutif ne sera mis en place qu'apr~s
un d~pistage de l'absence de carcinome prostatique. II
237
sera surveill~ p~riodiquement, en particulier en ce qui
concerne la prostate et l'h~matocrite. L'utilisation de la
preparation gal~nique la plus adapt~e ~ une substitution
physiologique doit ~tre favoris~e.
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R O S E N F E L D R.S., L E V I N J., F U K U S H I M A D.K. : Age variation of the 24-hour mean plasma concentrations of androgens,
estrogens and gonadotropins in normal adult men. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 1982, 54 : 534-538.
ABSTRACT
Androgen Deficiency in the Aging Male
H. LEJEUNE
In contrast with the abrupt cessation of ovarian function at menopause in women, alteration of testicular
functions in aging males is partial and progressive.
Several cross-sectional studies have demonstrated
an age-related decrease of testosterone levels in
men. This decrease has also been observed when
only men in good health are included in such studies. This age-related decline of testosterone levels
has been recently confirmed by a longitudinal study
including a large number of subjects. The progressive decline begins early, from the late thirties, and
continues at a constant rate throughout the subject's lifetime. Since SHBG increases with age, free
testosterone and n o n - S H B G - b o u n d testosterone
(referred to as bioavailable testosterone) decrease
more markedly than total testosterone. As variations
of SHBG levels (mainly a decrease in obese and/or
insulin-resistant subjects) are often encountered in
clinical practice and as it is difficult to reliably measure free testosterone, bioavailable testosterone
appears to be the better index to diagnose androgen
deficiency in the aging male. Elevation of basal LH
levels, decrease of hCG-induced testosterone levels
and reduction of Leydig cell number demonstrate
the testicular origin of hypogonadism. However,
gonadotropic function is also relatively altered with
aging. As a result of this alteration of gonadotropic
function, LH level is not a reliable index of hypogonadism in the aging male.
None of the androgen-dependent functions that are
altered with aging, i.e. libido, erectile function, sense
of well-being, muscle mass, muscle strength, fat
mass, bone mass, etc., are exclusively controlled by
androgens. In clinical practice, the indication for
androgen replacement therapy must therefore be
based on a combination of clinical symptoms and a
reduction of bioavailable testosterone below a certain cut-off value, indicating "significant" hypogonadism.
Key Words: andropause, bioavailable, testosterone,
androgen replacement therapy.
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