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Ostéodystrophie rénale : conséquences
Ostéodystrophie rénale : conséquences sur le métabolisme phosphocalcique de l’insuffisance rénale chronique •Hyperparathyroïdisme secondaire (ostéite fibreuse) •Ostéodystrophie rénale à bas turn over osseux - Ostéomalacie - Maladie osseuse adynamique Ostéodystrophie rénale Physiopathologie •Hyperparathyroïdisme secondaire •Ostéodystrophie rénale à bas turn over osseux Rappels sur la PTH (1) • • • • PTH : polypeptide de 84 AA PTH: produit de clivage de la pré-pro-PTH gène situé sur le bras court du K 11 (11p15) Pré-pro-PTH : 115 AA ==> pro-PTH : 90 AA ==> PTH stocké dans les granules secrétoires Rappels sur la PTH (2) • 90 % de la PTH synthétisé est dégradé à l’intérieur des cellules parathyroïdiennes (fragments C-terminaux éliminés par le rein) • PTHi et fragments N-terminaux ont un métabolisme hépatique • 1/2 vie: 2 minutes Rappels sur la PTH (3) • En cas d ’hypoCa aiguë : ==> recrutement des cellules parathyroïdiennes en phase sécrétoire • En cas d ’hypoCa chronique: ==> augmentation du nombre des cellules parathyroïdiennes (hyperplasie) Ca++ (-) Calcitriol Phosphore CaSR (+) (-) Transcription . Gène PTH Traduction VDR . ARNm . Pré-Pro-PTH Pro-PTH PTH Synthèse/Sécrétion Hyperplasie Diffuse Nodulaire (-) Calcitriol (+) (-) Ca++ Phosphore Hyperparathyroïdie secondaire Physiopathologie •Phosphore •Calcitriol •Hypocalcémie •Résistance osseuse à la PTH •Set-point calcium •Acidose Hyperparathyroïde secondaire Rôle du phosphore (1) • Insuffisance rénale débutante : phosphorémie Nle soit basse Charge filtrée du phosphore par néphron intra-épithéliale des cellules tubulaires activité Un-Alpha-Hydroxylase Calcitriol •Insuffisance rénale sévère : (Clcréatinine Ù 20 ml/min) la phosphorémie est toujours ↑ Ca++ plasmatique Hyperphosphorémie PTH Calcitriol PTH --------------------- PTH L ’hyperP stimule directement la sécrétion de PTH par un effet posttranscriptionnel. Le mécanisme de reconnaissance de l ’hyperP par les cellules est inconnu (pas de récepteur pour le P sur les cellules des parathyroïdes) Rôle du phosphore (2) • Conséquences de l ’effet direct du phosphore sur les parathyroïdes: – aggravation de l ’hyperparathyroïdisme au cours de l ’insuffisance rénale chronique – Résistance à l’action du calcitriol sur les glandes parathyroïdiennes Hyperparathyroïdisme secondaire Rôle du phosphore (3) Phosphore plasmatique Expression mRNA PTH Hyperplasie des glandes parathyroïdes Au total • L ’hyperphosphorémie favorise l ’hyperparathyroïdie par 5 mécanismes: – – – – – diminution du Ca ionisé diminution de la sécrétion de calcitriol augmentation de l ’ARNm de la PTH hyperplasie des glandes parathyroïdiennes résistance à l ’action du calcitriol sur les glandes parathyroïdiennes Hyperparathyroïdie secondaire Physiopathologie •Phosphore •Calcitriol •Hypocalcémie •Résistance osseuse à la PTH •Set-point calcium •Acidose Rappels sur le calcitriol (1) (1 25 di OH Vit D3) • Peau: 7-déhydrocholestérol ==> préVitD (action des UV) • Peau: pré-VitD ==> VitD3 (isomérase cutanée) • TD: apport alimentaire de VitD3 • Foie: 1ère hydroxylation de la VitD3 en 25 OH VitD3 (sécrétion dans la bile puis absorption digestive) Rappels sur le calcitriol (2) (1 25 di OH Vit D3) • Rein: 2ème hydroxylation en 1-25 diOH VitD3 = calcitriol (métabolisme hépatique) • calcitriol: effets biologiques (+++++) – augmentation de l ’absorption digestive Ca et phosphore – stimulation des ostéoclastes et inhibition des ostéoblastes – stimulation de la réabsorption tubulaire du Ca (PTH) Calcitriol, pg/ml PTH intacte, pg/ml Hyperparathyroïdisme secondaire Rôle du calcitriol (1) •Réduction néphronique (↓ activité de la un α OHase) •Rétention intra-épithéliale tubulaire de phosphore puis hyperphosphorémie •Déficit 25 OHD3 (carence alimentaire et défaut d’exposition solaire) Production Calcitriol Hyperparathyroïdisme secondaire CALCITRIOL VDR Hypocalcémie par baisse de l ’absorption intestinale de Ca Résistance osseuse à l ’action de la PTH (qui ne pourra pas exercer son effet hyperCa) Levée de l ’inhibition de la transcription du gène de la PTH et augmentation de la synthèse de l ’ ARNm Pré-Pro-PTH Diminution du nb des récepteurs VDR Moindre action freinatrice du calcitriol hyperparathyroïdie Hyperplasie des glandes parathyroïdes Hyperparathyroïdie secondaire Physiopathologie •Phosphore •Calcitriol •Hypocalcémie •Résistance osseuse à la PTH •Set-point calcium •Acidose Rôle de l ’Hypocalcémie (1) • IRC débutante (clairance entre 60 à 90 ml/min): calcémie est maintenue subnormale par l ’élévation de la PTH • IRC plus sévère (clairance < 60 ml/min): hypocalcémie balance en calcium négative par diminution de l’absorption digestive et de la résorption osseuse Hyperparthyroïdisme secondaire Rôle de l ’Hypocalcémie (2) Causes • Transport intestinal actif du Ca (déficit calcitriol) • Phosphorémie • Résistance osseuse à la PTH • Apports alimentaires (régime hypoprotidique) • Calcium dialysat < 1,70 mmol/l Hyperparathyroïdisme secondaire Hypocalcémie (3) • HypoCa stimule la synthèse et la sécrétion de PTH *par une action directe (Ca sensing receptor) -présents dans de nbeuses cellules (rein, thyroïde, cerveau…) -récepteurs sont stimulés par la ↓ de la Ca++ =>augmentation de la synthèse de PTH =>prolifération des cellules parathyroïdiennes *par une action indirecte =>augmentation de la synthèse de PTH Hyperparathyroïdisme secondaire Hypocalcémie (4) Au cours de l ’urémie *diminution de la densité des CaSR *l ’hyperphosphorémie ↓ la densité des CaSR Hyperparathyroïdie secondaire Hypocalcémie (5) Transcription du gène PTH (CaSR) Sécrétion PTH (non-CaSR dépendante) Hyperplasie des glandes parathyroïdes (CaSR) Au total PHOSPHORE CALCIUM CALCITRIOL SIGNAL ca SIGNAL ca RECEPTEUR CALCITRIOL (VDR) Signal Signal ca ca RECEPTEUR CALCITRIOL (VDR) Hyperparathyroïdie secondaire Physiopathologie •Phosphore •Calcitriol •Hypocalcémie •Résistance osseuse à la PTH •Set-point calcium •Acidose Hyperparathyroïdisme secondaire Résistance osseuse à la PTH Causes • Hypocalcitriolémie •Hyperphosphorémie •Down-regulation des récepteurs de la PTH sur les cellules osseuses dont l ’origine est double: -hyperPTH chronique -toxines urémiques Hyperparathyroïdie secondaire Physiopathologie •Phosphore •Calcitriol •Hypocalcémie •Résistance osseuse à la PTH •Dégradation de la PTH •Set-point calcium •Acidose Anomalie du set point du calcium • Set point : valeur de la calcémie permettant une diminution de 50% de la sécrétion de PTH • Set point est plus haut chez le malade IRC (du fait du déficit en calcitriol???) ==> il faut donc une calcémie plus haute pour diminuer la sécrétion de PTH Hyperparathyroïdie secondaire Physiopathologie •Phosphore •Calcitriol •Hypocalcémie •Résistance osseuse à la PTH •Dégradation de la PTH •Set-point calcium •Acidose Acidose • Au cours de l ’IRC ==> acidose métabolique par diminution de la sécrétion des protons sous forme de NH4+ • Acidose ==> stimulation de la sécrétion de PTH: – transfert de phosphore depuis le secteur intracellulaire vers l’extracellulaire – inhibition de la un-α-OHase rénale Physiologie de l ’hyperparathyroïdisme secondaire au cours de l ’insuffisance rénale chronique Réduction néphronique Phosphore intraépithélial tubulaire Acidose métabolique Carence vitaminique Calcitriol Absorption intestinale de calcium « Set Point » du calcium Ca 2+ plasmatique Apport alimentaire Synthèse/sécrétion PTH ________________ Hyperplasie VDR des cellules parathyroïdes Résistance osseuse à la PTH CaSR des cellules parathyroïdes PTH Phosphore plasmatique Ostéodystrophie rénale Physiopathologie •Hyperparathyroïdisme secondaire •Ostéodystrophie rénale à bas turn over osseux Ostéodystrophie à bas turn over osseux Ostéomalacie = retard de minéralisation de la matrice protéique osseuse Physiopathologie •Carence en vitamine D •Hypophosphorémie •Trouble de la maturation du cristal osseux •Aluminium Facteurs d’ostéomalacie • Carence en vitamine D : Vit D nécessaire à la minéralisation osseuse • Hypophosphorémie: ==> absence de formation des cristaux d ’hydroxy-apatite • Trouble de la maturation du cristal osseux : toxines urémiques (pyrophosphates..) Principales sources d’aluminium chez l ’hémodialysé • Chélateurs intestinaux du phosphore (AlOH) • Bain de dialyse Métabolisme de l ’aluminium • Apport : Air inhalé Ingestats 3-5 mg/j • Absorption intestinale : 1% de la quantité ingérée • Elimination urinaire : 20 à 50µg/j Aluminium et IRC - 1970 Berlyne et al (Lancet) : Hyperaluminémie au cours de l ’IRC - 1976 Alfrey et al (N. Engl. J. Med) : encéphalopathie des dialysés - 1978 Ward et al (Lancet) : ostéomalacie avec fractures pathologiques chez des malades hémodialysés. Intoxication Aluminium Level Tissue Aluminium Level µg/g 25 E.S.F.R. in dialysis Normal rénal function 20 15 10 5 0 Bone Liver Spleen Lung Parathyroid muscle De Broe et al. Xth Inter. Congr. Nephr. 1987 Brain Syndromes liés à l’accumulation d ’aluminium chez l ’hémodialysé Encéphalopathie -Myopathie proximale - Anémie hypochrome microcytaire - Pathologie articulaire - Ostéopathie -Ostéomalacie aluminique - Intoxication osseuse à l’aluminium L’aluminium s’oppose à la formation et à la minéralisation osseuse • Inhibe la formation et l’agrégation des cristaux d ’hydroxyapatite • Inhibe directement l ’activité ostéoblastique • Inhibe la sécrétion de PTH Ostéodystrophie à bas turn over osseux Maladie osseuse adynamique Définition: os sans activité cellulaire ostéoblastique ou ostéoclastique (absence de turn over osseux). Il s ’agit donc d ’un os « mort » sans aucun renouvellement S’observe en cas d ’hypoparathyroïdisme absolu ou relatif Facteurs contribuant à l’os aplastique • Accumulation osseuse d ’aluminium • Taux de PTH abaissé (hypercalcémie, parathyroïdectomie, surcharge en aluminium des parathyroïdes) • Accumulation osseuse de fer • Diabète sucré, corticothérapie • Carence en 25-OH-D3 Maladie osseuse adynamique • Production de suppresseurs de formation osseuse - IL 2 - IL 4 - N0 • Production de promoteurs de formation osseuse IL 1 et TNF alpha •Déficit de facteurs de croissance - osteogenic Protein 1 •Dysfonction gonadique de l ’IRC ostéoporose Les lésions osseuses histologiques Biopsie osseuse - Après double marquage à la tetracycline - Dimethyl chlortetracycline : 600 mg/j - 2 jours, 12 jours sans, 4 jours - BO 3 à 10 jours après le marquage Ostéodystrophie rénale Lésions histologiques • Hyperparathyroïdisme (50% des malades) • Ostéomalacie • Dépôts osseux d ’aluminium Hyperparathyroïdie Trabecular bone volume % Resorption surfaces % Osteoclast number/mm2 Osteoïd volume % Osteoïd surfaces % Osteoblastic surfaces % Double labelled surfaces % Total labelled surfaces % Mineralisation rate µm/d Bone formation rate, tissue level µm3/ µm2/day Normal values Patients values 21.2±5.1 3.6 ±1.1 0.2 ±0.1 2.6 ±1.4 13.5 ±6.4 5.1 ±3.0d 6.6 ±4.1 13.5 ±4.9 0.70 ±0.10 20.4 ±7.3 16.4 ±5.5 ++ 2.17 ±1.7 ++ 9.0 ±4.0 ++ 44.0 ±13.3 ++ 18.8 ±11.6 ++ 14.1 ±9.4 38.4 ±13.5 0.85 ±0.25 ++ 0.044 ±0.024 0.132 ±0.109 ++ Os ostéoïde: matrice osseuse synthétisée par les octéoblastes non encore minéralisé Ostéodystrophie rénale Lésions histologiques • Hyperparathyroïdisme • Ostéomalacie et maladie osseuse adynamique (30% des malades) • Lésions mixtes (20% des malades) Hyperparathyroïdie Lésions mixtes Ostéomalacie Os adynamique Surfaces de résorption ostéoclastique Nombre d ’ostéoclastes N=normal Surfaces ostéoïdes O=nulle Epaisseur des bordures ostéoïdes N N = augmenté =très augmenté Surfaces osseuses bordées par ostéoblastes Fibrose médullaire Surfaces marquées par Tétracycline Vitesse de formation osseuse Vitesse de minéralisation =diminué 0 0 = très diminué Ostéodystrophie rénale Signes cliniques • Syndrome des yeux rouges • Douleurs osseuses • Arthrite périarthrite • Myopathie proximale • Prurit • Calcifications périarticulaires • Ruptures tendineuses • Fractures osseuses • Calciphylaxis • Déformations, retard de croissance Manifestations associées à un excès de PTH •Musculaires et osseuses : - douleurs osseuses, fractures - retard de croissance - déformation du squelette - ruptures tendineuses - arthrite et périarthrite •Dermatologiques : - prurit - calciphylaxie •Cardio-vasculaires : - Bloc cardiaque - hypertension artérielle - Calcification valvulaire •Hématologiques : - Anémie •Neurologiques : - troubles de l ’E.E.G. - altération des fonctions cognitives •Endocrinologiques : - résistance à l ’insuline Complications liées à la “charge en calcium” - Episodes d’hypercalcémie - Maladie osseuse adynamique - Calcifications métastatiques : . Cardiaques . Vasculaires - Association of serum phosphorus and calcium X phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients A national study Bloch GA., Hulbert-Shearon TE., Levin NW., Port FK. Am. J Kidney Dis. 1998 ; 31 : 607-617 Risque relatif de mortalité Phosphorémie, mg/dl (Block GA et al. Am J Kidney Dis 1998) Calcifications cardiaques coronariennes et valvulaires The prevalence of artherosclerotic vascular disease by coronary artery calcium score category. ASVD = atherosclerotic vascular disease (Raggi et al. J Am College of Cardiology 2002) 90 Prevalence of ASVD (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1-400 401-1000 Categories of coronary calcium score >1000 Clinical Correlates of Coronary Artery Calcifications Score 0 1-400 401-1,000 >1,000 p Value Previous MI(%) 6% 2% 10% 30% <0.0001 Angina (%) 9% 10% 19% 41% <0.0001 Known CAD (%) 3% 17% 26% 60% <0.0001 Any ASVD 14% 23% 50% 84% <0.0001 ASVD = atherosclerotic vascular disease ; CAD = coronary artery disease ; MI = myocardial infarction (Raggi et al J Am College of Cardiology 2002) Ostéodystrophie rénale Signes biologiques Fonction rénale Clearance de la créatinine Ca Ph Vitamine D Physiopathologie P TH Ca ~ N Examens de Laboratoires Ca N à Ca Ph ~ N à Ph N ou Ph calcitriol Calcitriol Calcitriol PTH N PTH PTH Tableau 5 Histoire naturelle de la pathogénie de l ’ostéodystrophie rénale Ostéodystrophie rénale Signes biologiques Hyperparathyroïdisme Maladie osseuse adynamique normale basse (II) élevée (III) normale (II) élevée (III) normale élevée (aluminium normale élevée Phosphatases alcaline normale élevée normale PTH(1-84) élevée très élevée calcitriol normal ou ↓ normale basse normale basse Calcémie Phosphorémie Signes biologiques Aluminémie - Aluminémie > 40 µg/l : suspicion intoxication - Test DFO : 5 mg/kg dernière heure de dialyse Test positif : sAl2-sAl1 > 50 µg/l Ostéodystrophie rénale Signes radiologiques • Hyperparathyroïdisme secondaire - accentuation de la résorption osseuse : . sous périostées, intra-corticales, endostéale . phalanges, clavicules, tibia, col du fémur et de l ’humérus crâne - Ostéosclérose du rachis - Pseudokystes et tumeurs brunes - Calcifications des tissus mous : artères, périarticulaires, viscères • Ostéomalacie - Stries de Looser Milkman : non pathognomoniques Traitement de l ’ostéodystrophie rénale - Réduction de l ’hyperplasie Prévention de l ’hyperphosphorémie glandulaire - Réduction de l ’expression du mRNa de la PTH - Diminution de la résistance au traitement par la vitamine D [PTH] Maintien d ’une calcémie normale Diminution de la sécrétion de PTH calcium dépendante Réduction de la transcription du gène de la Pré-Pro PTH Prévention de l ’hyperplasie glandulaire Traitement par les dérivés de la vitamine D - Augmentation de l ’absorption de calcium -Up-Régulation de l ’expression du VDR - Réduction de la transcription du gène de la Pré-Pro-PTH - Prévention de l ’hyperplasie Traitement (1) Contrôle de l’hyperphosphorémie (1) • Régime : ~ 800 mg/j • Chélateurs du phosphore : sels d ’aluminium sels de calcium . Carbonate : 5 à 8 g . Acétate •Dialyse : 500 mg 1000 mg/séance •Sevelamer (Renagel*) Contrôle de l ’hyperphosphorémie (2) Sevelamer •Aussi efficace que les sels de calcium •Moins d ’épisodes d ’hypercalcémie 5% vs 22% (Slatopolsky E. KI 1999) •Diminution du LDL cholestérol (Chertow G. NDT 1999) •Renagel : Phosphorémie 1,94-2,42 mmol/l 2,42-2,91 mmol/l > 2,91 mmol/l 2 x 3 gel 3 x 3 gel 4 x 3 gel Phosphate Management Treatment With Calcium vs With Renagel® (sevelamer) : results of an Open-Label, Dose-Titration Study Glenn M. Chertow, MD, MPH Assistant Professor of Medecine University of California, San Francisco School of Medicine USCF-Mt. Zion Medical Center San Francisco, California Study Design •Randomized open label •Renagel vs calcium acetate/carbonate •1-year treatment •202 hemodialysis patients •15 sites - 7 united States - 8 Europe (Germany, Austria) Therapeutic Targets •Phosphorus < 5 mg/dL (1.61 mmol/L) •Calcium < 10.5 mg/dL (2.62 mmol/L •iPTH in the range of 150-300 pg/mL Efficacy Measures •Phosphorus, calcium, product of calcium and phosphorus, iPTH •Lipids •Electron beam tomography - Coronary arteries - Aorta - Cardiac valves Conclusions •Despite similar phosphorus control, Renagel lessens the progression of arterial calcification •Results support decision to conduct clinical outcomes study Traitement (2) Calcitriol • Action intestinale: absorption calcium et phosphore •Action osseuse : corrige hyperparathyroïdisme secondaire • Action parathyroïdienne : sécrétion PTH Traitement - Calcitriol : oral (prise quotienne) ou en pulse vs IV • Oral quotidien : hypocalcémie ≤ 0;5 µg/j • oral « pulse » : hyperparathyroïdisme sévère 1 à 4 µg x 3/semaine • IV : Hyperparathyroïdisme sévère 0,5 à 2 µg x 3/semaine - Contre indications : hyperphosphorémie - Risque d ’ hypercalcémie Traitement (3) Analogues structuraux de la vitamine D - 22-oxacalcitriol (OCT) - Paricalcitol - Doxercalciferol Nom générique Nom chimique Tableau 4: Vitamine D analogues : Alternatives au calcitriol Changes in the levels of intact PTH during the study period in placebo treated (open circle) and paricalcitriol-treated (close circle) groups (Martin KJ et al J Am Soc Nephrol 1998) Calcium Phosphorus Martin KJ et al J Am Soc Nephrol 1998 Traitement (4) Prévention de l ’hypocalcémie - Sels de calcium - Vitamine D Traitement (5) Agents calcimimétiques - R-568 16 patients HD PTH : 599 ± 105 pg/ml 100 mg pendant 15 jours (Goodman WG. KI 2000) Calcium ionisé PTH, pg/ml (Heures) Ostéodystrophie aluminique Prévention • Diminution des chélateurs du phosphore contenant de l’aluminium • Aluminium du dialysat < 10 µg/l • Surveiller les malades à risques : diabétiques parathyroïdectomisés, traitement par corticoïdes, hépatopathie, sujets âgés. • Surveiller aluminémie, test au Desferal Treatment of aluminium Overload Once weekly DFO : 5 mg/kg (60 min. I.V. infusion) 1st session post-DFO : High performance extraction procedures 3 months Stop therapy (in asymptomatic patients) (4 weeks wash-out period) DFO-test (5 mg/kg) ∆SAl below 75 µg/L ∆SAl above 75 µg/L Repeat DFO-test after 1 month SAl monitoring ∆SAl below 75 µg/L ∆SAl above 75 µg/L (Conensus conference NDT 1993) Second DFO course second DFO course Parathyroïdectomie - Hyperparathyroïdisme résistant - Hypercalcémie ou hyperphosphorémie persistantes avec PTH très élevée - Calciphylaxie - Calcifications métastatiques Ostéodystrophie rénale Les objectifs thérapeutiques Valeurs normales Valeurs acceptées Calcémie (mmol/l) 2,2 - 2,6 2,2-2,70 Phosphorémie (mmol/l) 0,8 - 1,5 0,8 - 1,5 PTH (pg/ml) 10 - 65 85 - 170 Tableau 6 : Valeurs biologiques normales et acceptées au cours de l ’insuffisance rénale chronique (D ’après Cannata-Andréa J - NDT 2000) Maintien d ’une calcémie normale Calcémie : 2,2 - 2,7 mmol/l Hypocalcémie Hypercalcémie - Arrêt sels de calcium - Arrêt Vitamine D - Dialysat [Ca++] 1,75 1,50 mmol/l - sels de calcium - Vitamine D - Dialysat [Ca++] : 1,75 mmol/l Hyperparathyroïdie réfractaire PTX Hypoparathyroïdie Intoxication Al. Ostéopathie adynamique Maintien d ’une phosphorémie normale Phosphorémie 0,8 - 1,5 mmol/l Hypophosphorémie - Arrêt des chélateurs Hyperphosphorémie - Régime Compliance ? - chélateurs - qualité de la dialyse - Augmentation de la « dose-dialyse » - Intensification du traitement par les chélateurs - Arrêt de la vitamine D Maintien des taux sériques de PTH optimaux 86 - 170 pg/ml Hypoparathyroïdisme - PTX - Risque os adynamique Hyperparathyroïdie > 500 pg/ml - contrôler hypocalcémie Hyperphosphorémie hypocalcitriolémie - Calcémie et phosphorémie élevées PTX Conclusions (1) •Le contrôle de l ’hyperphosphorémie et le maintien d ’une calcémie normale sont la base du traitement de l ’hyperparathyroïdie secondaire •La prise en charge classique fait courir le risque de calcifications cardiaques et vasculaires et de complications cardio-vasculaires. Conclusion (2) •La prise en charge future pourra passer par : - les chélateurs du phosphore ou contenant peu de calcium - Les dérivés de la vitamine D non hypercalcémiants - Les agents calcimimétiques
