Innocuité des tests cutanés dans l`exploration de l`allergie

17 Coussin.qxd
5/17/05
9:29 AM
Page 1
Diagnostic de l’allergie aux médicaments
John Libbey Eurotext, Paris © 2005, pp
17
Innocuité des tests cutanés
dans l’exploration de l’allergie
aux médicaments
Florence COUSIN-TESTARD, Isabelle GUILLOT, Audrey NOSBAUM,
Véronique CHAMBOST, Frédéric BÉRARD, Jean-François NICOLAS
Unité Allergologie et Immunologie Clinique, CH Lyon-Sud, 69495 Pierre-Benite Cedex
INSERM U 503, IFR 128 Biosciences Lyon-Gerland, av. T.-Garnier, 69007 Lyon
L’exploration des réactions cutanées aux médicaments repose sur la pratique de tests
cutanés. Les réactions immédiates peuvent être bénignes (prurit, urticaire) ou sévères (œdème de Quincke, bronchospasme, choc anaphylactique), de même que les
réactions retardées, d’intensité variable (eczéma, exanthème maculopapuleux, syndrome de Stevens-Johnson), parfois gravissimes (syndrome de Lyell).
Les tests cutanés [prick, intradermoréactions (IDR), patch-tests] représentent le
moyen actuel le plus fiable pour explorer les réactions cliniques évocatrices d’hypersensibilité immédiate (prick-tests, intradermoréactions lues à 20 min) ou retardée (IDR et patch-tests lus à 48-72 h).
17 Coussin.qxd
2
5/17/05
9:29 AM
Page 2
F. COUSIN-TESTARD, I. GUILLOT, A. NOSBAUM, V. CHAMBOST, F. BÉRARD, J.-F. NICOLAS
La réalisation de ces explorations est souvent freinée par la crainte de nombreux
médecins de déclencher des accidents sévères lors des tests. Ils redoutent en effet
alors la survenue de chocs anaphylactiques ou de toxidermies sévères. Notre expérience dans l’unité depuis 1999 démontre qu’il n’en est rien et que même chez des
patients allergiques ayant fait des accidents graves aux médicaments, aucune complication sévère n’est survenue (plus de 1 000 patients testés) [1-3]. Seules quelques
réactions bénignes, locales ou syndromiques, ont pu être observées.
Étude épidémiologique rétrospective
pour « allergie aux médicaments »
La première partie du travail a été de reprendre les dossiers des 1 411 patients testés entre février 2000 et décembre 2003 à partir du fichier de la pharmacie du CH
Lyon-Sud, qui délivre et prépare les médicaments utilisés en tests [4]. Les résultats
des tests sont les suivants :
– sur 783 patients ayant fait un accident d’allure immédiate, 60 (7 %) présentaient
une authentique hypersensibilité immédiate au médicament en cause ;
– sur 628 patients aux antécédents d’accident de type retardé, 72 (11,5 %) présentaient une hypersensibilité retardée.
Le nombre de tests effectués au total est de 1 023 patch, 2 230 prick, 2 131 IDR.
Sur toute cette série, aucun patient n’a présenté d’accident important lors des tests.
Quelques incidents sont survenus au cours des tests, à savoir quelques réactions
bénignes locales ou syndromiques (prurit diffus, urticaire locale ou généralisée) chez
les patients allergiques « vrais », sans compter plusieurs malaises vagaux sans gravité chez des patients aussi bien allergiques que non allergiques.
Étude rétrospective
Dans une 2e étude rétrospective, nous avons recensé les différents types de réactions
survenues chez les patients porteurs d’une hypersensibilité immédiate (HSI) ou
retardée (HSR) à l’amoxicilline, testés de janvier 1999 à novembre 2004. Cette
17 Coussin.qxd
5/17/05
9:29 AM
Page 3
INNOCUITÉ DES TESTS CUTANÉS DANS L’EXPLORATION DE L’ALLERGIE AUX MÉDICAMENTS
3
molécule est en effet la plus représentée chez nos patients allergiques. Ainsi, les
accidents allergiques mettent en cause pour 75 % les bêtalactamines, parmi lesquelles 50 % représentées par l’amoxicilline et 25 % par les céphalosporines [1].
Patients et Méthodes
Quarante patients présentaient une HSI parmi 527 patients testés pour des accidents d’allure immédiate à l’amoxicilline ; 27 patients présentaient une HSR parmi
236 patients testés pour des accidents d’allure retardée.
Démarche diagnostique d’allergie vraie IgE
(hypersensibilité immédiate-HSI) à l’amoxicilline
La démarche diagnostique conduisant à poser le diagnostic d’HSI vis-à-vis d’un
accident médicamenteux consistait après un interrogatoire détaillé à réaliser successivement des tests cutanés : des prick-tests tout d’abord au médicament suspecté
préparé sous forme de la solution la plus concentrée. Si le médicament existait en
solution injectable, il était testé tel qu’il est utilisé en pratique après préparation
selon les recommandations du Vidal. Sinon, le comprimé ou la gélule était dilué
dans 5 à 10 mL d’eau pour préparation injectable en fonction de son poids. Dans un
deuxième temps, des intradermoréactions (IDR) à deux concentrations croissantes
du médicament (10-3 et 10-2 des solutions prick) étaient réalisées. La lecture des tests
s’effectuait à 20 min. Les résultats étaient alors comparés à ceux de deux témoins
positifs (histamine et codéine) et à un témoin négatif (glycéro-salin). En cas de
positivité franche du test, définie par la taille de l’érythème et de la papule induite
au moins supérieure aux témoins positifs avec parfois une extension sous forme de
pseudopodes, le diagnostic d’HSI était posé et les tests avec les solutions plus
concentrées n’étaient pas poursuivis. Si les accidents étaient anciens (datant de plus
de 2 ans) et si les tests étaient négatifs, une dose de « rappel » d’amoxicilline
(100 mg) était administrée per os au patient en vue de stimuler sa mémoire immunitaire. Une deuxième série de tests était effectuée 3 semaines plus tard, suivie cette
fois d’une réintroduction du médicament si les tests étaient négatifs.
17 Coussin.qxd
4
5/17/05
9:29 AM
Page 4
F. COUSIN-TESTARD, I. GUILLOT, A. NOSBAUM, V. CHAMBOST, F. BÉRARD, J.-F. NICOLAS
Démarche diagnostique d’allergie vraie retardée
(hypersensibilité retardée-HSR) à l’amoxicilline
Pour le diagnostic d’HSR un patch-test était effectué avec le médicament préparé
sous sa forme injectable telle qu’il est utilisé en pratique après préparation selon les
recommandations du Vidal. La lecture des patch-tests s’effectuait à 3 et 5 jours,
comparée à un témoin négatif (sérum physiologique). Les critères de positivité des
patch-tests reprenaient ceux de l’ICDRG permettant la cotation des tests épicutanés de l’eczéma de contact [5].
Les résultats figurent dans les tableaux I et II rapportent les rares incidents notables
survenus lors des tests :
– tableau I : 2 patients sur 40 présentant une HSI à l’amoxicilline ;
– tableau II : 2 patients sur 27 présentant une HSR à l’amoxicilline.
Tableau I. Effets secondaires des tests cutanés chez des patients présentant une HSI à l’amoxicilline
(40 patients sur 527 testés)
Patients
Accident
sous amoxicilline
Résultats des tests
amoxicilline
Incidents
lors des tests
M. A
Choc anaphylactique
Prick-test
+ pseudopodique
Urticaire localisée
en périphérie du test
M. P
Urticaire, œdème de
Quincke, bronchospasme,
hypotension
Prick-test
+ pseudopodique
Urticaire localisée en
périphérie du test
Tableau II. Effets secondaires des tests cutanés chez des patients présentant une HSR à l’amoxicilline
(27 patients sur 236 testés)
Patients
Accident
sous amoxicilline
Résultats des tests
amoxicilline
Incidents
lors des tests
Mme B.
Éruption maculopapuleuse
œdémateuse diffuse
Patch-test + à 24 h
Réaction syndromique
dès la 1re heure de
pose. Résolution en 2 h
M. V.
Exanthème discret
maculopapuleux,
contexte de virose
Patch-test positif à
12 jours
Sensibilisation induite
Au total, nous n’avons constaté que trois incidents sans gravité, tous résolutifs spontanément ou sous antihistaminiques, et une sensibilisation induite par les patchtests.
17 Coussin.qxd
5/17/05
9:29 AM
Page 5
INNOCUITÉ DES TESTS CUTANÉS DANS L’EXPLORATION DE L’ALLERGIE AUX MÉDICAMENTS
5
Étude prospective
Cette étude menee du 1er novembre 2004 au 1er fevrier 2005, a porté sur une série
de 122 patients ayant présenté des accidents d’allure immédiate à des médicaments.
L’attention a été portée en particulier sur la survenue éventuelle de tout incident
lors de la réalisation des tests cutanés.
Patients et méthodes
Sur 122 patients ayant fait des accidents d’allure immédiate à un médicament et
hospitalisé pour bilan pendant cette période, 118 ont pu être testés, parmi lesquels
9 cas d’HSI (7,6 %) ont été mis en évidence. Les données retenues pour chaque
patient étaient l’âge, le sexe, l’ethnie, l’existence ou non d’antécédents d’urticaire
chronique, de terrain atopique. Les accidents étaient classés selon leur délai de survenue (moins d’1 min, moins d’1 h, moins de 24 h ou plus de 24 h) et selon leur
ancienneté par rapport à la date des tests. Les médicaments en cause étaient classés selon leur groupe pharmacologique. Les tests cutanés comprenaient des prick
tests et des IDR selon le protocole décrit précédemment. Les incidents éventuels
au cours des tests, des administrations de « rappels » et des réintroductions étaient
notés.
Résultats
Les résultats sont précisés dans les tableaux III à VIII. Les médicaments testés étaient
des antibiotiques pour 54 % dont l’amoxicilline pour 39,3 %.
Aucun incident n’est survenu lors de la réalisation des prick ou des IDR, y compris
chez les patients allergiques.
Les effets secondaires notés ne concernent que les rappels et les réintroductions. On
note sur 73 rappels 4 effets secondaires (5,5 %) comprenant 3 incidents et un accident sévère, rapporté a posteriori à une HSI à l’amoxicilline. Pour les 76 réintroductions, on recense 16 réactions diverses (dont 4 au placebo).
17 Coussin.qxd
5/17/05
6
9:29 AM
Page 6
F. COUSIN-TESTARD, I. GUILLOT, A. NOSBAUM, V. CHAMBOST, F. BÉRARD, J.-F. NICOLAS
Tableaux III à VIII. Étude prospective de novembre 2004 à février 2005
Tableau III : Étude prospectiive 2004-2005. Épidémiologie
Nombre de patients
122
Âge (années)
17 à 87
Hommes/Femmes
39/83
Sex-ratio
1/2,1
Ethnie :
– caucasienne
119 (97,5 %)
– noire
2 (1,6 %)
– amérindienne
1 (0,8 %)
Urticaire chronique
26 (21,3 %)
Terrain atopique
69 (56,6 %)
Tableau IV. Étude prospective 2004- 2005. Types d’accidents.
Nombre d’accidents d’allure immédiate
122
Délai de survenue :
< 1 minute
7 (5,7 %)
< 1 heure
56
< 24 heures
(45,1 %)
> 24 heures
31
(25,4 %)
29
(23,8 %)
17 Coussin.qxd
5/17/05
9:29 AM
Page 7
INNOCUITÉ DES TESTS CUTANÉS DANS L’EXPLORATION DE L’ALLERGIE AUX MÉDICAMENTS
7
Tableau V. Étude prospective 2004 - 2005. Médicaments testés
Antibiotiques
66
dont amoxicilline
(54,0 %)
48
(39,3 %)
AINS
15
dont aspirine
(12,3 %)
9 (7,4 %)
Anesthésiques locaux
11 (9,0 %)
dont xylocaïne
7 (5.7 %)
Antalgiques
7 (5.7 %)
dont paracétamol
5 (4,0 %)
Divers
23
(18,8 %)
Nombre total de molécules différentes
48
Tableau VI. Étude prospective 2004-2005. Résultats des tests cutanés. Quatre patients sur 122 non
testés car sous antihistaminiques.
Nombre de tests
effectués
Nombre de tests positifs
Effets secondaires
Prick-tests
118
5 (4,2 %)
0
IDR 10-3
113
2 (1,7 %)
0
IDR 10-2
111
2 (1,8 %)
0
Total tests positifs (=HSI) : 9 sur 118 patients (7,6 %)
Tableau VII. Étude prospective 2004-2005. Réactions aux rappels.
Nombre de rappels
73
Effets secondaires :
Cutanés
Respiratoires
Cutanés et respiratoires
Score de gravité Ring et Messmer
Stade I
Stade II
Stade III
Stade IV
4 (5,5 %)
2
1
1
3
0
1
0
17 Coussin.qxd
5/17/05
8
9:29 AM
Page 8
F. COUSIN-TESTARD, I. GUILLOT, A. NOSBAUM, V. CHAMBOST, F. BÉRARD, J.-F. NICOLAS
Tableau VIII a. Étude prospective 2004-2005.
Réactions aux réintroductions des 4 cas ayant réagi aux rappels
Nombre de réintroductions
3
Réaction à la réintroduction
100 %
Score de gravité Ring et Messmer
Stade I
2
Stade II
1
Stade III
0
Stade IV
0
2 série de tests cutanés (prick, IDR) chez les 4 cas négatifs :
– 1 cas considéré comme HSI Clamoxy car réaction grade III, immédiate
– 3 cas retestés : Antadys, paracétamol, aspirine considérés comme non HSI : réintroductions
e
Tableau VIIIb. Étude prospective 2004-2005.
Réactions à l’ensemble des réintroductions
Nombre de réintroductions
76
Effets secondaires
16 (21 %)
Survenus sous placebo
3 (18.75 %)
Réactions cutanées (U/AO)
5 (31.25 %)
Respiratoires (asthme rhinite)
5 (31,25 %)
Anaphylactiques
1 (6,25 %)
Autres
2 (12,5 %)
Terrain atopique
9/16 (56 %)
Urticaire chronique
5/16 (31 %)
Terrain atopique et Urticaire chronique
4/16 (25 %)
En conclusion, pour ce qui concerne les tests cutanés en eux-mêmes, cette série nous
oriente une fois de plus vers l’absence de danger lors de leur pratique en allergologie.
La conduite à tenir pour l’administration des doses de rappel en particulier pourrait
probablement être affinée pour éviter les rares effets secondaires observés.
17 Coussin.qxd
5/17/05
9:29 AM
Page 9
INNOCUITÉ DES TESTS CUTANÉS DANS L’EXPLORATION DE L’ALLERGIE AUX MÉDICAMENTS
9
Discussion
Les trois études rapportées montrent l’absence de réactions sévères lors des tests
cutanés chez les patients allergiques aux médicaments. Les patients porteurs d’une
authentique hypersensibilité immédiate aux médicaments, bien qu’ayant tous présenté des accidents graves (allant parfois jusqu’au choc anaphylactique stade IV)
lors de la prise de la molécule en cause, ont pu bénéficier de tests cutanés très informatifs et très bien tolérés en dehors de la survenue de rares réactions locales ou syndromiques bénignes. Nous rappelons que ces constatations rassurantes sont subordonnées à une méthodologie rigoureuse (hospitalisation d’au moins 2 jours) et à
l’absence de poursuite des tests cutanés dès le premier test (prick ou IDR) positif.
De même, l’exploration des accidents retardés par patch-tests s’est déroulée pour la
plupart des patients sans difficulté, exception faite des deux incidents cités, restant
de sévérité toute relative. La réaction syndromique de la première patiente a en effet
été spontanément résolutive et n’a pas nécessité de thérapeutique spécifique. Pour
le second patient, la sensibilisation active induite à l’amoxicilline est certes regrettable mais ne prive finalement pas plus le patient d’une molécule qui lui était déjà
contre-indiquée de principe.
Ces résultats s’accordent avec les données de la littérature. En ce qui concerne les
tests d’hypersensibilité immédiate (prick tests puis intradermoréactions), rapportés
comme rapides et fiables, il est souligné par les différents auteurs que sur plusieurs
séries de tests, aucun effet secondaire n’a été noté [6-10]. Dans quelques situations,
les prick tests ou les IDR positifs ont été suivis dans les 5 à 30 minutes de prurit diffus ou de « réactions cutanées modérées » sans gravité, urticariennes, localisées ou
généralisées, rapidement régressives [11-13]. À noter également certains incidents
à type de prurit, lipothymie survenus chez des patients ayant des tests négatifs et
tolérant par la suite parfaitement la pénicilline [11], témoignant d’un effet placebo
indissociable du contexte d’anxiété parfois aiguë des patients.
On retrouve une notification d’« accident » plus sévère liée à un défaut de méthodologie. Gadde et al. [13] rapportent chez une patiente, sur une série de 128 sujets
allergiques à la pénicilline, un accident de type anaphylactique avec prurit, nausées,
hypotension et sibilances respiratoires (épisode traité et résolutif sous adrénaline)
survenu immédiatement après une intradermoréaction (fortement positive) à un
mélange de déterminants mineurs de la pénicilline. Notons que les auteurs soulignent bien l’omission malencontreuse des « scratch-tests » précessifs prévus. Il ne
s’agissait donc pas là d’un risque imprévisible.
En ce qui concerne les tests d’hypersensibilité retardée, les patch-tests sont considérés comme une méthode reconnue et sûre [14-17]. On peut cependant retenir un
17 Coussin.qxd
10
5/17/05
9:29 AM
Page 10
F. COUSIN-TESTARD, I. GUILLOT, A. NOSBAUM, V. CHAMBOST, F. BÉRARD, J.-F. NICOLAS
cas (le premier rapporté) de pustulose exanthématique aiguë généralisée déclenchée
chez un patient par un patch-test à l’acétaminophène [18].
La question de la sensibilisation induite par les tests est bien connue pour les haptènes responsables d’eczéma de contact [19] et est abordée par Nugent [20] à propos
des prick tests et intradermoréactions aux pénicillines. Il s’agit d’une série de
239 patients n’ayant jamais eu d’accident avec la pénicilline et ayant reçu deux
séries de prick tests et intradermoréactions à 4 semaines d’intervalle, les premiers
étant tous négatifs. Six patients, soit 2,5 %, avaient des tests positifs pour la 2e série,
soit une faible proportion. Retenons que chez les patients suspects d’être allergiques,
la molécule en question est de toute façon contre-indiquée de principe avant les
tests, qui ne peuvent qu’apporter un bénéfice s’ils permettent de réintroduire le
médicament.
Conclusion
En conclusion, à condition d’une pratique des tests selon un protocole rigoureusement établi, il semble selon notre expérience que la pratique de tests cutanés aussi
bien immédiats que retardés chez des patients allergiques aux médicaments ne
mette pas en jeu la sécurité des patients. Elle est même remarquablement bien tolérée dans la grande majorité des cas, comme le montre le cas d’un patient ayant fait
un choc anaphylactique à l’amoxicilline et qui a pu être testé en prick et IDR sans
aucun problème (Figure 1).
17 Coussin.qxd
5/17/05
9:29 AM
Page 11
INNOCUITÉ DES TESTS CUTANÉS DANS L’EXPLORATION DE L’ALLERGIE AUX MÉDICAMENTS
11
Figure 1. Exploration allergologique (en service de réanimation) d’un patient ayant présenté un choc
anaphylactique à l’amoxicilline.
A : Pricks au Clamoxyl® (amoxicilline) et à l’Ospen® (pénicilline V) : réaction urticarienne en regard
débordant sur le haut du bras et témoignant d’une histamino-libération spécifique médiée par les IgE.
B : Lésion urticarienne déclenchée par une IDR au Clamoxyl® au 1/1000e avec papule blanche au site
de l’IDR, érythème périphérique étendu pseudopodique, papule urticariennne à distance, prurit.
C : Patient à la fin des tests.
Références
1. Guillot I, Saad N, Bérard F, Nicolas JF. Urticaire aux médicaments. EJD. Paris: John Libbey,
2004 : 53-62.
2. Cousin F, Philips K, Favier B, Bienvenu J, Nicolas JF. Drug induced urticaria. Eur J Dermatol
2001 ; 11 : 181-7.
3. Cousin F, Catelain A, Philips K, Favier B, Queuille E, Nicolas JF. L’hypersensibilité immédiate est rarement en cause dans les urticaires médicamenteuses. Ann Dermatol Venereol 2003 ; 130 :
321-4.
4. Queuille E, Favier B, Savet M, Cousin F, Bureau J, Nicolas JF. Pharmaco-allergologie. Place du
pharmacien dans le diagnostic et le suivi des intolérances médicamenteuses. J Pharm Clin, 2002,
21 : 255-9.
5. Devos SA, Van Der Valk PG. Epicutaneous patch-testing. Eur J Dermatol. 2002 ; 12 (5) :
506-13.
17 Coussin.qxd
12
5/17/05
9:29 AM
Page 12
F. COUSIN-TESTARD, I. GUILLOT, A. NOSBAUM, V. CHAMBOST, F. BÉRARD, J.-F. NICOLAS
6. Ponvert C, Le Clainche L, de Blic J, Le Bourgeois M, Scheinmann P, Paupe J. Allergy to betalactam antibiotics in children. Pediatrics 1999 ; 104 : F1-F9.
7. Shipley D, Ormerod AD. Drug induced urticaria. Recognition and treatment. Am J Clin
Dermatol 2001 ; 151-8.
8. Romano A, Mondino C, Viola M, Montuschi P. Immediate allergic reactions to beta-lactams :
diagnosis and therapy. Int J Immunopathol Pharmacol 2003 ; 16: 19-23.
9. Harris A, Sauberman L, Kabbash L, Greineder D, Samore M. Penicillin skin testing: a way to
optimise antibiotic utilisation. Am J Med 1999 ; 107 : 166-8.
10. Arroliga ME, Radojicic C, Gordon SM, Popovich MJ, Bashour CA, Melton AL, Arroliga
AC. A prospective observational study of the effect of penicillin skin testing on antibiotic use in
the intensive care unit. Infect Control Hosp Epidemiol 2003 ; 24 : 347-50.
11. Macy E, Richter PK, Falkoff R, Zeiger R. Skin testing with penilloate prepared by an improved method : amoxicillin oral challenge in patients with negative skin test responses to penicillin
reagents. J Allergy Clin Immunol 1997 ; 100 : 586-91.
12. Valyasevi MA, Van Dellen RG. Frequency of systemic reactions to allergy skin tests. Ann
Allergy Asthma Immunol 2000 ; 85 : 363-5.
13. Gadde J, Spence M, Wheeler B, Adkinson NF. Clinical experience in skin testing in a large
inner-city STD. JAMA 1993 ; 24 : 270 : 2456-63.
14. Barbaud A. The use of skin testing in the investigation of toxidermie : from pathophysiology to the results of skin testing. Therapie 2002: 57 : 258-62.
15. Wolkenstein P, Chosidow O, Flechet ML, Robbiola O, Paul M, Dume L, Revuz J, Roujeau
JC. Patch-testing in severe cutaneous adverse drug reactions, including Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Contact Dermatitis 1996 ; 35 : 234-6.
16. Romano A, Blanca M, Torres MJ, Bircher A, Aberer W, Brockow K, Pichler WJ, Demoly
P. Diagnosis of non immediate reactions to beta-lactam antibiotics. Allergy 2004 ; 59 : 1153-60.
17. Gebhart M, Wollina U. Allergy testing in serious cutaneous drug reactions: harmful or beneficial ? Contact Dermatitis 1997 ; 37 : 282-5.
18. Mashiah J, Brenner S. A systemic reaction to patch-testing for the evaluation of acute generalized exanthematous pustulosis. Arch Dermatol 2003 ; 139 : 1181-3.
19. Vigan M, Girardin P, Adessi B, Laurent R. Late reading of patch-tests. Eur J Dermatol 1997 ;
7 : 574-6.
20. Nugent JS, Quinn JM, McGrath CM, Hrncir DE, Boleman WT, Freeman TM.
Determination of the incidence of sensitization after penicillin skin testing. Ann Allergy Asthma
Immunol 2003 ; 90 : 398-403.