Texte_Carde_Maladie de Hodgkin

22/1/16 10:01 y1/P1
perso/c110/hodgkin/enseignement/Cours CT 22 Janvier 2016.doc
MALADIE DE HODGKIN (MdH) ou LYMPHOME HODGKINIEN (LH)
DU de Carcinologie Clinique, module n°9
Pr Patrice CARDE
Gustave Roussy Cancer Campus
e-mail [email protected] tél. +33 (0)1 42 11 45 14 / +33 (0)1 46 39 89 66 / +33 (0)1 46 41 84 67
HISTOIRE NATURELLE & GENERALITES
La maladie de Hodgkin ou Lymphome Hodgkinien (MdH/LH), environ 10% des lymphomes,
représente un véritable modèle des progrès en biologie, imagerie et thérapeutique hématocancérologique:
er
(a) 1 cancer étendu guéri (Eason 1963)
(b) amélioration de la survie et réduction de la morbidité thérapeutique, illustration de la grande
dificulté à concrétiser en survie les gains en contrôle tumoral. Deux raisons :
1/- progression tumorale élevée pour certains groupes, encore difficiles à repérer au diagnostic, que la
maladie soit localisée ou étendue. Une meilleure compréhension de la physiopathologie (rôle des virus
[Epstein Barr], oncogènes, lymphokines, facteurs prédictifs telle imagerie FDG-PET précoce, biologie
de la paralysie immunitaire [CD30, PDL-1 & 2], génomique & pharmaco-génomique) permettrait de
repérer plus tôt ces patients pour leur proposer un traitement mieux adapté
2/- décès intercurrents et par seconde tumeur encore trop nombreux (Henry-Amar 1996 Ann Oncol ;
Educational ASC0 2007, Schaapveld 2015). Les voies du progrès (traitements en plus ou en moins)
passent par la coopération des goupes experts internationaux (EORTC) et nationaux (LYSA français,
GHSG allemand, ILL Italien, ECOG / CALGB américains, NCI Canadien) et des réunions type ASCO,
ASH, ESMO, Cologne.
PATHOGENIE, GÉNÉTIQUE ET ÉPIDÉMIOLOGIE
Les cellules de Reed-Sternberg & de Hodgkin (HRS-cells) sont des cellules rares dont on
se demande commeent elles peuvent échapper à leur environnement riche en macrophages et
lymhocytes. Isolées (microdissection), elles présentent un génotype lymphoïde B avec la présence de
réarrangements géniques au niveau des segments variables V des chaînes lourdes, hypermutés, donc
de type germinal ou post-germinal. Elles expriment peu CD20 et rarement les facteurs de transcripiton
des cellules B OCT2, BOB1, PU.1 (reprogrammation épigénétique). De plus, l’existence de stopcodons et différentes caractéristiques de ces cellules HRS indiquent qu’elles ne peuvent pas être
sélectionnées par reconnaissance antigénique et sont donc incapables d’exercer la moindre fonction
immunitaire mais entrent dans un processus de transformation sans être soumises à l’apoptose à
laquelle devrait les conduire l’absence de sélection antigénique. Simultanément on constate pour
certaines l'expression de marqueurs tardifs "d'activation" (CD25, CD30 (récepteur trans-menmbranaire
appartenant à la super-famille des recepteurs du TNF), CDw70 et HLADR) des cellules lymphoïdes,
caractéristique des lignées cellulaires transformées par le virus EBV et l’expression constitutive de
facteurs de transcription type NF-ΚB. NF-ΚB, stimulé par ailleurs par TNFα, commande une série de
gènes tumorigènes et pro-inflammatoires de type pro-prolifératifs (IκBa, cycline D1, interleukine-6,
COX-2), anti-apoptotiques (Bcl-2, Bcl-XL) et de molécules d’adhésion (ECAM-1, ICAM-1, ELAM-1) et
de chimiorésistance (Kueppers 2002; revue dans Bharti 2003). CD30 est la cible thérapeutique de
l’anticorps conjugué brentuximab vedotin (Younes A et al. N Engl J Med 363:1812-1821, 2010). Une
mutation en 9p24, récurrente dans les LH, surexprime via JAK/STAT les ligands PDL-1 (CD174) et
PDL-2 (PDCD1LG2) capables par l’intermédiaire de PD-1 qu’ils portent de paralyser les lymphocytes T
dans leur rôle d’immunosurveillance. PD-1 est la cible thérapeutique des anticorps nivolumab et
pembrolizumab (Ansell SM et al. NEJM 2014 & ASH 2014 n°289; Moskowitz C et al ASH 2014 n°290).
NF-ΚB, représente également une cible thérapeutique potentielle et est inhibé, comme le TNFα, par la
cucurmine (Bharti 2003).
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L’immunosuppression aux Ag T est connue depuis l’Antiquité. Les lymphocytes T de
l’evironnement hodgkinen sont rendus tolérants par la voie PD-1 (programmed death) qui prévient
l’autoimmunité. Les cellules HR-S (comme quelques autres cellules tumorales) expriment
anormalement PD-L1 & PD-L2 qui inhibent l’activation T . Leur mise hors-jeu par des anticorps
(nivolumab, pembrolizumab) restaure l’immunité T anti tumorale (Sthatis et al 2015)
Le génome du virus EBV, sur le plan de la lymphomagenèse, se retrouve dans les cellules
de Reed-Sternberg c/o 30-40% des patients HL de façon clonale, c'est-à-dire que «l'EBV a pénétré
dans les cellules tumorales avant leur expansion clonale ». L'interaction entre les cellules néoplasiques
épithéliales du carcinome du rhino-pharynx (NPC) et les cellules lymphoïdes bénignes qui l'infiltrent de
façon caractéristique se rapproche tout à fait du cas de la MdH (infection latente de type II avec
expression d'EBNA-1 comme seul antigène nucléaire et des "latent membrane protein" LMP-1 2A &
2B qui possèdent un pouvoir transformant puissant): on sait que le virus EBV joue dans les NPC un
rôle tout à fait primordial dans l'établissement d'un réseau de sécrétion paracrine de cytokines. EBV
contribue à la surexpression de PDL-1 & PDL-2 (Green MR 2012). La présence de l'EBV dans les
cellules tumorales Hodgkiniennes (Hodgkin EBV+) varie également en fonction du type histologique,
de l'âge de survenue du Hodgkin & d’une susceptibilité familiale. EBV est présent dans 100% des cas
HIV+ mais avec des sérotypes différents des Hodgkin classiques.
EBV sur le plan épidémiologique. La fréquence des Hodgkin augmente (x2 à 5 fois) après
mononucléose infectieuse (MNI). Le virus Epstein Barr (EBV type A ou 1) est associé à 30-60% des
LH. Les patients atteints de LH ont des titres d’anticorps anti-EBV plus élevés. Ces titres élevés
pourraient refléter une « dysfonction » de la réponse immunitaire à l’EBV favorisant la survenue de LH.
Il existe des corrélations familiales pour ces titres d’anticorps (parents & fratrie, mais pas époux)
suggérant l’existence de facteurs génétiques -plus qu’environnementaux- prédisposant à une réponse
particulière vis à vis de l’EBV dans les familles de patients atteints de LH (Besson 2006).
Dans les Hodgkin HIV+, les titres d’anticorps anti-EBV (type B ou 2) (anti-VCA témoignant d’une
réactivation tardive) et la charge virale d’EBV dans les lymphocytes B circulants sont corrélés. Des
études familiales montrent une susceptibilité variable à l’infection EBV. Le type d'infection EBV varie
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pour les Hodgkin de l'enfant en fonction de la zone géographique. La contamination par le virus EBV
peut influencer la présentation clinique initiale (cf. épidémiologie & anatomopathologie).
Epidémiologie : 3 pics de fréquence : Globalement 2-3 cas /100 000 habitants / an (1) jeune
enfant, surtout histologie cellularité mixte (CM), EBV+ à 90 %, presque exclusivement dans les pays
non développés (2) adulte jeune (30 ans), pays développés, souvent sclérose nodulaire (SN) et
majoritairement EBV- (3) sujet âgé, pays développés, également EBV + à 90 %. Les LH sont un peu
moins fréquents (~3 cas par an et par 100.000 habitants) que les lymphomes non hodgkiniens (LNH) à
grandes cellules.
ANATOMO ET IMMUNO-PATHOLOGIE
La classification histologique repose sur la présence simultanée au sein d'un granulome de
cellules du type Sternberg- Reed («¢ SR », cellules rares <1%) et d'un environnement de formes très
diverses. La classification de l’OMS/ WHO distingue (1) le lymphome de Hodgkin classique (cHL) avec
4 variétés histologiques inégales: 80% sclérose nodulaire (« SN » = cell. lacunaires, fibrose, capsule) ;
15 % cellularité mixte (« CM » = ¢ Hodgkin ou SR + infiltrat) ; quelques % de Hodgkin classique riche
en lymphocytes (¢ SR + lyT) & <2% paragranulome diffus (= MdH CM ≠ lnh B riche en T, lnh T
épithélioïde) ; <1% déplétion lymphoïde (fibrose histiocytaire) [H-sarcome [lnh cd30] (2) <3%
paragranulome nodulaire (=lymphomes non Hodgkiniens (en fait un « LNH » B à cell. de “Poppema”
lympho-histiocytaires, noyau pop-corn) (Swerlow 2008). Pour le diagnostic différentiel,
immunophénotype : positivité de CD30 & CD15 et négativité de CD45 & EMA distinguent les SN & CM
des autres lymphomes.
Rôle des cytokines et chemokines produites par les ¢ SR de l'environnement : morphologie
histologique (sécrétion de TGFß dans les scléroses nodulaires), agressivité biologique et clinique (IL6
& fièvre) mais aussi facteur pronostique défavorable, détectable dans le serum (Rubio 2001) ou par
analyse génétique (IL-10 SNPs : Schoof 2013). Un modèle d’expression génique prédictif de la
réponse est proposé par Randy Gascoyne de Vancouver (Scott 2012).
PRÉSENTATION CLINIQUE ET BILAN
Le point de départ est ganglionnaire sus-diaphragmatique (> 80%), la maladie progresse de
façon prévisible de relais en relais ganglionnaire. Les deux histologies, SN & CM correspondent
souvent à deux maladies d'allure différente : SN : plus jeunes, + souvent des femmes, ganglions à
distribution loco-régionale para-respiratoire & digestive supérieure (cou et médiastin) ; CM : ganglions
sous-diaphragmatiques, rate et atteinte plus fréquente, par voie hématogène, du foie, poumons,
moelle osseuse (Tubiana ; Kaplan ; Roth ; [cf. Carde 2003]).
La classification de Ann Arbor : 1 ou plusieurs aires ganglionnaires d’un même côté du
diaphragme = stades I ou II; de part et d’autre = stade III ; au moins une atteinte viscérale par voie
hématogène = stade IV; à noter : la rate = une aire ganglionnaire ; signes généraux (t°≥38°5,
amaigrissement>10%, sueurs nocturnes) absents = notés « A » ; présents = « B ». La mise à jour à
Cotswolds (Lister 1989 ; Lister 1990) a individualisé l'envahissement ganglionnaire hilaire, les masses
tumorales volumineuses (« bulk » essentiellement médiastinal ≥1/3 diamètre médiastino-thoracique) et
les masses résiduelles (notion de "CRu", c'est-à-dire rémission complète incertaine). Ces critères de
18
réponse ont été récemment modifiés pour tenir compte de l’emploi du FDG-PET (Cheson 2007).
18
L’utilisation du FDG-PET n’est validée (et, aux USA, remboursée), que pour le bilan initial et de fin de
traitement, pas (encore) pour l’évaluation en cours de traitement et pas du tout pour la surveillance.
La conduite du bilan des sites envahis a évolué dans le temps avec l’amélioration de
l’efficacité des traitements successifs. La radiothérapie (RT) a longtemps été considérée comme
l’arme majeure (années 60-70) en raison des guérisons régulières obtenues par Kaplan & Tubiana en
utilisant des doses élevées (≥40 Gy), à bonnes marges (« grands champs »), dans tous les sites
envahis (ganglionnaires & viscéraux) et ceux susceptibles de l’être. Le contrôle par la RT de près de
100% des ganglions atteints avec un risque de rechute local très inférieur à 5% incitait à pousser le
bilan infradiaphragmatique : tomodensitométrie + lymphographie + laparotomie exploratrice avec
splénectomie & biopsies ganglionnaires multiples, hépatique, osseuse. Il fallait s’assurer que toutes les
aires envahies puissent bénéficier de la RT, de la façon la plus économique possible (tolérance
immédiate & optimisation des séquelles), dans le cadre d’un traitement curateur par RT exclusive ou
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en association avec la chimiothérapie (CT) adjuvante. Dans les présentations trop étendues pour que
leur irradiation soit tolérable, le bilan pouvait rester plus sommaire, confiant aux hypothétiques
capacités de la CT le soin de contrôler au mieux (en % et en durée) les localisations non irradiables.
ère
La comptabilisation des facteurs pronostiques des stades localisés (VS 1 heure, nombre d’aires
ganglionnaires, volume médiastinal ≥33% du diamètre thoracique au niveau D5/D6) participait des
mêmes concepts, aidant à déterminer les cas où une chimiothérapie est utile (Tubiana 1989). La
toxicité prolongée induite par l’irradiation lymphoïde +/- totale ([sub]total nodal irradiation = [S]TNI) a
valorisé le rôle de la CT, inversant progressivement dans la combinaison thérapeutique leur potentiel
curateur conceptuel (essai EORTC H5). L’utilisation de la laparotomie comme défricheuse avant
l’irradiation a disparu à la fin des années 90 (essai EORTC H6).
Le bilan doit il être toujours aussi détaillé? La question se pose depuis que le traitement
principal est devenu la chimiothérapie, à vocation ubiquitaire. En réalité le problème du bilan initial
reste crucial car
(a) les chimiothérapies utilisées, diverses dans leur type et leur intensité, varient dans leur capacité à
contrôler les localisations Hodgkiniennes (dans l’ensemble inférieure à celle de la RT sur les
localisations irradiées) et leur toxicité
(b) la technique de RT a beaucoup progressé (modulation d’intensité cf. Théo Girinsky) et redevient
tolérable, sinon désirée, dans les stades localisés
(c) la "réponse précoce" [+/- tôt en cours de traitement] peut servir d’indicateur pour poursuivre ou
modifier le traitement initial
(d) les rechutes sont plus rares mais moins bien acceptées en raison des risques lointains liés au
traitement ce qui rend intéressant le repérage détaillé des localisations initiales pour s’assurer de leur
disparition en fin de traitement
(e) la fiabilité des systèmes d’évaluation pronostique ne s’est que peu amélioré (classification EORTC
pour les stades loclisés, International Pronostic Score IPS pour les étendus). Aux examens précédents
18
on ajoute la tomographie par émission de positron (PET scan au FDG) pour déceler des atteintes
ignorées ou usurpées par l’évaluation conventionnelle, corréler la réponse précoce à l’évolution, afin
de s’en servir dans les stratégies thérapeutiques futures, et enfin évaluer l’évolutivité des masses
résiduelles après traitement.
TRAITEMENT = « efficacité » corrélée au contrôle tumoral (rémission complète RC / CR, à la survie
sans récidive (FFP, RFS in CR, FFTF) dans les vingt dernières années ; corrélation à la survie globale
(OS) plus floue en rasion des nombreux décès liés à certaines chimio- & radiothérapies
RADIOTHÉRAPIE (RT)
1/- la radiothérapie réduit le % de rechutes locales d’un facteur 2 à 4. Cinq notions doivent
être intégrées pour comprendre son importance dans l’obtention des guérisons : (a) le Hodgkin
dissémine en rompant les barrières des relais ganglionnaires successifs. L'irradiation du relais
ganglionnaire concerné, quand elle était réalisée seule (avant 1960), était insuffisante pour prévenir la
rechute en raison de la microdissémination occulte déjà présente au niveau du relais ganglionnaire
suivant (rate = super relais) ; comme la répétition des irradiations était impossible (recoupes de
champs, dose aux tissus sains intolérable) la radiothérapie « courait » après des progressions
successives inévitables. Ces échecs étaient encore plus fréquents pour les Hodgkin plus agressifs
(SG, VS, histo CM, rate envahie, grosse masse), moins en cas de CT associée. L’irradiation dans le
même temps du relais suivant, dans le sens du courant lymphatique (Gilbert 1925, technique des
"grands champs" ou « extended fields » [EF] généralisée à partir de 1960 par Kaplan et Tubiana) a
donc été la première technique capable d’obtenir des guérisons tant que la CT n’a pas été capable de
contrôler la micro-dissémination (b) dose minimum à administrer pour un contrôle permanent d’une
localisation par la seule irradiation: ~40 Gray [Gy]) (c) emploi de hautes énergies, et épargnant les
plans superficiels , en particulier les photons de 6 à 10 Mev des accélérateurs linéaires permettant une
sécurité et une protection (cerrobend, simulation, dosimétrie) inconnues jusqu'alors (d) réduction des
doses et des volumes, chez les enfants d’abord (1982), afin de limiter la dramatique toxicité sur les
tissus en croissance, en particulier les cartilages de conjugaison et le cœur ; 20 Gy administrées dans
des volumes réduits aux aires envahies ou « involved fields » [IF]. Ces techniques standard diminuent
des
les risques de 2 tumeurs solides (Noordijk 1994). De nouvelles techniques (modulation d’intensité,
éventuellement dynamique = IRMT ; irradiation conformationnelle des adénopathies permise par
l’utilisation du PET scan [IN = involved node], techniques de fusion d’image, sont mises au point par
l’Organisation Européenne sur la Recherche et le Traitement du Cancer (EORTC) (Girinsky 2005) (e)
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la puissance de la CT permet les réductions de doses et de champs quand la RT est indispensable
(grande efficacité c/o l’enfant et l’adulte : essais EORTC H7, EORTC/LYSA H8, H9) ou même de se
passer de RT dans les stades étendus c/o l’adulte (Aleman 2003), mais pas dans les stades localisés
(EORTC/LYSA H10).
2/- la toxicité à long terme est considérable, en particulier secondes tumeurs solides et
cardio-pulmonaire. La RT conformationnelle, l’IRMT & la RT IN devraient la réduire (Girinsky 2005,
Yahalom 2006).
CHIMIOTHERAPIE (CT)
1/- les stades étendus (III et IV) c/o l’adulte permettent une évaluation optimale de
l'activité et des toxicités des CT: elles représentent le traitement principal (unique chez les bons
répondeurs) et le nombre d'évènements élevé (progressions et rechutes) permet de les comparer
avec relativement moins de patients et de recul qu’en en cas de stade localisé I ou II. Les enfants sont
à part, avec des résultats immédiats bien meilleurs... et une toxicité lointaine bien pire. Les drogues
efficaces sont les mêmes que dans les autres cancers, hématologiques ou non : anthracyclines,
alkylants, poisons du fuseau, antitopo II. Les aléas de l’Histoire et l’infuence des personnes, plus
qu’une sensibilité spécifique du Hodgkin à certaines drogues ont déterminé la composition des
principales associations : MOPP, ABVD, leur alternance, l’escalade de dose du BEACOPP (Diehl
ère
2001). Le MOPP (De Vita 1970), actuellement abandonné, a été la 1 CT cyclique (2 semaines de
traitement iv & po et 2 de repos compensateur). Aucun dérivé ne l'a supplanté. Par contre, l'ABVD a
successivement occupé vis-àvis du MOPP une position de (a) "recours" en obtenant environ 20% de
guérisons dans les rechutes après MOPP (Santoro 1982) (b) « partenaire » dans l’alternance
MOPP/ABVD, tous les cycles (Bonadonna 1986), tous les 2 cycles (Somers 1994) ou tous les ½ cycles
(Viviani 1991) ou sous la forme concentrée du MOPP/ABV (Connors 1985) (c) « supériorité » en
particulier par sa meilleure tolérance (Canellos 1992) ; ces résultats sont confirmés dans les Hodgkin
localisés et en association avec la RT (Santoro 1987, Carde 1993) ; depuis 10 ans l’ABVD s’est
installé comme « standard » en prenant le pas sur le MOPP/ABV sur les critères tolérance (Duggan
2003) et en éliminant totalement les alkylants des drogues standard, quelque soit le stade de la
maladie (Carde 2001). La stratégie « standard » actuelle : 8 cycles d’ABVD sans irradiation avec
ème
pour précautions : la nécessité d’obtenir une rémission au moins partielle ≥50% après le 4
et ≥75%
ème
cycle, et bien sûr complète à la fin des 8 cycles. Les échecs restent cependant nombreux
après le 6
(réfractaires d’emblée et rechutes précoces). Pour progresser, il faut développer les associations
basées sur l'ABVD, ce qui a été proposé il y a longtemps (Carde INSERM 1990), d’autant qu’il existe
une relation dose d’anthracyclines / réponse (Carde 2000). Ce n’est pas exactement la solution
retenue par nos colègues allemands, qui ont choisi d’escalader plutôt la dose d’alkylants, avec un
succès certain pour le BEACOPP escaladé (Diehl 2001, méta-analyse 2013). Les essais comparant
BEACOPP escaladé versus ABVD montrent une supériorité du BEACOPP escaladé en survie sans
porgression sans impact sur la survie globale, même dans les stades étendus de mauvais pronostic
(essai Intergroupe EORTC/GELA/Canada, Carde 2012).
Le problème de l'identification des Hodgkin de mauvais pronostic, susceptibles de bénéficier d'une
intensification d'emblée, n’est pas réglé pour l’instant comme en témoigne l’échec d’une intensification
avec BEAM /autogreffe étude randomisée contre poursuite de l’ABVD c/o les répondeurs (Federico
2003). L’identification des patients à grand risque est probablement une information à tirer de la
dynamique de réponse à l’aide de l’imagerie conventionnelle (Carde 2001), ou mieux à l’aide du PETscan (Jerusalem 2000), c’est l’objet de protocoles en cours.
2/- dans les stades localisés (I et II) c/o l’adulte la catégorie pronostique des patients
traités doit être prise en compte de façon précise pour sélectionner la CT.
La plupart des groupes coopérateurs ont adopté avec l’EORTC quatre facteurs de mauvais pronostic
clinico-biologiques simples : gros médiastin ≥33%, signes généraux / VS accélérée, aires
ganglionnaires atteintes ≥4 (GHSG ≥3), âge ≥50 (GHSG atteinte extraganglionnaire).
Dans les Hodgkin localisés de bon pronostic les associations allégées type VBM (Stanford) ou EBVP
(EORTC) (Noordijk 1994) -insuffisantes avec ou sans RT associée- ont été abandonnées (essai H9F :
Fermé 2007 ; Noordijk 2005). C’est donc encore l’ABVD (2 à 4 cycles seulement, standard 3) qui reste
le standard avec la RT.
Dans les Hodgkin localisés de mauvais pronostic l’ABVD (3 à 6 cycles, standard 4) est associé à la
RT. Aux USA le standard pour les stades I-II avec gros médiastin est ABVD x6 + IF RT 30 Gy (Sthatis
2015) .
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Pour réduire la toxicité à long terme l’omission de la radiothérapie a été tentée soit par une sélection
de meilleurs sous-groupes pronostiques, soit par l’intensification de la CT : aucun de ces essais n’a
permis de montrer une équivalence ente CT seule et combinaison CT+RT : ni l’essai EORTC/LYSA
H9F avec l’EBVP (Thomas 2007), ni l’essai US-Canada avec l’ABVD (Meyer 2012), ni la méta-analyse
(Herbst 2010), ni l’étude de population (Koshy 2012).
Le FDG-PET d’évaluation précoce (en cours de traitement) a donc représenté l’espoir de pouvoir -chez
les bons répondeurs- omettre la RT. Fi donc ! Le PET-scan connaît une bien grande infortune dans
son rôle de chaperon du couple escalade/ désescalade en cours de traitement: échec de la
désescalade par abstention de la RT chez les bons répondeurs précoces du protocole EORTC/LYSA
H10, dans les 2 groupes de bon et mauvais pronostic (critère non-infériorité, essai stoppé analyse
intérimaire): FDG-PET négativé après 2 ABVD => omission RT => rechutes (Raemaekers 2014).
Essai EORTC-LYSA-FIL H10 (Raemaekers 2014)
Après l’expérience du H10, les essais « RAPID » UK NCRI (Radford 2012), HD16 & HD17 du GHSG
testent l’omission de la RT par une randomisation CT seule + observation vs. CT + RT chez les
patients en bonne réponse précoce FDG-PET. On dispose de données préliminaires pour le RAPID :
PFS 90.8% CT seule vs. 94.5% avec CT + RT.
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Schéma de l’essai « RAPID » UK NCRI
Actuellement en France deux essais font appel à la fois à l’évaluaion FDG-PET précoce et à
l’anticorps conjugué antiCD30 brentuxiamb vedotin :
• l’essai BREACH international LYSA-EORTC-Italien dans les stades I-II défavorables (schéma
ci-dessous)
•
l’essai BRAPP2 dédié aux patients en mauvaise réponse FDG-PET après 2 cycles d’ABVD
teste en phase 2 un sauvetage (sans intensification autogreffe sauf progression avérée) basé
sur 2 cycles de BEACOPP escaldé et un entretine brentuximab vedotin x8 (BRAPP2).
3/- Les MdH c/o l’ENFANT (avec la collaboration du Dr Odile Oberlin, IGR). Traitement
fonction des facteurs pronostiques & de la réponse initiale à la CT (Odile Oberlin ; Landman-Parker
2000) ; parcimonie dans l’utilisation de l’irradiation en raison de ses effets sur la croissance des
organes (cardiomyopathies létales) et même abstention chez les bons répondeurs (esai Euronet).
Pour ces maladies rares la coopération des groupes scientifiques est la condition des progrès.
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3.1/- les formes favorables et intermédiaires (stades I-II-IIIA = « TG-1 & TG-2 »)
Excellent pronostic vital, l’enjeu est de diminuer les séquelles. L’étude MDH90 a testé 4 cycles
d’étoposide, vinblastine, bléomycine (VBVP). Les patients en bonne réponse après 4 cycles ont reçu
une RT IF à 20 grays. Ceux avec une réponse <75 % ont reçu une CT + intensive de type OPPA
(oncovin, procarbazine, prednisone, adriamycine). La dose de RT a été décidée à l’issue de cette CT:
20 Gy si bons répondeurs ou 40 grays si mauvais répondeurs. Résultats : excellentes survies globale
et sans récidive, respectivement 97.5% et 91%. La majorité des enfants (85 %) n’a reçu que des cures
de VBVP, donc ni alkylants, ni anthracyclines. Seuls 15 % ont reçu les cures complémentaires
contenant ces 2 types de produits (OPPA) mais ce petit groupe de patients avait été sélectionné sur un
facteur de pronostic moins favorable représenté par une mauvaise réponse initiale à la chimiothérapie.
L’essai « Euronet » (2008-2013) adapte le traitement au PET2 : on peut supprimer la RT des patients
en réponse métabolique complète à 2 cures de OEPA.
3.2/- les stades IIIB-IV de l'enfant (= « TG-3 ») partagent la gravité des stades IV chez
l'adulte avec des taux de survie inférieurs à 70 % après traitement par les associations de type MOPP
ou ses dérivés. Seuls les résultats du groupe national allemand sont meilleurs, basés sur une CT de
type OPPA et COPP et une RT complémentaire à 25 grays IF et 12 grays sur les viscères atteints. La
survie sans récidive était de 86%. Ces bons résultats ont été reproduits sur 115 patients dans une
étude de la Société Internationale d'Oncologie Pédiatrique. L’essai « Euronet » pour les patients à plus
haut rique (TG2, TG3) la procarbazine, très gonadotoxique, qui était encore utilisée dans le COPP
peut être remplacée par la dacarbazine (« COPDac »)
4/- Les formes résistantes à la chimiothérapie initiale et les rechutes précoces sont de mauvais
pronostic, c/o l’adulte comme c/o l’enfant.
4.1/- en première rechute ou phase réfractaire la prise en charge standard est basée
sur la recherche d’une rémission complète (avec DHAP, ICE, MINE-R) consolidée par une (ou deux)
intensification / autogreffe de cellules souches périphériques (CSP).
4.2/- en seconde rechute, donc post-autogreffe (médiane de survie 3 ans) l’usage de
l’allogreffe à conditionnement atténué est basé sur un mécanisme d’action (restauration de
l’immunité) reproductible (moins de rechutes en cas de GVH chronique, activité des transfusions de
lymphocytes de donneur (DLI) et des résultats supérieurs à toute autre thérapeutique (Thomson KJ, et
al. BMT 2008;41:765–770 ; Martínez C, et al. Ann Oncol. 2013;24:2430-4). Des survies à long terme
dépassant 40% ont été observées (42% à 15 ans pour Sureda A, et al. Haematologica 2012). La
place de l’allogreffe en fonction de la réponse PET en début de traitement d’une première rechute
(avant autogrefe) est en cours d’évaluation (Thomson KJ, et al. Leukaemia. 2013).
ième
rechute, phase 2, les pistes les plus intéressantes sont revues dans Sthatis
4.2/- en x
2015:
•
•
UVHD96/PC/CC/10.10.96
l’anticorps chimérique anti-CD30 couplé avec un inhibiteur de tubuline monomethyl
®
aurirstatine E (MMAE) le brentuximab vedotin (AMM Adcétris ) (Younes NEJM 2010 & JCO
2012). Dose 1,8 mg/m2/3 semaines. homologation FDA, AMM en rechute & en entretien post
greffe (essai Aetherna). Essais en cours avec les inhibiteurs de mTOR et de HDAC pour
prolonger sa FFP/PFS.
les inhibiteurs des bloqueurs d’immunité (immune checkpoint inhibitors) type antiPD-1
antiPDL-1 (programmed death, ex : nivolumab, pembrolizumab) - homologation FDA
8
NIVOLUMAB : best percentage change from baseline in tumor size for all patients.
Moskowititz CH, Ribrag V, Michot JM et al ASH 2014 (Blood 2014 ; 124 :290)
•
les inhibiteurs d’histone deacétylase (HDAC inhibitors) à la fois cytotoxiques et
immunomodulateurs ( réponse TH1,  expression PD-1 sur les ly T) qui obtiennent des
réponses impressionnantes en PET, stables cliniquement, ex : panobinostat. Les taux de
réponse sont inférieurs à ceux des antiCD30 & anti PD-1 / PDL-1 mais la durée de réponse
tout à fait comparable (pas d’homologation FDA). Essais prometteurs d’association avec la
chimiothérapie de sauvetat-ge type ICE, les inihibiteurs mTOR, le brentuximab vedotin.
Taux de réponse avec les nouveaux agents (Sthatis et al 2015)
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9
PRÉVENTION DES TOXICITÉS LÉTALES & MORBIDITES A COURT ET A LONG TERME
Les décès non liés à la progression du Hodgkin, mais aux toxicités des traitements,
obèrent la survie dans des proportions importantes (Henry-Amar 1990, Henry-Amar 1996 ; Fermé
2006). En dehors des 6% de décès qui lui sont liés directement, il est vraisemblable que le traitement
intervient pour une bonne part dans les décès d'origine "non déterminée" (3%), par maladie
"intercurrente" (14%) et par second cancer (10%). A la suite des études EORTC, une cohorte
hollandaise de 3905 patients (18-50 ans) traitée entre 1965 montre un risk standarisé (SIR) de 4.6
avec une incidence cumulative de 48.5% de cancers après 40 ans ; pas de modification sur chacune
des 3 périodes étudiées (1965-76; 77-88 ; 89-2000) y compris une persistance de risques de cancer
du sein identique, quoique les patientes non irradiées sur les aisselles aient un risque moindre ; la
procarazine a un effet protecteur (ménopause plus précoce) mais augmente le risque de carcinome
gastor-intestinal (Schaapveld M 2015).
L'évaluation des toxicités cardiaques et pulmonaires manque de précision et en particulier
malgré un suivi de six ans aucune différence nette n'a pu être mise en évidence entre l'association
d'un mantelet avec le MOPP ou avec l'ABVD (Carde 1993 JCO). Il est ainsi difficile d'évaluer l'intérêt
d'associations potentiellement moins toxiques ou de drogues protectrices. L'ABVD et son association à
l’irradiation sus ou sous diaphragmatique pourrait elle-même être responsable de décès toxiques
assez nombreux.
Tous les facteurs ne sont pas connus ni évitables qui pouvent contribuer à ces décès. On
doit cependant proscrire la splénectomie (embolies et sepsis surtout en l’absence de pré- et revaccination), limiter l'irradiation du ventricule gauche (infarctus et troubles du rythme avec mort subite),
l'utilisation de moutarde à l'azote, des autres alkylants & des inhibiteurs de la topoisomérase II
(leucémies), l'utilisation de bléomycine surtout avec une RT médiastinale à forte dose (pneumopathies,
insuffisance respiratoire, médiastinites).
Les morbidités altèrent la qualité de vie (QoL). La toxicité gonadique (alkylants,
procarbazine, RT diffusée) est souvent importante, en particulier après intensification + autogreffe. La
cryopréservation (autoconservation) du sperme est insuffisamment proposée et exceptionnellement
utilisée malgré les progrès de la fécondation in vitro (FIV). Les techniques de congélation de gamètes
restent expérimentales dans les 2 sexes (Carde 2004 Educational ASCO booklet ; Der Kaaij MAE et
al. 2007 ; Harel et al 2011).
En conclusion le traitement reste très difficile à conduire, d’autant que ce cancer est
guérissable dans l’immense majorité des cas: 1/- peser l’indication des traitements initiaux très
intensifs (BEACOPP escaladé) en les réservant aux Hodgkin étendus de mauvais pronostic, de même
les intensifications autogreffes aux rechutes et les allogreffes aux plus graves d’entre elles 2/- éviter
qu'une désescalade thérapeutique incontrôlée n'expose de plus nombreux patients à des rechutes
nécéssairement traitées très intensivement, donc toxiques (myélodysplasies & LAM, infertilité) 3/explorer l’intérêt de la réponse précoce au traitement pour adapter l’agressivité thérapeutique en plus
ou en moins avant que les dégâts ne soient consomés ; le FDG-PET est le critère prédictif -non
encore validé- que l’on teste et utilise actuellement en cours de traitement 4/- choisir dans chaque
catégorie pronostique les techniques les moins toxiques à long terme (CT = dose & choix des
drogues ; RT doses et étendue des champs, modulation d’intensité).
RESUME des INDICATIONS THERAPEUTIQUES STANDARD c/o l’ADULTE
1/- les stades localisés (I et II) = en fonction de l’index EORTC *
FACTEURS DEFAVORABLES : âge ≥ 50 ; présence de symptômes B & VS ≥ 30; ou en leur absence
VS ≥ à 50 ; 4 ou 5 aires ganglionnaires envahies ; gros médiastin (M/T ≥ 0,35)
GROUPE DEFAVORABLE
GROUPE FAVORABLE
au moins 1 facteur
déduit par exclusion
* groupe «Prédominance Lymphoïde de Poppema » (LNH de phénotype B) : mis à part
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Favorables : ABVD x 3 puis RT IF 30 Gy (4 cycles, 20 Gy admis)
Défavorables : ABVD x 4 puis RT IF 30 Gy (6 cycles, 36 Gy admis)
rares cas particuliers des Prédominances Lymphoïdes nodulaires (Poppema, lymphome CD20+) :
abstention (en particulier en l’absence de cible après biopsie) ou RT IF faible dose. L’utilisation du
rituximab seul ou en association a été proposée
2/- les stades étendus (III et IV) en fonction de l’international prognostic score (IPS ;
Hasenclever NEJM 1998)
FACTEURS DEFAVORABLES : albumine < 4 g/l ; Hb < 10.5 g/l ; sexe = male ; stade IV ; Age ≥ 45;
GB ≥ 15 G/l ; lymphopénie < .6 G/l ou < 8%
Séries International Prognostic Score & séries EORTC, GELA & GHSG
fonction du
série IPS
GHSG HD-9
EORTC
GELA
Nb de facteurs 4965 pts
20884
H-89
M/A 678 Pts
M/A 266 pts
C-A
B-base
B-esc.
262 pts
405 pts
403 pts
% survie sans événement à 3 ans (FFTF ; EFS à 5 ans pour H-89)
IPS 0-2
74
73
81
92
90
(85)
55
64
78
84
76
(65)
IPS ≥3
tous pts
66
69
79
88
84
(72)
% survie à 3 ans (à 5 ans pour H-89)
IPS 0-2
86
91
92
94
93
(96)
70
77
87
89
82
(69)
IPS ≥3
tous pts
78
86
90
91
89
(80)
misc. CT = miscellaneous chemotherapy; C-A = COPP-ABVD; B-base = BEACOPP-baseline; B-esc. =
BEACOPP-escalated; M/A = MOPP/ABV
•
•
Favorables (scores 0-2) : ABVD x8 ou x6 si réponse complète après 4 cycles
Défavorables (scores ≥3) : ABVD x8 quelquesoit la réponse; discuter BEACOPP escaladé x6
ère
3/- 1
rechute = en fonction des facteurs pronostiques LYSA
FACTEURS DEFAVORABLES : intervalle < 12 mois depuis la fin du traitement ; stade III ou IV à la
rechute ; rechute en territoire irradié
STRATIFICATION
en GROUPES
FAVORABLE
0 facteur
DEFAVORABLE
1 facteur
TRES DEFAVORABLE 2 facteurs ou réfractaire 1
•
•
•
aire
Favorables 0 facteur: CT seulement conventionnelle (y compris BEACOPP escaladé, ICE ou
DHAP ou MINE-R fonction des traitements précédents +/- RT
Intermédiaires 1 facteur: CT fonction du tt initial (ICE, MINE ou IVA50) x 2-4 cycles + 1
intensification BEAM/autogreffe
Défavorables 2 facteurs: CT fonction du tt initial (ICE, MINE ou IVA75) x 2 cycles + 2
intensifications autologur ou mieux auto / allogrreffe
REFERENCES (ordre alphabétique) en gras les indispensables
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