Traitement des mastodynies par les progestatifs

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Traitement des mastodynies par les progestatifs
● C. Jamin*
L’
influence bénéfique d’un traitement progestatif sur
la symptomatologie mammaire est une notion à la
fois très répandue en France et quasiment absente
de la littérature internationale. Le syndrome de mastodynie est
décrit pour la première fois en 1928 par Semb (1) et une nouvelle fois par Cheatl (2). Dès cette époque, les auteurs ont
cherché une relation entre la douleur mammaire et le cancer du
sein. Sur le plan thérapeutique, les premières publications
apparaissent en 1939 quand Spence (3) utilise la testostérone,
travaux repris en 1940 par Atkins (4), et confirme que le traitement par les androgènes est efficace mais que les effets secondaires ne sont pas acceptables.
L’origine de la mastodynie est depuis toujours un sujet de
controverses : certains auteurs lui attribuent une origine purement psychologique, d’autres, en particulier de l’école française, considèrent qu’il s’agit d’un trouble lié à un déséquilibre
estroprogestatif. L’équipe de Mauvais-Jarvis insiste depuis
toujours sur un déficit en progestérone dans les mastodynies
(5), déficit qui n’est pas retrouvé par tous les auteurs (6).
À l’inverse, certaines écoles anglo-saxonnes affirment que
c’est un excès de progestérone qui est responsable des mastodynies et que le traitement relève de doses pharmacologiques
d’estrogènes ! Plus récemment a été mise en évidence une
vraie hyperestrogénie, ce qui semble plus proche de l’observation clinique (7).
Les rapports entre mastodynies et cancer du sein ont donné
lieu à quelques publications. Certains auteurs trouvent une
relation entre l’existence d’une mastodynie et un risque plus
élevé de cancer du sein, avec des risques relatifs (RR) qui
varient entre 3 et 5 (8, 9).
La difficulté, pour affirmer l’efficacité de tel ou tel traitement
vis-à-vis des mastodynies, tient tout d’abord au fait qu’il est
difficile de définir ce qui sépare le physiologique du pathologique. On considère normal qu’une femme ait les seins tendus
entre 3 et 5 jours avant les règles mais cela devient pathologique lorsque la durée est supérieure à 5 jours. Par ailleurs, les
symptômes fluctuent avec le temps : certaines femmes présentent des mastodynies à chaque cycle, d’autres par salves ou
lors de cycles isolés. Enfin, si éthymologiquement mastodynie
signifie tension mammaire, il est souvent hasardeux de faire la
distinction entre mastodynie et mastalgie d’une autre nature.
Les situations cliniques qui voient une amélioration de ces
symptômes sont la grossesse et la ménopause, ce qui permet
* Hôpital Bichat, Paris.
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d’affirmer qu’il s’agit bien d’une pathologie hormonodépendante, sans d’ailleurs nous informer plus avant sur sa physiopathologie. Par ailleurs, si l’on est certain qu’il faut des estrogènes pour avoir une mastodynie, il semble qu’il existe moins
de tension mammaire lors des cycles anovulatoires. La présence de ces deux hormones est donc une condition nécessaire
et non suffisante. Une autre quasi-certitude clinique est que
l’incidence des mastodynies augmente en périménopause,
période d’hyperestrogénie mais aussi d’insuffisance lutéale
vraie. L’apparition du symptôme avant les règles ne permet
pas d’affirmer qu’il s’agit d’une pathologie liée à la progestérone : en effet, pour certains auteurs, la mastodynie est liée à
l’accumulation de la sécrétion d’estrogènes au cours du cycle.
Sur le plan thérapeutique, nos seules certitudes sont que les
mastodynies disparaissent lorsque l’on induit une hypoestrogénie profonde, en particulier avec les analogues de la LH-RH.
En ce qui concerne les thérapeutiques médicamenteuses, le
danazol (6, 10) et la gestrinone (11), dérivés androgéniques,
ont démontré leur efficacité.
Insistons sur le fait que toute démonstration doit être menée
contre placebo : l’effet placebo dans les études donne de bons
résultats chez plus de 50 % des sujets.
L’utilisation de contraceptifs oraux diminue la symptomatologie mammaire, tant fonctionnelle qu’organique (12). Nous ne
disposons pas dans ce domaine d’études contrôlées versus placebo mais la concordance des résultats incite à les prendre en
considération. Toujours dans le domaine contraceptif, l’utilisation du médroxyprogestérone acétate (MPA) en contraception
(Dépo-Provera ®) a fait l’objet d’un travail avec un groupe
contrôle (13). Les femmes sous MPA injectable présentent
moins de mastodynies que le groupe contrôle, mais il ne s’agit
pas d’une étude randomisée versus placebo.
Si on s’intéresse à l’effet des progestatifs sur les mastodynies,
il faut séparer deux circonstances très différentes, à savoir la
période préménopausique, où existe une sécrétion endogène
d’estradiol susceptible d’être modifiée par l’administration de
tel ou tel progestatif, et la postménopause, où la dose d’estrogènes est fixe puisqu’exogène : on peut ainsi mieux étudier
l’effet direct du progestatif.
Si on s’intéresse aux mastodynies préménopausiques, on doit
distinguer les traitements avec des progestatifs antigonadotropes, dont l’effet pourra être lié à l’effet progestatif ou à la
baisse de l’estradiol endogène, de ceux avec des progestatifs
non antigonadotropes comme la progestérone ou la rétroprogestérone, dont l’effet ne peut être dû qu’au progestatif. L’utilisation de progestatifs doit en outre tenir compte de la durée
d’administration : en effet, la baisse de l’estradiol endogène ne
La Lettre du Sénologue - n° 16 - avril/mai/juin 2002
survient que plus de 10 jours après le début du traitement progestatif, ceci d’ailleurs de manière non constante (14). Il faudra toujours distinguer les traitements administrés 10 jours ou
moins de ceux administrés plus de 12 jours par mois pour lesquels il existe un effet antigonadotrope.
Les traitements à base de progestérone ou de rétroprogestérone
ont été utilisés avec diverses voies d’administration : intramusculaire, implants, voie vaginale, rectale, orale ou locale (6,
15-17). Dans les études contrôlées, soit par voie orale (18), soit
par application locale de progestérone (19), il n’est pas montré
d’effet de la progestérone ou de la rétroprogestérone sur la
symptomatologie mammaire. On peut donc conclure qu’il
n’existe pas de preuve que la progestérone ou la rétroprogestérone, progestatifs non antigonatropes, ou les progestatifs antigonadotropes administrés sur une période trop courte (15)
aient le moindre effet pour le traitement des mastodynies prémenstruelles.
PROGESTATIFS ANTIGONADOTROPES
Dans une étude randomisée croisée versus placebo, le médroxyprogestérone acétate (Gestoral®) à la dose de 20 mg par jour,
17 jours par cycle, n’a pas eu d’effet différent du placebo (20).
La promégestone (Surgestone®) a été utilisée dans plusieurs
études (21), certaines de grande ampleur incluant jusqu’à
2 000 patientes (22, 23). Les durées d’administration varient
de 10 à 20 jours par cycle, la dose y est en général de 0,5 mg
par jour. Certaines patientes présentaient des mastodynies,
d’autres des mastopathies, sans que ce dernier terme soit bien
défini. Les résultats semblent positifs avec un taux de disparition ou d’amélioration des douleurs dans 65 % des cas environ,
le résultat étant observé dès 10 jours d’administration par cycle.
L’acétate de nomégestrol donnerait aussi de bons résultats
après 10 jours d’administration comme d’ailleurs la didrogestérone (15). L’absence de groupe placebo et de randomisation
dans ces études leur fait perdre toute crédibilité.
Une étude randomisée a comparé la promégestone administrée à
la dose de 0,5 ou 1 mg par jour, 20 jours par mois, au lynestrénol
(Orgamétril®), à la dose de 10 mg par jour, toujours 20 jours par
mois (24). La symptomatologie est améliorée dans les
3 groupes avec une diminution d’environ 65 %, tant pour ce qui
concerne la symptomatologie que les anomalies physiques. Le
lynestrénol est considéré par certains comme le traitement de
référence dans ce domaine (25). Il existe une seule étude randomisée du lynestrénol (n = 24) versus placebo (n = 23) sur un
suivi de 3 mois, le produit étant administré à la dose de 10 mg
par jour, 15 jours par cycle (26). Il est mis en évidence une
amélioration de la symptomatologie statistiquement significative
avec le produit actif. Il est probable, par extrapolation, que la
promégestone administrée 20 jours par cycle soit efficace.
Avec un autre dérivé de la progestérone, il existe une étude
directe de bonne qualité. Il s’agit d’un essai contrôlé, croisé
(cross-over), où 21 femmes ont reçu pendant 20 jours par cycle
un comprimé d’acétate de nomégestrol (Lutényl ®) pendant
4 cycles puis un comprimé de placebo pendant les 4 cycles suivants, le second groupe de même taille recevant d’abord le placebo puis l’acétate de nomégestrol (27). Au départ, les deux
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groupes ne différaient pas. On a vu une amélioration des mastodynies de manière significative dans le groupe Lutényl® alors
que la diminution n’était que transitoire dans le groupe placebo.
Après les 4 mois de traitement actif, les douleurs mammaires
sont inexistantes ou minimes chez 85 % des femmes sous
Lutényl ® contre 53 % sous placebo. On démontre bien ici
l’importance de l’effet placebo qui doit faire rejeter toute étude
non contrôlée. La différence entre les 2 groupes est significative ; on retrouve ce bon résultat lors de la douleur provoquée
par la palpation et il a même pu être mis en évidence une diminution du périmètre thoracique significative sous Lutényl ®
(87 versus 86 cm), alors qu’elle n’est pas significative sous
placebo. La fréquence des placards mastosiques baisse de
manière légère lors de la séquence progestative alors qu’elle a
tendance à augmenter sous placebo sans différence significative entre les 2 groupes. Des examens mammographiques ont
été faits chez 19 femmes dans chaque groupe afin de tenter
d’objectiver l’amélioration clinique. Il est noté une amélioration plus importante sous acétate de nomégestrol, mais on sait
la grande difficulté d’interprétation de ces densités mammaires. Ainsi, ce travail montre que l’administration d’un progestatif antigonadotrope 20 jours par mois améliore la symptomatologie des mastodynies, cette diminution étant très
certainement liée à l’effet antigonadotrope et non à un effet
progestatif.
Il est stupéfiant que l’analyse complète de la littérature dans ce
domaine ne montre qu’un si faible nombre de travaux de qualité alors que ces produits sont utilisés de manière extensive
dans cette indication et que beaucoup d’argent a été dépensé
pour des études non utilisables (médicalement). Par ailleurs, la
pratique clinique montre des résultats satisfaisants pour des
durées d’administration de progestatifs antigonadotropes inférieures à 20 jours, 12 à 13 jours par mois, avec une meilleure
tolérance au niveau des cycles et du poids et un effet potentiellement moins néfaste au niveau osseux à long terme. Il est plus
que regrettable que rien ne soit venu confirmer ces bonnes
impressions cliniques.
PROGESTATIFS ET SEIN EN POSTMÉNOPAUSE
L’addition de progestatifs aux estrogènes dans le traitement de
la ménopause est rendue indispensable par la nécessité de protéger l’endomètre. Si la protection endométriale est admise par
tous, l’induction d’effets secondaires par cet apport de progestatifs est discutée par certains. Les études sur l’influence de
l’adjonction d’un progestatif sur la symptomatologie mammaire sont très rares. La seule utilisable dans ce domaine est
l’étude PEPI, étude de 3 ans, prospective, multicentrique, en
double aveugle, contrôlée contre placebo, qui inclut
875 femmes âgées de 45 à 64 ans (28). Les femmes sont désignées pour appartenir à l’un des 5 groupes : un groupe placebo, un groupe recevant des estrogènes conjugués équins à la
dose de 0,625 mg administrés seuls, un groupe dans lequel du
médroxyprogestérone acétate 10 mg (Gestoral®) est associé de
manière cyclique aux estrogènes, un groupe où les estrogènes
conjugués sont associés à de l’acétate de médroxyprogestérone
2,5 mg de manière continue et, enfin, un groupe avec adminis33
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tration d’estrogènes conjugués équins à la dose de 0,625 mg/j,
mais cette fois associés du 12 au 28e jour du cycle à 200 mg de
progestérone naturelle (Estima ®, Utrogestan ®). Parmi les
innombrables informations tirées de cette étude, il a été évalué
l’influence du progestatif sur la symptomatologie mammaire.
La grande surprise a été que l’inconfort mammaire était significativement plus fréquent sous chacune des trois combinaisons estroprogestatives que sous placebo ou traitement estrogénique seul. Le risque relatif (RR) d’avoir un inconfort
mammaire supérieur à celui du placebo est équivalent dans
tous les groupes estroprogestatifs et ne se modifie pas avec le
temps. Le RR d’avoir des troubles mammaires est pour les
estrogènes seuls de 1,16 (0,7-1,93), pour les estrogènes plus
MPA cyclique de 2,27 (1,39-3,56), pour les estrogènes conjugués équins plus MPA continu de 1,92 (1,16-3,9) et, enfin,
pour les estrogènes conjugués équins plus progestérone de
2,33 (1,46-3,74). Le RR de développer une mastodynie avec
les estrogènes seuls est de 0,5 par rapport à chaque groupe
d’estroprogestatifs. Il n’existe aucune différence dans les RR
entre les groupes estroprogestatifs. Ainsi, cette étude démontre
sans conteste que l’adjonction d’un progestatif MPA ou progestérone naturelle aggrave la symptomatologie mammaire,
elle-même à peine modifiée par l’administration d’estrogènes
seuls. Dans un autre travail, il a pu être mis en évidence une
corrélation entre l’existence d’une mastodynie et une densité
radiologique mammaire élevée (29).
Dans l’état actuel de nos connaissances, lorsqu’une femme
sous THS présente une mastodynie, il est ainsi inutile d’augmenter la durée et la dose du progestatif, il faudrait même
peut-être en diminuer la dose. Si malgré cela la symptomatologie
persiste, il faut diminuer la dose d’estrogènes.
CONCLUSION
On peut dire que la symptomatologie clinique mammaire
spontanée (mastodynie) a été associée au risque de cancer du
sein bien que cela ne soit pas admis par tous. L’effet des progestatifs sur la mastodynie spontanée, en dépit d’une utilisation débridée, n’a fait preuve d’efficacité que lors de l’utilisation d’un progestatif norpregnane antigonadotrope 20 jours par
mois ou d’un dérivé 19 nortestostérone 15 jours par cycle. Les
autres schémas et les autres molécules n’ont à ce jour pas
apporté de démonstration suffisante. L’effet sur la mastodynie
ne préjuge pas d’un effet préventif sur le cancer du sein. Lors
de mastodynies induites par l’apport d’estrogènes, l’apport
concomitant de progestatifs ne fait qu’accroître la symptomatologie mammaire. Par ailleurs, il ne faut pas assimiler le risque
potentiel d’une mastodynie spontanée à celui d’une mastodynie induite, et encore moins craindre que l’apport de progestatifs majore cet hypothétique risque.
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