Endothéline-1, angiotensine II et cancer

MEDECINE/SCIENCES 2006 ; 22 : 416-22
Endothéline-1,
angiotensine II
et cancer
> L’endothéline-1 (ET-1) et l’angiotensine II (AngII)
sont des peptides vasoactifs, mais aussi mitogènes
et pro-angiogéniques. Tous deux exercent leurs
actions par l’intermédiaire de récepteurs couplés
aux protéines G : ETA-R et ETB-R pour ET-1 ; AT1R
et AT2R pour AngII. L’expression des composants
des systèmes ET-1 et AngII dans diverses tumeurs
présente généralement une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : surexpression du peptide
et/ou du récepteur, modification du sous-type
de récepteur exprimé et localisation nucléaire du
récepteur. ET-1 et AngII agissent sur les différentes
étapes de la progression tumorale, et l’utilisation
d’antagonistes spécifiques de leurs récepteurs, ou
d’inhibiteurs de leur synthèse, est efficace pour
ralentir la croissance tumorale in vitro et in vivo
dans différents modèles animaux. Des essais cliniques utilisant des antagonistes d’ETA-R donnent des
résultats encourageants pour le traitement antitumoral, et une approche similaire ayant pour objectif
de bloquer ETB-R ou AT1R est envisageable. De plus,
une thérapie combinée ciblant les deux systèmes,
ET-1 et AngII, pourrait se révéler bénéfique pour le
traitement de tumeurs fortement angiogéniques. <
Sylvie Cazaubon, Frédérique Deshayes,
Pierre-Olivier Couraud, Clara Nahmias
Expression des systèmes endothéline-1
et angiotensine II dans les tumeurs
Des similitudes dans les deux systèmes
L’endothéline-1 (ET-1), l’isopeptide le plus étudié du système endothéline, et l’angiotensine II
(AngII), le peptide biologiquement actif du système
rénine-angiotensine, ont d’abord été caractérisés
pour leur vasoactivité. Depuis, de nombreuses études ont illustré leurs effets sur diverses fonctions
cellulaires, dont la prolifération. L’ET-1 (21 acides
aminés) est essentiellement sécrétée par les cellules
endothéliales, alors que l’AngII (8 acides aminés)
est produite dans la circulation (endocrine), mais
aussi localement (paracrine), notamment à la surface des cellules endothéliales. Ces deux peptides
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Institut Cochin, Département
de Biologie cellulaire,
22, rue Méchain,
75014 Paris, France ;
Inserm U567, 75014 Paris, France ;
CNRS, UMR 8104,
75014 Paris, France ;
Université Paris Descartes,
Faculté
de Médecine René Descartes,
UMR-S 8104, 75014 Paris, France.
[email protected]
sont produits par un
mécanisme similaire,
faisant intervenir la
coupure enzymatique
de précurseurs inactifs par une métalloprotéase (Figure 1) : l’enzyme de conversion d’ET-1
(ECE-1) clive la « Big ET-1 », tandis que l’enzyme de
conversion de l’AngI (ECA) clive l’AngI.
Les deux peptides ET-1 et AngII ont de nombreuses cibles cellulaires, parmi lesquelles les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses des vaisseaux. Ils exercent tous deux
leurs actions par l’intermédiaire de récepteurs appartenant
à la superfamille des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G hétérotrimériques (RCPG).
Dans le système ET-1, deux sous-types de récepteurs ont
été identifiés, ETA-R et ETB-R, qui transmettent des effets
vasoactifs opposés : vasoconstriction couplée à ETA-R dans
les cellules musculaires lisses, vasodilation couplée à ETB-R
dans les cellules endothéliales. En revanche, tous deux sont
capables de relayer l’effet mitogène d’ET-1 [1, 2]. AngII se
lie également à deux récepteurs : AT1R, exprimé de façon
prédominante chez l’adulte, et AT2R, exprimé chez le fœtus
et dans des situations de remodelage tissulaire. Les effets
physiologiques d’AngII sont majoritairement attribués à
AT1R, AT2R étant considéré comme un récepteur régulateur.
Comme ET-1, AngII régule positivement la prolifération et
Article reçu le 20 juillet 2005, accepté le 21 octobre 2005.
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de plusieurs des composants du système ET-1, et plus
récemment du système AngII, a été mise en évidence
dans différentes cellules cancéreuses (Tableau I) [5Expression des systèmes ET-1
10]. Outre une élévation de la synthèse du peptide,
une régulation positive de l’expression du récepteur
et AngII dans les tumeurs
Pour la première fois en 1995, une étude a suggéré qu’ET-1 pouvait est couramment observée. C’est ainsi qu’une augmenêtre impliqué dans le cancer de la prostate [4]. Depuis, une expression tation de l’expression de composants du système ET-1
(prépro-ET-1, ECE-1,
ETA-R) a pu être reliée
Tumeur
Récepteurs
à l’invasivité de certaiETB-R
AT1R
AT2R
Tissu
Lignée
ETA-R
nes tumeurs (adénome
colorectal, cancers du
Côlon [5, 6]
++
sein et de la prostate).
Foie [13]
+
Il en est de même pour
(14-II-E-C3, rat)
l’expression du système
AngII, notamment dans
Os [5]
+
+
le cas de cancers de la
Ovaire [5-7, 31]
++
++
peau ou de carcinomes
SKOV-3
+
cervicaux.
Les récepteurs d’AngII
Pancréas [7]
surexprimés dans les
Pacan-2
++
PANC-1
++
cellules tumorales sont
Mia-Paca
++
essentiellement du
sous-type AT1R, même
Peau [5, 7, 12, 15]
si une augmentation de
++
Carcinome
l’expression d’AT2R a été
Keratoacantoma
+
observée dans les canMélanome
++
cers du sein, suggérant
B16F1 (souris)
+
une éventuelle particiPoumon [5]
+
pation des deux soustypes de récepteurs à
Prostate (carcinome) [4-7]
++
++
la progression tumoRein [5, 8]
+
rale. Pour le système
Glandes surrénales (adénome)
+
ET-1, la surexpression
des récepteurs ETA-R et
Sarcome de Kaposi [5, 23]
+
+
ETB-R est observée de
Sein [5, 7]
manière différentielle
+
++
Carcinome
selon le type cellulaire
+
++
CDIS
(Tableau I), la surex+
++
++
Hyperplasie
pression d’ETA-R étant
++
Culture primaire
plus particulièrement
+/+
MCF-7
notée dans les tumeurs
Cerveau [5, 7, 9, 10, 17]
d’origine épithéliale
+
+
++
Glioblastome
(carcinomes). De
++
Oligodendrogliome
manière intéressante,
+
+
Astrocytome
les cellules tumorales
+
++
Gliome C6 (rat)
expriment le plus souvent un sous-type de
Utérus (carcinome) [5, 7]
++
++
récepteur d’ET-1 différent de celui qui est
Tableau I. Expression des récepteurs de l’endothéline 1 et de l’angiotensine II dans différents tissus tumoraux et
exprimé par le tissu
lignées cellulaires tumorales. + : exprimé ; ++ : surexprimé ; - : non exprimé ; +/- : faiblement détecté. CDIS : carcinormal correspondant :
nome ductal in situ.
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SYNTHÈSE
REVUES
la migration cellulaires par l’intermédiaire d’AT1R, tandis
qu’AT2R exerce un contrôle négatif sur ces fonctions [3].
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ainsi, alors que les astrocytes et les mélanocytes expriment respectivement les récepteurs ETB-R et ETA-R, les glioblastomes et les mélanomes
expriment, à l’inverse, ETA-R et ETB-R, un profil d’expression correspondant aux cellules non différenciées [10-12].
Récemment, nous avons observé une expression nucléaire des récepteurs
d’ET-1 dans les cellules tumorales de gliomes : ETB-R dans les oligodendrogliomes, et ETA-R dans les glioblastomes [10]. De même, une localisation nucléaire de l’AT1R a été mise en évidence dans des hépatomes
[13]. Des récepteurs de la même famille (CXCR4, bradykinine B2, apelin),
ainsi que de nombreux récepteurs à activité tyrosine-kinase de facteurs
de croissance (epidermal growth factor - EGF, nerve growth factor - NGF,
fibroblast growth factor - FGF), présentent également une localisation
nucléaire : un mode d’action intracrine par lequel le ligand intracellulaire activerait son récepteur nucléaire fonctionnel [13, 14] pourrait
participer à l’activité mitogène du récepteur.
Outre les cellules tumorales, l’endothélium des vaisseaux intratumoraux exprime également ETA-R, ETB-R et/ou AT1R, qui participent
à l’angiogenèse associée à la progression tumorale (voir plus loin).
Enfin, bien que les relations entre la cellule tumorale et son microenvironnement soient encore mal connues, deux publications récentes
font état de l’expression d’AT1R par des macrophages associés à la
tumeur et par des cellules stromales, dans des modèles murins de
carcinogenèse [15, 16].
Angiotensinogène
Prépro-ET-1
Rénine
Furine
AngI
Big ET-1
ECE-1
ECA
AngII
ET-1
ETA-R
+
Prolifération
Expression
+
Cellules
musculaires lisses
Cellules
endothéliales
ETB-R
AT1R
+
+
AT2R
-
-
+
+
+
+
+
Figure 1. Similitudes entre les étapes de synthèse de l’endothéline 1 (ET-1) et
de l’angiotensine II (AngII) et leurs modes d’action. ET-1 et AngII sont tous
deux des produits de clivage de précurseurs inactifs par une métalloprotéase
membranaire, respectivement l’ECE-1 (enzyme de conversion d’ET-1) et l’ECA
(enzyme de conversion de l’angiotensine I). Ils agissent par l’intermédiaire de
récepteurs appartenant à la même superfamille des récepteurs couplés aux
protéines G (RCPG) : ETA-R et ETB-R pour ET-1, AT1R et AT2R pour AngII. Alors
qu’ETA-R, ETB-R et AT1R sont couplés positivement à la prolifération, AT2R a une
action antiproliférative. L’endothélium vasculaire est une des cibles communes
d’ET-1 et AngII.
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Mécanismes d’action de l’endothéline-1
et de l’angiotensine II
sur la croissance tumorale et l’angiogenèse
ET-1, AngII et croissance tumorale
ET-1 et AngII ont une action mitogène ou anti-apoptotique
sur de nombreux types cellulaires (ovaire, peau, prostate,
sein, côlon et système nerveux central) [5-7, 9, 10, 12, 17].
Selon le type cellulaire, l’un ou l’autre des deux sous-types
de récepteur d’ET-1 peut être impliqué dans ces réponses,
alors qu’AngII agit toujours par l’intermédiaire d’AT1R.
Comme d’autres récepteurs mitogènes, ils induisent l’activation de la voie ERK, principalement par transactivation du
récepteur de l’EGF (EGFR) (Figure 2), dont le rôle sur la croissance tumorale est bien documenté [18]. D’autres voies de
signalisation, parmi lesquelles les voies PI3K/Akt et FAK, sont
également impliquées dans les effets de ces récepteurs sur la
prolifération, la survie et la migration cellulaires (Figure 2).
En accord avec son action antiproliférative et pro-apoptotique, AT2R trans-inactive l’EGFR [19] (Figure 2), notamment via l’activation de la tyrosine phosphatase SHP-1 (Src
homology region 2 domain-containing phosphatase 1) [3],
dont le rôle dans le cancer a été rapporté. Une nouvelle
famille de protéines interagissant avec AT2R (ATIP), capables d’inhiber la prolifération cellulaire induite par l’EGF,
a été identifiée [20], et des études récentes suggèrent un
rôle potentiel d’ATIP en tant que suppresseur de tumeur.
ET-1, AngII et angiogenèse
Parallèlement aux facteurs angiogéniques VEGF (vascular
endothelium growth factor), FGF ou HGF (hepatocyte growth
factor), ET-1 et AngII apparaissent désormais aussi comme
des acteurs de l’angiogenèse (pour revues, voir [21, 22]).
Ces deux peptides, en agissant directement sur les cellules
endothéliales par l’intermédiaire d’ETB-R et d’AT1R, sont
capables de moduler in vitro les étapes précoces de l’angiogenèse (prolifération, migration, invasion, production
de métalloprotéases spécifiques de la matrice extracellulaire - MMP), mais aussi l’étape, plus tardive, de tubulogenèse. ET-1 et AngII, en activant respectivement ETA-R
et AT1R, sont également de puissants mitogènes pour les
cellules musculaires lisses vasculaires. Au contraire, AT2R,
par son action négative sur les voies de signalisation couplées à AT1R et au récepteur du VEGF, régule négativement
la migration des cellules endothéliales et la tubulogenèse.
Il faut en outre noter qu’ET-1 et AngII stimulent indirectement
l’angiogenèse tumorale via la production de VEGF, aussi bien par
les cellules tumorales que par les cellules endothéliales. Cela
implique notamment l’induction d’HIF-1α, le facteur de réponse
à l’hypoxie (hypoxia-induced factor) contrôlant la production
de VEGF (Figure 2). Une augmentation de la sécrétion de VEGF
par les macrophages associés à la tumeur et par les cellules
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Les systèmes ET-1/ETA-R et AngII/AT1R sont depuis plusieurs années des
cibles thérapeutiques dans le domaine de l’hypertension, en liaison avec leur
activité vasoconstrictrice. L’utilisation d’antagonistes des récepteurs ETA-R
ou AT1R, ou d’inhibiteurs de l’ECA (iECA), fait désormais l’objet de protocoles
cliniques établis. Plus récemment, ces mêmes antagonistes ou inhibiteurs
ont montré une activité antitumorale dans des modèles précliniques (pour
les deux systèmes) et dans plusieurs essais cliniques (pour le système ET-1).
HB-EGF
ETA-R
ETB-R
AT1R
AT2R
EGFR
+
ATIP
SHP-1
+
+
-
Hypoxie
PI3K/Akt
ERK
FAK
HIF/VEGF
Angiogenèse
Prolifération/survie Migration/invasion
Figure 2. Principales voies de signalisation intracellulaire, couplées aux récepteurs de l’endothéline 1 (ET-1) et de l’angiotensine II (AngII), impliquées dans
la progression tumorale. Les récepteurs d’ET-1 (ETA-R et ETB-R) et le récepteur
AT1R de l’AngII sont couplés positivement aux voies ERK (extracellular signalregulated kinase), PI3K (phospsho-inositide 3 kinase)/Akt, et FAK (focal adhesion kinase), tandis qu’AT2R y est couplé négativement. Un des mécanismes
d’action est la trans-activation du récepteur de l’EGF (epidermal growth factor)
(EGFR) via le clivage du ligand HB-EGF (heparin binding EGF-like growth factor)
par une métalloprotéase (pour les récepteurs ETA-R et ETB-R, AT1R), ou la transinhibition d’EGFR, impliquant probablement ATIP (AT2 receptor-interacting protein) et SHP-1 (Src homology region 2 domain-containing phosphatase 1) (pour
le récepteur AT2R). ET-1 comme AngII sont capables d’induire la production de
VEGF (vascular endothelium growth factor) en augmentant le niveau d’expression d’HIF1α (hypoxia-induced factor)
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REVUES
Approches thérapeutiques
Inhibition des systèmes ET-1
et Ang II dans des modèles animaux
Plusieurs modèles in vivo ont démontré le rôle d’antagonistes spécifiques d’ETA-R, ETB-R ou AT1R, ainsi que d’inhibiteurs de l’ECA (iECA), dans différentes étapes de la carcinogenèse : croissance tumorale, angiogenèse et formation
de métastases (Tableau II).
L’effet bénéfique d’antagonistes des récepteurs d’ET-1 sur
le développement de diverses tumeurs [5, 6, 12, 23, 24] a
ainsi été montré dans des modèles syngéniques : un antagoniste d’ETA-R (BQ123) permet de réduire la croissance
de tumeurs hépatiques, tandis qu’un antagoniste non
sélectif des récepteurs d’ET-1 (bosantan) ralentit l’évolution d’adénocarcinomes du colon vers un grade plus élevé.
Dans des modèles de souris athymiques, une diminution
de la croissance de tumeurs humaines implantées a été
obtenue à l’aide d’antagonistes spécifiques du sous-type
de récepteur exprimé par la tumeur : ETA-R (A127722) pour
les tumeurs osseuses, ETB-R (BQ788) pour les mélanomes.
De plus, le blocage des récepteurs d’ET-1 peut conduire à
une inhibition de l’angiogenèse, comme cela a été mis en
évidence, avec un antagoniste d’ETA-R (ABT-627), pour des
carcinomes ovariens dans un modèle de xénogreffe. Dans
un modèle de xénogreffe de cellules de sarcome de Kaposi,
l’invasion et la croissance tumorales sont également
ralenties par l’utilisation d’un antagoniste non sélectif des
récepteurs d’ET-1 (A-182086), du fait de l’inhibition de la
production de MMP-2 et MMP-9 [23]. Les cancers du sein
et de la prostate à un stade avancé produisent souvent
des métastases osseuses dont la formation est dépendante
d’ET-1 [24, 25] : un rôle inhibiteur de l’antagoniste d’ETA-R
(ABT-627) a été mis en évidence dans des modèles expérimentaux [24].
Pour le système AngII, les premières observations montrant les
effets anti-angiogéniques et antiprolifératifs de l’iECA captopril dans un modèle syngénique de fibrosarcome de rat [26]
ont par la suite été étendues à divers types de tumeurs. En
effet, l’utilisation du captopril permet d’atténuer la croissance
tumorale et l’angiogenèse du carcinome pulmonaire de Lewis
(3LL) chez la souris [27], et de réduire de façon significative la
taille des tumeurs dans des modèles de xénogreffe de carcinomes rénaux et de mélanomes humains [7]. De plus, le captopril
permet de diminuer le nombre de métastases pulmonaires et
d’augmenter la survie des souris, en inhibant l’expression et
l’activité des MMP-2 et MMP-9 [26, 27]. Il est intéressant de
noter que le captopril bloque l’activité de l’ECA, et donc la synthèse d’AngII, mais peut également avoir une action inhibitrice
directe, indépendante de l’AngII, sur le site actif des MMP-2 et
MMP-9 [26, 27]. L’utilisation d’un autre iECA, le périndopril,
permet également de réduire significativement la croissance
et la vascularisation tumorales dans des modèles murins de
carcinomes hépatiques et des voies ORL. Seul ou en combi-
SYNTHÈSE
stromales a également été observée en réponse à l’AngII [15,
16]. Réciproquement, le VEGF induit la sécrétion d’ET-1 par
les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses,
conduisant à une boucle d’amplification de la production de
ces facteurs pro-angiogéniques. Finalement, ET-1 comme AngII sont sécrétés
en réponse à plusieurs stimuli associés au processus tumoral (hypoxie, cytokines inflammatoires, facteurs de croissance), et peuvent agir de concert
avec le VEGF sur les différentes étapes de l’angiogenèse.
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naison avec d’autres traitements, il réduit l’angiogenèse
tumorale en inhibant l’expression du VEGF, la migration
des cellules endothéliales et leur formation tubulaire [28].
L’utilisation plus récente d’antagonistes spécifiques d’AT1R
(candesartan, losartan) a également donné des résultats
intéressants, avec une réduction de la croissance et de la
vascularisation des tumeurs dans des modèles syngéniques
de cancer rénal [29], de sarcome (S-180) [30], de mélanome (B16-F1) [15] et de gliome (C6) [17], ainsi que dans
des modèles xénogéniques de cancers de la prostate et
de l’ovaire [7, 31]. Le candesartan s’est également révélé
actif pour réduire le nombre de métastases pulmonaires
provenant de carcinomes de Lewis (3LL) et de carcinomes
rénaux [29, 30].
Inhibition du système ET-1 dans des essais cliniques
Des essais cliniques impliquant l’inhibition du système
ET-1 ont récemment été menés dans le contexte de thérapies antitumorales.
Le traitement du cancer de la prostate par administration orale d’un antagoniste d’ETA-R, l’atrasentan
(actuellement en phase clinique III), constitue ainsi
un véritable progrès [32, 5]. Une approche similaire,
utilisant l’atrasentan, donne également de premiers résultats
encourageants dans le cadre du traitement d’adénocarcinomes
[33]. Les effets secondaires liés aux conséquences physiologiques
du blocage d’ETA-R par des antagonistes (maux de tête, hypotension, œdème périphérique) sont généralement limités, et bien tolér
és. Ces premières données suggèrent que l’utilisation d’antagonistes spécifiques de sous-types de récepteur d’ET-1 pourrait être
élargie aux différentes tumeurs exprimant ETA-R ou ETB-R. De plus,
on peut supposer que l’action inhibitrice de ces antagonistes sur
l’angiogenèse pourrait également contribuer à ralentir la progression tumorale.
De façon analogue à celle du système ET-1, l’inhibition du système
AngII pourrait avoir des applications thérapeutiques antitumorales.
L’observation d’effets bénéfiques d’un traitement à long terme par
un iECA, inhibiteur de la synthèse d’AngII, dans des cas de cancers du
Inhibiteurs
Tumeur
Antagonistes
ETA-R
Antagonistes
ETB-R
Côlon [5, 6]
Bosantan
Bosantan
Foie (carcinome) [6, 7, 28]
BQ123
Antagonistes
AT1R
Périndopril
ORL (carcinome) [7, 28]
Périndopril
Os [5]
Atrasentan
BQ123
Ovaire [5-7, 31]
Atrasentan
BQ123
ABT-627
Peau (mélanome) [5, 7, 12, 15]
BQ788
Candesartan
BQ788
Candesartan
Captopril
Candesartan
Captopril
Poumon (cellules 3LL) [7, 27, 30]
Prostate (carcinome) [5-7, 32]
Inhibiteurs
ECA
Atrasentan
YM 598
AZD4054
Candesartan
Rein [7, 29]
Candesartan
Sarcome de Kaposi [5, 23]
Sein [5]
A-182086
BQ123
Cerveau (gliome) [7, 17]
Utérus (carcinome du cervix) [5]
BQ788
Losartan
Atrasentan
BQ123
Tableau II. Traitements antitumoraux in vivo par des antagonistes des récepteurs de l’endothéline 1 et de l’angiotensine II, et par des inhibiteurs
de synthèse de l’angiotensine II.
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De manière remarquable, ET-1 et AngII, deux peptides connus pour leur
activité vasoactive, présentent également une activité mitogène et proangiogénique par l’intermédiaire de leurs récepteurs, qui appartiennent à
la même superfamille des RCPG. Outre leur expression commune sur l’endothélium vasculaire, les récepteurs des systèmes ET-1 et AngII présentent
un profil d’expression relativement large, et peuvent être impliqués dans le
développement tumoral de différents tissus ou types cellulaires (Tableau
I). Il est intéressant de souligner qu’ET-1 et AngII régulent réciproquement
leur sécrétion, et peuvent agir de concert sur diverses réponses cellulaires,
dont l’angiogenèse.
L’effet opposé des deux sous-types de récepteurs d’AngII sur la réponse
mitogène suggère qu’une thérapie bloquant spécifiquement AT1R pourrait être préférable à une thérapie inhibant la synthèse d’AngII. En
revanche, l’utilisation d’antagonistes mixtes pour ETA-R et ETB-R pourrait permettre de cibler à la fois la croissance et l’angiogenèse tumorales. De fait, le blocage du système ET-1 commence à donner des résultats encourageants en monothérapie antitumorale. Au vu des données
présentées dans cette revue, il est tentant de spéculer qu’une thérapie
combinée ciblant les deux systèmes ET-1 et AngII, à l’image de certaines
stratégies thérapeutiques récentes de l’hypertension et de pathologies
cardiaques et rénales, pourrait être bénéfique pour le traitement de
tumeurs fortement angiogéniques. ‡
SUMMARY
Endothelin-1, angiotensin II and cancer
Endothelin-1 (ET-1) and angiotensin II (AngII), two potent vasoactive
peptides involved in the regulation of cardiovascular homeostasis, also
induce mitogenic and pro-angiogenic responses in vitro and in vivo. Both
peptides are produced by cleavage of inactive precursors by metalloproteases (endothelin-converting enzyme and angiotensin-converting
enzyme, respectively) and activate two subtypes of membrane receptors
(ETA-R and ETB-R for ET-1, AT1R and AT2R for AngII) that all belong to
the superfamily of G-protein coupled receptors. There is increasing evidence that ETA-R, ETB-R and AT1R are expressed in a variety of cancer
cells and tissues, and may play a role on tumor growth, angiogenesis and
invasion in vivo. This review summarizes the similarities and differences
between the ET-1 and AngII systems with regard to their reported effects
on various aspects of cancer. In addition to being expressed on vascular
endothelium, ET-1 and AngII receptors participate in tumor angiogenesis through the production of the angiogenic factor VEGF. Furthermore,
recent clinical studies indicate that a selective ETA-R antagonist has
beneficial effects in prostate cancer, suggesting that a similar approach
using ETB-R and AT1R blockers might be envisioned. Experimental data
presented here suggest that a combined therapy targeting both ET-1 and
AngII systems may prove valuable for future treatments of highly angiogenic tumors. ‡
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Cette étude a bénéficié du soutien financier du Centre national de la
Recherche scientifique (CNRS), de l’Institut national pour la Santé
et la Recherche médicale (Inserm), de l’Université Paris V, et de subventions accordées par l’Association pour la Recherche sur le Cancer
(ARC), la Ligue nationale contre le Cancer Comité Ile-de-France
(LNCC) et la Fondation pour la Recherche médicale (FRM).
REVUES
Conclusions et perspectives
REMERCIEMENTS
RÉFÉRENCES
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SYNTHÈSE
sein ou du poumon [34], reste cependant sujette à controverse [35] ; ces
résultats doivent être confirmés, de même que doit être testée l’utilisation
d’antagonistes spécifiques d’AT1R pour le blocage du système AngII.
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TIRÉS À PART
S. Cazaubon
M/S n° 4, vol. 22, avril 2006
23/03/2006 15:08:01