Insuffisance ovarienne prématurée et fausses couches

DOSSIER
Les pertes fœtales précoces
Insuffisance ovarienne
prématurée et fausses couches
spontanées à répétition
Premature ovarian failure and recurrent miscarriages
B. Wainer*, C. Harb*, L. Malagrida**, D. Molina Gomes***
L
* Service d’AMP et médecine de la
reproduction.
** Laboratoire d’hormonologie
(Pr de Mazancourt).
*** Laboratoire de biologie de
la reproduction, cytogénétique
et génétique, CHI Poissy-SaintGermain, université de Versailles,
10, rue du Champ-Gaillard, BP
3082, 78303 Poissy Cedex.
a définition imprécise ou variable des fausses
couches spontanées à répétition (FCSR) a
occasionné depuis des décennies une grande
confusion sur ce sujet. Pour progresser dans ce
domaine, il faut donc déterminer un cadre précis : la
définition des FCSR étudiées dans ce dossier correspond à la survenue de 3 fausses couches spontanées (FCS) consécutives du premier trimestre de
grossesse.
Si la fréquence d’une FCS “isolée” est estimée pour
n’importe quelle grossesse débutante à environ 15 %,
la répétition “simplement malchanceuse” d’observer
3 FCS consécutives chez la même patiente aboutirait
à un risque de 15 % x 15 % x 15 %, soit 0,3 % de la
population des femmes commençant une grossesse.
Or toutes les études épidémiologiques réalisées sur
le sujet estiment la fréquence des FCSR à environ
1,5 % de cette population de femmes. La différence
entre ces deux taux démontre, d’une part, que les
FCSR représentent une véritable entité médicale et,
d’autre part, que parmi les FCSR, seule 1 sur 5 pourrait s’expliquer par le simple hasard malchanceux.
Ces calculs impliquent également que 80 % des FCSR
relèvent d’une étiologie particulière. Cependant, le
bilan étiologique des FCSR demeure, en 2010, l’objet
de nombreuses controverses. Ce bilan a pour but de
trouver soit une cause permanente des FCSR, soit
une association de facteurs favorisant.
Les enjeux de ce bilan sont grands, en effet :
➤➤ une cause avérée rassure patients et médecins
et doit conduire à un traitement adapté ;
➤➤ une étiologie douteuse inquiète les patients et
conduit à des traitements souvent inutiles, parfois
très coûteux et quelquefois dangereux ;
➤➤ enfin, un bilan extensif n’est pas toujours exploitable mais se révèle toujours coûteux.
20 | La Lettre du Gynécologue • n° 347 - décembre 2009 Le développement d’un Groupe d’étude de la maladie
abortive (GEMA) nous a conduits à explorer différentes étiologies, dont certaines ne font pas partie
des recommandations actuellement préconisées
par les différentes sociétés savantes.
Ainsi le bilan hormonal réalisé chez nos patientes
présentant des FCSR s’est, entre autres, attaché à
rechercher des signes d’insuffisance ovarienne.
De façon à étudier un groupe de patientes homogène, la définition de la population des FCSR prise
en compte dans le protocole GEMA est la suivante :
il s’agit de couples ayant présenté au moins 3 FCS
consécutives, de 6 à 12 SA, sans changement de
partenaires et dont les patientes n’ont pas plus de
40 ans.
Le GEMA a été créé en 2004 au centre hospitalier
Poissy-Saint-Germain dans un triple but :
➤➤ offrir aux couples présentant des FCSR et aux
médecins les prenant en charge un lieu où le bilan
étiologique serait complet, si ce n’est exhaustif, et
régulièrement actualisé ;
➤➤ valider ou non, grâce au regroupement de ces
couples, l’intérêt des différentes recherches étiologiques et des traitements proposés ;
➤➤ explorer de nouveaux axes de recherche étiologiques et thérapeutiques.
Matériel et méthode
Dans le cadre du protocole de recherche du GEMA,
un bilan très complet est réalisé, il comprend : un
examen bactériologique vaginal, une hystérosalpingographie, deux échographies (au 3e et 22e jours
du cycle), les bilans métabolique, immunologique,
génétique, spermatique, endométrial, endocrinien et
Résumé
Mots-clés
La recherche de signes d’insuffisance ovarienne prématurée (IOP), bien que peu préconisée dans la
littérature internationale à ce jour, semble apporter des informations étiologiques très intéressantes
dans l’exploration des fausses couches spontanées (FCS) à répétition. L’hypothèse, qui reste à valider,
est que l’IOP s’accompagnerait d’une élévation du taux d’aneuploïdie ovocytaire provoquant la répétition des FCS. Le diagnostic préconceptionnel par l’analyse en hybridation in situ du premier globule
polaire de l’ovocyte devrait nous permettre de confirmer cette hypothèse diagnostique et de proposer
une voie thérapeutique à ces couples.
d’hémostase et un entretien avec les psychologues.
Dans ce dossier de la Lettre du Gynécologue, nous
développerons quatre domaines dont les progrès
récents nous font espérer de rapides retombées dans
la pratique clinique : les bilans ovarien, génétique,
spermatique et endométrial.
En ce qui concerne le bilan de la fonction ovarienne,
il repose, d’une part, sur des dosages plasmatiques
réalisés à J3 comprenant FSH (hormone folliculostimulante), estradiolémie, LH (hormone lutéinisante) et AMH (hormone antimüllérienne) et, d’autre
part, sur un compte des follicules antraux ovariens
compris entre 2 et 6 mm à J3.
L’insuffisance ovarienne se définissant par l’association plus ou moins constante d’un taux de
FSH > 10 UI/ml, d’un taux d’AMH ≤ 1 ng/ml et d’un
compte des follicules antraux < 6.
Résultats
L’étude se poursuit actuellement et nous avons pu
observer sur les 200 premiers couples étudiés dans
le cadre du GEMA que :
– 22 patientes, soit 11 % de la population étudiée,
présentaient une FSH > 10 UI/ml ;
– 40 patientes, soit 20 % de la population étudiée,
présentaient une AMH ≤ 1 ng/ml ;
– le compte des follicules antraux était < 6 pour
15 % de la population étudiée ;
– enfin, l’âge moyen de ces patientes présentant des
signes d’insuffisance ovarienne prématurée (IOP)
est de 33,5 ans (extrêmes : 24-40).
Discussion
Il semble donc que l’IOP soit fréquemment associée aux FCSR. Cependant, la littérature internationale concernant le sujet et les différentes sociétés
savantes ne recommandent pas actuellement l’exploration de la fonction ovarienne dans ce cadre.
Ainsi Li (1), dans son guide de bonnes pratiques sur
les FCSR, recommande, en 1998, de rechercher des
signes d’ovaires micropolykystiques (OMPK), d’insuffisance lutéale, d’altération de la fonction thyroïdienne et d’hyperprolactinémie. Mais la fonction
ovarienne est absente du bilan. De même Kahn et
al. (2), en 2003, ajoutent uniquement à ce même
bilan endocrinien la recherche d’un diabète et d’une
hyper-androgénie.
Christiansen et al. (3), en 2005, et Jauniaux et al. (4),
en 2006, ne citent pas l’exploration de la fonction
ovarienne dans les recommandations de l’European
Society of Human Reproduction and Embryology
(ESHRE) sur les investigations Evidence-based des
FCSR.
Pour sa part, Franssen et al. (5), en 2007, vont jusqu’à
déconseiller le dosage de la FSH qu’il juge inutile.
Enfin les derniers congrès internationaux, comme la
FIGO ou l’ASRM qui viennent d’avoir lieu en octobre
2009, abordent la problématique des FCSR dans
de nombreuses communications sans jamais citer
l’intérêt que pourrait avoir l’exploration de la fonction ovarienne.
Pourtant, en 2000, Trout et Seifer (6) publiaient le
premier article, semble-t-il, insistant sur l’élévation
du taux de FSH à J3 dans le cadre de FCSR inexpliquées (tableau I).
Tableau I. Corrélation entre les valeurs de FSH maternelle
à J3 et l’étiologie des FCSR. D’après la publication de Trout
et Seifer (6).
FSH à J3 ≥
10 UI/ml
FCSR inexpliquées
(n = 36)
FCSR avec étiologies retrouvées (n = 21)
p
11 (31 %)
1 (5 %)
< 0,02
Fausses couches
spontanées à
répétition
Insuffisance ovarienne
prématurée
Key messages
The research of Premature
Ovarian Failure (POF) criteria,
although rarely recommended
actually in the international
publications, appears to give
very interesting inquiries in
Recurrent Pregnancy Loss (RPL)
investigation. The hypothesis,
which must be validated, is that
POF is associated to an elevation of oocyte aneuploidy rate
which induce an elevation of
RPL. The Pre-Conceptionnal
Diagnosis (PCD), using fluorescent in situ hybridation on the
first polar body, could confirm
this hypothesis and could be
proposed as a treatment for
these couples.
Keywords
Recurrent pregnancy loss
Premature ovarian failure.
L’hypothèse étiologique est la suivante : l’insuffisance ovarienne induirait une augmentation de
l’aneuploïdie ovocytaire qui induirait à son tour les
FCSR.
Cette hypothèse repose sur trois propositions :
➤➤ l’âge maternel “avancé” augmente l’aneuploïdie
ovocytaire ;
➤➤ la FSH augmente et l’AMH diminue avec l’élévation de l’âge maternel ;
➤➤ donc la FSH augmentée et l’AMH abaissée
augmentent l’aneuploïdie ovocytaire.Mais cette
troisième proposition est-elle une réalité ou une
conclusion un peu hâtive (principe de subrogation) ?
L’élévation de l’aneuploïdie ovocytaire avec l’âge
maternel (première proposition) a été assez
largement démontrée ces dernières années. Ainsi
La Lettre du Gynécologue • n° 347 - décembre 2009 | 21
DOSSIER
Les pertes fœtales précoces
Tableau II. Corrélation entre le taux de FSH maternel et le
caryotype embryonnaire. D’après l’étude de Nasseri et al.(9).
Patientes
Avec FSH ≥
15 UI/ml
Avec FSH <
15 UI/ml
FCS avec caryotypes embryonnaires anormaux
FCS avec caryotypes embryonnaires normaux
19 (59,5 %)
7 (27 %)
p = 0,018
13 (40,5 %)
19 (73 %)
Tableau III. D’après l’étude de van Montfrans et al. (10).
Patientes
Figure. Premier globule polaire (service de PMA, CHI Poissy-Saint-Germain).
Pellestor et al. (7) publiaient en 2003 une étude
sur 3 042 ovocytes en métaphase II non fécondés à
l’occasion de FIV, obtenus chez 792 femmes âgées de
19 à 46 ans. Ils retrouvaient une liaison significative
entre l’élévation de l’âge des patientes et l’élévation
de l’aneuploïdie ovocytaire.
Vialard et al. (8), pour leur part, publiaient en 2007 les
résultats d’une étude sur la biopsie du premier globule
polaire de 384 ovocytes obtenus en FIV et leur analyse
en hybridation in situ (FISH). À leur tour, ils retrouvaient
une liaison significative entre l’élévation de l’âge des
femmes et l’élévation de l’aneuploïdie ovocytaire.
Nous n’insisterons pas sur la deuxième proposition :
la FSH augmente et l’AMH diminue avec l’élévation
de l’âge maternel, affirmation aujourd’hui largement
démontrée.
La troisième proposition (“la FSH augmentée et l’AMH
abaissée sont associées à une augmentation de l’aneuploïdie ovocytaire”) reste pour sa part à démontrer.
L’étude de la littérature sur le sujet fait tout d’abord
référence à la relation existant entre altération de
la réserve ovarienne et aneuploïdie embryonnaire.
Ainsi dans une étude cas-contrôle évaluant les taux
de FSH à J3 en fonction des caryotypes des produits
de FCS, Nasseri et al. (9), en 1999, montraient un
taux de FSH significativement plus élevé dans le
groupe avec aneuploïdie embryonnaire (tableau II).
Van Montfrans et al. (10) ont, de leur côté, publié en
2002 une étude cas-contrôle comparant les dosages
de FSH à J3 de 118 femmes ayant présenté une grossesse avec conceptus présentant une trisomie 21 à
102 femmes contrôles avec conceptus normaux.
Il concluait qu’en cas d’altération de la réserve
ovarienne le risque de trisomie 21 pour le conceptus
était x 2,8 (tableau III).
Par ailleurs, Hassold et al. (11), en 2000, ont montré
22 | La Lettre du Gynécologue • n° 347 - décembre 2009 Mères de
T21
Mères
contrôles
P
Âge (ans)
33,8
34,2
NS
Taux moyen
de FSH à J3
6,9
6,3
0,017
16 (14 %)
5 (5 %)
0,029
Nombre de
femmes à
FSH > 11,5 UI/l
que le chromosome 21 surnuméraire était d’origine
maternelle dans plus de 9 cas sur 10. L’altération du
fuseau méiotique ovocytaire chez la femme “âgée”
pourrait expliquer l’augmentation des taux de FCS
avec aneuploïdie en cas d’altération de la réserve
ovarienne.
Cependant, la relation altération de la réserve
ovarienne-aneuploïdie embryonnaire fait également
l’objet de controverse. Ainsi Thum et al., en 2008 (12),
ont étudié le caryotype embryonnaire par diagnostic
préimplantatoire (DPI) avant transfert embryonnaire
au terme de 151 FIV. Les patientes ayant réalisé ces
FIV avaient soit une FSH ≥ 10 UI/ml à J3 (groupe 1),
soit une FSH normale < 10 UI/ml (groupe 2). Il n’a
retrouvé aucune différence dans les taux d’aneuploïdies embryonnaires entre les deux groupes (50 %
d’aneuploïdie embryonnaire).
Massie et al. (13), en 2008, ont étudié le caryotype
embryonnaire de 177 produits de FCS. Soixante-dix
étaient euploïdes et 107 aneuploïdes. Dans cette
étude, l’analyse par régression logistique n’a pas
retrouvé de liaison entre l’aneuploïdie embryonnaire
et le taux de FSH basal.
À l’inverse, Simon et al. (14) publiaient en 1998 une
étude de DPI utilisant en FISH les sondes des chromosomes 13,16,18,21,22 et X.Y. Ils observaient un
taux d’aneuploïdie embryonnaire anormalement
élevé dans le groupe des couples avec antécédents
de FCSR par rapport à un groupe témoin.
De même, Rubio et al. (15), en 2005, ont effectué un
DPI avec les mêmes sondes chromosomiques avant
transferts embryonnaires au cours de 241 cycles de
FIV pour un groupe de couples ayant présenté des
FCSR comparé à un groupe témoin. Le taux d’im-
DOSSIER
plantations embryonnaires dans le groupe “FCSR”
était de 26,4 % versus 20,6 % dans le groupe témoin
et le taux de grossesses évolutives était de 36,5 %
versus 29 %. Enfin, dans le groupe “FCSR”, le taux de
FCS était de 12,3 %, très significativement inférieur
au taux attendu d’environ 50 %.
De nombreuses équipes dans le monde pensent que le
DPI devrait être proposé aux couples présentant des
FCSR. Cependant, en France, nous n’avons ni le droit,
ni la capacité de réaliser un DPI dans cette indication.
En revanche, l’immense majorité des aneuploïdies
embryonnaires étant d’origine “maternelle”, la biopsie
du premier globule polaire pourrait considérablement
améliorer les chances des couples ayant des FCSR
d’obtenir enfin une grossesse évolutive et un enfant.
Comme le DPI, cette analyse du premier globule
polaire nécessite le recours à une FIV. Or ces couples
conçoivent naturellement. Est-il légitime de leur
proposer une aide médicale à la procréation (AMP) ?
Pour tenter de répondre à cette question il faut,
tout d’abord, reprendre les résultats des principales
études épidémiologiques concernant les FCSR, telles
que celles de Stirrat (16) et d’Alberman (17). Les
chances d’obtenir une grossesse à terme, en dehors
de toute thérapeutique, sont d’environ 60 % après
3 FCSR, elles sont inférieures à 50 % après 4 FCSR,
et cette diminution des chances de succès s’aggrave
avec chaque antécédent supplémentaire de FCS.
Par ailleurs, le vécu de ces FCSR est, très souvent,
extrêmement douloureux, les couples demandant
aux équipes médicales de faire le maximum pour
leur éviter la souffrance d’une nouvelle FCS.
Comme cela est développé dans ce dossier (voir
l’article de D. Molina Gomes), le diagnostic préconceptionnel (DPC) par biopsie du globule polaire a
plusieurs indications dans le cadre de la prise en charge
des FCSR. L’insuffisance ovarienne et l’élévation de
l’aneuploïdie ovocytaire qui semblerait s’y associer
représente l’une de ces indications. Dans tous les cas,
un bilan étiologique complet des FCSR doit permettre
de sérier au mieux les couples pouvant relever du DPC.
Une étude actuellement en cours après accord du
Comité de protection des personnes devrait nous
permettre prochainement de préciser les modalités
de cette prise en charge.
En conclusion
➤➤ La recherche d’une insuffisance ovarienne
doit faire partie du bilan diagnostique des FCSR,
puisqu’elle semble concerner au moins 15 % des
patientes présentant des FCSR.
➤➤ Cette insuffisance ovarienne prématurée semblerait associée à une élévation de l’aneuploïdie ovocytaire qui induirait la répétition des FCS.
➤➤ Dans le cas où l’insuffisance ovarienne est la
seule étiologie retrouvée et d’autant plus qu’une
aneuploïdie est observée sur le produit de FCS, il est
aujourd’hui possible de proposer une FIV avec des
ovocytes préalablement sélectionnés par une étude
en hybridation in situ de leurs globules polaires. Une
étude actuellement en cours permettra prochainement de préciser les modalités de cette prise en
charge et d’en donner les résultats.
■
Références bibliographiques
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La Lettre du Gynécologue • n° 347 - décembre 2009 | 23