ORL, chirurgie cervico-faciale: Rôle du papillomavirus humain dans

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Rôle du papillomavirus humain dans le cancer
de l’oropharynx
Epidémiologie et répercussions cliniques
Martina A. Broglie, Sandro J. Stöckli
Klinik für Ohren-, Nasen-, Hals- und Gesichtschirurgie, Kantonsspital St. Gallen
Contexte
Martina A.
Broglie
Les auteurs ne
déclarent aucun
soutien financier ni
d’autre conflit
d’intérêt en
relation avec cet
article.
En Suisse, l’incidence des cancers de la cavité buccale
et du pharynx s’élève à env. 1000 nouveaux cas par an,
représentant 3% de tous les nouveaux cas de cancer
(Ligue suisse contre le cancer, chiffres 2008). Plus de
70% des tumeurs sont diagnostiquées à un stade tardif
et elles sont alors associées à un taux de survie à 5 ans
inférieur à 50%. Des études récentes ont montré une
augmentation de l’incidence chez les patients jeunes
également, malgré une diminution de l’exposition aux
facteurs de risque connus que sont le tabagisme et l’al­
cool [1–3]. Déjà en 1985, dans un travail de Loning et
al. [4], une relation avait été supectée entre l’infection
par le papillomavirus humain (HPV) et la survenue de
cancers de la tête et du cou (head and neck squamouscell carcinoma, HNSCC). Au cours des dernières an­
nées, cette relation a été confirmée par de nombreuses
publications [5–10].
Les HPV infectent 70–80% de la population. Le virus a
été reconnu comme étant la cause de maladies bénignes
et malignes, particulièrement du cancer du col de l’uté­
rus. La famille des HPV est composée de plus de 100 gé­
notypes différents, parmi lesquels il convient de faire la
distinction entre les HPV à haut risque ou oncogènes
(HPV HR) et les HPV à bas risque (non oncogènes). Une
infection à HPV HR (HPV de type 16 dans 90% des cas)
constitue un facteur de risque indépendant supplémen­
taire de survenue d’un cancer de la tête et du cou, avec
une prédilection pour l’oropharynx [11].
La raison pour laquelle les cancers des amygdales et de
la base de la langue en particulier sont associés à une
infection à HPV n’est pas claire. Il est soupçonné que la
zone frontière entre l’épithélium pavimenteux et le tissu
lymphatique constitue une zone de transformation
comparable à celle du col de l’utérus, dont la couche ba­
sale de l’épithélium à une ou deux couches peut facile­
ment être infectée. Alternativement, il se pourrait que
les cryptes amygdaliennes fassent office de réservoir
viral [1, 12].
A côté des études épidémiologiques, des études séro­
logiques ont confirmé qu’une infection à HPV constituait
un facteur de risque pour le développement d’un cancer
de la tête et du cou [13, 14]. Mork et al. [15] ont montré
que les individus ayant des anticorps anti­HPV­16­L1
détectables à la sérologie présentaient un risque deux
fois plus élevé de développer un cancer de la tête et du
cou et un risque augmenté de 10 fois de développer un
cancer amygdalien. D’Souza et al. [7] ont confirmé ces
résultats en constatant une prévalence accrue d’anti­
corps dirigés contre la protéine tardive L1 et contre les
protéines précoces E6 et E7 de l’HPV 16 chez les pa­
tients atteints de cancers de l’oropharynx (oropharyngeal squamous cell carcinoma, OPSCC).
Des études ont montré que des rapports sexuels fré­
quents et le nombre de partenaires sexuels augmen­
taient le risque de développer un cancer du col de l’uté­
rus. Jusqu’à présent, il n’existe pas de preuves établies
concernant l’évolution naturelle et les facteurs de risque
d’infection oropharyngée à HPV. Il a néanmoins pu être
montré chez les patients avec OPSCC qu’un âge jeune
lors du premier rapport sexuel, un nombre élevé de
partenaires sexuels et en particulier les contacts oro­
génitaux augmentaient le risque de développer une
tumeur HPV­positive [5, 7, 16, 17]. Ainsi, il se pourrait
qu’une partie des cancers de la tête et du cou doivent
être considérés comme des maladies sexuellement
transmissibles [18, 19] et que l’augmentation de la pré­
valence de ces cancers ait un lien avec les pratiques
sexuelles en mutation.
Les cancers HPV­positifs présentent des altérations gé­
nétiques spécifiques liées aux oncoprotéines virales (E6
et E7) (fig. 1 x) [20]. L’oncoprotéine E6 inactive le gène
suppresseur de tumeur p53. Alors que les mutations de
p53 sont fréquentes dans les cancers HPV­négatifs et
dans les cancers associés à la nicotine et à l’alcool, l’on­
coprotéine p53 de type sauvage est généralement re­
trouvée dans les tumeurs HPV­positives [2, 21]. L’onco­
protéine E7 se lie à la protéine du rétinoblastome (pRb),
qui est alors inactivée. L’inactivation fonctionnelle de la
pRb par E7 conduit à une surexpression de la protéine
p16, qui devient dès lors un marqueur des tumeurs in­
duites par l’HPV (fig. 2 x). Ces altérations génétiques
moléculaires permettent de clairement distinguer deux
catégories de cancers dans la région de la tête et du cou:
ceux induits par l’HPV et ceux induits par des substances
toxiques.
Sur la base de ces connaissances, Smeets et al. [22] ont
élaboré un algorithme pour dépister fiablement un can­
cer induit par l’HPV, en détectant à la fois l’expression
de p16 par immunohistochimie et l’ADN d’HPV HR par
PCR. Alternativement, l’hybridation in situ (HIS) est en­
visageable. Dans des études actuelles, il a pu être mon­
tré que 20–80% des patients atteints d’un OPSCC
étaient HPV­positifs [10, 23–26]. Les données dans la
littérature varient fortement, ce qui est à la fois dû à des
différences géographiques et culturelles, mais égale­
ment aux méthodes de détection utilisées. La détection
par PCR seule conduit probablement à une surestima­
tion en raison des contaminations et des colonisations.
Lindel et al. ont publié en 2001 des données de pré­
valence pour la Suisse; celle­ci s’élevait à 14% au sein
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d’une population de 99 patients ayant reçu une radio­
thérapie primaire [27]. La détection a été réalisée par
PCR multiplex en utilisant des amorces consensus de
L1, une protéine virale tardive. En 2010, dans une
étude conduite avec 85 patients, Fischer et al. ont mon­
tré une positivité de la p16 dans 57% des cas [28]. Une
étude rétrospective de tous les patients avec OPSCC
traités à l’Hôpital universitaire de Zurich entre 2002 et
2007 (n = 206) a révélé une surexpression de p16 dans
50% des cas (données non publiées).
Expérience clinique
Chez les patients atteints d’un OPSCC, la stratégie théra­
peutique (choix entre une radiochimiothérapie primaire
Figure 1
Représentation schématique de l’effet de la protéine virale précoce sur le cycle cellulaire.
ou une résection chirurgicale avec ou sans radiothérapie
adjuvante) est déterminée par une équipe interdiscipli­
naire, en tenant compte de l’étendue de la tumeur, de la
perte fonctionnelle prévisible liée à la résection et à la re­
construction, ainsi que du souhait du patient.
Les patients atteints d’un OPSCC HPV­positif présentent
le plus souvent un stade tumoral plus élevé avec une
tumeur primaire généralement petite, mais avec des mé­
tastases ganglionnaires cervicales souvent kystiques [29].
Néanmoins, ces patients présentent un meilleur contrôle
locorégional et un meilleur pronostic que les patients
avec tumeurs HPV­négatives. Cet avantage en termes de
survie est principalement attribué à une plus grande
radiosensibilité et chimiosensibilité intrinsèques [27, 30–
32]. Ce constat suggère que la positivité HPV pourrait
constituer une indication pour l’initiation d’une radiochi­
miothérapie primaire. Plusieurs études [33–35] conduites
avec des patients traités par chirurgie primaire avec ou
sans radiothérapie adjuvante ont néanmoins montré que
la positivité HPV de la tumeur constituait en elle­même
un facteur pronostique favorable, indépendamment de la
stratégie thérapeutique.
Parmi les autres raisons potentielles expliquant le meil­
leur pronostic figurent le nombre plus faible de mutations
irréversibles, le risque plus faible de cancérisation en
champ (field cancerization) avec une plus faible probabi­
lité de formation de tumeurs secondaires (dit second
field tumors), ainsi que les comorbidités moindres en rai­
son d’une plus faible consommation de tabac et l’alcool.
Par ailleurs, une réponse immunologique à la tumeur
HPV­positive pourrait également être coresponsable du
meilleur pronostic [18]. Ainsi, des lymphocytes T spéci­
fiques dirigés contre HPV­16­E7 ont pu être mis en évi­
dence chez les patients avec tumeur HPV­positive [36].
Se pose également la question de savoir quels facteurs
supplémentaires influencent le pronostic. Un article de
Ang et al. récemment publié dans le New England Journal of Medicine [30] a présenté un algorithme de risque,
qui se base sur le statut HPV de la tumeur, sur le nombre
de cigarettes fumées, ainsi que sur le stade N et sur le
stade T. Parmi les patients avec tumeur HPV­positive, les
Figure 2
Mise en évidence
immunohistochimique de l’expression de p16 dans le
tissu tumoral.
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Figure 3
Stratification du risque encouru par les patients d’après l’algorithme de Ang et al. [30].
fumeurs présentent un risque de mortalité considérable­
ment plus élevé par rapport aux non­fumeurs (fig. 3 x).
Le traitement optimal d’un OPSCC constitue toujours un
défi pour l’équipe thérapeutique, l’objectif étant de pré­
server les fonctions corporelles ayant une influence
déterminante sur la qualité de vie, comme le goût, la dé­
glutition et la parole, sans compromettre les chances de
guérison. En raison des effets indésirables à long terme
connus de la chirurgie et de la radiothérapie, des efforts
sont faits dans le sens d’une désintensification théra­
peutique. Toutefois, la prudence est de mise: il convient
de ne pas exposer les patients avec tumeur HPV­posi­
tive et taux de survie à 5 ans de 80 à 90% à un traite­
ment insuffisant sans disposer de preuves univoques,
car cela pourrait aboutir à un plus mauvais contrôle tu­
moral et donc à des taux de survie plus bas. Il est beau­
coup plus raisonnable d’identifier les facteurs pronos­
tiques déterminants par le biais d’études randomisées
prospectives afin de pouvoir entreprendre des ajuste­
ments thérapeutiques fondés à l’avenir.
touchant souvent des patients jeunes qui ne présentent
pas le profil de risque connu jusqu’alors. D’autre part,
les cancers HPV­positifs sont associés à une très bonne
survie, malgré les stades tumoraux avancés. Dans le
cas de l’OPSCC, la détermination du statut HPV par
mise en évidence immunohistochimique de l’expres­
sion de p16INK4A et détection de l’ADN du virus HPV par
PCR peut être utilisée comme indicateur pronostique
fiable. Des études supplémentaires sont néanmoins né­
cessaires pour déterminer quels sont les facteurs de
risque de survenue d’une tumeur induite par HPV,
quelles sont les stratégies thérapeutiques optimales
pour ce type de tumeur et quels sont les cofacteurs in­
fluençant le devenir des patients.
Correspondance:
Dr Martina A. Broglie
Klinik für Ohren-, Nasen-, Hals- und Gesichtschirurgie
Kantonsspital St. Gallen
CH-9007 St. Gallen
martina.broglie[at]kssg.ch
Conclusion
Références recommandées
Au cours des dernières décennies, mis à part les déve­
loppements techniques en radiothérapie et la mise au
point des thérapies ciblées, peu d’avancées révolution­
naires se sont produites dans le traitement des cancers
de la tête et du cou. L’identification de l’infection à HPV
en tant que facteur de risque avéré de survenue d’un
OPSCC, au même titre que le tabagisme et la consom­
mation d’alcool, a des implications de longue portée.
D’une part, le nombre d’OPSCC est en augmentation,
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Vous trouverez la liste complète et numérotée des références dans
la version en ligne de cet article sous www.medicalforum.ch.
Forum Med Suisse 2012;12(1–2):15–17
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Die Rolle des humanen Papillomavirus beim Oropharynxkarzinom /
Rôle du papillomavirus humain dans le cancer de l’oropharynx
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