Mini-revue Infection HPV et condylomes anaux État des lieux en

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Mini-revue
Infection HPV
et condylomes anaux
État des lieux en 2006 :
description, prévalence
et prise en charge
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Dalila Benabderrahmane, Laurent Abramowitz
Unité de proctologie médico-chirurgicale du service de Gastroentérologie de l’hôpital
Bichat-Claude Bernard, 46, rue Henri Huchard 75877 Paris Cedex 18
<[email protected]>
Le Human Papilloma virus (HPV) peut se localiser sur la marge et
dans le canal anal mais aussi au niveau des organes génitaux
masculin et féminin. L’infection touche la plupart des personnes
dans le monde mais dans la très grande majorité des cas, on
observe une disparition spontanée du virus. La persistance de HPV
peut résulter d’une baisse de l’immunité générale (co-infection VIH
ou post-thérapeutique) ou locale (cellules dendritiques). La persistance des virus HPV oncogènes (génotypes 16, 18...) au niveau de
l’épiderme anal peut déclencher une cascade de réactions immunitaires médiée par les cytokines pouvant aboutir au développement d’une dysplasie plus ou moins sévère et parfois au cancer
épidermoïde. Le condylome est la lésion macroscopique du virus
HPV. Sa prévalence semble très importante chez les patients
immunodéprimés, en particulier chez ceux infectés par le VIH
(23 %). L’objectif de la destruction de ces lésions macroscopiques
est de traiter cette maladie sexuellement transmissible afin de limiter
la contamination et de diminuer le risque d’évolution vers le cancer
de l’anus. Ce risque étant particulièrement important chez les
patients infectés par le VIH, il paraît raisonnable de recommander
un dépistage systématique dans cette population. Le traitement
repose sur la destruction au bistouri électrique et/ou l’application
locale d’imiquimod. Le vaccin semble prometteur en prophylactique mais les résultats du vaccin thérapeutique sont actuellement
moins encourageants.
Mots clés : HPV, condylome anal, cancer anal, VIH, vaccin
L
Tirés à part : L. Abramowitz
es papillomavirus humains (Human Papilloma virus ou HPV) sont
des virus à ADN double brin circulaire, de petite taille (45 à 55 nm
de diamètre), sans enveloppe et ils sont résistants aux températures
extrêmes. Leur génome comprend 8 000 paires de bases.
Près de 120 génotypes de HPV différents ont été identifiés, 100 étant
spécifiques de l’espèce humaine ; ils sont classés en fonction de leur
tropisme pour les kératinocytes des épithéliums malpighiens et de leur
Hépato-Gastro, vol. 13, n° 3, mai-juin 2006
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potentiel oncogène. Parmi eux, 40 génotypes ont un
tropisme pour les régions anogénitales : marge anale,
canal anal, région balanopréputiale, col utérin. Ils ne
peuvent se développer en muqueuse glandulaire.
La contamination de la muqueuse anale peut s’effectuer
lors d’un simple contact, à l’occasion d’un rapport anal
réceptif, des préliminaires à l’acte sexuel ou de l’utilisation de linge souillé, voire dans les saunas [1]. Les
préservatifs ne protègent donc que partiellement de
cette maladie.
L’infestation virale est favorisée par une excoriation ou
une ulcération ; l’ADN épisomal se situe alors au
niveau des assises basales. La réplication virale s’effectue dans le noyau et se produit dans les assises plus
superficielles en même temps que la différenciation de
l’épithélium.
L’infection des épithéliums malpighiens par le HPV se
traduit par la formation des koïlocytes qui sont des
cellules de grande taille, avec un cytoplasme vacuolaire et des anomalies cellulaires plus ou moins importantes (figure 1).
Les méthodes de détection de ces virus sont qualitatives
et quantitatives ; elles reposent sur des techniques de
biologie moléculaire qui permettent la mise en évidence de l’ADN viral dans les cellules infectées et son
typage. On distingue :
– l’hybridation in situ (HIS) qui peut être réalisée sur
frottis cellulaire, tissus congelés ou inclusion en paraffine. Elle permet de préserver la morphologie du prélèvement et de localiser spécifiquement les cellules
infectées. Elle consiste à déposer une sonde marquée
directement sur les cellules préalablement traitées.
L’aspect du signal permet notamment de déterminer si
l’ADN viral est sous forme libre ou s’il est intégré dans
le génome de la cellule hôte [2] ;
– la PCR (polymerase chain reaction) permet de mettre en évidence l’HPV par une technique d’amplification en chaîne de séquences d’ADN. C’est la méthode
la plus sensible ; elle nécessite de 10 à 100 copies
d’ADN dans le prélèvement pour être positive [2].
La mise en évidence d’une infection par HPV ne peut se
faire en culture. Enfin, il vient d’être récemment commercialisé des tests permettant la recherche d’anticorps
dans le sang dont l’utilité clinique reste à évaluer.
Figure 1. Coupe histologique d’une infection à HPV avec koïlocytes
(en marron).
Plusieurs aspects cliniques peuvent caractériser l’infection à HPV, ceux-ci pouvant bien évidemment coexister.
Sous forme microscopique, le virus est détecté sur frottis
au niveau du canal anal (test de Papanicolaou), par
PCR ou par hybridation in situ comme il a été défini
ci-dessus.
Sous forme macroscopique a minima (peu ou difficilement visibles à l’œil nu), ils sont détectables par un œil
expérimenté, lors d’une anuscopie de haute résolution
en utilisant une loupe binoculaire, après application
dans le canal anal d’acide acétique en solution
aqueuse à 5 % ; l’examen est complété par des biopsies des macules acidophiles blanchâtres et le diagnostic est alors confirmé par l’histologie.
Sous la forme de condylomes acuminés (crêtes de coq),
ce sont des lésions exophytiques, uniques ou multiples
plus ou moins surélevées (figures 2 à 4).
Expressions de l’infection HPV
au niveau de l’anus
Ce virus peut être situé au niveau de la marge anale ou
dans le canal anal. Dans ce dernier cas, il peut
proliférer en sous- ou en sus-pectinéale (au niveau de la
zone transitionnelle) mais ne peut se développer en
muqueuse glandulaire rectale.
196
Figure 2. Condylomes plans de la marge anale.
Figure 5. Tumeur de Buschke-Lowenstein de la marge anale.
Figure 3. Condylomes végétants de la marge anale.
Lorsqu’ils sont de taille importante, ils prennent la
forme d’une tumeur de Buschke-Lowenstein (TBL). Cet
aspect clinique est rare ; il est généralement lié aux
types HPV6 et/ou 11, et résulte de la prolifération de
condylomes acuminés négligés ou ayant résisté aux
traitements usuels. La TBL a l’aspect d’une prolifération
papillomateuse bourgeonnante avec des anfractuosités souvent surinfectées (figure 5). Elle est le siège d’un
carcinome épidermoïde invasif dans 30 à 50 % des
cas [3, 4], malgré son association aux génotypes
habituellement non oncogènes.
La maladie de Bowen se présente sous une forme plane
rosée, parfois pigmentée, érythémateuse ou érythémato-
Figure 4. Condylome du canal anal situé sur la ligne pectinée.
squameuse et peut être associée à une dysplasie de
haut grade (figure 6).
Parfois, le virus HPV peut être responsable d’un carcinome épidermoïde du canal et/ou de la marge anale.
La lésion a alors l’aspect d’un ulcère ou d’une fissure
atypique à bord irrégulier, infiltré et inflammatoire, ou
d’une lésion bourgeonnante plus ou moins ulcérée
(figure 7).
Figure 6. Maladie de Bowen de la marge anale.
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Mini-revue
Figure 7. Forme bourgeonnante d’un carcinome épidermoïde de
l’anus.
Autres sièges préférentiels
Le virus HPV peut également infecter d’autres sites et y
occasionner les lésions sus-décrites.
Chez l’homme, toutes les zones des organes génitaux
externes peuvent être concernées : le frein du prépuce,
le sillon balanopréputial, le gland, le fourreau, le
prépuce et le méat urétral (figure 8). Chez la femme,
les petites et grandes lèvres, le clitoris, la zone périurétrale, ainsi que le périnée, le vagin et le col utérin (où
les lésions sont plutôt planes) peuvent également être
infectés (figure 9).
Chez les deux sexes, on peut en observer au niveau de
la sphère ORL (figure 10) et de l’œsophage.
Ces localisations doivent faire l’objet d’un dépistage
en cas de découverte de lésions anales.
Clairance et persistance
de l’infection HPV
La durée moyenne d’incubation est de 3 mois mais elle
peut être de plusieurs années. L’histoire naturelle de ce
virus a essentiellement été étudiée chez la femme, au
niveau du col de l’utérus. Ainsi, lors des premiers
rapports sexuels, il a été rapporté que 70 à 80 % des
femmes sont infectées par le virus HPV. Seule une petite
proportion va développer une infection persistante qui
pourra être ultérieurement la cause d’une dysplasie
plus ou moins sévère, voire d’un cancer. Ainsi, Ho et al.
[5] rapportent un taux de 70 % d’infection du col à
198
Figure 8. Condylomes du fourreau pénien.
HPV chez des étudiantes américaines 12 mois après
leurs premiers rapports sexuels. Six mois plus tard,
80 % des jeunes filles infectées ne l’étaient plus. Cette
clairance est en grande partie due à l’action des
cellules de Langherans (ou cellules dendritiques) de la
muqueuse et des lymphocytes de la lamina propria
[6-7]. La durée moyenne de détectabilité de HPV est
ainsi de 12 mois. La clairance de HPV16 est plus
longue et peut être quasiment nulle en cas d’immunodépression [8]. Enfin, même lorsque l’infection à HPV a
abouti à la formation d’une lésion macroscopique de
type condylome, des régressions spontanées sont
encore possibles [9].
Prévalence de l’infection HPV
Dans la population générale
Les chiffres de prévalence varient en fonction de la
technique d’identification de HPV, de la localisation
(anus, col utérin, pénis), du sexe, de la sexualité des
populations étudiées (homosexuels, hétérosexuels,
bisexuels, femmes avec ou sans rapports anaux), de
leur âge, de leur pays d’origine (même si ces résultats
sont parfois discordants), de leur lieu de vie (citadin ou
ment estimée, toutes localisations confondues, à environ 6 % de la population générale. Aux États-Unis, 1 à
2 % de la population générale est affectée par HPV et
10 à 15 % présente une affection latente [10]. L’étude
NHANES III retrouvait un taux d’infection par le génotype 16 de 13 % dans la population générale, avec
une prévalence plus élevée chez la femme (18 % des
femmes et 8 % des hommes) et chez les personnes
d’origine africaine (19,1 %) [11].
• Chez la femme
La prévalence de l’infection HPV (quel que soit le site
d’infection) chez la femme à travers le monde se situe
entre 2 et 44 %. Plus de 50 % de celles qui sont
sexuellement actives ont été à un moment donné infectées par un ou plusieurs types d’HPV [12].
On observe chez la femme un pic de prévalence vers
25 ans qui décroît entre 35 et 54 ans et qui réapparaît
après 55 ans [13].
Plus spécifiquement au niveau de l’anus, le taux d’infection était de 42 % chez des femmes d’âge moyen
40 ans (écart type : 20-61) dans une étude américaine
[14].
Figure 9. Condylomes des grandes lèvres.
rural) et de leur immunodépression. La diversité de ces
populations rend difficile la comparaison des résultats
des différentes études mais permet de dresser une
cartographie de l’infection HPV en fonction de ces
paramètres.
La fréquence de l’infection à HPV semble cependant
avoir augmenté ces dernières années. Elle est 2 fois
supérieure à celle de l’herpès génital, et est actuelle-
• Chez l’homme
Le pays d’étude et le type de population étudiée
semblent jouer un rôle prépondérant puisque la prévalence de HPV est de 3 % en Espagne et 39 % au Brésil
[15].
En Finlande, le taux d’infection était de 16,5 % chez
des jeunes conscrits d’âge moyen 19,8 ans [16].
L’homosexualité masculine est un facteur de risque
majeur. Une étude réalisée aux États-Unis avec une
recherche d’HPV anal par PCR sur un échantillon de
262 homosexuels immunocompétents rapporte en effet
un taux d’infection de 61 % [17].
Outre le pays d’origine et l’homosexualité, l’infection
ou non des partenaires sexuels joue un rôle prépondérant. En effet, les partenaires masculins de femmes
ayant un frottis cervical positif avaient un taux de
lésions péniennes (lésions planes ou condylomes) de
68 % dans une étude de Bleeker et al. [18].
Chez le patient infecté par le VIH
L’infection VIH est un facteur largement favorisant de
l’infection à HPV [19].
Figure 10. Condylomes de la face interne des joues.
• Chez la femme
Dans un travail de Palefsky et al., 76 % des patientes
infectées par le VIH versus 42 % de celles non séropositives avaient une infection anale à HPV avec respectivement 28 % et 8 % d’infections à plusieurs génotypes différents. Il apparaissait également que le portage
anal chez ces femmes était plus fréquent que le portage
cervical, quel que soit leur statut VIH [14]. Les facteurs
199
Mini-revue
de risque d’infection anale à HPV chez les femmes
séropositives étaient : un antécédent d’infection cervicale par HPV, un taux de lymphocytes CD4 < à
200/cm3, l’âge de moins de 36 ans et l’origine « blanche » (par rapport aux Noires américaines) [14].
• Chez l’homme
Le HPV est détecté dans la muqueuse anale des homosexuels positifs pour le VIH dans près de 91 à 93 % des
cas [19]. Cette population est plus souvent multiinfectée par plusieurs sérotypes (73 % contre 23 %) et
l’est deux fois plus souvent avec des virus à haut risque
oncogène (HPV16 et 18). De plus, les homosexuels
séropositifs pour le VIH qui ne sont pas encore porteurs
du HPV ont deux fois plus de risque d’être infectés dans
les 2 ans avec un taux de régression spontanée deux
fois plus faible que les séronégatifs VIH. Pour Palefsky
et al., un faible taux de lymphocytes CD4 augmente le
risque d’infection HPV à haut risque [17]. Cependant,
il semble que ce ne soit pas exclusivement les homosexuels qui soient porteurs d’HPV anal puisque Piketty
et al. rapportent un taux d’infection de 46 % chez des
hétérosexuels masculins séropositifs déclarant ne pas
avoir de rapports anaux [20].
Prévalence des condylomes anaux
Les données sur la prévalence des condylomes anaux
sont très succinctes. Dans la population générale, nous
n’avons aucune étude bien menée. Chez les patients
infectés par le VIH, avant l’ère des traitements contre le
VIH, Puy-Montbrun et al. rapportaient un taux de
condylomes anaux de 30 % chez les patients venant
consulter dans un centre référent de proctologie [21].
Dans notre hôpital, nous avons réalisé un dépistage
systématique par examen proctologique (inspection de
la marge anale et anuscopie) de tous les patients
infectés par le VIH venant consulter leur infectiologue
pour le suivi habituel de leur séropositivité. Le diagnostic de condylome n’était posé qu’après confirmation
histologique. Sur 516 patients auxquels le dépistage a
été proposé, 473 (92 %) l’ont accepté et 108 (23 %)
présentaient des condylomes anaux dont 77 % étaient
totalement asymptomatiques. Les taux étaient de
36,5 %, 14,6 % et 11,3 % respectivement chez les
200 homosexuels, 123 hétérosexuels et 150 femmes
de notre série. Quarante-sept pour cent des patients
avaient une localisation exclusivement intra-anale et
56 % étaient associés à une dysplasie. Enfin, hormis
l’homosexualité, le principal facteur de risque était la
notion d’antécédent de condylomes [22]. Ces résultats
suggèrent fortement la nécessité de dépister par un
examen proctologique complet les patients de tout sexe
infectés par le VIH.
200
Carcinogenèse
Le carcinome épidermoïde de l’anus est rare dans la
population générale ; il était à prédominance féminine
et ne représente que 1,5 % des cancers digestifs. Son
incidence annuelle et par million d’habitants est de 7
pour les femmes et de 4 pour les hommes en Suède et
au Danemark [10] et il est de 9 pour les femmes et de
7 pour les hommes dans la population de type caucasien aux États-Unis [23]. Cependant, son incidence a
été multipliée par 4 en 30 ans, avec l’apparition d’un
fort pic d’incidence dans la population homosexuelle
infectée par le VIH [19]. Ce cancer est associé au virus
HPV dans la plupart des cas. En effet, dans une étude
portant sur 388 patients porteurs d’un carcinome épidermoïde de l’anus, l’ADN de l’HPV a été mis en
évidence dans 88 % des tumeurs [10]. Les études sur la
carcinogenèse du cancer de l’anus sont peu nombreuses. Nous utiliserons donc les données de la littérature
sur le col utérin, car les similitudes entre ces deux
carcinomes épidermoïdes semblent très importantes.
En effet, hormis leur histologie identique, ces deux
cancers sont associés au même virus oncogène (HPV),
ils se développent sur une zone de jonction entre une
muqueuse épidermoïde et glandulaire et il est probable
qu’ils expriment tous les deux les mêmes facteurs immunitaires.
Pour ces deux cancers, la plupart des auteurs considèrent que le passage de l’infection par le virus HPV au
cancer de l’anus passe par le développement d’une
dysplasie de bas puis de haut grade.
La dysplasie
La dysplasie est aussi appelée néoplasie intraépithéliale ; elle définit les changements cellulaires
induits par une infection à HPV.
Cette dysplasie est classée en 2 grades :
Dysplasie de bas grade également appelée grades 1
et 2 (AIN I et AIN II) ou LSIL (low squamous intraepithelial lesion des Anglo-Saxons). Elle est caractérisée par
un épithélium malpighien épaissi avec des atypies
cellulaires modérées, surtout localisées dans les couches profondes de la muqueuse, avec un noyau un peu
gros et hyperchromatique.
Dysplasie de haut grade également appelée carcinome in situ ou grade 3 ou AIN III ou HSIL (high
squamous intraepithelial lesion des Anglo-Saxons). Elle
se caractérise par des atypies cytonucléaires présentes
sur toute la hauteur de la muqueuse ; on retrouve une
désorganisation architecturale importante associée à
une parakératose ou à une dyskératose.
Jusqu’à présent, l’évolution de la dysplasie de bas
grade (LSIL) vers la dysplasie de haut grade (HSIL)
semblait être un continuum linéaire. Il semblerait plutôt
que ces deux lésions aient des histoires naturelles bien
distinctes. Dans la LSIL, l’infection par HPV entraîne une
maturation et une différenciation épithéliales avec des
anomalies cellulaires minimes et un taux de régression
spontanée important. Les HSIL sont de véritables précurseurs du cancer. À ce stade, l’infection HPV empêche la différenciation et la maturation épithéliales. Les
cellules immatures répliquées sont source d’une accumulation d’anomalies génétiques et de la formation de
clones de cellules cancéreuses avec un taux de régression spontanée nul [24].
Les génotypes
Certains virus sont plus oncogènes que d’autres. Les
génotypes 16, 18, 45 et 56 sont liés à un risque élevé
d’apparition de lésions néoplasiques. Ainsi, la probabilité de survenue d’un cancer est de 130 fois supérieure chez un sujet infecté par ces génotypes par
rapport à un sujet non infecté. Parmi eux, le génotype
16 est le plus fréquemment associé aux néoplasies ; il
est retrouvé dans 50 à 87 % des cancers du canal anal
[24].
Les types 31, 33, 35, 51 et 52 sont considérés comme
ayant un risque oncogénique intermédiaire mais sont
souvent associés aux dysplasies de haut grade.
Enfin, les types 6, 11, 42, 43 et 44 sont considérés
comme à faible risque et sont impliqués dans le développement de lésions correspondant à des condylomes
acuminés qui peuvent régresser spontanément [9].
Les oncoprotéines
L’infection par un HPV oncogène est nécessaire pour
l’apparition de lésions précancéreuses puis du cancer
invasif mais elle n’est pas suffisante [25]. Les facteurs
qui influencent cette évolution commencent à être en
partie élucidés.
Les HPV à potentiel oncogénique possèdent 2 gènes
qui codent pour la synthèse des oncoprotéines E6 et
E7. En phase quiescente, l’expression des gènes
codant pour E6 et E7 est inhibée par la protéine E2 et
probablement E1. L’évolution vers le cancer s’effectue
par l’intégration du génome du virus HPV dans l’ADN
de la cellule hôte. Le virus peut alors rompre la protéine
virale E2, et libérer ainsi l’expression des oncoprotéines E6 et E7 qui se lient aux gènes suppresseurs de
tumeur p53 et pRb (système rétinoblastome). Cette
liaison inactive ces derniers, occasionnant une
absence de régulation du cycle cellulaire et la transformation tumorale [26].
Rôle de l’immunité
L’influence de l’immunodépression (lors d’une infection
par le VIH, après chimiothérapie ou chez les transplantés) est actuellement mieux comprise [27].
Palefsky et al. ont observé qu’au niveau du col utérin la
prévalence et l’incidence de l’infection à HPV et des
dysplasies étaient beaucoup plus importantes chez la
femme positive pour le VIH que chez la femme séronégative [28]. L’étude de Sobhani et al. va plus loin en
démontrant que la co-infection VIH est un facteur de
risque indépendant de cancer anal et de dysplasie de
haut grade [29]. Il semble que la co-infection HPV-VIH
favorise l’évolution vers la dysplasie et le cancer en
altérant l’immunité locale et tissulaire [6]. En effet,
l’infection par le HPV induit une stimulation des cellules
dendritiques présentatrices d’antigène (cellules de Langherans ou CL) [6]. Celles-ci quittent la muqueuse par
les relais ganglionnaires pour stimuler les lymphocytes
qui, activés à leur tour, retournent vers les cellules
épithéliales infectées. Or l’infection VIH altère ces CL,
ce qui explique l’importante activité virale HPV chez les
patients infectés par le VIH [6].
D’autres facteurs immunitaires et locaux semblent jouer
un rôle important dans la carcinogenèse. Ainsi, dans
une étude incluant 199 patients traités pour condylomes et suivis de 1993 à 2002, notre équipe a étudié le
rôle des co-infections anales (syphilis, CMV, EBV, HSV,
VIH) et le taux de charge virale VIH comme cofacteur
du cancer anal [30]. Le taux de dysplasie sévère et de
cancer anal était trois fois plus élevé chez les patients
co-infectés par rapport à ceux qui ne l’étaient pas
(37,7 % versus 11,5 %). De même, une charge
virale > à 1 000 VIH-RNA copies/mL était un autre
facteur de risque d’évolution vers le cancer [30].
L’immunodépression secondaire à des thérapeutiques
immunosuppressives dans le cadre d’une transplantation est également susceptible de réactiver le virus HPV.
Broker et al. [31] ont en effet montré que 70 % des
femmes ayant de l’ADN HPV détectable avaient un
frottis normal avant transplantation rénale. Il s’agissait
donc de femmes porteuses d’une infection quiescente à
HPV bien contrôlée par leur statut immunitaire. Après
transplantation, seules 40 % de ces femmes avaient un
frottis sans anomalies cytologiques. Ces résultats témoignent du fait que le déficit immunitaire induit par le
traitement antirejet a permis la réactivation virale HPV.
D’où l’attention toute particulière qui doit être portée à
ces sujets.
Rôle des cofacteurs environnementaux
Ils semblent également jouer un rôle important dans la
carcinogenèse du cancer de l’anus. Les conditions
socio-économiques défavorables, la multiplicité des
partenaires sexuels occasionnels, les rapports anaux
sont trois facteurs clairement identifiés. Le tabac était
habituellement désigné jusqu’à présent comme un
autre facteur de risque mais deux études récentes
semblent l’innocenter [32, 33].
201
Mini-revue
Tableau 1. Thérapeutiques disponibles des condylomes anaux
Thérapeutique
Modalités d’application
Effets secondaires et problèmes prédominants
Efficacité
publiée [34]
Destruction au
bistouri électrique
Sous AL* ou AG§
(en fonction du nombre de lésions)
Douleurs souvent proportionnelles
à l’étendue des destructions
80 à 93 %
Exérèse au ciseau
ou scalpel froid
Sous AL* ou AG§
Saignement postopératoire, exérèse pas assez profonde
→ utilisée pour histologie
-
Vaporisation laser
CO2
Sous AG§
Coût très élevé du matériel
80 à 90 %
En consultation
Difficile à standardiser
63 à 89 %
2 à 3 fois par semaine
pendant 2 à 4 mois
Brûlures et ulcérations sur les zones d’application
imposant parfois l’interruption du traitement
45 à 62 %
Autoappliqué (topique) 2 applications
par jour pendant quelques jours
à 5 semaines
Brûlures et ulcérations sur les zones d’application. Plus
utilisé actuellement car efficacité remise
en cause et récidive fréquente
70 à 90 %
5-Fluoro-uracil
Autoappliqué (topique)
1 à 2 applications par jour
pendant 4 semaines
Toxicité - Non commercialisé et absence d’AMM pour
cette indication
60 à 90 %
Interféron
Sytémique ou intralésionnel
Toxicité habituelle de ce produit + coût très élevé et
absence d’AMM pour cette indication
7 à 82 %
Cidofovir
Injection sous-lésionnelle
Brûlures sur les zones d’application
Hors AMM
Expérimentale
(lésions très
sévères)
Cryothérapie
Imiquimod
Podophyllotoxine
* = AL : anesthésie locale.
§
= AG : anesthésie générale.
Prise en charge thérapeutique
Dans la pratique actuelle, le traitement repose sur la
destruction des lésions macroscopiquement visibles de
l’infection HPV. La recherche et le traitement spécifique
du virus ne sont pas effectués. Cette attitude sera
peut-être remise en cause par des études démontrant le
bénéfice clinique que l’on pourrait attendre d’une
recherche par frottis et surtout par l’arrivée du vaccin
contre HPV.
Les différentes thérapeutiques disponibles, leurs modalités d’utilisation et leurs efficacités démontrées [34]
sont définies dans le tableau 1.
Il est à noter que la plupart de ces données nous
proviennent d’études sur le col utérin, qu’il n’existe pas
de série comparative et qu’aucune d’elles ne décrit la
taille des lésions, leur étendue, leur nombre ou leur
aspect (plan ou végétant). Il n’est donc pas possible de
choisir scientifiquement la thérapeutique la plus adaptée. Devant ces lacunes de l’EBM, le choix est souvent
guidé par les habitudes et disponibilités de matériels
de chaque spécialiste. Ainsi, les dermatologues utilisent en grande majorité la cryothérapie par azote
liquide, les gynécologues la vaporisation laser alors
que les proctologues privilégient le bistouri électrique.
La pommade imiquimod semble être utilisée par toutes
les spécialités.
En dehors de ces options thérapeutiques générales, le
proctologue doit adapter son traitement à l’aspect
202
clinique des lésions. Des propositions thérapeutiques
sont définies dans le tableau 2. Celles-ci sont bien sûr à
moduler en fonction de l’activité des patients (professionnelle, personnelle, voyages...), de leur sensibilité,
de leur activité virale HPV (fréquence et importance des
récidives), de leurs antécédents médicaux (immunité,
antiagrégant ou anticoagulant) et de leur réponse
antérieure aux traitements des condylomes.
Les deux thérapeutiques le plus couramment utilisées
par les proctologues sont la destruction au bistouri
Tableau 2. Propositions thérapeutiques pour le traitement des
condylomes anaux, en fonction de l’aspect des lésions
rencontrées en pratique clinique
Type de lésions
Condylomes peu nombreux, plans
ou végétants de la marge anale
Condylomes peu nombreux, plans
ou végétants du canal anal
Condylomes nombreux, végétants
de la marge et/ou du canal anal
Condylomes plans en large nappe
de la marge anale
Buschke-Loweinstein
Bowen
* = AL : anesthésie locale.
§
Thérapeutiques
Bistouri électrique sous AL*
Ou Imiquimod
Bistouri électrique sous AL*
Bistouri électrique sous AG§
Bistouri
électrique ± imiquimod
Exérèse chirurgicale large
(carcinologique) en 1
ou 2 temps
Exérèse chirurgicale
carcinologique
= AG : anesthésie générale.
électrique et l’imiquimod. Cette dernière thérapeutique
est une imidazoloquinoline. Son originalité réside dans
son mode d’action par stimulation d’une réponse
immune de l’hôte. Elle induit une augmentation locale
d’interféron alpha, de TNF alpha et d’autres cytokines
telles que IL1, 6, 8, 10, 12, G-CSF et MCP1. Cette
cascade d’événements permet de stimuler les cellules
dendritiques et les lymphocytes T en activant le récepteur TLR7 [35]. Il est possible que ce soit cet ensemble
d’immunomodulation qui soit la cause du faible taux de
récidive (13 %) actuellement rapporté dans la littérature. Elle doit être appliquée sur la zone porteuse de
condylomes par un massage de 1 à 2 minutes. Elle
occasionne une inflammation secondaire dans 60 %
des cas, pouvant aller jusqu’à des ulcérations et imposer son interruption. On peut alors recommander au
patient d’espacer la prise du produit. Ces réactions
cutanées régressent toujours à l’arrêt du traitement. Il
faut préciser que ce médicament n’a pas l’AMM pour
l’utilisation en intracanalaire et ne peut donc pas,
théoriquement, être appliqué à ce niveau.
Toutes les thérapeutiques dont nous disposons sont
associées à un taux de succès et de récidive qui impose
plusieurs séances de traitement pour espérer éradiquer
cette infection. Pour notre part, lors de la première
consultation, il est décidé de traiter les patients avec
imiquimod ou destruction au bistouri électrique sous
anesthésie locale ou générale en fonction de l’étendue,
de l’aspect clinique des lésions et du patient
(tableau 2). Une histologie est systématiquement réalisée ; le résultat permettra de définir la fréquence du
suivi qui sera d’autant plus rapproché que la dysplasie
est sévère. Puis le patient est revu tous les 1 à 2 mois
pour traiter les récidives ou lésions persistantes. Lorsque nous n’observons plus de récidive, nous doublons
le temps entre chaque consultation. À 1 an sans récidive, nous réalisons encore un examen proctologique
tous les ans pendant 2 à 3 ans. Le suivi ultérieur est à
moduler en fonction des facteurs de risque du patient.
En cas de récidive, il est nécessaire de réaliser une
histologie à la recherche d’une évolution péjorative.
Espoir thérapeutique : le vaccin
La prévalence de l’infection à HPV dans le monde, le
risque de cancer qu’il occasionne, la difficulté à traiter
les patients infectés avec un taux de récurrence important quelles que soient les thérapeutiques, occasionnant un inconfort, voire des douleurs majeures, ont
rendu légitime la volonté de développer un vaccin.
Plusieurs équipes y travaillent depuis une vingtaine
d’années. Différents vecteurs ont été testés ; les plus
fréquemment étudiés sont les protéines de la capside
du virus HPV telles que L1 et L2 qui semblent très
immunogènes. Les premières études de faisabilité ont
été publiées ces 5 dernières années. Elles montrent que
les vaccins testés sont capables d’induire une stimulation immunitaire adaptée qui est spécifique du génotype du virus dont provient le vecteur. Koutsky et al. sont
les premiers à avoir publié les résultats d’une étude
randomisée sur un grand nombre de patientes [36].
2 392 jeunes femmes âgées de 16 à 23 ans, avec
recherche d’HPV négative par PCR au niveau du col
utérin, ont ainsi reçu soit 3 injections d’un vaccin
L1-HPV16 (injection à M0, M2 et M6), soit un placebo.
Après 17,4 mois, l’incidence d’infection du col utérin à
HPV16 était de 3,8 % femmes-années dans le groupe
placebo versus 0 % dans celui des vaccinées. Ces
résultats ont été confirmés par une étude randomisée
internationale (au Brésil, en Europe et aux États-Unis)
qui a testé un vaccin quadrivalent (L1 associé aux
génotypes 6, 11, 16 et 18) chez des jeunes femmes de
16 à 23 ans également. Après 30 mois de suivi,
l’incidence d’infection génitale à HPV6, 11, 16 et 18
était diminuée de 90 % dans le bras placebo [37]. Ces
deux études démontrent l’efficacité que l’on peut attendre du vaccin pour prévenir l’infection à HPV. Mais le
réel bénéfice que l’on espère du vaccin prophylactique
est de savoir s’il peut prévenir la survenue de dysplasie, voire du cancer. L’étude de Harper et al. semble
aller dans ce sens [38]. Ils ont vacciné (vaccin HPV1618) ou traité par placebo 1 113 femmes âgées de 15
à 25 ans. Dans le groupe des vaccinées, les auteurs
rapportaient une diminution de 93 % de l’incidence de
la dysplasie après un suivi de 18 mois alors que 85 %
des patientes ont été évaluées [38].
Ces études laissent espérer que le vaccin prophylactique pour des jeunes filles permettrait probablement
d’éviter une primo-infection à HPV et l’apparition de
néoplasie du col utérin. Il est bien évidemment nécessaire d’attendre des séries avec un suivi plus long pour
une maladie dont l’histoire naturelle se déroule sur
plusieurs années. Il faudrait également vérifier que
cette vaccination a également une action préventive sur
le cancer de l’anus. Il restera alors à définir les populations à vacciner (toutes les jeunes filles, tous les
adolescents, ceux pouvant être définis comme à risque,
les homosexuels) et le calendrier vaccinal.
L’autre objectif d’un vaccin contre HPV est de traiter les
patients déjà porteurs de condylomes ou de dysplasies. Les résultats d’un tel vaccin thérapeutique semblent moins avancés puisque, même si l’on observait
une augmentation de la réponse immunitaire après
injection d’un vaccin bivalent HPV16-18 associé aux
protéines E6 et E7, seules 5 patientes sur 12 (42 %)
bénéficiaient d’une réduction de plus de 50 % de la
taille de leurs lésions [39]. Le chemin sera donc encore
long pour un vaccin thérapeutique de l’anus.
203
Mini-revue
Références
En résumé
• La fréquence de l’infection à HPV semble avoir augmenté ces
dernières années. Elle est 2 fois supérieure à celle de l’herpès
génital, et est actuellement estimée, toutes localisations confondues, à environ 6 % de la population générale.
• Le HPV est détecté dans la muqueuse anale des homosexuels
positifs pour le VIH dans près de 91 à 93 % des cas.
• Le cancer de l’anus est associé au virus HPV dans la plupart des
cas.
• La co-infection HPV-VIH favorise l’évolution vers la dysplasie et
le cancer en altérant l’immunité locale et tissulaire.
• Les condylomes, qui sont la manifestation macroscopique de
l’infection à HPV, sont retrouvés chez 23 % des patients infectés
par le VIH.
• Ces résultats suggèrent fortement la nécessité de dépister par
un examen proctologique complet les patients de tous sexes
infectés par le VIH.
• La destruction au bistouri électrique et l’imiquimod sont les
deux thérapeutiques le plus couramment utilisées par les proctologues.
• Ces thérapeutiques sont associées à un taux de récidive qui
impose plusieurs séances de traitement pour espérer éradiquer
cette infection.
• Le choix d’un traitement avec imiquimod ou par destruction au
bistouri électrique sous anesthésie locale ou générale est fonction
de l’étendue, de l’aspect clinique des lésions et du patient.
• L’étude anatomopathologique permet de définir la fréquence
du suivi qui sera d’autant plus rapproché que la dysplasie est
sévère.
• Un vaccin prophylactique est en développement. Son indication principale sera la prévention de la primo-infection à HPV
chez les femmes, ce qui devrait permettre de prévenir l’apparition
de néoplasie du col utérin.
• L’intérêt de la vaccination dans la prévention des lésions anales
est à confirmer.
Conclusion
Le virus HPV est l’une des maladies sexuellement transmissibles les plus fréquentes dans le monde. Son
expression clinique la plus courante est le condylome.
Lorsque le diagnostic est posé au niveau de l’anus, les
autres localisations potentielles doivent être recherchées. La prévalence particulièrement importante chez
les patients immunodéprimés impose un dépistage systématique des condylomes anaux avec un examen
proctologique complet dans cette population. Le principal risque est la dégénérescence en carcinome épidermoïde de l’anus, particulièrement chez les patients
infectés par le VIH. Le traitement repose sur la destruction des lésions visibles au bistouri électrique et/ou
l’application de pommade imiquimod. Les premiers
résultats sur le vaccin prophylactique semblent très
prometteurs.
204
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Mini-revue Infection HPV et condylomes anaux État des lieux en

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