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L`atteinte digestive au cours du diabe`te
M ini-revue L’atteinte digestive au cours du diabète Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 07/02/2017. Digestive impairment in diabetes mellitus Caroline Lemaı̂tre(1), Alberto Zalar(1), € tan PreGuillaume Gourcerol(2), Gae (1) vost(3), Philippe Ducrotte 1 ^pital Charles Nicolle, Ho service d’h epato-gastroenterologie et de nutrition/ADEN Inserm UMR-1073 2 ^pital Charles Nicolle, Ho service de physiologie digestive et urinaire/ADEN Inserm UMR-1703, 76031 Rouen Cedex 3 ^pital de Bois Guillaume, service Ho d’endocrinologie, diab ete et maladies metaboliques, 76031 Rouen Cedex e-mail : <philippe.ducrotte@chu-rouen. fr> sume Re La pr evalence du diab ete de types 1 et 2 est en augmentation constante dans les pays occidentaux. Elle est estim ee actuellement a 4,4 % en France. Les complications digestives du diab ete peuvent concerner l’ensemble du tractus digestif, de l’œsophage au sphincter anal. Cette atteinte, qui concernerait jusqu’ a 75 % des sujets diab etiques, alt ere la qualit e de vie du malade diab etique ^mes principaux et est responsable d’une morbi-mortalit e significative. Les sympto sont le pyrosis, la dysphagie, la sati et e pr ecoce, l’inconfort abdominal postprandial, les vomissements, la diarrh ee, la constipation et l’incontinence f ecale. ^mes sont souvent intriqu Les diff erents sympto es rendant le diagnostic difficile. Les explications physiopathologiques sont multiples : effets de la neuropathie autonome, atteinte du syst eme nerveux ent erique avec apoptose neuronale accrue et rar efaction des cellules de Cajal, troubles de la sensibilit e visc erale, perm eabilit e intestinale accrue, alt erations du microbiote. Ces anomalies peuvent ^ etre secondaires ou aggrav ees par le d es equilibre glyc emique. Cette mini-revue d ecrit les diff erentes atteintes digestives au cours du diab ete ainsi que leur physiopathologie et les alternatives th erapeutiques possibles pour am eliorer ^mes. ces diff erents sympto s : diabete, gastroparesie, diarrhee, gastro-enteropathie diabetique, systeme n Mots cle nerveux enterique Abstract The prevalence of diabetes mellitus (types 1 and 2) is about 4.4% in France. Gastroenteropathy concerns more than 75% of both types of diabetic patients, impairs quality of life and increases mortality. Major symptoms are heartburn, dysphagia, early satiety, abdominal post-prandial discomfort, diarrhea, constipation and fecal incontinence. Possible pathophysiological explanations for the digestive tract involvement include autonomic neuropathy, enteric nervous system impairment with a loss of both neurons and interstitial cells of Cajal, increased intestinal permeability and changes in gut microbiota while the role of an incomplete glycaemic control cannot be omitted in the worsening of both gut dysfunction and symptoms. All symptoms are entangled, making the diagnosis difficult and no therapeutic guidelines have been published. The aim of this review is to describe the clinical patterns and the pathophysiology of the diabetic gastro-enteropathy and to give some therapeutic recommendations to improve patients. centes de l’Inses donn ees re titut de Veille Sanitaire (INVS) ont estim e que la pr evalence du L HEPATO GASTRO et Oncologie digestive y doi: 10.1684/hpg.2012.0726 n Key words: diabetes mellitus, gastroparesis, diarrhoea, diabetic gastroenteropathy, enteric nervous system Tir es a part : P. Ducrotte te trait diabe e pharmacologiquement a progress e de 2000 a 2009 de 3 a 4,4 % de la population française, soit Pour citer cet article : Lemaı̂tre C, Zalar A, Gourcerol G, Prevost G, Ducrotte P. L’atteinte digestive au cours du diabete. Hepato Gastro 2012 ; 19 : 305-315. doi : 10.1684/ hpg.2012.0726 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 19 n8 5, mai 2012 305 2,9 millions de patients diab etiques dont 160 000 patients diabetiques de type 1. Physiopathologie de l’atteinte digestive au cours du diabète ‘‘ Les données récentes ont estimé que la prévalence du diabète traité pharmacologiquement a progressé de 2000 à 2009 de 3 à 4,4 % de la population française, soit 2,9 millions de patients. L’atteinte digestive peut concerner jusqu’à 75 % des patients ’’ Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 07/02/2017. te (gastroL’atteinte digestive au cours du diabe enteropathie diab etique) peut concerner jusqu’ a 75 % des patients dans certaines s eries. Elle peut affecter les differents etages du tube digestif, m^ eme si la gastropar esie et la constipation sont les manifestations cliniques les plus habituelles qui peuvent exister chez 30 a 60 % des patients ^mes sont diabetiques (tableau 1). Les principaux sympto la dysphagie, le reflux gastro-œsophagien, l’inconfort abdominal post-prandial, les vomissements, la constipation et l’incontinence f ecale [1]. Cette gastro-enteropathie est susceptible d’augmenter a la fois la mortalite et la morbidit e de la maladie diab etique. De plus, elle altere de façon significative la qualit e de vie des malades et est a l’origine de d epenses de sant e notables en raison des hospitalisations tr es fr equentes qu’elle provoque et altere de façon significative la qualit e de vie [2]. ‘‘ proposer quelques options th erapeutiques pour soulager les malades. La gastro-entéropathie diabétique est susceptible d’augmenter à la fois la mortalité et la morbidité de la maladie diabétique et altère de façon significative la qualité de vie ’’ ^tre de plus en Les hepato-gastroent erologues vont donc e plus confrontes aux cons equences digestives de la maladie diabetique. Les buts de cette mini-revue sont de decrire les differentes atteintes digestives li ees au diab ete, faire le point sur leur conception physiopathologique actuelle et Chez un malade donn e, elle est souvent multifactorielle. Le fonctionnement normal du tube digestif, sur le plan moteur et s ecr etoire, d epend d’un echange bidirectionnel de messages sensitifs et moteurs entre le syst eme nerveux ent erique (SNE) et le syst eme nerveux central via le syst eme nerveux extrins eque qui module l’activit e du SNE. Le diab ete, au cours de son evolution, peut profond ement alt erer le SNE et le syst eme nerveux extrins eque, perturber l’echange d’informations entre le tube digestif et le cerveau et modifier a la fois la motricit e et la sensibilit e digestives. L’atteinte du système nerveux extrinsèque : la neuropathie autonome Elle a et e la premi ere identifi ee. Elle touche les petites fibres amy eliniques des syst emes sympathique et parasympathique avec des l esions nerveuses dans les ganglions et les troncs nerveux sympathiques et le pneumogastrique. Le d es equilibre du diab ete, des perturbations immunologiques et des ph enom enes isch emiques microvasculaires dus a l’alt eration des vasa vasorum sont impliqu es dans l’apparition de cette neuropathie. Sa pr evalence chez les malades diab etiques est voisine de 50 % apr es 20 ans d’ evolution du diab ete. La neuropathie autonome se traduit par des troubles cardiovasculaires (tachycardie de repos, incapacit e de s’adapter a l’effort, hypotension orthostatique), des troubles de l’ erection, une mauvaise adaptation pupillaire a l’obscurit e, une dysurie et l’incapacit e du malade a ressentir ^mes d’hypoglyc les sympto emie. Sur le plan digestif, une gastropar esie et une constipation sont des manifestations classiques de cette neuropathie autonome [3] dont l’existence est associ ee a une surmortalit e, surtout lorsqu’existent des troubles cardiovasculaires (mortalit e Tableau 1. Symptômes digestifs chez le diabétique, en fonction de la qualité du contrôle glycémique. Symptômes Contrôle glycémique bon % (n = 228) Contrôle glycémique correct % (n = 142) Contrôle glycémique mauvais % (n = 36) OR ajusté Symptômes œsophagiens 10,1 16,8 40,5 2,89 (1,71-4,88) Symptômes dyspeptiques 13,2 20,3 43,2 2,45 (1,50-3,98) Diarrhée 12,3 16,1 32,4 1,91 (1,14-4,94) Constipation 7,0 13,3 27 2,72 (1,50-3,45) Incontinence fécale 0,4 5,6 2,8 4,02 (1,22-13,32) N = nombre de sujets interrogés, %, = pourcentage de sujets décrivant les symptômes. 306 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 19 n8 5, mai 2012 Tube digestif et diabète a 10 ans : 29 %, contre seulement 6 % chez les patients indemnes). Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 07/02/2017. L’atteinte du SNE cente. Le SNE est un riche Elle est de description plus re r eseau neuronal organis e essentiellement sous la forme de deux plexus (myent erique et sous-muqueux) et comportant des neurones sensoriels et moteurs ainsi que des inter l’interface des neurones et des cellules neurones. A musculaires, les cellules interstitielles de Cajal assurent une fonction de « pacemakers » en g en erant une activit e electrique sous-tendant l’activit e motrice. Le SNE joue un ^le cle dans la regulation de la motricit ro e, du flux sanguin et des secretions dans le syst eme gastro-intestinal. Chez des animaux rendus diab etiques par injection de streptozotocine, le diab ete s’associe, au moins dans une phase precoce de la maladie, a une d eg en erescence neuronale a tous les niveaux du tube digestif qui se traduit par une reduction de la taille et du nombre des neurones, et un gonflement axonal. Les pertes neuronales initiales concernent principalement les neurones qui exercent un effet moteur inhibiteur via la lib eration de substances telles que le monoxyde d’azote, le VIP, le neuropeptide Y ou la galanine. Inversement, les neurones excitateurs a ac etylcholine ou a substance P sont pr eserv es. Les donn ees humaines, chez des diab etiques de type 1 et 2 souffrant d’une gastropar esie, ont confirm e les donn ees animales en r ev elant l’existence de lacunes plus ou moins etendues dans le maillage neuronal, la perte de neurones nitrergiques et la rar efaction des cellules de Cajal [4, 5]. Ces anomalies etaient d’autant plus marqu ees que le diab ete etait s ev ere. Plusieurs m ecanismes sous-tendent ces alt erations neuronales : une importante apoptose, un stress oxydatif accru d el et ere pour les neurones via la production de radicaux libres et une inflammation d’origine gliale, une r eduction de certains facteurs neurotrophiques (neurotrophine-3, facteur de croissance d’origine insulinique) (figure 1). Dans une seconde phase, plus tardive, une r eg en eration neuronale, concernant notamment les neurones nitrergiques ou VIPergiques, a et e observ ee chez l’animal. ‘‘ La physiopathologie est multifactorielle. Il existe principalement une altération des échanges bidirectionnels entre le système nerveux entérique et le système nerveux central liée à l’atteinte du système nerveux entérique et aggravée chez certains malades par une neuropathie autonome ’’ Diabète SNE NPY, VIP, NOS, CGRP Galanin SP, 5-HT, ChAT Stress oxydatif Balance neuropeptides inhibiteurs/ excitateurs Apoptose Inflammation Réaction inflammatoire neuronale Dégénérescence neuronale Insuline, NGF, antioxydants Altération de la mobilité/sensibilité digestive ^le du systeme nerveux enterique dans l’apparition de la neuropathie diabetique. Figure 1. Repr esentation schematique du ro D’apr es [4] HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 19 n8 5, mai 2012 307 Les troubles de la sensibilité Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 07/02/2017. ^le crucial dans le Les influx sensitifs jouent un ro fonctionnement du SNE et les communications entre SNE et systeme nerveux central. Les sujets diab etiques atteints par les complications microvasculaires du diab ete souffrent frequemment d’une hyposensibilit e visc erale aux stimuli mecaniques, thermiques et electriques dont temoignent la diminution de l’amplitude et/ou l’augmentation des latences des potentiels evoqu es corticaux. Ces anomalies indiquent une alteration nerveuse p eriph erique et/ou centrale. Cette hyposensibilit e visc erale contraste avec l’exacerbation de la sensibilit e somatique, liee a une excitabilite anormale du syst eme nerveux central, a l’origine de phenom enes d’hyperalg esie/allodynie [6]. ‘‘ L’ hyposensibilité viscérale contraste avec l’exacerbation de la sensibilité somatique, liée à une excitabilité anormale du système nerveux central, à l’origine de phénomènes d’hyperalgésie/allodynie ’’ tique. Ce trouble de la perm diabe eabilit e est mis en evidence par une augmentation de l’excr etion du 51-CrEDTA urinaire chez les diab etiques pr esentant une neuropathie en comparaison aux sujets diab etiques non compliqu es. Ces anomalies pr ec edent l’apparition des ^mes digestifs [8]. La pullulation microbienne est, sympto entre autres, mise en cause dans son d eveloppement. Un rôle du microbiote ? ^le En dehors des situations de pullulation microbienne, le ro du microbiote demeure mal appr ehend e. Cependant, des modifications du microbiote existent au cours du diab ete, surtout de type 2, avec notamment une diminution des Bact eroidetes et une augmentation des Firmicutes, en particulier les Mollicutes. Ces modifications sont favoris ees par la richesse de l’alimentation en lipides. Par analogie avec les observations au cours des troubles fonctionnels intestinaux, de telles modifications peuvent provoquer des troubles moteurs, une alt eration de la perm eabilit e cellulaire et/ou une inflammation de bas grade. Les changements dans l’ ecosyst eme intestinal pourraient ^le via la modification des acides egalement jouer un ro biliaires endo-luminaux qu’ils entraı̂nent. Les perturbations hormonales cre tion des Une rarefaction et une diminution de la se cellules endocrines ont et e mises en evidence chez le sujet diabetique. Elles provoquent diff erentes perturbations des secretions hormonales (tableau 2) qui contribuent aux troubles de la motricit e et de l’absorption (figure 2) [7]. L’augmentation de la perméabilité intestinale La qualite de la barri ere intestinale, notamment sa ^ler l’interaction permeabilite, est essentielle pour contro entre le milieu luminal et le syst eme immunitaire intestinal. Une augmentation de la perm eabilit e intestinale, essentiellement paracellulaire, a et e mise en evidence dans le diabete de types 1 et 2. Elle est mise en cause dans l’apparition du diab ete 1 et 2 (figure 3), mais egalement dans la pathogen ese de la gastro-ent eropathie du Le rôle du mauvais équilibre glycémique Le mauvais equilibre glyc emique, qui est favoris e par l’existence d’une gastropar esie, est un el ement majeur dans la survenue de la gastro-ent eropathie diab etique. L’ equilibre glyc emique a un effet direct sur la motricit e digestive par des m ecanismes mal elucid es, au moins partiellement hormonaux. Ainsi, l’ el evation de la glyc emie au-dessus de 8 mmol/L s’accompagne d’une diminution de la relaxation fundique, r eduit le nombre de contractions antro-pyloro-duod enales propag ees et augmente les contractions pyloriques. Ces changements moteurs affectent la fonction de r eservoir de l’estomac, et contribuent a la gastropar esie. L’hyperglyc emie contribue a l’agression des neurones du SNE en induisant un stress oxydatif et une apoptose qui affectent les voies m etaboliques intracellulaires et le fonctionnement de la glie. Ces effets de Tableau 2. Principaux peptides modifiés au cours du diabète humain et des modèles murins de diabète de type 2 et conséquences des modifications de leur sécrétion. 308 Peptides secrétés Rôle Sujet diabétique 1 Sujet diabétique 2 Peptide Y Retarde la vidange gastrique, inhibe la sécrétion gastrique et pancréatique * * Entéroglucagon Inhibe la sécrétion pancréatique et gastrique + + Somastostatine Inhibe les contractions intestinales, les sécrétions exocrines et endocrines du tube digestif + + Sérotonine Stimule l’ensemble de la mobilité digestive * + HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 19 n8 5, mai 2012 Tube digestif et diabète Retard à la vidange gastrique Augmentation de la sérotonine Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 07/02/2017. - Neuropathie autonome Diarrhée + - Augmentation du PYY + Neuropathie autonome Constipation + ^le des peptides neuroendocrines dans la pathogenese des troubles du transit du diabetique. Figure 2. Ro l’hyperglycemie contribuent a la fois aux troubles moteurs et sensitifs digestifs observ es chez les diab etiques [9]. ‘‘ ‘‘ L’équilibre glycémique a un effet direct sur la motricité digestive par des mécanismes mal élucidés, au moins partiellement hormonaux ’’ contractions sont mal ou non propag ees et/ou d’amplitude r eduite. Un d efaut de relaxation du sphincter inf erieur de l’œsophage est possible. Au maximum, le tableau manom etrique est celui d’une achalasie avec un ralentissement du transit plus net pour les bolus solides que liquides. L’atteinte œsophagienne, en contrariant la prise alimentaire, est d el et ere pour l’ equilibre du diab ete [10]. ‘‘ Le déséquilibre glycémique est un acteur majeur dans la survenue de ces perturbations. La normalisation glycémique doit ^ tre un objectif thérapeutique essentiel e La fréquence et la sévérité des troubles moteurs œsophagiens augmentent avec la durée d’évolution du diabète surtout s’il est de type 1 ’’ Les différentes atteintes digestives et leur traitement L’atteinte œsophagienne L’atteinte motrice œsophagienne au cours du diab ete n’est pas specifique. Elle existerait chez plus d’un diab etique sur ^mes orientant vers le tube digestif deux decrivant des sympto haut, m^eme en l’absence de dysphagie caract erisee. Les ’’ Les patients diab etiques peuvent aussi souffrir d’un reflux gastro-œsophagien (RGO) dont la pr evalence est de 14 % sur la totalit e des malades et de 25 a 41 % au cours du diab ete de type 2. Le RGO s’observe souvent dans les diab etes evoluant depuis plus de 10 ans. Il peut ^ etre favoris e par une gastropar esie qui augmente le contenu gastrique susceptible de refluer. L’alt eration du p eristaltisme œsophagien retarde la clairance acide œsophagienne et augmente le risque d’œsophagite. La neuropathie p eriph erique est dans certaines s eries un facteur ind ependant de risque HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 19 n8 5, mai 2012 309 ZO1ZO2 B G N Occludine 2) - Actine LPS Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 07/02/2017. Zonuline - 1) Alimentation riche en graisse 3) LPS 4) + CK 5) + 6) P ^le de la permeabilite intestinale dans l’apparition de l’insulino-resistance dans le diabete de type 2. 1) L’alimentation riche en graisse : Figure 3. Ro diminution de l’expression des occludines et ZO1-ZO2, composant les jonctions serrees de l’epithelium intestinal. Augmentation de la permeabilite intestinale. 2) Bact eries bacille gram negatives intraluminales secretrices de lipopolysaccharides (LPS). 3) Au profit de l’augmentation de la perm eabilit e intestinale, passage du LPS dans la muqueuse intestinale. 4) Activation macrophagique par le biais du Toll-like recepteur 4. 5) Production de cytokines. Phosphorylation des recepteurs a insuline, participant a l’apparition de l’insulino-resistance. d’œsophagite erosive qui s’explique par une moindre sensibilite aux episodes de reflux secondaire a la neuropathie et au desequilibre du diab ete. Plus de 20 % des malades avec neuropathie p eriph erique etaient en effet porteurs d’une œsophagite ulc er ee asymptomatique. La prise en charge du RGO et des troubles moteurs de l’œsophage chez les diab etiques n’a rien de sp ecifique. Les inhibiteurs de l’aldose r eductase propos es dans la neuropathie diab etique p eriph erique et qui amelioraient ^mes de RGO ont la motricite œsophagienne et les sympto ^ vu leur developpement arrete en phase II. ‘‘ Dans les diabètes évoluant depuis plus de 10 ans, existe un risque accru de RGO surtout en cas de neuropathie autonome cardiovasculaire ou de neuropathie périphérique motrice ou sensitivomotrice 310 ’’ L’atteinte gastrique est dominée par la gastroparésie diabétique Le diab ete, qu’il soit de type 1 ou 2, est la cause de 30 % des ralentissements objectifs de la vidange gastrique, en l’absence de tout obstacle m ecanique. Au cours du diab ete de type 1, l’incidence cumul ee sur 10 ans de la gastropar esie est de 4,8 %. Elle touche notamment les malades atteints d’une n ephropathie, d’une r etinopathie et/ou d’une neuropathie diab etique. L’incidence cumul ee de la gastropar esie est seulement de 1 % dans le diab ete de type 2. ‘‘ Dans le diabète de type 1, la gastroparésie désynchronise les pics glycémiques postprandiaux et l’effet de l’insuline injectée favorisant ainsi les accidents hypoglycémiques HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 19 n8 5, mai 2012 ’’ Tube digestif et diabète ‘‘ les m edicaments ralentissant la vidange gastrique et normaliser la glyc emie sont des mesures potentiellement utiles mais insuffisantes a elles seules. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 07/02/2017. Dans le diabète de type 2, la gastroparésie est source d’hyperglycémies en provoquant une mauvaise biodisponibilité des anti-diabétiques oraux ’’ Les prokinétiques La gastroparesie doit ^ etre evoqu ee devant des vomissements reguliers qui soulagent un inconfort epigastrique, une plenitude epigastrique post-prandiale avec sensation de digestion prolong ee, une sati et e pr ecoce et/ou naus ees. Le declenchement ou l’aggravation de la symptomatologie par la prise alimentaire renforce la suspicion diagnostique. Il faut cependant savoir que seulement 40 % des malades ^mes souffrent effectivement d’une d ecrivant de tels sympto gastroparesie [11]. Une douleur abdominale epigastrique ou p eri-ombilicale, volontiers quotidienne, parfois permanente, nocturne dans pres de 2/3 des cas, perturbant le sommeil de plus d’un malade sur deux est egalement un mode de r ev elation d’une gastroparesie. Chez certains malades, cette douleur est d ecrite comme un ballonnement g^ enant, de si ege susombilical. Les malades diabetiques ont une particularit e : la gastroparesie est, chez eux, souvent pauci-symptomatique et les vomissements souvent absents. Il faut savoir evoquer la gastroparesie devant une perte de poids mal comprise, des difficultes d’equilibration du diab ete ou une symptoma^l tologie de reflux gastro-œsophagien mal contro ee par un traitement antisecr etoire bien suivi. ‘‘ La gastroparésie est souvent paucisymptomatique et les vomissements souvent absents chez les diabétiques ’’ lation entre le type des Du fait de l’absence de corre ^mes et la realit sympto e d’une gastropar esie, il importe de ^mes ne pas meconnaitre le diagnostic devant des sympto peu typiques et de ne pas faire de diagnostic par exc es puisque la suspicion clinique de gastropar esie, n’est objectivement confirm ee que dans seulement un cas sur deux, la vidange etant normale ou m^ eme acc el eree chez l’autre moitie des malades. Une mesure objective de la vidange gastrique est souvent utile : la m ethode de r eference demeure la scintigraphie, mais le test respiratoire a l’acide octanoı̈que marqu e par le 13C, isotope stable du ^ carbone, ou meme l’etude de la vidange gastrique a l’aide de marqueurs radio-opaques sont envisageables [12]. Traitement de la gastroparésie Les recommandations hygiéno-diététiques duire la fraction lipidique et la teneur en fibres de Re l’alimentation, fragmenter la prise alimentaire, supprimer quence de ses Le m etoclopramide est efficace mais la fre effets secondaires (20 %) en limite l’utilisation. Dans une m eta-analyse, la domp eridone est plus efficace que le placebo seulement sur le court terme (< 50 jours). Le eliore la lyophilisat oral de domp eridone (Motilyo1), am biodisponibilit e du produit actif en cas de vidange gastrique ralentie. L’ erythromycine a une action prokin etique en reproduisant les effets d’une hormone, la motiline. Son effet gastrokin etique est dose-d ependant De doses fortes sont n ecessaires (200 mg infus es en 20 a 30 minutes en administration intraveineuse, 250 mg toutes les 6 a 12 heures, avant les repas, par voie orale). L’hyperglyc emie diminue son efficacit e de m^ eme qu’un ph enomene de tachyphylaxie, problematique lors d’une utilisation prolong ee. L’ erythromycine, substrat et inhibiteur du cytochrome P450 3A4, interagit avec le m etabolisme h epatique de nombreux m edicaments. Un th esaurus de l’Afssaps1 liste 80 m edicaments diff erents interagissant avec l’ erythromycine. Parmi eux, le fluconazole, le k etoconazole, le v erapamil ou le diltiazem. La coadministration d’ erythromycine avec des m edicaments allongeant l’espace QT est a eviter de façon formelle [13] car l’ erythromycine augmente le risque d’allongement de l’intervalle QT et de torsade de pointe surtout dans les 4 jours suivant l’institution du traitement et en cas de cardiopathie sous-jacente. L’azithromycine (250 mg en IV) acc el ere autant que l’ erythromycine la vidange gastrique. L’effet de perfusions d’analogues de la ghr eline est en cours d’ evaluation. Les autres options thérapeutiques L’alimentation artificielle Elle doit s’envisager quand la perte de poids exc ede 10 %. Du fait de sa moindre morbidit e et de sa meilleure efficacit e, la nutrition ent erale, en site duod enal ou jejunal, est a pr ef erer a la nutrition parent erale. La stimulation électrique gastrique (SEG) (figure 4) te de crit dans des L’apport symptomatique de la SEG a e gastropar esies diab etiques, s ev eres (vomissements pluriquotidiens avec retentissement nutritionnel) et r efractaires a tous les traitements. Dans ces s eries, notamment l’essai multicentrique international WAVESS men e en double aveugle avec sch ema initial en cross-over sur les 2 premiers mois, la SEG a apport e un b en efice symptomatique par 1 http : //www.afssaps.fr HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 19 n8 5, mai 2012 311 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 07/02/2017. ^t aqueuses, fr dantes, pluto equentes (plus de 10 selles par jour), souvent nocturnes. Une st eatorrh ee est possible. La diarrh ee peut ^ etre associ ee a une incontinence f ecale et doit ^ etre distingu ee d’une fausse diarrh ee de constipation, egalement fr equente. La pr evalence d’une diarrh ee chronique chez le diabetique varie entre 3 et 22 % selon les etudes. Celle sp ecifiquement rattach ee a une complication du diab ete est surtout observ ee chez les diab etiques de type 1, notamment chez les hommes (sexe ratio : 3/2), lorsque la dur ee d’ evolution de leur diab ete insulinod ependant d epasse 8 ans, et qu’une neuropathie autonome existe. ‘‘ DROIT SANS PREPARATION COUCHE Figure 4. Electrostimulation gastrique pour gastroparesie diabetique. Deux electrodes sont suturees sur l’antre et connectees a un boı̂tier de stimulation Enterra1 (Medtronic) programmable et implante dans l’ epaisseur de la paroi abdominale. Un train d’impulsions d’une fr equence de 12.min-1, d’une duree de 330 ms et d’une amplitude de stimulation de 5 mA survient toutes les 5 secondes. L’autonomie energ etique du boı̂tier de stimulation est superieure a 10 ans. En France, cette option therapeutique est envisageable dans l’un des 20 centres participant au programme ministeriel de soutien aux ^teuses (STIC). innovations th erapeutiques cou rapport a l’etat clinique evalu e avant implantation, permis un gain ponderal et contribu e a une equilibration plus facile du diabete avec une baisse du chiffre d’h emoglobine glycosylee. La diarrhée du diabétique est souvent multifactorielle ’’ tique est souvent multifactorielle. Le La diarrh ee du diabe diab ete peut affecter la motricit e gr^ elique et colique via la neuropathie autonome ou l’alt eration du SNE. Au niveau du gr^ ele, les perturbations peuvent concerner la motricit e interdigestive (complexes migrants moteurs absents ou anormaux, activit e de type phase II continue, contractions non coordonn ees et non propag ees) et la motricit e post-prandiale (absence de r eponse motrice du gr^ ele a la prise alimentaire, diminution des contractions propulsives duod enales, augmentation des contractions r etrogrades). Ces anomalies motrices provoquent, selon leur type, soit l’acc el eration du transit dans le gr^ ele avec inondation caecale, soit la survenue d’une pullulation bact erienne endo-luminale qui secondairement provoque ou aggrave la ^lon, la perte des m diarrh ee. Au niveau du co ecanismes ^le (VIP, NO) secondaire au diab inhibiteurs de contro ete accroit la motricit e. L’effet diarrh eog ene de ces troubles moteurs est accentu e par l’alt eration des capacit es d’absorption hydro electrolytique coliques. co ^ t A e des perturbations sp ecifiquement li ees au diab ete, d’autres facteurs sont susceptibles de provoquer une diarrh ee chez un malade diab etique (tableau 3). La Les traitements endoscopiques Un spasme pylorique pourrait expliquer certaines gastroparesies diabetiques. Mais l’utilit e de dilatations pneumatiques pyloriques ou d’injections intrasphincteriennes de toxine botulique demeure a d emontrer. La difficult e clinique reside dans la difficult e d’identifier dans la pratique les malades diabetiques gastropar etiques ayant un spasme pylorique. Les troubles du transit 312 Tableau 3. Facteurs susceptibles de contribuer à la survenue d’une diarrhée chez les malades diabétiques ^liques et/ou coliques liés à la Les troubles moteurs gre neuropathie autonome et/ou la neuropathie entérique La pullulation microbienne Les anomalies sécrétoires intestinales Les prises médicamenteuses (biguanides, ascarbose) La diarrhée Les maladies associées non fortuites : ^t motrice, Cliniquement, il s’agit d’une diarrh ee pluto explosive, volontiers intermittente. Les selles sont abon- – Pancréatite chronique avec malabsorption – Maladie cœliaque HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 19 n8 5, mai 2012 Tube digestif et diabète Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 07/02/2017. quence de ces diarrh fre ees « non diab etiques » ne diff ere pas entre les diabetes de type 1 et 2. Sur le plan therapeutique, les ralentisseurs du transit d’utilisation courante sont pr econis es en premi ere intention. En cas d’echec, la cholestyramine (1 sachet, 3 fois par jour avant les repas) peut avoir un apport int eressant. Cette r esine permet de s equestrer les acides bilaires synth etis es en exces par l’absence de r egulation ent erocytaire. ‘‘ ’’ Les ralentisseurs du transit d’utilisation courante sont préconisés en première intention ‘‘ Les fluoro-quinolones représentent l’antibiothérapie de choix ’’ Lorsque la pullulation est li ee a la disparition des phases III ^ dans le grele, il est logique d’essayer d’en induire pharmacologiquement : la trim ebutine (dose minimale : 600 mg/jour), l’ erythromycine a faible dose (40 a 50 mg) ou surtout l’octr eotide (50 a 100 mg par voie sous-cutan ee, 1 a 3 fois par jour), sont des solutions th erapeutiques. La pullulation microbienne : une cause à ne pas méconnaitre Elle expliquerait 43 % des diarrh ees chroniques du diabetique. En cas de pullulation microbienne, la dur ee de la diarrhee, le nombre de selles quotidiennes et le ^mes gastro-intestinaux augmentent. Sa nombre de sympto presence n’est pas corr el ee avec l’^ age du malade, le ^le glycemique ou la dur contro ee du diab ete. Elle est favorisee par les troubles moteurs du gr^ ele, notamment l’absence de complexes moteurs migrants [14]. ‘‘ ’’ alisation de cures th erapeutique en cas de rechute. La re r ep et ees sera a discuter au cas par cas. Dans l’avenir, un antibiotique tr es peu absorb e, la rifaximine (un comprim e de 550 mg trois fois par jour), sera une alternative. Avec l’antibioth erapie, la r eduction des apports en lactose peut ^ etre benefique. Les causes iatrogènes dicaments est une cause importante de La prise de me diarrh ees chez le diab etique avec en premi ere ligne la prise de biguanides. Les principaux agents pharmacologiques prescrits chez les patients diab etiques et susceptibles de provoquer une diarrh ee sont d etaill es dans le tableau 4. ‘‘ La prise de médicaments est une cause importante de diarrhées chez le diabétique avec en première ligne la prise de biguanides La pullulation microbienne expliquerait 43 % des diarrhées chroniques du diabétique Le diagnostic demeure difficile. Le tubage duod enal prot eg e est reserve a quelques centres et ne detecte pas une pullulation ileale. Un test respiratoire a la recherche d’une production d’hydrog ene pr ecoce apr es charge orale en glucose est une alternative disponible dans quelques centres. Le plus souvent, le diagnostic est envisag e notamment devant l’existence d’une st eatorrh ee mod er ee (li ee a la decongugaison des acides biliaires par les bact eries) et un traitement antibiotique d’ epreuve est propos e a la fois comme test diagnostique et comme traitement. Les fluoroquinolones repr esentent l’antibioth erapie de choix, en raison de leur pouvoir bact ericide sur la majorit e des enterobacteries et de leur spectre epargnant les bacteries anaerobies. Leur effet est rapide (1 a 2 jours), mais de courte dur ee (6 a 14 jours). Dans une etude, l’amoxicilline-acide clavulanique a eu la meilleure sensibilit e in vivo sur les bact eries trouv ees chez 55 sujets. Il n’existe pas d’etudes de niveau de preuve suffisant pour le etronidazole qui est pourtant d’usage courant. En m pratique, la monoantibioth erapie orale de 7 a 10 jours est l’attitude conseill ee par la plupart des auteurs. Elle peut ^ etre repetee ou realis ee en alternance avec une autre classe ’’ Tableau 4. Principales causes médicamenteuses de diarrhée chez le diabétique Médicaments antidiabétiques Médicaments fréquemment retrouvés chez le diabétique Biguanides Ascarbose Colchicine Antihypertenseurs : – Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (captopril, lisinopril) – Bepridil – Propanolol AINS Aspirine, ticlopidine Hypolipidémiant : – Simvastatine Cardiotropes : – Quinidine – Digoxine Lanzoprazole HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 19 n8 5, mai 2012 313 Diarrhées en rapport avec une maladie associée : La maladie cœliaque a une physiopathologie commune avec le diabete de type I et 7 % des diab etiques insulinodependants presenteraient une atrophie villositaire asymptomatique. Elle est donc a evoquer syst ematiquement. ‘‘ La maladie cœliaque a une physiopathologie commune avec le diabète de type I ’’ Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 07/02/2017. Une pancreatite chronique calcifiante, voire un cancer du pancreas, peut se r ev eler par un diab ete. Une st eatorrh ee est alors habituelle. La constipation tiques souffriraient de Vingt a 44 % des sujets diabe constipation ou auraient recours a l’utilisation de laxatifs. Cette constipation, qui s’observe plus souvent au cours du diabete de type 2, peut ^ etre autant une constipation de transit que la cons equence d’un trouble de l’ evacuation rectale. Les mecanismes qui favorisent le ralentissement du transit colique chez le diab etique sont la diminution du r eflexe gastro-colique, l’augmentation de l’amplitude des contractions coliques segmentaires spontan ees, et la diminution du reflexe peristaltique par atteinte du SNE et attenuation de la reponse des m ecanor ecepteurs coliques a la distension, secondaire a l’hyperglyc emie [15, 16]. Parallelement, la diminution de la sensibilit e rectale contribue a perturber l’ evacuation rectale en emoussant le besoin exonerateur. ‘‘ La constipation est liée principalement à des troubles moteurs coliques et à une anomalie de la sensibilité viscérale ’’ rapeutique, outre l’equilibre D’un point de vue the glycemique optimal et les r egles hygi eno-diet etiques habituelles, la prise en charge n’a rien de sp ecifique. Un encombrement stercoral du rectum au toucher rectal ou un ralentissement distal sur le temps de transit des marqueurs permettent de proposer un traitement adapt e pour une constipation avant tout d’ evacuation, eventuellement aid e par les resultats de la manom etrie anorectale. Dans les constipations de transit r esistant aux laxatifs usuels, les laxatifs osmotiques et le bisacodyl sont les solutions actuelles. Le prucalopride, agoniste s electif des r ecepteurs serotoninergiques de type 5-HT4, a obtenu une AMM europeenne dans l’indication du traitement symptomatique de la constipation chronique chez les femmes quand les laxatifs n’ont pas les effets escompt es. Ce traitement 314 (2 mg en 1 prise unique quotidienne) pourrait ^ etre un traitement de seconde intention dans l’avenir. Les troubles de la continence fécale Ils sont une source majeure d’alt eration de la qualit e de vie chez les malades diab etiques, notamment lorsque les accidents surviennent la nuit, perturbant le sommeil. Environ 10 % des diab etiques se plaignent d’une incontinence f ecale active ou passive. L’incontinence est a diff erentier de la diarrh ee qui peut la masquer ou l’aggraver. ‘‘ L’incontinence fécale est à identifier derrière le mot « diarrhée » que les malades utilisent comme motif de consultation. Une authentique diarrhée aggrave une incontinence ’’ La physiopathologie de l’incontinence anale n’est pas encore tr es claire. Il peut s’agir d’une incontinence a rectum vide li ee a une alt eration de la fonction de r eservoir du rectum, et/ou a une d efaillance sphinct erienne (figure 5). Il s’agit parfois d’une incontinence a rectum plein, secondaire a un encombrement stercoral favoris e par la perte de la sensibilit e rectale, secondaire a une neuropathie autonome ou a l’hyperglyc emie [17]. Conclusion La gastro-ent eropathie diab etique est de diagnostic souvent ^mes. Son traitement difficile devant l’intrication des sympto repose en premiere intention sur l’optimisation de l’equilibre glyc emique, les r egles hygi eno-di et etiques et les traitements symptomatiques usuels. Une approche pluridisciplinaire entre le diab etologue, le gastroent erologue et le nutritionniste est essentielle. En cas de difficult es, des th erapeutiques Rectum : - Diminution de la compliance rectale - Émoussement de la perception rectaIe Anus : - Diminution des fonctions des sphincters externes et internes - Augmentation de la relaxation spontanée Figure 5. Principales anomalies anorectales contribuant a l’incontinence fecale du malade diabetique. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 19 n8 5, mai 2012 Tube digestif et diabète 2. Bytzer P, Talley NJ, Leemon M, et al. Prevalence of gastrointestinal symptoms associated with diabetes mellitus, a population-based survey of 15000 adults. Arch Intern Med 2001 ; 16 : 1989-96. T ake home messages 3. Vinik AL, Maser RE, Mitchell BD, et al. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care 2003 ; 26 : 1553-79. L’equilibre glyc emique est un objectif th erapeutique majeur dans la prise en charge des complications digestives 4. Ordog T. Interstitial cells of cajal in diabetic gastroenteropathy. Neurogastroenterol Motil 2008 ; 20 : 8-18. Il faut savoir evoquer une gastropar esie, souvent s d’equilipauci-symptomatique, devant des difficulte bration glycemique. 6. Frokjaer JB, Andersen SD, Ejskaer N, et al. Gut sensations in diabetic autonomic neuropathy. Pain 2007 ; 131 : 320-9. & 5. Chandrasekharan B, Srinivasan S. Diabetes and the enteric nervous system. Neurogastroenterol Motil 2007 ; 19 : 951-60. & 7. El-Salhy. The possible role of the gut neuroendocrine system in diabetes gastroenteropathy. Histol Histopathol 2002 ; 17 : 1153-61. La diarrhee est plurifactorielle. Un test diagnostique et therapeutique par antibiotiques contre la pullulation microbienne peut ^ etre recommand e. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 07/02/2017. & 8. De Kort S, Keszthelyi D, Masclee AM. Leaky gut and diabetes mellitus: what is the link? Obes Rev 2011 ; 12 : 449-58. 9. Bytzer P, Talley N, Hammer J, et al. GI symptoms in diabetes mellitus are associated with both poor glycemic control and diabetic complications. Am J Gastroenterol 2002 ; 97 : 604-11. e voquer devant Une cause iatrog ene est toujours a une diarrhee du diab etique (biguanides). & 10. Faraj J, Melander O, Sundkvist G, et al. Oesophageal dysmotility, delayed gastric emptying and gastrointestinal symptoms in patients with diabetes mellitus. Diabet Med 2007 ; 24 : 1235-9. Il faut savoir identifier une incontinence f ecale derriere la plainte « diarrh ee ». & 11. Camilleri M, Bharucha AE, Farrugia G. Epidemiology, mechanisms and management of diabetic gastroparesis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009 ; 9 : 5-12. envisager. Les approches plus plus specifiques sont a r ecentes physiopathologiques sur le microbiote et la permeabilite intestinale nous permettront probablement d’ elargir l’arsenal th erapeutique. re ^t : aucun Conflits d’inte & Références Les r ef erences importantes apparaissent en gras 1. Vinik AL, Holland MT, Le Beau JM, et al. Diabetic neuropathies. Diabetes Care 1992 ; 15 : 1926-75. 12. Camilleri M, Malagelada JR. Abnormal intestinal motility in diabetics with the gastroparesis syndrome. Eur J Clin Invest 1984 ; 14 : 420-7. 13. Abell TL, Berstein RK, Cutts T, et al. Treatment of gastroparesis: a multidisciplinary clinical review. Neurogastroenterol Motil 2006 ; 18 : 263-83. 14. Husebye E. Gastrointestinal motility disorders and bacterial overgrowth. J Intern Med 1995 ; 237 : 419-27. 15. Forrest A, Parsons M. The enhanced spontaneous activity of the diabetic colon is not the consequence of impaired inhibitory control mechanisms. Auton Autacoid Pharmacol 2003 ; 23 : 149-58. 16. Sims MA, Hasler WL, Chey WD, et al. Hyperglycemia inhibits mechanoreceptor-mediated gastrocolonic responses and colonic perilstatic reflexes in healthy humans. Gastroenterology 1995 ; 108 : 350-9. 17. Chey WD, Kim M, Hasler WL, et al. Hyperglycemia alters perception of rectal distension and blunt the rectoanal inhibitory reflex in healty volunteers. Gastroenterology 1995 ; 108 : 1700-8. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 19 n8 5, mai 2012 315
