les thromboses vasculaires au cours du lupus erythemateux aigu

LES THROMBOSES VASCULAIRES AU COURS
DU LUPUS ERYTHEMATEUX AIGU DISSEMINE
BALAFREJ L., AGOUMI N., BAYAHIA R.,
RESUME
Nous rapportons 3 cas de thromboses vasculaires au
cours du LEAD, colligés de 1984 à 1990 parmi 46 cas
de lupus. La thrombose est veineuse dans deux cas :
veine sous clavière et veine centrale de la rétine dans
un cas, veine du membre inférieur droit dans l’autre
cas. Dans les 3 cas, la thrombose est cérébrale. Un
anticoagulant circulant de type prothrombinase est
mis en évidence dans deux cas.
l’évolution sous corticothérapie et anticoagulant est
favorable dans tous les cas.
M o t s - clés : Lupus éry t h é m ateux aigu disséminé,
t h ro m b o s e, antipro t h ro m b i n a s e, fausse séro l ogi e
syphilitique, traitement anticoagulant, corticothérapie.
INTRODUCTION
Des accidents thrombo-emboliques artériels ou veineux au
cours du lupus érythémateux aigu disséminé (LEAD) sont
de plus en plus souvent rapportés dans la littérature. Ils sont
dûs à l’angéite lupique et surtout à la présence d’un
a n t i c o agulant circulant de type pro t h ro m b i n a s e. Nous
rapportons 3 observations de thromboses vasculaires au
cours du LEAD parmi les 46 cas de Lupus colligés dans le
service de Néphrologie de 1984 à 1990.
OBSERVATION 1
Madame A.M. est âgée de 49 ans. En 1974, elle présente
un syndrome fébrile avec une éruption érythémateuse du
visage en aile de papillon et une alopecie. La recherche
d’anticorps antinucléaires est positive (fluorescence homogène). la patiente est mise sous corticothérapie pendant 6
mois. En octobre 1984, elle présente un œdème du membre
s u p é rieur ga u che avec circ u l ation collat é rale thora c o brachiale. Le bilan biologique montre : GB = 3900/mm3,
VS : 110 mm à la 1ère heure. La recherche de cellules LE
est négative. Le dosage de la fraction C3 du complément
sérique est normal. La recherche d’anticorps antinucléaires
par l’immunofluorescence est positive. L’étude de l’hémostase montre un taux de plaquettes à 200 000/mm3, le temps
de céphaline activé n’est pas fait. La réaction de B.W. est
négative. Il existe un syndrome néphrotique, une leucocyturie, sans hématurie. La fonction rénale est normale. La
cavographie montre une thrombose de la veine sous clavière et du tronc brachio-céphalique gauche.
La biopsie rénale identifie une glomérulonéphrite proliférative diffuse.
La patiente est traitée par corticothérapie : 7 cures de bolus
mensuels de méthylprednisolone de janvier à décembre
1985.
L’évolution est favorable : la patiente ne présente pas de
fièvre, d’arthralgies ou d’éruption cutanée. Le bilan biologique montre GB = 6000/mm3, plaquettes = 330 000/mm3,
VS = 17 mm à la 1ère heure, Urée = 8 m mol/l, créatinine = 100 µmol/l, taux de protides = 65 g/l, protéine =
0,6 g/24 H.
Mais l’apparition d’une HTA et d’un aspect cushingoïde
nécessite une baisse de la corticothérapie à 10 mg par jour
de prédnisone et l’introduction de l’endoxan 50 mg/jour.
Ce traitement est arrêté en novembre 1988. Un mois après
la patiente consulte en ophtalmologie pour thrombose de la
veine centrale de la rétine. Au dernier contrôle biologique
an avril 1990 : GB = 4600/mm3, GR = 4,49 10 6/mm3, VS
= 6 à la 1ère heure. La fonction rénale est normale. Il persiste une pro t é i nu rie à 2 g/24 heures sans syndro m e
néphrotique. Le compte d’Addis est normal. L’étude de
l’hémostase montre un taux de plaquettes à 150.000/mm3,
le temps de céphaline activé est normal. La patiente est
mise sous Ticlopidine (TICLID). La corticothérapie est
arrêtée depuis novembre 1988.
OBSERVATION 2
Madame B.F; est âgée de 42 ans. Elle présente en 1967 une
Service Néphrologie hémodialyse - Hôpital Avicenne - Rabat.
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“Chorée de Sydenham” et en 1974 une polyarthrite. Elle
fait deux avortements spontanés en 1974 et en 1976.
En nove m b re 1988, ap p a rition d’une éru p t i o n
érythémateuse du visage en ailes de papillon, une alopecie,
des polyarthralgies avec myalgies et des crises convulsives
g é n é ralisées tonico-cloniques. Ceci dans un contex t e
fébrile.
Le bilan biologique montre : VS = 80 mm à la 1ère heure,
HB = 7 g/100 ml, la recherche d’anticorps anti-nucléaires
sur hépatocyte de rat par immunofluorescence indirecte est
positive, ainsi que la recherche de cellules LE. La tomodensitométrie cérébrale montre une hypodensité frontale
gauche. La patiente est mise sous prédnisone 1/2 mg/kg/J
pendant 8 mois. en juillet 1989, elle consulte en néphrologie. Elle présente des polyarthralgies, des crises comitiales et une cardiomyopahtie.
Le bilan biologique montre : urée = 7 mm ol/l, créatinine =
130 µ mol/l, VS = 90 mm à la 1ère heure. le test au latex
waler rose ainsi que la recherche de cellule LE sont négatifs. La recherche d’anticorps anti DNA natif est positive. Il
existe une pro t é i nu rie à 2 g/24 h sans syndro m e
néphrotique.
A la biopsie rénale existe une glomérulonéphrite extra
membraneuse au stade III. L’étude de l’hémostase montre
un taux de plaquettes à 200.000/mm3, un allongement non
corrigé du temps de céphaline activé témoignant de la présence d’un anti-coagulant circulant de type pro t h ro m binase. La réaction de B.W. n’est pas faite.
La patiente est mise sous corticothérapie : 6 bolus mensuels de méthylprednisolone relayés par la prédnisone.
L’évolution est favorable : la patiente ne présente pas de
fi è v re, d’art h ra l gi e, d’éruption cutanée. Il n’y a pas
d’insuffisance cardiaque. Le bilan biologique montre : GB
= 6900/mm3, GR = 4,29.10 6/mm3, HB = 11 g/100 ml, VS
= 45 mm à la 1ère heure, Urée = 8 m mol/l, créatinine =
120/ µ mol/l, la protéinurie est négative. Plusieurs contrôles de l’hémostase montrent la persistance de l’antiprothrombinase, la patiente est mise sous ticlopidine (TICLID
(R)). La corticothérapie est maintenue à 10 mg de prédnisone par jour.
OBSERVATION 3
Madame RA est âgée de 36 ans. Dans ses antécédents on
retrouve deux avortements spontanés en 1983 et 1985. En
avril 1990, la patiente présente des œdèmes des membres
inférieurs, des polyarthralgies, un syndrome fébrile et une
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éruption cutanée maculo-nodulaire érythémateuse disséminée.
Le bilan biologique montre : GB = 4500/mm3, HB =
4 g/100 ml, GR = 1,27.10 6/mm2, le test de Coombs direct
est positif.
L’urée 30 mmol/l, créatinine = 220 µmol/l. Il existe un
syndrome néphrotique. Les fractions C3 et C4 du complément sérique sont diminuées. La re ch e rche d’anticorps
antinucléaires par immuno-fluorescence est positive. La
recherche de cellules LE est négative.
L’étude de l’hémostase montre un taux de plaquettes à
53.000/mm3, un allongement non corrigé par l’adjonction
d’un sérum témoin du temps de céphaline activé témoignant de la présence d’une anti-prothrombinase. La biopsie
rénale montre une gloméru l o n é p h rite membra n o proliférative.
La patiente est mise sous corticothérapie : bolus de méthylp r é d n i s o l o n e, re l ayé par la prédnisone. Elle arrête la
traitement et n’est revue qu’en novembre 1990 pour anémie sévère à 2 g/100 ml d’HB, une phlébite du membre
inférieur droit avec de multiples foyers d’embolie à la
scintigraphie pulmonaire, et un état d’anasarque.
Le bilan biologique montre : GB = 12.000/mm3, VS =
170 mm à la 1ère heure, la recherche de cellules LE est
négative, les fractions C3 et C4 du complément sont diminuées. L’étude de l’hémostase montre un taux de plaquettes
à 180.000/mm3, et la persistance de l’antiprothrombinase.
La patiente est mise sous calciparine et corticothérapie :
deuxième bolus de méthylprednisolone, relayé par 30 mg
de prédnisone. L’évolution de la phlébite est favorable,
alors que l’état d’anasarque persiste. Le bilan de contrôle
montre : GB = 8300/mm3, HB = 8 g, GR = 2,91. 106. La
fonction rénale est norm a l e. Il existe un syndro m e
néphrotique. les fractions C3 et C4 du complément sérique
sont diminuées.
DISCUSSION
La fréquence des manife s t ations thro m b o - e m b o l i q u e s
artérielles et veineuses au cours du LEAD dépasse 20 %
dans les séries récentes (10).
Dans notre série, elle est de 6 %. Les thrombophlébites
représentent 12 % des cas dans la série de Peck et celle
d’Arams-Cruz, 8,3 % pour Bourgeois, 9 % pour ESTEO,
19 % pour Godean et 13 % pour Jungers.
Ces thromboses veineuses sont précoces pouvant révéler la
maladie, récidivantes, survenant au cours d’une poussée
LES THROMBOSES VASCULAIRES AU COURS DU LUPUS ERYTHEMATEUX…
initiale ou secondaire de la maladie. Elles siègent le plus
souvent aux veines profondes des membres inférieurs, mais
aussi aux veines rénales, la veine centrale de la rétine, aux
veines cérébrales et pulmonaires (3).
Les thromboses artérielles représentent 7 % des cas dans la
série de Godeau et 11,6 % dans la série de Jungers. Elles
surviennent au cours de la 1ère poussée ou tardivement
après rémission de la maladie. Elles touchent surtout les
artères périphériques des membres exceptionnellement les
gros troncs : bifurcation aortique, artères mésentériques,
poplitées, coronaires. Coppock et coll rapportent un cas de
thrombose intra-cardiaque (6). Plusieurs facteurs prédisposent à ces thromboses : la maladie athéromateuse favorisée par la corticothérapie, la prise d’œstro-progestatifs
(7), l’angeite lupique qui favo ri s e rait l’activation des
facteurs de contact et le dépôt de complexes immuns avec
formation d’agrégats leuco-plaquettaires et libération de
facteurs thrombo-plastiques.
Mais le mécanisme le plus commun est l’existence d’altérations des mécanismes de l’hémostase donnant un état
d’hypercoagulabilité. Il s’agit d’un anti-coagualnt circulant
de type pro t h ro m b i n a s e, re t rouvé dans 5 à 42 % des
maladies lupiques (4-9) et dans 60 % des lupus compliqués
d’accidents thrombo-emboliques (10). C’est un antia n t i c o rps, antiphospholipide, de type IgG ou IgM, sa
présence est reconnue par un allongement supérieur à 7
secondes du temps de céphaline activé non corrigé par
l’adjonction volume pour volume d’un plasma normal. (le
trouble n’est pas du à un déficit en facteur de la coagulation, mais à la présence d’un inhibiteur). Plusieurs explications à l’action thrombosante paradoxale de l’Antiprothrombinase (AP) ont été avancées :
- action sur la thrombomoduline de la membrane plaquettaire qui participe à l’activation de la protéine C, inhibiteur physiologique de la coagulation par action anti Va
et VIIIa et également fi b ri n o ly t i q u e. L’inhibition de
l’activité de la thrombomoluline par l’A.P. pourrait être
supprimée par les phospholipides (9).
- action sur le facteur 3 plaquettaire,
- action anti-prostacycline (5),
- action anti-fibrinolytique,
- déficit en antithrombine III.
Une fausse séro l ogie syphilitique (réaction du VDRL
positive : I.F. et test de Nelson négatifs) est associée à
l’existence d’une AP. Ceci est retrouvé dans 43 % des
malades dans la série de LE Thi Huong DU, 21 % dans
17
celle de Boey, 38 % dans celle d’Elias (15).
Le lien entre les 2 anomalies sérologiques est dû à l’existence d’anticorps anti-phospolipides reconnaissant simultanément la micelle phospholipidique de la prothrombinase
et l’antigène phospolipidique de la réaction du VDRL.
L’association avortement à répétition et antiprothrombinase
au cours du LEAD est retrouvée dans 25 % des cas dans la
série de LE Thi HUONG DU et celle d’ELIAS. Le synd rome décrit par Soulier et BOFFA en 1980 associant
thromboses veineuses et avortements à répétition serait un
syndrome pré-lupique.
Les avortements sont dus soit à une thromboses des vaisseaux placentaires, soit à une action directe de l’AP qui
serait responsable d’ischémie fœtale par inhibition de la
croissance placentaire et de l’apport nutritif (16, 21). Les
accidents neurologiques au cours du LEAD sont secondaires à l’artérite cérébrale, aux thromboses artérielles ou
veineuses et à une action directe de l’AP sur les lipides
cérébraux en dehors de l’effet thrombotique expliquant les
psychoses et les manifestations choreïques (8).
Au plan thérap e u t i q u e, si l’AP est découve rt systématiquement, le risque de thrombose est net. Un traitement
anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire est injustifié
mais la surveillance doit être renforcée.
En cas de thrombose, le traitement anti-coagulant doit être
prolongé, relayé par un anti-agrégant plaquettaire : aspirine
300 mg/jour, dipyridamole 450 mg/jour.
Le traitement corticoïde ou immuno-suppresseur est prescrit
en fonction de l’évolutivité de la maladie lupique.
l’évolution spontanée et sous corticothérapie est variable.
Dans certaines séries l’AP disparaît sous corticothérapie.
Cependant D’autres auteurs constatent la persistance de l’AP.
Nombre de cas
Disparition de l’AP
Jungers
23
13
Elias et
Eldor
10
0 (1 à 7 ans)
Godeau
35
23
Dans nos observations 2 et 3, l’antiprothrombinase est
retrouvée 8 et 18 mois après la mise en évidence de cet
anti-coagulant circulant.
En cas d’avortements à répétition, LUBBE et Coll ont
montré que l’association de corticoïdes (0,5 mg/kg/jour) et
l’aspirine à faible posologie transformait le pronostic de
grossesse (8).
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La mortalité des LED présentant un AP est plus élevée que
celle des LED sans AP, 5 décès sur 60 LED dans la série de le
Thi Huong Du et 16 cas sur 60 dans la série de GIUECK (15).
CONCLUSION
Les accidents thrombo-emboliques sont fréquents au cours
du LEAD. Ils sont dus à l’angeite lupique et surtout à
l’existence d’un anticoagulant de type prothrombinase.
La biopsie rénale n’est pas contre indiquée sauf en cas de
thrombopénie, la recherche de cet anticoagulant responsable paradoxalement de thrombose doit être systématique,
au cours du LEAD. Sa mise en évidence justifie une surveillance étroite des malades afin de déceler toute thrombose vasculaire.
BIBLIOGRAPHIE
1 - APPEL G.B., WILLIAMS G.S., MELTZER J.I., PIRANI C.L.
Rénal vein Th rombosis, Nep h rotic syndrome and systemic lupus
erythematosus. an association in four cases.
Annals of internal. Medicien, 85 : 310-317, 1966.
2 - BLETRY O., MATHOEU A., PIETTE J.C., MEYER O., CONARD J.,
WECHSLER B. et GRODEAU P.
Formes hématologiques du lupus érythémateux disséminé avec et sans
facteurs antinucléaires 25 observations.
La revue de Médecine Interne. Tome IV, n°1, Mars 1983, PP 41 à 46.
3 - BOEY M.L., COLACO C.B., GHARAVI A.E., ELKON K.B. ,
LOIZOU S., HUGUES G.R.V.
Thrombosis in systemic lupus erythematosus : striking association with
the presence of circulating lupus anticoagulant.
British Medical Journal, volume 287, 8 october 1983.
4 - CABANE J.
Les anticoagulants circulants.
Le concours médical, 17-01-1987, 109-02.
5 - CARRERAS L.O., MACHIN S . J., DEMAN R., DEFREYN G. ,
VERMYLEN J., SPITZ B., VAN ASSECHE A.
A rt e rial thrombosis intra u t e rine Death, and “Lupus” anticoag u l a n t
detection of immunoglobulin interfering with prostacyclin formation.
The lancet, January 31, 1981.
6 - COPPOCK M.A., STAFFORD R.E., DANIELSON G.K;
Intra cardiac thrombosis, phospholipid antibodies and two chambered
right ventride. Br. Heat J. 1988, 60 : 455-8.
7 - CORNET A., DUBRISAY J., GRODEAU P., DUBOYS Y., RIOUX C.,
BLANC D., GAUX J.C., SICARD D.
Maladie thrombosante au cours d’un syndrome lupique révélé par une
œstroprogestatif.
Annales de Médecine Interne. Novembre 1971, n° 11, pp 1151-1154.
8 - GODEAU P., BLETRY O., PIETTE J.C., WEXHSLER B.
Les anticoagulants circulants. Les conditions cliniques du diagnostic.
La revue de Médecine Interne. Décembre 1985, Tome VI, Numéro 5.
9 - HARRIS E.N., BOEY M.L., MACK WORTH-YONG, GHARAVI
A.E., PATEL B.M., LOISOU S., HUGUES G.R.V.
A n t i c a rdiolipin antibodies : detection by radio immu n o a s s ay and
association with thrombosis in systemic lupus erythematosus.
The Lancet, November 26, 1983, pp. 1211-12, 14.
10 - JUNGERS P., DOUGADOS M., GAZENGEL C., TRON F., BACH J.F.
M a n i fe s t ations thrombo-emboliques au cours du lupus éry t h é m at e u x
disséminé. Ann. Med. interne 1980, 131, n°7, pp 416-421.
11 - JUNGERS P., LIOTE F., DAU T Z E N B E R G, GAENGEL C.,
DOUGADOS M., TRON F., BACH J.F.
Lupus anticoagulant and thrombosis in systemic lupus erythematosus.
Médecine du Maghreb 1991 n°30
The Lancet, March 10, 1984.
12 - KLEINKNECHT D., BOBRIE G., MEYER O., NOEL L.H.,
CALLARD P., RAMDANE M.
Recurrent thrombosis and renal vascular disease in patients with a lupus
anticoagulant. Néphrol. Dial Transplant (1989), 4 : 854-858.
13 - LAMOTTE M., MARTIN, LABROSSE CL., CHOUSSAT A.
Accidents ischémiques aigus aortique et mésentérique au cours d’un lupus
érythémateux disséminé. Sém. Hôp. Paris 8 octobre 1966.
14 - LE THI HUONG D., GUILLEVIN, BORG, BESANCENOT, LE
ROUX, MALLEIN, AU RO U S S E AU, MAT H I E U, LE TA L L E C ,
GUILMOT, WIEDERKEHR, KLEINKNECHT, COURET, FUZIBET,
VITAL DURANT, ROUSSET, SCHVED, THERY, WISSEL, CORTET.
Anticoagulants circulants en dehors de l’hémophilie.
La revue de Médecine interne, janvier-février 1988, Tome IX, numéro 1.
15 - LE THI HUONG DU, GUILLEVIN, ARLET SVAU, BERCOFF,
PA S QUALI, BEYLOT, KALOUSTIAN, GARABEDIAN, AG I U S,
BEAUGRAND, FRANCO, JAUBERT, NINET, PRUVOST, TOUCHAIS,
FEDOU, GROSBOIS, DUPOND, GUILMOT, LE ROUX.
Anticoagulants circulants au cours du lupus systématique. A propos de 60
malades. Ann. Med. Interne, 1987, 138, n°4, pp. 246-250.
16 - LOCKSHIN M.D., MAURICEL, DRUZIN, COEI S., TASNEEM,
QAMAR, M.S. MAGID, JOVANOVIC LOIS, FRENEC M.
Antibody to cardiolipin as a predictor of fetal distress or death in regnant
patients with systemic lupus erythematosus.
The new England Journal of Medecine. July 18, 1985.
17 - MEYER O., CYNA L., BORDA IRIATRE O., JUNGERS P., PIETTE
J.C., DAUTZENBERG, DUPUY E., RYKEWAERT A.
Anticorps antiphospholides, thromboses et maladies lupiques.
Revue de Rhumatisme 1985, 52 (5), 297-305.
18 - MUEH J.R., KENNETH D., HERBEST, S.I. RAPAPORT
Thrombosis in patients with the lupus anticoagulant.
Annals of Internal Medicine 1980, 92 (Part 1) : 156-159.
19 - PHILIPPE P., CHARMIO S., CITRON B., MARQUES-VERDIER
A., BOUCHOU K., MARCEIX J.C., ROUSSET H.
A n t i p ro t h rombinase et infa rctus du myo c a rd e. A propos de deux
observations.
La revue de Médecine interne. Mars avril 1990, Tome XI, numéro 2.
20 - PIETTE J.Ch., CHAPELON C., BOUSSEN K., MOUTHON J.M.,
GUILLEVIN L., BLETRY O., WESCHLER B., GODEAU P.
Vascularité lupiques. Ann. méd. Interne 1987, 138, n°6, pp 425-436.
21 - WARE BRANCHE D., SCOTH J.R., KOCHENOUR N . K . ,
HERSHGOLD E.
Obstetrix complications associated with the lupus anticoagulant.
The new England Journal of Medecine, Nov. 21, 1985, Vol. 313, n°21.