Nouveautés dans le domaine des neuroleptiques

Neuroleptiques
Nicolas FRANCK
Centre Hospitalier Le Vinatier
& Institut des Sciences Cognitives
Janvier 2005
Généralités
• Les neuroleptiques (NL) agissent sur le système
dopaminergique
• Rôle du système dopaminergique:
–
–
–
–
–
régulation de la vie émotionnelle et contrôle de la motivation
modulation de la perception
organisation des comportements adaptatifs
contrôle de la motricité
inhibition de la sécrétion de prolactine
• Classement des neuroleptiques:
– une dizaine de classes pharmacologiques
– deux classes du point de vue clinique:
• neuroleptiques de 1ère génération (NLPG), associés à des EI neurologiques
• neuroleptiques de 2de génération (NLSG), mieux tolérés sur ce plan
Utilisation des neuroleptiques
• Indications principales = les psychoses :
– aiguës : trouble schizophréniforme, épisode
maniaque, mélancolie délirante
– chroniques : schizophrénie, trouble délirant
• Indications annexes :
– troubles psycho-comportementaux des démences
– manifestations comportementales des troubles de
personnalité (anti-sociale, borderline…)
– TOC et Gilles de la Tourette (en association aux
IRS lorsque le patient est résistant à ceux-ci)
Indications des neuroleptiques (AMM)
• Psychoses aiguës ou chronique de l’adulte: tous
• Ttt de la manie et prévention des récidives: Zyprexa®
• Troubles du comportement de l’enfant: Melleril®,
Neuleptil®, Nozinan®, Tercian®, Tiapridal®
• Episode dépressif majeur (en association avec un
antidépresseur): Nozinan®, Tercian®
• Anxiété (si d’échec des thérapeutiques habituelles): Haldol®
• Vomissements lors des traitements antimitotiques: Haldol®
• Agitation et agressivité (éthylisme et sujets âgés): Tiapridal®
• Algies intenses et rebelles, chorées, Gilles de la Tourette:
Tiapridal ®
• Troubles psychotiques au cours du Parkinson (en cas
d’échec des thérapeutiques habituelles): Leponex ®
Caractéristiques psycho-physiologiques
des NL selon Delay et Deniker
• Création d’un état d’indifférence psycho-motrice
• Efficacité vis-à-vis des états d’excitation et
d’agitation
• Réduction progressive des troubles psychotiques
aigus et chroniques
• Production de symptômes extra-pyramidaux et
végétatifs
• Effets sous-corticaux prédominants
Classifications des NL selon leurs effets
• Lambert et Revol (1960): effets sédatifs (gauche d’un
axe) et incisif (droite de cet axe)
• Delay et Deniker (1961): histogramme des trois types
d'action (excitation, délire et hallucinations, inertie)
• Bobon et collaborateurs (1972): effets quantifiés sur une
étoile à 6 branches (antidélirant, anti-autistique, ataraxique,
antimaniaque, adrénolytique et extrapyramidal)
• Deniker et Ginester (1976): quatre catégories de NL:
– sédatifs avec effets végétatifs importants (ex lévomépromazine)
– polyvalents avec action sédative, réductrice sur hallucinations et
délire ou désinhibitrice, selon la posologie (ex halopéridol)
– désinhibiteurs avec effets neurologiques très puissants (ex sulpiride)
– moyens (ex thioridazine)
Classification des NL selon leur
structure chimique
• NL de première génération:
–
–
–
–
phénothiazines (ex lévomépromazine)
thioxanthènes (ex flupentixol)
butyrophénones (ex halopéridol)
benzamides (ex sulpiride)
• NL de seconde génération:
– dibenzodiazépines (clozapine, olanzapine et quétiapine)
– benzisoxazoles (rispéridone et sertindole)
– quinolinones (aripiprazole)
Les phénothiazines
• Structure: noyau tricyclique
• La nature de R2 détermine la sous-classe de la substance :
– aliphatique: (chloropromazine=Largactil ®, lévomépromazine=
Nozinan ®, cyamémazine=Tercian ®)
– pipéridinée (pipotiazine=Piportil ® et thioridazine= Melleril ®; ce
2ème composé présente un risque de troubles du rythme cardiaque
par allongement du QT)
– pipérazinée (fluphénazine=Moditen® ou Modecate ®)
• Les effets thérapeutiques et les EI en dépendent:
– P. aliphatiques: propriétés sédatives et neurovégétatives (hypoTA
due aux effets anti alpha-1)
– P. pipérazinés; effets incisifs et neurologiques puissants
Les thioxanthènes
• Elles sont dérivées des phénothiazines
• structure tricyclique de type phénothiazine, mais
l’atome d’azote est remplacé par un atome de C
• composés à chaîne latérale pipéridinée :
flupentixol (Fluanxol ®) et zuclopenthixol
(Clopixol ®)
Les butyrophénones
• Structure: cycle benzénique relié à un atome de F et à
une chaîne pouvant comprendre des cycles
• Deux types de chaîne:
– pipéridinées (halopéridol=Haldol
dropéridol=Droleptan )
®
®
– diphénylbutylpipéridines (pimozide=Orap et
penfluridol=Semap ) : affinité plus élevée et plus sélective
pour les récepteurs D2
®
®
Les benzamides
• Les produits commercialés sont les suivants:
sulpiride=Dogmatil ®, tiapride=Tiapridal ®,
sultopride=Barnetil ®, amisulpride=Solian ®
• Leurs effets prévalent sur la voie mésolimbique
• Propriétés:
– désinhibitrices et antidéficitaires à faible posologie
– antidépressives à doses faibles pour l’amisulpride
Les dibenzodiazépines
• Structure tricyclique proche de celle des phénothiazines:
noyau heptagonal accolé à deux cycles benzéniques et une
chaîne plus ou moins longue attachée au noyau heptagonal
• Trois substances commercialisées: clozapine (Leponex ®),
olanzapine (Zyprexa ®), quétiapine (Séroquel ®)
Les benzisoxazoles
• Structure bicyclique
• Apparentées aux
butyrophénones et en
particulier au dropéridol
• Deux substances
commercialisées :
rispéridone (Risperdal ®)
et sertindole (Serdolect®)
Neuroleptiques d’action prolongée (NAP)
Equivalence des NL
• Notion d’équivalent chlorpromazine:
– même effet avec tous les NL en modulant leurs doses
– 2 mg d’halopéridol équivalent à 100 mg de chlorpromazine
(rapport CPZeq d'un facteur 50)
• Notion de DDD (defined daily doses) ou doses quotidiennes
moyennes utilisées dans l’indication principale du produit
– DDD de la chlropromazine: 300 mg/jour
– DDD de l’halopéridol: 8 mg/jour
• Détermination des équivalents chlorpromazine en se basant
sur la dose minimale efficace de chaque substance
– 2 mg de rispéridone équivalent à 5 mg d’olanzapine ou à 7,5 mg
d’aripiprazole
– chacune de ces doses correspondent à 100 mg de chlorpromazine
ou 2 mg d'halopéridol
Hypothèse dopaminergique de la
schizophrénie
• Elle repose sur les arguments suivants:
– la mise en évidence des propriétés antagonistes des
récepteurs dopaminergiques de la chlorpromazine
(Carlsson et Lindqvist, 1963; Seeman,1976)
– l'existence d'une relation entre l'efficacité
antipsychotique des NL et leur affinité pour les
récepteurs D2 – l'observation (Connell, 1958) d'états délirants aigus
après administration d'amphétamine (qui accroît la
libération de dopamine et de Nad)
• Hyperdopaminergie sous-corticale (hallucinations,
délire) et diminution du tonus dopaminergique
frontal (perte de la motivation, troubles exécutifs)
Voies dopaminergiques et effets des NL
• Les corps cellulaires des neurones
dopaminergiques sont essentiellement situés dans
le tronc cérébral, au niveau du mésencéphale, et,
accessoirement dans l’hypothalamus
• L’action antagoniste des neuroleptiques s’exerce
par l’intermédiaire de 4 voies dopaminergiques,
avec pour conséquence leurs effets
thérapeutiques, mais aussi indésirables
La voie dopaminergique méso-limbique
• permet d’associer les actions et de leurs
conséquences (apprentissage)
• intervient dans les activités hédoniques en
renforçant positivement les
comportements apportant du plaisir
• intervient dans la régulation de la vie
émotionnelle et dans le contrôle de la
motivation
La voie dopaminergique méso-limbique
• Sa stimulation électrique ou chimique chez l’animal
augmente le renforcement, alors que sa destruction
perturbe la recherche de nourriture ou d’eau et réduit le
renforcement induit par la prise de drogue (cocaïne…)
• Son fonctionnement excessif chez l’être humain
pourrait entraîner des associations inadéquates entre les
intentions du sujet et des événements extérieurs
(Kapur): certaines perceptions ou certaines
représentations prendraient une importance anormale
pour le sujet. Ce trouble entraînerait des pensées et
percepts inappropriés
• L’action des NL sur cette voie sous-tend leurs effets
thérapeutiques en s’opposant à l’hyperdopaminergie
sous-corticale
La voie dopaminergique méso-corticale
• favorise les performances du lobe préfrontal, c’està-dire tout ce qui concerne la planification des
actions et le déclenchement des actions volontaires
• est nécessaire, plus généralement, à certaines
activités mnésiques, ainsi qu’aux processus
attentionnels
• Chez le singe, la diminution du tonus
dopaminergique au niveau frontal s’accompagne
d’une baisse des performances dans les tâches
stratégiques
• Chez les schizophrènes, une hypoactivité à ce
niveau pourrait sous-tendre les symptômes
négatifs, les déficits attentionnels et exécutifs
La voie dopaminergique méso-corticale
• Les NLPG pourraient aggraver cet
hypofonctionnement
• L’effet antagoniste des récepteurs 5HT2 de
certains NLSG atténuerait l'antagonisme des
récepteurs D2 striataux et préviendrait
l’apparition d’EI neurologiques, voire
atténuerait un déficit primaire en dopamine
au niveau préfrontal
La voie dopaminergique nigro-striée
• L’action des NL sur cette voie peut entraîner des
symptômes extra-pyramidaux (Une perte
neuronale à ce niveau entraîne l’apparition d’une
maladie de Parkinson)
• Ils peuvent se manifester sous la forme d’un
syndrome parkinsonien, de dyskinésies aiguës ou
d’une akathisie L’utilisation à long terme des NL
peut entraîner une hyper-sensibilisation de ces
récepteurs, à l’origine de dyskinésie tardives
La voie dopaminergique nigro-striée
• Les symptômes extra-pyramidaux apparaissent
lorsque le taux d’occupation des récepteurs de type
D2 striataux dépasse 80% (Nyberg et al, 1998)
• Manifestations à la fois fréquentes et gênantes avec
les NLPG
• Certains NLPG (tels que l’halopéridol) utilisés à
fortes doses n’entraînent parfois pas de symptômes
extra-pyramidaux , peut-être du fait d’effets
muscariniques ou histaminergiques
La voie dopaminergique nigro-striée
• Les NLSG provoquent moins de symptômes
extrapyramidaux que les NLPG
• Cette meilleure tolérance pourrait être due à:
– une action 5-HT2 entraînant une libération de
dopamine et une diminution du taux d’occupation des
récepteurs D2 par les neuroleptiques
– d’autres mécanismes correcteurs (ex: amisulpride,
antagoniste D2 et D3, ne se liant pratiquement pas
aux récepteurs 5HT2; aripiprazole, agoniste D2
partielle, n’entraînant pas de SEP malgré un taux
d’occupation des D2 striataux de plus de 90%)
La voie dopaminergique tubéroinfundibulaire
• L’effet des neuroleptiques sur cette voie entraîne une
diminution de l’effet inhibiteur sur la sécrétion de
prolactine normalement exercée par la dopamine au
niveau de l’hypophyse
• Cet effet peut donc conduire à l’apparition d’une
hyperprolactinémie, avec pour conséquences possibles
une aménorrhée galactorrhée chez la femme ou une
impuissance chez l’homme
• Les effets antagonistes 5-HT2 des neuroleptiques de
seconde génération s’opposeraient en partie aux effets
antagonistes D2 sur les cellules galactophores
• L’activité agoniste partielle de l’aripriprazole
inhiberait la libération de prolactine.
Mécanismes d’action biochimiques des NL
• L’action antagoniste D2 est commune à tous les
NL, qu’ils soient de première ou de deuxième
génération
• A côté de l’effet sur ces récepteurs, crédité à la fois
des propriétés thérapeutiques et de certains EI,
chaque NL possède un profil d’action spécifique
sur certains autres récepteurs cérébraux:
–
–
–
–
–
D’autres récepteurs dopaminergiques
Des récepteurs de la sérotonine
Des récepteurs de l’acétylcholine
Des récepteurs de la noradrénaline
Des récepteurs de l’histamine
Les 2 familles de récepteurs
dopaminergiques
– famille des D1 (comprenant les D1 et les
D5), qui sont couplés positivement à
l'adénylate-cyclase et qui aboutissent à la
production d’AMPc
– famille des D2 (comprenant les D2, D3 et
D4), qui sont couplés négativement à
l’adénylate-cyclase et qui diminuent la
production d’AMPc
Rôle et répartition des récepteurs D1 et
D5 dopaminergiques dans le cerveau
• les D1 sont post-synaptiques et présents dans tout le
cerveau. Ils interagissent avec les D2, en facilitant
leur stimulation. Ils jouent un rôle dans la motricité et
la mémoire de travail. Leur contribution à l’action
antipsychotique des NL n’est pas prouvée (les
antagonistes D1 sélectifs n’ont en effet pas d’activité
antipsychotique). Leur implication dans la survenue
des dyskinésies a été soulevée (l’antagonisme D1
permettrait une meilleure tolérance neurologique)
• les D5 sont présents dans les régions limbiques. Leur
rôle n’est pas clair
Rôle et répartition des récepteurs D3 et
D4 dopaminergiques dans le cerveau
• les D3 sont présents dans les régions recevant des
afférences des noyaux accumbens et de la strie
terminale. Ils interviennent dans les interactions
fonctionnelles entre D1 et D2, leur rôle dépendant
du niveau d’activité du système dopaminergique. Il
n’existe pas de ligand spécifique des D3, mais les
benzamides agissent à la fois sur les D2 et les D3
(l’affinité de l’amisulpride pour les D3 est 2 fois
plus élevée que pour les D2)
• les D4 sont présents dans les aires limbiques et
striatales. Les antagonistes D4 (ou D3) sélectifs
n’ont pas montré d’efficacité antipsychotique
Les récepteurs dopaminergiques D2
• les D2 sont essentiellement présents dans le striatum et le
noyau accumbens (presque inexistants au niveau préfrontal)
• Les récepteurs D2 existent au niveau des corps cellulaires et
aux niveaux pré et postsynaptique
• La stimulation des autorécepteurs présynaptiques (situés au
niveau des systèmes mésolimbique et nigrostrié) diminue la
synthèse et la libération de dopamine
• Le sulpiride et l’amisulpride ont
– à faibles doses, une action antagoniste prédominante sur les
autorécepteurs présynaptiques, qui entraîne une augmentation de la
transmission dopaminergique dans certaines structures cérébrales
et un effet antidéficitaire
– à doses plus élevées un effet antagonisme des récepteurs D2 postsynaptiques
Effets antagonistes D2 des NL
• L’affinité des NL pour les D2 post synaptiques est directement
corrélée à leur activité antipsychotique (Seeman et al, 1976).
• L’antagonisme D2 post synaptiques est aussi responsable des EI
neurologiques et de l’augmentation du taux de prolactine
• La diminution de l’activité dopaminergique nigro-striée, sous
l'influence des NL classiques, se traduit par une augmentation du
nombre des récepteurs D2 striataux.
• Les agonistes dopaminergiques post synaptiques D2 partiels (tel
l’aripiprazole qui se comporte ainsi à faibles doses et a aussi un effet
antagoniste 5HT2 modeste) peuvent se comporter
– tantôt comme des antagonistes D2, dans les situations où le tonus
dopaminergique est élevé
– tantôt comme des agonistes à activité modérée, dans les situations où le tonus
est faible
Effets antagonistes D2 des NL
• Carlsson et ses collaborateurs ont noté une augmentation
du taux des métabolites de la dopamine (acide
homovanillique principalement) dans les heures qui
suivent une administration de neuroleptiques, traduisant
une augmentation de l’activité électrique neuronale et
une libération de dopamine du fait du blocage D2
• Cependant l’antagonisme D2 est rapidement obtenu
(moins de 24h), alors que l’effet antipsychotique est plus
lent à obtenir (quelques semaines)
• Dans les semaines qui suivent l’administration répétée
d’un NL, l’activité neuronale diminue ainsi que le turnover dopaminergique
Effets sur le système sérotoninergique
• L’effet antagoniste des récepteurs 5HT2 à la sérotonine est
particulièrement important avec les NLSG dont il
représente une caractéristique centrale
• Meltzer (1989) a proposé que le rapport du taux
d’occupation des récepteurs 5-HT2 sur celui des
récepteurs D2 soit utilisé pour classer un neuroleptique
dans la première ou la seconde génération:
– les NLPG ont un rapport inférieur à 1 (faible taux d’occupation
des récepteurs 5-HT2 et fort taux d’occupation des récepteurs
D2)
– les NLSG ont un rapport supérieur à 1 (taux d’occupation des
récepteurs 5-HT2 supérieur au taux d’occupation des D2): 25
pour la rispéridone, 10 pour la ziprasidone et 3 pour l’olanzapine
• Cet effet sur les récepteurs 5HT2 augmente la tolérance
neurologique des NL au niveau nigro-striatal
Critères d’atypicité des NL
• Certains NL sont atypiques alors qu’ils ne répondent pas à
ce critère (tels l’amisulpride qui n’entraîne pas d’EI
neurologiques, alors qu’il n’agit que sur les récepteurs D2 et
D3) donc l’antagonisme 5HT2 ne constitue pas un facteur
suffisant pour qu’un NL soit atypique
• A l’inverse, la chlorpromazine et la thioridazine ont des
effets antagonistes 5HT2 sans être des NL atypiques, donc
le degré d’antagonisme des récepteurs 5HT2 ne constitue
pas un facteur suffisant pour dire qu’un NL est atypique
• L’antagonisme 5HT2 contribue cependant à l’augmentation
de l’activité dopaminergique préfrontale entraînée par les
NLSG, avec un rôle potentiel dans l’amélioration des
symptômes cognitifs et déficitaires, à moins que cette
amélioration ne soit due qu’à une réduction de la fréquence
de survenue des EI neurologiques
• Enfin, l'antagonisme 5HT2c pourrait contribuer à la prise de
poids observée avec la chlorpromazine et l'olanzapine
Affinité pour les récepteurs monoaminergiques
molécule
récepteurs
clozapine
olanzapine amisulpride
rispéridone
halopéridol
D1
**
**/***
0
*/**
**/***
D2
*/**
**/***
***
***
***
D3
*
**
**/***
**
**
D4
***
*/**
0
*/***
**
*/***
0/**
0
*/**
0/**
***
***
0
***
*
(2A, 2C, 6 et 7)
(2A, 2C, 6 et 7)
(2A et 7)
(2A)
M1 à M5
***
***
0
0
0
α1
***
**
0
***
**
α2
**/***
*/**
0
**/***
**
H1
***
***
0
*
0
5HT1A
5HT2A à 5HT7
d’après Bret et al (Le Pharmacien Hospitalier 2003)
Pharmacocinétique
Efficacité des NLPG
• L’appréciation initiale de l’efficacité des NL est basée sur des
études les comparant à un placebo ou à une substance
sédative telle le phénobarbital (NIH Psychopharmacology Service Center
Collaborative Study Group, Arch Gen Psychiatry 1964; Davis et Andriukaitis S, J
Clin Pharmacol 1986)
• Dans ces études, 75% des patients recevant un NLPG contre
23 % des patients recevant du placebo, présentent une
rémission complète ou quasi-complète après 6 semaines de ttt
• Seuls 40 % des patients sous NL ont des symptômes modérés
à sévères, contre 80 % des patients sous placebo
• Seuls 8 % des patients traités par NL se sont aggravés ou pas
améliorés, contre presque 50 % chez les patients sous placebo
• A 6 mois, le pourcentage de rechutes (35 études, 3600
schizophrènes) est de 18% pour le groupe traité contre 52%
pour le groupe placebo, le 1/3 des rechutes survenant dans les
premiers mois suivant l’interruption du traitement
Rapport efficacité/dose des NLPG
• Dans le traitement d’un épisode psychotique aigu,
l’utilisation de posologies modérées (c’est-à-dire
équivalant à moins de 10 mg par jour d’halopéridol, soit
des taux plasmatiques inférieurs à 18 ng/ml) est au
moins aussi efficace que celle de posologies plus
élevées (Coryell et al, Am J Psychiatry, 1998)
• Ces doses modérées sont efficaces sur la dépression
associée, alors que les doses plus élevées peuvent
entraîner des troubles de l’humeur, des effets
extrapyramidaux et aggraver un dysfonctionnement
préfrontal
Efficacité des NLSG
• La méta-analyse de Geddes et coll. (BMJ, 2000) a regroupé
52 essais randomisés à court terme (12 649 patients)
comparant l’amisulpride, la clozapine, l’olanzapine, la
quétiapine, la rispéridone et le sertindole aux NLPG
(halopéridol, chlorpromazine, flupenthixol, perphénazine ou
zuclopenthixol)
• Leur comparaison a été effectuée en termes de scores
symptomatiques globaux, de sorties d’études (reflétant la
tolérance) et d’EI (notamment extrapyramidaux)
– L’amélioration clinique et les sorties d’essai se sont révélées très
hétérogènes d’une étude à l’autre, même lorsqu’il s’agissait de
comparer les deux mêmes NL
– Une méta-analyse de régression effectuée a attribué cette
hétérogénéité aux posologies employées pour les NLPG
– Une posologie ≤ 12 mg par jour d’halopéridol (ou équivalent) est
associée à une efficacité et une tolérance proches de celles
procurées par les NLSG, sauf en termes d’effets extrapyramidaux
Efficacité des NLSG
• Leucht et al (Lancet, 2003) ont effectué une métaanalyse des études contrôlées comparant efficacité
et tolérance des NLSG aux NLPG sédatifs (31
études, 2320 participants)
• Les résultats montrent que
– seule la clozapine est > NLPG en termes d’efficacité et de
tolérance neurologique
– la meilleure tolérance neurologique de l’olanzapine était à la limite
de la significativité
– l’amisulpride, la quétiapine et la rispéridone ont montré des
résultats semblables aux NLPG (1 seule étude par NLSG)
– un traitement par 600mg/j ou moins de chlorpromazine est aussi
bien toléré et légèrement moins efficace qu’un ttt par NLSG
•
•
•
Efficacité
des
NLSG
La méta-analyse de Davis et al (Arch Gen Psychiatry 2003) a comparé:
– NLSG /NLPG (124 essais cliniques randomisés, n=18 272)
– NLSG/ NLSG (18 études contrôlées, n=2748)
Différence NLSG/NLPG mesurée par la taille de l’effet concernant l’amélioration des scores
PANSS, BPRS ou à défaut CGI (taille de l’effet = score d’amélioration des NLSG - score
d’amélioration des NLPG / SD mis en commun)
Les résultats montrent:
– taille de l’effet = 0,49 pour clozapine, 0,29 pour amisulpride, 0,25 pour
rispéridone et 0,21 pour olanzapine, ces valeurs étant toutes significatives (à titre
de comparaison, dans les études halopéridol vs placebo, taille de l’effet = 0,60,
cad 12 pts de - à la PANSS ou 8 de - à la BPRS)
– olanzapine et rispéridone > NLPG pour la symptomatologie + (résultats plus
nuancés pour symptômes - primaires et troubles cognitifs)
– pas de différence d’efficacité NLPG / aripiprazole, quétiapine, sertindole ou
ziprasidone
– clozapine et olanzapine ne sont pas significativement différents en termes
d’efficacité
– la clozapine tend par contre à être plus efficace que la rispéridone dans les études
utilisant les plus fortes doses de clozapine
– olanzapine et rispéridone ne sont pas significativement différents en termes
d’efficacité (6 études)
– l’amisulpride a une efficacité équivalente à celle de la rispéridone (2 études)
– les comparaisons suivantes n’ont pas mis en évidence de résultat significatif :
olanzapine vs amisulpride, rispéridone vs aripirazole
Recommandations de l’APA (2004)
• Le choix d’un NLSG par rapport à un autre n’est pas guidé par la
recherche d’une plus grande efficacité (sauf pour la clozapine qui
doit être réservée aux patients n’ayant pas ou peu répondu à 2 NL
ou ayant des idées ou un comportement suicidaire n’ayant pas
répondu aux autres traitements), mais par le profil d’EI de chacun
de ces médicaments
• Un patient ayant des ATCD d’effets extrapyramidaux ne devra pas
être traité par de la rispéridone à forte dose. Ce même NL n’est pas
recommandé en cas d’antécédent d’hyperprolactinémie
• En cas d’antécédent de prise de poids, d’hyperglycémie ou
d’hyperlipidémie, il faut avoir recours à l’aripiprazole ou la
ziprasidone
• Le choix du NL dépend également de l’efficacité des NL pris
antérieurement lorsqu’il ne s’agit pas du premier épisode. Les
formes d’AP doivent être réservées aux patients non observants ou
à ceux qui préfèrent cette voie d’administration
Principaux effets indésirables
NPG
•
•
•
•
•
Effets neurologiques
Hyperprolactinémie
Symptômes négatifs
Prise de poids
Abaissement du seuil
épileptogène
• Allongement du QT
NLSG
•
•
•
•
Prise de poids (diBZD)
Diabète et dyslipidémie (diBZD)
Allongement du QT (ziprasidone)
Hyperprolactinémie (rispéridone)
• Abaissement du seuil
épileptogène
(clozapine)
• Agranulocytose
Principaux effets indésirables des NL
Dys-
Syndrome
Akathisie
kinésies
Dyskinésies
Epilepsie
tardives
Prise
Dyslipidémies
Hyperglycémie
Hyperprolactinémie
Effets
de poids
Allongement
du QT
aiguës
parkinsonien
anticholinergiques
Amisulpride
0
0
0
0
+
++
0
0
+++
0
0
Aripiprazole
0
0
++
0
+
0
0
0
0
0
0
Chlorpromazine
+
+
+
+
+
+
++
+
0
+++
+
Clozapine
0
0
0
0
+++
+++
+++
+++
0
+++
+
Halopéridol
+++
+++
++
+++
+
+
0
0
+++
0
+
Olanzapine
0
0
0
0
+
+++
+++
+++
0
+
0
Quétiapine
0
0
0
0
0
++
+
++
0
0
0
Rispéridone
+
+
++
0
+
+
0
0
++
0
+
Sertindole
0
0
+
0
+
+
0
0
0
0
+
Ziprasidone
0
0
+
0
+
0
0
0
+
0
++
(Franck et Thibaut, EMC 2005)
Les dyskinésies aiguës
• Les dyskinésies aiguës (ou dystonies aiguës) sont souvent
déclenchées par la prise d’une butyrophénone (tel
l’halopéridol ou Haldol) ou d’une phénothiazine
pipérazinée (comme le Stémétil ou Témentil, ce qui a valu
le nom de crises stémétiliennes aux effets moteurs de cette
substance)
• Elles sont observées dans les premiers jours du traitement
ou lors d’une modification posologique et se manifestent
par un tableau de contracture musculaire affectant le plus
souvent l’extrémité céphalique (sous la forme d’un trismus,
d’une protrusion de la langue, d’un blépharospasme, voire
de crises oculocéphalogyres avec extension de la tête et
plafonnement oculaire), mais parfois d’autres parties du
corps
Traitement des dyskinésies aiguës
• Le traitement des dyskinésies aiguës repose sur l’emploi
curatif des anticholinergiques (tropatépine ou
Lepticur, bipéridène ou Akinéton retard et
trihexyphénidyle ou Artane ou encore Parkinane
retard)
• Lorsque la crise est présente, il faut utiliser un
anticholinergique par voie injectable
• La prévention systématique des dyskinésies aiguës par
l’administration per os d’anticholinergiques n’était pas
recommandée avec les NLPG, du fait des EI des
correcteurs. Avec les NLSG, cette pratique n’a plus
cours
Fréquence du syndrome parkinsonien
• Les NLPG étaient très mal tolérés de ce point de vue, avec une
prévalence de ce syndrome > 10 % avec les phénothiazines aliphatiques
et > 30 % avec l’halopéridol. Ceci contre-indiquait leur utilisation dans
la maladie de Parkinson
• Par contre, l’olanzapine à doses modérée et la clozapine entraînent peu
de syndromes parkinsoniens (2 % en moyenne), quelles que soient les
posologies utilisées. Cette bonne tolérance peut être attribuée à leur
activité anticholinergique propre
• Consommation de correcteurs sous NL:
– Près de 70 % des patients traités par 10 à 20 mg d’halopéridol /j jour
– 11 % des patients traités par moins de 7,5 mg par jour d’olanzapine (valeur
proche de la consommation liée à la prise de placebo : 12%)
– 27,5 % des patients traités par 12,5 à 17,5 mg d’olanzapine par jour
• La rispéridone (< 6mg/jour) et l’amisulpride (<400mg/jour) provoquent
également peu de syndromes parkinsoniens. Ces NL en induisent moins
que les NLPG (et en particulier que l’halopéridol), mais plus que
l’olanzapine. Pour une posologie moyenne de 4,7 mg/jour, environ 17%
des patients sous rispéridone présentent un syndrome parkinsonien
• Enfin l’aripiprazole semble très bien toléré de ce point de vue avec une
prévalence du syndrome parkinsonien proche de celle du placebo
L’akathisie
• L’akathisie est l’incapacité de garder une position (cela peut
aller d’une sensation angoissante d’impatience dans les membres
inférieurs à une expression motrice impérieuse qui peut prendre
la forme d’une tasikinésie ou déambulation impérieuse, d’un
piétinement forcé ou d’une impossibilité de rester assis)
• L’akathisie est extrêmement fréquente avec les NLPG: sa
prévalence peut atteindre 50% des patients dans certaines études
• Elle est dépendante des posologies employées et peut
s’accompagner d’un vécu déplaisant que l’on a pu interpréter
comme une akathisie d’expression psychique (incapacité de
stabiliser sa pensée, anxiété importante avec parfois des idées de
suicide)
• Elle s’exprime souvent au début du traitement (elle pourra dans
ce cas être réduite par une diminution de la posologie lorsque
celle-ci est possible), mais elle peut parfois apparaître plus
tardivement et s’associer à des dyskinésies tardives
Prévalence de l’akathisie
• L’akathisie est globalement moins fréquente avec les NLSG
• il existe d’importantes différences entre les médicaments
employés:
– elle est très peu présente chez les patients traités par clozapine,
olanzapine ou amisulpride (une étude comparant sa prévalence
chez 103 patients la retrouve chez environ 7 % des patients traités
par clozapine, 17 % des patients traités par rispéridone contre 24
% des patients traités par NLPG)
– chez les patients traités par olanzapine (2,5 à 17,5 mg par jour),
elle est deux fois moins fréquente que chez les patients traités par
halopéridol (10 à 20 mg par jour)
– elle est aussi fréquente chez les patients traités par aripiprazole que
chez ceux qui le sont par NLPG (elle fait partie des principaux
effets indésirables associés à ce NL, avec l’insomnie, l'anxiété, les
céphalées et l’agitation)
Traitement de l’akathisie
• Les anticholinergiques sont inefficaces sur l’akathisie
• On peut avoir recours:
– à un changement de NL
– à l’utilisation de bêta-bloquants (propranolol ou Avlocardyl, à la
posologie de 40 à 120 mg/jour, en prenant garde aux CI que constituent
en particulier l’asthme, l’insuffisance cardiaque, les troubles de la
conduction et la maladie de Raynaud). Ce médicament représente le
traitement de référence de l’akathisie induite par les neuroleptiques
– à la cyproheptadine (Périactine), qui est un anti-histaminique possédant
également des propriétés antagonistes de la sérotonine, efficace à la dose
de 16 mg/jour
– aux benzodiazépines, telles que le clonazépam (Rivotril) à la posologie
de 1,5 à 3 mg par jour
– à 2 antidépresseurs: la miansérine (Athymil) à la posologie de 15 mg
par jour et la trazodone (Pragmarel) à la posologie de 100 mg par jour
(le premier a fait l’objet d’une seule étude contrôlée contre placebo avec
un effectif réduit (80) et il n’existe que des descriptions de cas unique
concernant l’utilisation du second dans cette indication)
Dyskinésies tardives (DT)
• Les DT se présentent sous la forme de mouvements
anormaux, involontaires, incontrôlables et répétitifs
touchant la face (syndrome orofacial de type buccolinguo-masticateur : protrusion de la langue,
mouvements latéraux de la mandibule, mouvements
des lèvres) ou plus rarement le tronc et les membres
(déhanchements, balancements, mouvements
choréo-athétosiques). Des troubles de la déglutition
(dysphagie) et respiratoires (dyspnée) ont également
été décrits
• Les DT peuvent être permanentes ou entrecoupées
de périodes de rémission et elles régressent lors du
sommeil ou de la réalisation de gestes intentionnels
• Les patients se plaignent peu de ce trouble
disgracieux et pénible
Dyskinésies tardives (DT)
• Les DT peuvent apparaître chez tout patient ayant
bénéficié d’un traitement par NL d’une durée d’au
moins 3 mois ou 1 mois chez la personne âgée,
selon le DSM-IV, que ce traitement soit poursuivi
ou qu’il vienne d’être interrompu
• Le risque augmente progressivement au cours des
5 premières années de ttt, après quoi il se stabilise
• Un patient n’ayant pas développé de DT durant les
5 premières années présente un risque plus faible
durant la période de 5 ans qui suit et un risque
encore plus faible pendant la période de 5 ans
ultérieure
Mouvements anormaux non liés aux NL
• Des dyskinésies orales peuvent être observées en dehors
d’un ttt par NL dans les maladies neurodégénératives
(DSTA, chorée de Huntington, maladie de Wilson), les
lésions des NGC ou différentes encéphalopathies
• Elles peuvent se développer chez la personne âgée
exempte de maladie neurologique et n’ayant jamais reçu
de NL (prévalence des dyskinésies orales spontanées chez
personnes > 60 ans fréquentant un centre de soins
ambulatoires: 3,7%)
• Amplitude plus limitée que les DT
• Favorisées par le mauvais ajustement d’un dentier
• Bleuler et Kraepelin avaient rapporté une prévalence
accrue de mouvements anormaux chez les schizophrènes.
Fenton l’a estimée à 23,4% chez les schizophrènes non
traités avec 14,9% de dyskinésies orofaciales spontanées
Prévalence des DT liées aux NLPG
• Prévalence de ce symptôme : 15 à 20% chez les
patients ayant été traités par NLPG aux USA
• Incidence : environ 5 % par an avec un risque se
maintenant pendant 5 à 8 ans de manière linéaire,
selon une étude prospective réalisée par Kane sur un
échantillon de 764 patients
• Chez les sujets âgés traités par NLPG, l’incidence
des DT est comprise entre 22 et 24% à un an et elle
atteint presque 37% chez les patients qui ont traités
par NL de manière prolongée (plus de 30 jours)
avant d’être inclus dans l’étude
Prévalence des DT liées aux NLSG
• Selon une revue de littérature récemment réalisée par
Kane et al (2004), le risque de DT est 5 à 10 fois plus
faible avec NLSG/NLPG
• L’incidence des DT sur un an de traitement est de 0 à 1%
pour l’olanzapine, 0,3 à 5 % pour la rispéridone, 0,7%
pour la quétiapine, 1,5% pour l’amisulpride et 6,8% pour
la ziprasidone, contre 4,1 à 30 % pour l’halopéridol
• L’incidence sur 2 ans et demi pour l’olanzapine selon une
étude ayant inclus 1714 patients (dont 1192 sous
olanzapine) est estimée à 0,52 % contre 7,45 % pour le
groupe traité par halopéridol
• L’aripiprazole serait responsable d’un taux de DT
comparable au placebo (0,2% sur un essai à court terme)
Traitement des dyskinésies tardives
• Il n’existe aucun traitement curatif des dyskinésies tardives
• Elles peuvent cesser après plusieurs mois (voire plusieurs années)
d’arrêt des NL
• Dans certains cas, elles persistent de manière irréversible surtout
lorsque le sujet est âgé
• Dans d’autres cas, le tableau clinique ne permet pas l’arrêt total des
NL. La seule stratégie possible consiste alors à arrêter le NL causal
et à lui substituer un atypique, potentiellement moins pourvoyeur
de cet effet indésirable
• La mélatonine et la vitamine E n’ont en effet pas fait la preuve
définitive de leur efficacité
• Les DT peuvent être aggravées, par les anticholinergiques
• Il faut prévenir les dyskinésies tardives en prenant en compte les
facteurs de risque (mauvaise réponse aux NL ou mauvaise tolérance
neurologique), et en utilisant des doses de NL aussi réduites que
possible (recherche de la dose minimale efficace)
Epilepsie sous NL
• Tous les NL sont susceptibles d’abaisser le seuil épileptogène
• Toutefois, l’expression clinique de cette modification EEG est rare,
sauf avec la clozapine
• Il existe peu d’études contrôlées dans ce domaine, mais surtout des
études de cas et il est imprudent de généraliser les résultats obtenus
• Il semble que parmi les NLPG
– certains augmentent notoirement le risque d’épilepsie (ex chlorpromazine)
– d’autres sont associés à un risque plus faible (ex halopéridol, pimozide,
fluphénazine et trifluopérazine)
• Parmi les NLSG
– la clozapine présente un risque important (5 % des cas pour 600-900 mg/j)
– le risque épileptogène de l’olanzapine a été évalué à 0,88 % (certains
patients ayant des ATCD épileptiques ont vu leurs crises s’aggraver sous
olanzapine)
– le risque épileptogène de la quétiapine a été évalué à 0,75 %
– la rispéridone est associée à un risque faible
– aucune donnée clinique n’est encore disponible au sujet de l’aripriprazole
– des cas d’épilepsie ont été rapportés lors de l’association de 2 NLSG
Epilepsie sous NL
• La prescription de tout NL (en particulier de la clozapine
et dans une moindre mesure de l’olanzapine) doit
s’accompagner de la recherche d’ATCD épileptiques
• Si ces ATCD sont avérés, il faut instaurer une surveillance
clinique et EEG lors de l’instauration du NL
• Il est également nécessaire de prévenir de possibles
interactions médicamenteuses ou un abus concomitant de
toxiques abaissant le seuil épileptogène
• Lorsque des crises surviennent sous NL, la recherche
d’une cause lésionnelle est nécessaire
• L’épilepsie iatrogène reste un diagnostic d’élimination.
Accidents vasculaires cérébraux
• Augmentation du risque d’AVC lors de l’utilisation prolongée de
rispéridone et d’olanzapine chez le sujet âgé
• Une étude rétrospective canadienne récente a inclus 11 400 sujets de
plus de 65 ans, non traités jusque-là par NL et ayant consommé des
NLPG (n=1015), de la rispéridone (n=6964) ou de l’olanzapine
(n=3421) pendant au moins 30 j. Les résultats montrent:
– le risque relatif par rapport au NLPG était de 1,1 avec l’olanzapine et 1,4 avec la
rispéridone
– toutefois les taux brut d’AVC pour 1000 personnes-années liés à la prise de
NLPG (5,7), de rispéridone (7,8) ou d’olanzapine (5,7) ne sont pas
staitstiquement différents
– la taille des échantillons inclus n’est peut-être pas suffisante pour mettre en
évidence cette différence. Le risque d’hypoTA orthostatique sous rispéridone
pourrait jouer un rôle favorisant
• Recommandations de l’APA pour l’introduction de la rispéridone
chez le sujet âgé: débuter par 0,25 mg/j et augmenter par paliers de
0,25 ou 0,5 mg jusqu’à la dose minimale efficace
Prise de poids
• Causée par de nombreux NL, qu’ils soient de première
ou de deuxième génération
• Débute généralement dès l’instauration du traitement
• Le poids peut se stabiliser ou parfois décroître après un
an
• Cet EI est à la fois un facteur de mauvaise observance et
un FR cardio-vasculaire et métabolique
• L’obésité, que l’on définit par un BMI (= poids (kg)/taille(m)2)
> à 30, favorise:
– complications ostéo-articulaires mécaniques
– DNID
– hyperlipidémies
Mécanisme de la prise de poids
La prise de poids sous NL peut être liée à trois
types de facteurs
– une augmentation de l’apport calorique
– une diminution de l’activité physique (favorisée par
la sédation provoquée par les NL)
– une diminution du métabolisme de base
Augmentation de l’apport calorique
• L’augmentation de l’apport calorique est probablement la
conséquence d’une augmentation de l’appétit des patients
• L’appétit et le poids corporel sont régulés par les systèmes
histaminergiques et sérotoninergiques
• L’action des NL sur ces deux types de récepteurs favorise la
prise de poids :
– les antihistaminiques H1 ne sont pas seulement sédatifs: ils
augmentent également l’appétit et le poids. Les NL ayant des
propriétés antihistaminiques augmentent particulièrement le poids
– la sérotonine diminue l’appétit ; inversement le blocage des
récepteurs 5HT2C par certains NL l’accroît.
• Des facteurs génétiques pourraient jouer un rôle dans
l’augmentation de l’appétit consécutive à la prise de NL: rôle
hypothétique du gène codant pour la PMCH (pro-melaninconcentrating hormone), neuropeptide participant au contrôle
de l'appétit et à la régulation des dépenses énergétiques
Diminution du métabolisme de base
• Peut expliquer la prise de poids de patients n’ayant pas augmenté leur ration
alim.
• Une diminution minime de la consommation d’énergie au repos (représentant
70 % de la dépense d’énergie quotidienne) suffit
• Cette consommation (et la régulation des apports alim.) dépend du taux de
leptine
• Ce peptide, sécrété par les adipocytes proportionnellement à la masse
graisseuse, agit sur des récepteurs hypothalamiques spécifiques (réduction de
l'appétit et augmentation de la thermogenèse par stimulation du système
sympathique)
• La stimulation du catabolisme lipidique et l’action sur le centre hypothalamique
de la satiété jouent un rôle dans l’homéostasie pondérale
• L’obésité est associée à une augmentation des taux de leptine et à une résistance
hypothalamique à cette hormone (conséquence: augmentation de l’appétit et du
poids)
• L’hyperleptinémie pourrait altérer la sensibilité à l’insuline des récepteurs
périphériques (lien entre obésité et hyperinsulinisme)
• La prise de NL peut entraîner une augmentation de la sécrétion de leptine
(action directe ou indirecte liée à la prise de poids):
–
–
–
–
la clozapine et l’olanzapine augmentent les taux de leptine et d’insuline
la quétiapine augmente modestement son taux
la rispéridone a un effet minime sur cette variable
pas de données sur l’amisulpride, l’aripiprazole et la ziprasidone
•
Prise de poids sous NLSG
Rispéridone :
– prise de poids non dose-dépendante
– prise de poids non corrélée au taux plasmatique de rispéridone
– prise de poids moyenne entre 2 et 3 kg, que ce soit à 8 ou 30 semaines ou encore à un an
•
Olanzapine :
– prise de poids comparable à celle de la clozapine
– en moyenne, 12 kg aux posologies usuelles (étude sur presque 3000 cas: Nemeroff,
1997)
– dépend de la dose utilisée: une posologie de 1 mg/jour n’entraîne qu’une prise de 3 kg
– aux doses habituellement utilisées (5-20 mg/jour), pas d’effet dose
– un faible poids précédant l’instauration du traitement est un FR
– essentiel de la prise de poids durant les 6 à 8 premières semaines, le plateau étant atteint
dès la fin de la 1ère année
– + de 40 % des patients ont une prise de poids supérieure à 7 %
– 20 % des patients considèrent la prise de poids comme un effet indésirable important
•
Clozapine :
– prise de poids comprise entre 4 et 11 kg
– dans certaines études, + des 3/4 des patients sont victimes d’une augmentation supérieure
à 10 % et + d’un 1/3 d’une augmentation supérieure à 20 %
– certains prennent plus de 30 kg
– prise de poids surtout durant la 1ère année, possible jusqu’à la 3ème année
•
Ziprasidone :
– aucune prise de poids ou prise minime (moins de 1 kg en 6 semaines)
Prise de poids sous NL: métaanalyse
d’Allison et al (1999)
Après 10 semaines de traitement (doses usuelles)
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
ziprasidone : pas de prise de poids
clozapine : 4,45 kg
olanzapine : 4,15 kg
rispéridone : 2,10 kg
sertindole : 3 kg
quétiapine : 3 kg (prise non dose-dépendante, poids stable
ultérieurement. Selon certains : prise de 2-6 kg à long terme)
aripirazole : moins de 1 kg (8 % des patients ont un gain de
poids supérieur à 7 %)
halopéridol : moins de 1 kg
pimozide pas de prise de poids
loxapine : pas de prise de poids
chlorpromazine : moins de 3 kg
Thoridazine : un peu plus de 3 kg
Etude (auteurs, année)
N. de sujets
Durée de l'étude
Neuroleptique
Posologie
Prise de poids
Cohen et al (1990)
6
6.5 mois
Clozapine
175-600mg
11.2 kg
Leadbetter et al (1992)
21
16 semaines
Clozapine
Lamberti et al (1992)
36
6 mois
Clozapine
380mg
Umbricht et al (1994)
82
90 mois
Clozapine
500-600mg
Frankenburg et al (1998)
42
3 ans
Clozapine
Reinstein et al (1999)
65
10 mois
Clozapine
Nemeroff et al (1997)
3000
1 an
Olanzapine
Beasley et al (1997)
1455
1 an
Olanzapine
6 semaines
Olanzapine
16 semaines
Olanzapine
10 kg
Shelton et al (2001)
8 semaines
Olanzapine
6.07 kg
Claus et al (1992)
12 semaines
Rispéridone
12 mg
2 kg
2-6-10-16 mg
1-2 kg
Weiden et al (1996)
Sheitman et al (1999)
9
6.3 kg (> 9%)
7.7 kg (11%)
4.2 kg
12.5 -17.5mg (1 mg)
12 kg (3kg)
>7%
Owens (1994)
11
8 semaines
Rispéridone
Brecher et Geller (1997)
1200
30 semaines
Rispéridone
2.6 kg
Csernansky et al (2002)
1 an
Rispéridone
2.3 kg
Geodon Prescribing
Information, 2001
4-6 semaines
Ziprasidone
10-200 mg
1 an
Ziprasidone
40-80-160 mg
Arato et al (1999)
219
Simpson et al (2001)
Ziprasidone
Johnes (2000) et Rak (2000)
2216
1 an
Quétiapine
Arvanitis et Miller (1997)
361
6 semaines
Quétiapine
Brecher et al (2002)
> 7%
134
78 semaines
Quétiapine
428mg
2.08 kg
NS
473mg
1 kg
d’après Nasrallah,
2003)
Prise en charge de l’obésité sous NL
• Une prise de poids sous NL n’est pas l’apanage des NLSG
• Importantes différences entre les NL
• Clozapine et olanzapine sont particulièrement iatrogènes.
Surveillance régulière du poids. Monothérapie recommandée
• Stratégies thérapeutiques permettant de limiter la prise de
poids :
– choix du NL
– adaptation du régime alimentaire (ration normo ou hypo-calorique
équilibrée)
– pratique d’une activité physique régulière
• Selon l’APA: augmentation du BMI de + de 1 unité (à partir d’un
BMI à 18,5) = prise en charge nutritionnelle ou médicamenteuse
+ surveillance accrue du poids, voire changement de NL
• Des études ont montré l’intérêt de la substituer de la
ziprasidone à l’olanzapine ou la rispéridone
• Rimonabant (Acomplia®), antagoniste des récepteurs
Rôle diabétogène des NL
Il pourrait s’exercer à plusieurs niveaux:
– Induction d’une résistance périphérique à l’insuline (peut-être par
la biais de l’augmentation de la leptinémie, consécutive à la prise
de poids; le taux sanguin de leptine est augmenté chez les patients
sous clozapine et olanzapine, contrairement aux patients prenant
de l’halopéridol; mécanisme non exclusif, puisque des diabètes ont
été mis en évidence chez des patients traités par clozapine qui
n’avaient pas pris de poids)
– Inhibition hypothétique du fonctionnement des cellules bêta des
îlots de Langherans par antagonisme alpha 2-adrénergique et 5HT1A/2A/2C (les antagonistes dopamine-sérotonine causent plus de
diabètes que les autres NL)
– Effets toxiques directs hypothétique sur les îlots de Langerhans
– Révélation d’une vulnérabilité au diabète propre à la psychose. Le
sexe masculin, une origine non caucasienne, ainsi que des ATCD
personnels ou familiaux de diabète peuvent constituer des FR
Diabète sous NL
•
•
•
•
Des cas de diabète sous chlorpromazine ont été rapportés dès les années 1950
L’introduction des phénothiazines a x4 l’incidence du diabète en service psy
Selon Sernyak et al (2002), la prévalence du diabète chez 38 632 patients traités par
NLPG est plus élevée que celle de la population générale américaine
La clozapine
– entraîne une augmentation de l’insulinémie, de la glycémie et du diabète (jusqu’à un tiers des
patients, y compris chez les patients ayant auparavant une régulation glycémique normale
– peut être partiellement remplacée par la quétiapine (ratio 2 mg quétiapine /1 mg clozapine)
pour obtenir une baisse du poids et de la glycémie (efficace dans 20 % des cas)
•
•
•
•
71 % des patients sous olanzapine ont un hyperinsulinisme et jusqu’à un 1/3
pourrait avoir un diabète
La rispéridone induit moins d’hyperglycémie que la clozapine, l’olanzapine et
même l’halopéridol (Melkersson et Dahl, 2004)
Les patients sous NLSG présentent un risque de diabète plus élevé de 9 % par
rapport à ceux sous NLPG (surtout chez les - de 40 ans)
Leslie et Rosenheck (2004) ont étudié l’incidence du diabète sur 1 an chez 56 849
patients traités par NL en monothérapie : 7,3% des patients (vs 6,3 % dans la pop
gén américaine) ont développé un diabète. RR d’apparition d’un diabète/NLPG :
– nul pour la rispéridone
– d’environ 2 % pour la clozapine (significatif)
– autour de 1,5 % pour l’olanzapine (significatif)
•
L’aripiprazole et la ziprasidone paraissent peu diabétogènes (aucune étude
systématique n’a encore été effectuée)
Prévention du diabète sous NL
• Recherche des ATCD personnels et familiaux, contrôle de la ration
calorique, limitation du tabagisme (inducteur d’hyperinsulinisme),
réduction de la sédation iatrogène et exercice physique
• Lors d’un ttt par clozapine, olanzapine ou quétiapine:
– Recherche de troubles du métabolisme glucidique avant l’instauration
– Surveillance glycémique et au besoin insulinémique (renforcée si posologies
élevées ou association à ttt hyperglycémiants : bêta-bloquants, glucocorticoïdes,
diurétiques thiazidiques....)
– Surveillance trimestrielle pendant la 1ère année puis semestrielle ultérieurement,
même en l’absence d’obésité ou d’ATCD de diabète
• Un patient en surpoids recevant n’importe quel NL devra également
faire l’objet de telles mesures de surveillance
• L’HbA1c peut refléter l’équilibre glycémique/derniers mois
• Intolérance au glucose ou diabète=CI relative/clozapine et olanzapine
• Développement d’un hyperinsulinisme ou d’un diabète :
– substituer un autre NL
– si la substitution n’est pas possible
• utiliser la posologie minimale efficace
• en présence d’un hyperinsulinisme, instaurer une surveillance rapprochée
• en présence d’un diabète, employer des antidiabétiques oraux ou de l’insuline
Dyslipidémies sous NL
• Rôle iatrogène des phénothiazines mis en évidence à partir
des années 1970 (hypertriglycéridémies et
hypercholestérolémies)
• Les butyrophénones sont relativement exemptes de ce type
d’effets indésirables
• Dibenzodiazépines : effets +++ sur les lipides sanguins
(sauf peut-être la quétiapine)
– Clozapine: hypertriglycéridémie
– Olanzapine: hypertriglycéridémie (risque d’hypertriglycéridémie
sévère) et hypercholestérolémie
– Le risque d’accident CV majeur pourrait être multiplié par 2 à 4
chez un fumeur sans HTA exposé à une dibenzodiazépine pendant
10 ans (Meyer et Koro, 2004)
– CI relative / hyperlipidémie (usage réservé à des patients résistants
aux autres NLSG)
• Rispéridone, amisulpride, ziprasidone aripiprazole : inocuité
Dyslipidémies sous NL
• Évaluation des FRCV:
–
–
–
–
–
–
consommation tabagique
ATCD CV familiaux et personnels
poids, tour de taille
TA
triglycéridémie
cholestérolémie totale, LDL et HDL.
• En cas de dyslipidémie: ne pas utiliser la clozapine, l’olanzapine et
éventuellement la quétiapine (sauf en cas de nécessité clinique
majeure)
• Dosage des lipides sanguins avant l’utilisation de n’importe quel NL
• Surveillance annuelle avec les NL à faible risque lipidogène
(butyrophénones, rispéridone, aripiprazole et ziprasidone), sauf si le
bilan lipidique initial est perturbé
• Surveillance trimestrielle avec les médicaments à fort potentiel
lipidogène (phénothiazines, clozapine, olanzapine quétiapine); réduite
à une surveillance semestrielle si les taux de lipides restent normaux
• Apparition d’un trouble lipidique sous NL: changement de NL,
diminution de posologie ou traitement hypolipémiant
Hyperprolactinémie
• Les NL induisent en général une hyperprolactinémie
inférieure à 100 ng/ml)
• Responsable d’une galactorrhée et d’une aménorrhée (même
si celle-ci pourrait résulter des effets inhibiteurs des
neuroleptiques sur la FSH et la LH)
• Dépend de la posologie, de la durée du traitement, du type
de NL:
– fréquent avec thioridazine, rispéridone ou amisulpride
– peu fréquent avec clozapine, sertindole, ziprasidone et quétiapine.
• L’association à une contraception orale augmente le risque
de galactorrhée
• Le risque ostéoporotique pourrait être accru par une
hyperprolactinémie prolongée
• Chez l’homme, l’apparition d’une gynécomastie dépend du
ratio androgènes/oestrogènes
•
Effets anticholinergiques
Ils sont repsonsables de :
–
–
–
–
–
–
•
•
•
•
•
sécheresse buccale (risque de caries)
diminution de la motilité intestinale (constipation)
ralentissement de la vidange gastrique (risque de RGO, nausées, vomissements)
troubles de la déglutition avec fausses routes (risque aggravé par la présence de DT)
troubles de la miction (rétention aiguë d'urine)
troubles de l’accommodation et mydriase avec risque de fermeture de l’angle iridocornéen
CI des NL anticholinergiques en cas de GAAF et d’HBP avec dysurie.
Surveillance du transit intestinal pour éviter les complications d’une constipation
rebelle, pouvant aller jusqu’à la pseudo-obstruction colique aiguë (décrite lors de
l’utilisation d’halopéridol ou de clozapine)
La constipation peut être associée à un ralentissement de la résorption intestinale
pouvant retentir sur la pharmacocinétique des médicaments pris par le patient
Prévention de la constipation : régime riche en fibres
Traitement de la constipation par laxatifs non irritants :
– laxatifs osmotiques (Duphalac ou Importal)
– mucilages (Normacol ou huile de paraffine = gelée Lansoyl)
•
Traitement de la sécheresse buccale :
– Sulfarlem S25 (3 à 6 cp/jour), pastilles SST à sucer
– mastication de chewing-gums sans sucre (stimulation salivaire d’origine mécanique)
– Ne pas consommer de boissons sucrées car elles aggravent prise de poids et risque de
caries
Syndrome malin des NL
• Incidence faible (0,02 à 2,5% des sujets traités par NL)
• Rigidité musculaire (avec élévation des CPK) et hyperthermie (SMN
d’autant plus sévère que t° > 38.5°C), troubles neurovégétatifs
(tachycardie, sueurs profuses, hyperpnée, tension artérielle variable),
troubles de conscience, hyperleucocytose et déshydratation
• En l’absence de traitement : décès possible en 24-48 heures (20% de
mortalité). Une est souvent associée
• FR : sexe masculin, âge < 40 ans, trouble bipolaire, administration
parentérale de NL, début du traitement, existence d’un trouble
cérébral organique et association de psychotropes
• Diagnostic différentiel : syndrome extra-pyramidal, infection, coup de
chaleur, hémorragie méningée et catatonie
• Interruption du traitement NL au moindre doute (+ hospitalisation)
• Transfert en réanimation si troubles neurovégétatifs, déshydratation,
t° > 38.5°C, troubles de conscience
• Traitement symptomatique (antipyrétique, maintien des fonctions
vitales, correction de la déshydratation) +/- agoniste dopaminergique
(bromocriptine jusqu’à 60 mg/j per os) ou dantrolène (2 à 10 mg/kg/j
IV ou 200 mg/j PO)
Allongement du QT
• Risque de torsade de pointes (à l’origine de sensations vertigineuses
ou de syncopes) de fibrillation ventriculaire et de mort subite
• Intervalle QT = intervalle entre le début de la dépolarisation et la fin
de la repolarisation ventriculaire (du début de l'onde Q jusqu'à la fin
de l'onde T)
• QT corrigé (QTc) : prise en compte du rythme cardiaque (QTc
=QT/racine carrée de RR)
• Le QT peut varier au cours de la journée et il est un peu plus long
chez la femme
• Seuil pathologique :
– QTc > 450 ms chez l'homme
– QTc > 470 ms chez la femme
– en dessous de 500 ms, le risque de torsades de pointes est peu important.
• NLPG: risque avec thioridazine, dropéridol, halopéridol à forte dose,
cyamémazine, lévomépromazine, sulpiride, pipampérone, penfluridol,
perphénazine, propériciazine, pipotiazine, fluphénazine, loxapine et
flupenthixol
• NLSG: risque avec olanzapine, rispéridone, clozapine, ziprasidone,
amisulpride. Plus faible avec quétiapine. La commercialisation du
sertindole a été suspendue pour cette raison
Allongement du QT
• Risque de mort subite x 2,4 lorsqu'un traitement NL
• Risque majoré par la dose (risque accru en cas de surdosage,
d’utilisation de la voie IV ou de neuroleptisation rapide) et association
avec un antiarythmique de type Ia ou III (risque de 1 à 5%), avec
d’autres NL, des antihistaminiques H1, certains macrolides ou
quinolones, des antidépresseurs tricycliques, des antiviraux, de la
fluoxétine, des triptans et du lithium (www.qtdrugs.org)
• Risque accru par l’existence d’une pathologie CV : syndrome du QT
long congénital (syncopes lors de l’exercice physique, d’un stress ou
d’une émotion, ATCD familiaux de mort subite), bradycardie,
fibrillation auriculaire, altération de la fonction ventriculaire gauche,
consommation de digoxine, sexe féminin, hypokaliémie (favorisée par
les diurétiques), hypocalcémie ou hypomagnésémie
• Recherche systématique d’ATCD CV familiaux (et en particulier de
mort subite) ou personnels (syncope), en dehors des situations
d’agitation
• Allongement congénital de l'espace QT = CI / NL
• ECG avec mesure de l’intervalle QTc avant l’instauration du
traitement, puis surveillance de l’ECG
Agranulocytose et leucopénie
• Agranulocytose chez 0,4% des patients traités par clozapine et bénéficiant
d’une surveillance hebdomadaire de leur numération formule
• Dans 80% des cas, l’agranulocytose se produit dans les 18 premières
semaines du traitement
• Mécanisme auto-immun : apparition plus rapide lors de la réintroduction de
la clozapine (CI en pratique) et présence d’IgM
• Leucopénie sous clozapine : beaucoup plus fréquente, pas associée à un
risque accru d’agranulocytose
• Des cas d’éosinophilie, de leucocytose et de thrombocytopénie ont été
rapportés chez des patients traités par olanzapine après interruption de la
clozapine
• L’olanzapine peut être utilisée chez des patients ayant présenté une
agranulocytose sous clozapine, cet effet n’étant pas associé à la prise
d’olanzapine.
• Utilisation de fortes doses de phénothiazines associée à un risque
d’agranulocytose (1/10 000) et un risque de leucopénie bénigne (environ
10%). Risque nettement plus faible lorsque l’on utilise des doses modérées.
L’agranulocytose induite par les phénothiazines se produit 10 à 90 jours
après l’instauration du ttt, surtout chez les femmes âgées. Toxicité directe
sur la moëlle osseuse
• Agranulocytose provoquée par la clozapine ou les phénothiazines
généralement réversible à l’arrêt du NL
Instauration du traitement neuroleptique
(ex. cliniques et paracliniques préalables et surv.)
• Examen clinique préalable : examen neurologique
(signes neurologiques mineurs)
• Biologie préalable: NFS, créatinine, bilan hépatique,
glycémie, ionogramme sanguin, triglycérides et
cholestérol, test de grossesse
• ECG, EEG (en cas d’ATCD de comitialité) avant le
traitement et ECG sous traitement
• Surveillance clinique : température, tension
artérielle, transit intestinal, mouvements anormaux,
poids et BMI
Surveillance du traitement NL
(Franck et Thibaut, EMC 2005)