La grossesse extra-utérine. Traitement médical

COLLÈGE NATIONAL
DES GYNÉCOLOGUES ET OBSTÉTRICIENS FRANÇAIS
Président : Professeur F. Puech
EXTRAIT des
Mises à jour
en gynécologie médicale
Volume 2010
Publié le 10 décembre 2010
—
TRENTE-QUATRIÈMES JOURNÉES NATIONALES
Paris, 2010
La grossesse extra-utérine.
Traitement médical : techniques,
avantages et inconvénients
T. HARVEY *
(Paris)
Résumé
La prise en charge de la grossesse extra-utérine a changé en un peu moins d’un
demi-siècle, passant d’exclusivement chirurgicale en urgence vitale, à chirurgicale différée,
puis médicale, presque sur rendez-vous. Un diagnostic et un pronostic précoces permettent
de diminuer la morbidité et préserver probablement au mieux la fertilité [1].
Le traitement standard de référence demeure cœliochirurgical. La place du
traitement médical par méthotrexate permettrait de traiter les trois quarts des cas. Ceci
nécessite une démarche rigoureuse et protocolée et la possibilité de changer de thérapeutique avec un recours à la chirurgie accessible à tout moment.
Mots clés : grossesse ectopique, extra-utérine, cœlioscopie, méthotrexate, échographie
* Groupe hospitalier Diaconesses Croix-Saint-Simon - Maternité - 18 rue du Sergent
Bauchat - 75012 Paris
E-mail : [email protected]
47
HARVEY
Déclaration publique d’intérêt
Je soussigné, Thierry Harvey, déclare ne pas avoir d’intérêt direct
ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel
ou commercial en relation avec le sujet présenté.
MÉTHODOLOGIE
Analyse de la littérature à partir de la base de données Pubmed
entre 1990 et 2010 incluant les articles en anglais et en français.
INTRODUCTION
La prise en charge de la grossesse ectopique toute classique qu’elle
puisse sembler a changé dans les 30 dernières années [2]. D’exclusivement chirurgicale dans un contexte d’urgence vitale, elle est
devenue médicochirurgicale, voire médicale « pure ».
Sujet permanent d’actualité, en effet qui n’a pas entendu et répété
la phrase tant reprise d’Henri Mondor, modifiée au gré des enseignants…
se résumant à « Pensez-y encore et toujours » ?
Il convient de ne pas perdre de vue le risque vital de cette pathologie [3]. L’étude des causes de mortalité maternelle montre sa stabilité
en nombre (7 en 2001-2003 et 9 en 2004-2006) mais croissante en
pourcentage (respectivement 2,8 % et 4,2 %).
L’incidence française est évaluée à 20 pour 1 000 grossesses sur la
période 1992-2002 [4]. Ces chiffres sont supérieurs à ceux du RoyaumeUni entre 1997 et 1999 (11,1 pour 1 000 grossesses) [5] (RCOG guidelines n° 21, May 2004).
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LA GROSSESSE EXTRA-UTÉRINE. TRAITEMENT MÉDICAL
: TECHNIQUES, AVANTAGES ET INCONVÉNIENTS
Comme pour toute pathologie, de la précocité du diagnostic
dépendent la qualité de la prise en charge et la possibilité d’accéder aux
différents traitements, et par delà un meilleur pronostic. Des recommandations françaises sur sa prise en charge ont été établies et publiées
[6].
Le traitement médical est évalué dans la littérature entre 15 à 57 %
des GEU [7, 8].
Certains facteurs contre-indiquent ou rendent plus dangereuse la
cœlioscopie, comme les patientes à l’abdomen multi-opéré à haut
risque d’adhérences multiples ou présentant une obésité morbide (IMC
> 40 kg/m2) ou un risque anesthésique élevé. Certaines localisations de
la grossesse ectopique comme la corne utérine ou l’isthme ou celles
nécessitant un complément après chirurgie conservatrice justifient ce
traitement médical.
Avant de débuter un traitement quel qu’il soit, le diagnostic de
GEU doit se faire le plus précocement possible.
DIAGNOSTIC POSITIF DE LA GROSSESSE ECTOPIQUE
Le tableau « habituel » est celui de métrorragies isolées ou
associées à des douleurs pelviennes, à une aménorrhée préalable, à un
aspect inhabituel des dernières règles chez une patiente consultant en
urgence le plus souvent [9].
L’examen clinique à la recherche de la description de Mondor est
souvent peu contributif, exceptionnelle sera la masse latéro-utérine
associée à un volume utérin inférieur à l’aménorrhée théorique. On
peut retrouver des signes en rapport avec un épanchement liquidien
péritonéal… le cri du Douglas… ou des douleurs scapulaires. L’état
hémodynamique est conservé mais peut à tout moment se détériorer
avec apparition de signes d’hémorragie interne (pâleur, pouls accéléré,
soif, malaise positionnel…). Le tableau suraigu de la rupture cataclysmique est maintenant moins fréquent, mais sa crainte doit inciter à
une prise en charge au sein d’une équipe rodée aussi bien au traitement
médical qu’à la conversion chirurgicale en urgence.
L’interrogatoire précédant l’examen recherche les facteurs de
risque pouvant être classés sur le score de Coste et Fernandez [10]
49
HARVEY
(Tableau 1). Ces facteurs de risque ont pu être étudiés de façon
prospective en Auvergne grâce à la tenue d’un registre [11] permettant
ainsi d’apprécier le poids spécifique de chacun d’entre eux [13].
Tableau 1 - Échelle de risque de la GEU, d’après Coste et al.
Facteurs de risque
Points
Âge
Points
Risque de GEU (%)
0
1
< 35 ans
0
2
2
35-39 ans
3
4
2
≥ 40 ans
6
6
3
8
5
Tabac
Non-fumeuse
0
10
7
1-0 cig/j
2
12
11
> 2 cig/j
4
Facteurs médicaux
14
15
16
21
Aucun
0
18
28
Antécédent de GEU
10
20
37
Endométriose
9
22
47
Antécédent de salpingite
8
24
57
Induction par clomid
7
26
66
Chirurgie tubaire
4
28
74
28
74
30
81
32
87
34
91
36
93
38
96
40
97
42
98
44
99
46
99
48
99
En tête de liste on retrouve un antécédent de grossesse extrautérine ou de chirurgie tubaire, puis une anamnèse infectieuse pelvienne compliquant une infection sexuellement transmise, en
particulier de type chlamydiae trachomatis en cause dans la moitié des
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LA GROSSESSE EXTRA-UTÉRINE. TRAITEMENT MÉDICAL
: TECHNIQUES, AVANTAGES ET INCONVÉNIENTS
GEU. En toute logique, l’utilisation de préservatifs réduirait le risque
de GEU par le biais de la réduction des IST.
Le type de contraception influe aussi sur le risque de GEU. La
contraception progestative pure type levonorgestrel en continu diminue
la probabilité globale de grossesse, mais en cas d’échec la probabilité
d’une nidation ectopique est plus élevée. Il est logique de penser que les
contraceptions orales ou transdermiques ou intra-vaginales combinées
œstroprogestatives ont un effet protecteur… Les contraceptions intrautérines type DIU au cuivre sont plus souvent associées à des grossesses
extra-utérines qu’intra-utérines… Ce n’est pas le cas pour les SIU au
levonorgestrel dont la pose n’est pas contre-indiquée en cas d’antécédent de GEU.
Autre facteur de risque indépendant, le tabagisme avec un effet
dose. Le risque de GEU est aussi accru chez les femmes traitées pour
une stérilité, en particulier par induction de l’ovulation par le citrate de
clomifène.
Enfin l’âge supérieur à 35 ans et plus encore, au-delà de 40 ans,
constitue un facteur supplémentaire.
Si on reprend ces facteurs dans une grille (Tableau 1 - Échelle de
risque de la GEU, d’après Coste et al.) [12] disponible aux consultations
d’urgences d’un service de gynécologie-obstétrique, on dispose d’un
outil permettant de mieux appréhender le risque accru de GEU.
Après l’examen clinique, les examens complémentaires indispensables au diagnostic permettent d’établir les choix thérapeutiques.
Souvent faits… en même temps selon l’organisation des urgences. Ils
se résument en échographie et biologie [9].
L’échographie dont les progrès sont ceux du traitement informatique de l’image, de l’électronique aussi bien des sondes que de
l’appareil lui-même, nécessite un perfectionnement permanent de la
part des opérateurs. L’examen est mené par voies endovaginale et
abdominale associées. Le diagnostic sera évoqué devant l’association
de plusieurs signes : absence de sac gestationnel dans l’utérus dont la
muqueuse présente un aspect inhabituel en rapport avec la décidualisation. Il peut exister une masse hétérogène latéro-utérine d’autant
plus évocatrice qu’ipsilatérale par rapport au corps jaune ovarien. Cette
masse peut contenir un sac typique voire avec une vésicule vitelline ou
un embryon. L’existence d’un épanchement liquidien rétro-utérin plus
rare est un élément diagnostique et pronostique. Les résultats
51
HARVEY
échographiques ne peuvent être analysés qu’en connaissance des
résultats biologiques et réciproquement.
La biologie est dominée par le dosage quantitatif de l’hCG et de
sa sous-unité b, et de la progestérone plasmatiques. D’autres examens
en fonction du contexte hémodynamique… NFS, RAI, coagulation
ainsi qu’un groupe sanguin sont à ne pas négliger, y compris en dehors
de l’urgence vitale.
La bhCG plasmatique est le premier pivot. Au-delà de 1 000 mUI/ml
et a fortiori de 2 000 mUI/ml, le sac ovulaire doit être visible en intrautérin… Son absence associée à un des autres signes échographiques
décrits ci-dessus a une sensibilité supérieure à 90 %.
La progestéronémie est liée à l’évolutivité de la grossesse. En cas
de pathologie son taux baisse avant celui de la bhCG. La première
valeur seuil retenue est celle de 25 ng/ml, si le taux est supérieur, la
grossesse est évolutive, tout comme des bhCG supérieurs à 1 000 mUI/ml.
À l’inverse, un taux inférieur faible de moins de 5 ng/ml permet
d’éliminer une grossesse intra-utérine d’évolution normale.
La combinaison de ces paramètres cliniques, échographiques et
biologiques va aboutir à un arbre diagnostique décrit par Carson &
Buster [14]. En France le score établi par H. Fernandez (Tableau 2) a
une valeur dans la décision thérapeutique.
Tableau 2 - Score de H. Fernandez
1
Terme Jours aménorrhée
bhCG plasmatiques mUI/ml
Progestéronémie ng/ml
Douleur
2
3
> 49
42-49
≤ 42
≤ 1 000
1 000-5 000
> 5 000
≤5
5-10
> 10
Spontanée
Absente
Provoquée
Hématosalpinx en cm
≤1
1-3
>3
Hémopéritoine en ml
0
1-100
> 100
La conduite à tenir s’orientera vers une prise en charge médicochirurgicale, médicale « pure », chirurgicale d’emblée, selon la localisation [15] et le stade. Quel que soit le choix, il est important de
souligner la possibilité de passer 24 h/24 d’une option à une autre.
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LA GROSSESSE EXTRA-UTÉRINE. TRAITEMENT MÉDICAL
: TECHNIQUES, AVANTAGES ET INCONVÉNIENTS
La prise en charge chirurgicale est traitée au chapitre suivant.
Mais dans le traitement médical elle doit être disponible, parfois
rapidement. Elle repose sur la cœlioscopie opératoire disponible depuis
plus de 30 ans qui est passée du diagnostic à la thérapeutique. La
laparotomie est rarement nécessaire… mais cette option existe toujours.
Quelle que soit l’option thérapeutique, la prévention de l’immuni sation Rhésus chez les femmes Rh négatives quel que soit celui du
conjoint doit être évoquée.
La prise en charge médicale est envisagée seule [16] ou en complément, avant ou après la chirurgie [40].
Première prise en charge, l’abstention. Une GEU sur cinq environ
peut involuer. On peut avec prudence, en l’absence de signe clinique,
avec un taux de bhCG bas proposer une surveillance biologique des
bhCG plasmatiques, rapportés aux abaques de leur diminution. Cette
attitude nécessite une compliance et une adhésion parfaite de la
patiente ainsi que la possibilité d’instaurer une autre thérapeutique
rapidement [17].
Seconde prise en charge médicale, la thérapeutique médicamen teuse dominée par l’emploi du méthotrexate.
Le méthotrexate (MTX), agent cytotoxique, est employé depuis la
fin des années 90. Au début après diagnostic cœlioscopique, en faisant
un traitement chirurgico-médical [36]. Puis son emploi isolé a été
instauré [18, 19].
Plusieurs modes d’administration sont disponibles, per os, injection
intramusculaire, injection in situ échoguidée [20] ou cœlioguidée (ceci
en fait un traitement médicochirurgical…), unidose mais parfois
multidoses [21, 22].
Sa posologie est de 1-1,5 mg/kg ou 50 mg/m2 par dose.
L’utilisation du méthotrexate requiert des examens préthéra peutiques utilisés dans la surveillance de son efficacité et à la recherche
de l’apparition d’effets toxiques :
— un dosage quantitatif des bhCG plasmatiques et une progestéronémie de base,
— une numération globulaire à la recherche d’une anémie, un
dosage des transaminases (ASAT, ALAT), éventuellement une
évaluation de la fonction rénale (urémie et créatininémie) et de
la coagulation (TP-TCA).
53
HARVEY
Le méthotrexate a des effets secondaires cliniques et biologiques
qu’il convient de connaître.
Sur le plan clinique peuvent apparaître des nausées voire vomissements avec douleurs abdominales (presque 75 % des patientes),
stomatites, conjonctivites, des effets cutanés comme une alopécie ont
été décrits, un cas de toxidermie a été rapporté [23]. L’information
préalable de la patiente est indispensable orale ou mieux écrite, nous y
reviendrons.
Sur le plan biologique, une thrombocytopénie, une insuffisance
rénale ou hépatique, ou des anomalies de la crase sanguine avant traitement contre-indiquent l’emploi du méthotrexate.
Ces effets secondaires augmentent avec le nombre de doses de
MTX, l’emploi d’acide folinique est recommandé par la plupart des
équipes travaillant sur les protocoles thérapeutiques.
Les éléments du diagnostic sont posés, les axes thérapeutiques
tracés.
En pratique, quelle attitude adopter ?
Quand peut-on raisonnablement proposer une approche médicale
de la GEU ? Ce qui ne se conçoit qu’en milieu chirurgical adapté…
Le traitement médical est proposé lorsque la probabilité d’une
évolution vers une forme chirurgicale est faible [24, 25].
Première étape : le diagnostic de la GEU
L’échelle de risque de GEU de Coste (Tableau 1) nous oriente sur
le diagnostic. Puis le score de Fernandez va orienter vers un traitement
médical ou chirurgical (Tableau 2). Les critères avec un score de 1 à 3
sont :
— l’aménorrhée classée en plus de 7 semaines, 6 à 7 et moins de 6,
— le taux de bhCG plasmatiques en mUI/ml, avec moins de 1 000,
de 1 000 à 5 000 et plus de 5 000,
— la progestéronémie en ng/ml avec moins de 5, de 5 à 10 et plus
de 10,
— cliniquement la douleur sur échelle visuelle analogique est soit
absente, soit provoquée, soit spontanée,
— l’évaluation échographique de l’hématosalpinx en cm, moins de
1, entre 1 et 3 et supérieur à 3,
— et enfin la présence d’un hémopéritoine qui sera estimé en ml,
absent, présent inférieur à 100 ml, supérieur à 100 ml.
Un score inférieur à 13 permet d’envisager un traitement médical,
au-delà l’option chirurgicale prime [26].
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LA GROSSESSE EXTRA-UTÉRINE. TRAITEMENT MÉDICAL
: TECHNIQUES, AVANTAGES ET INCONVÉNIENTS
LE TRAITEMENT MÉDICAL EST ENVISAGÉ, COMMENT
LE CONDUIRE ?
Reprenons l’arbre décisionnel tiré des publications de Carson et
Buster [14] et de Seeber et Barnhart [37].
Les bhCG sont supérieurs à 100 000 mUI/ml et/ou… la progestéronémie au-delà de 25 ng/ml, la grossesse est intra-utérine et évolutive,
ce que confirmera l’échographie.
À l’inverse, la présence d’une grossesse intra-utérine évolutive
ou arrêtée intra-utérine rendent inutiles les examens biologiques
précédents….
Devant un taux bas de bhCG ou de progestérone et l’absence
d’image intra-utérine, on propose en ambulatoire un curetage avec
demande en urgence de recherche de villosités choriales. S’il existe des
villosités, il s’agit d’une fausse couche simple, en l’absence de villosités
on demande un nouveau dosage de bhCG, s’ils chutent (cf. cas
précédent), fausse couche. En cas d’élévation, une GEU est à craindre,
le traitement médical est envisagé en l’absence de sac, un sac visible de
plus de 40 mm impose un traitement chirurgical. Si d’emblée l’échographie montre un sac gestationnel extra-utérin, sa taille conditionnera
le choix thérapeutique entre chirurgie d’emblée ou méthotrexate.
Si le traitement médical est possible, rendu possible par un
diagnostic de plus en plus précoce avec un succès estimé entre 65 à
95 %, sans chirurgie secondaire, sa mise en route doit être protocolée.
L’ABSTENTION THÉRAPEUTIQUE
Dans un essai publié en 1996 par Korhonen [28] portant sur
60 patientes comparant un traitement per os par méthotrexate à une
expectative, il n’a pas été montré de différence entre les 2 groupes,
avec 77 % de succès, abstention de cœlioscopie et chute des bhCG.
Cette attitude est à modérer car nombre de GEU ont été découvertes
a posteriori sur des obturations tubaires et étaient passées inaperçues.
Les techniques actuelles vont-elles par leur précocité diagnostique
permettre d’augmenter le taux d’abstention ? Quels critères ? Toujours
Korhonen [29] 2 ans plus tôt avait proposé cette attitude devant des
55
HARVEY
taux de bhCG < 1 000 mUI/ml. Atri [30] en 1996 lui aussi montrait la
pertinence de la surveillance de la décroissance des bhCG dans la nonintervention.
Une information préalable de la patiente sur les modalités d’administration du MTX, ses effets secondaires, la surveillance clinique
biologique est indispensable, au mieux soutenue par un document
reprenant ces recommandations ainsi que les indications amenant à
consulter, numéros de téléphone en cas d’urgence… est souhaitable.
Une première dose IM de MTX 1 mg/kg est administrée [39]. Il
existe l’alternative de l’administration dans le sac gestationnel s’il est
visible ET accessible à une ponction échoguidée [20].
La surveillance est clinique avec de fréquentes douleurs abdominopelviennes les 3 premiers jours en rapport avec la lyse de la GEU
ou son expulsion, sans perdre de vue la possibilité d’une fissuration
tubaire. En cas de doute l’échographie, qui n’est pas systématique en
cas d’évolution simple, a toute sa place. Le recours à la chirurgie doit
être possible. La surveillance biologique comprend un dosage des
bhCG plasmatiques à J4, rapporté aux abaques. Un dosage plus
précoce n’est plus pratiqué actuellement car une augmentation avant la
décroissance a conduit à une intervention dans de nombreux cas. Si la
décroissance est inférieure à 15 % une nouvelle injection d’1 mg/kg est
faite à J7, associée à de l’acide folinique à la dose théorique de
0,1 mg/kg toutes les 48 h [31].
En cas d’injections répétées de MTX, les effets secondaires seront
plus fréquents [7], digestifs à type de nausées et vomissements,
diarrhées, brûlures gastriques dans un quart des cas, oculaires comme
une conjonctivite dans un tiers des cas.
Une méta-analyse de Banhart en 2003 [32].
Thurman en février 2010 [33] sur une cohorte de 187 patientes
traitées par MTX a tenté de déterminer un seuil de prédiction
pour l’utilité d’une 2e injection de MTX. En cas de baisse de plus de
50 % des bhCG par rapport au dosage préthérapeutique, la sensibilité
est de 100 % et la spécificité de 57,4 % quant à la nécessité d’une
nouvelle injection chez les patientes dont le taux initial était inférieur à
2 000 mUl/ml. Dans le groupe supérieur à 2 000 mUI/ml, la spécificité
chute à 37,9 pour la même sensibilité de 100 %.
56
LA GROSSESSE EXTRA-UTÉRINE. TRAITEMENT MÉDICAL
: TECHNIQUES, AVANTAGES ET INCONVÉNIENTS
Un nouveau dosage des bhCG est réalisé à J14, si de nouveau la
décroissance est inférieure à 15 % l’injection est répétée [34]. Une
évaluation de ce protocole a été réalisée par les équipes strasbourgeoises et rapportée dans l’article de Garbin [23]. Parmi 202 patientes
prises en charge sur une période de 4 ans entre 99 et 2003 pour une
GEU, 149 (74 %) ont bénéficié d’un traitement médical par MTX.
Parmi elles 19 ont dû avoir une 2e injection et une 3. 25 patientes
(16,8 %) ont eu recours à un traitement chirurgical. Le taux de succès
du traitement médical et celui du traitement chirurgical sont comparables autour de 83 %.
La comparaison des traitements médicamenteux et chirurgicaux
dans les études randomisées ne met pas en évidence de supériorité
d’une ou l’autre des options [35, 27, 07, 38].
La difficulté réside dans les critères de sélection pour le choix thérapeutique. Le seuil des bhCG se centre entre 1 000 et 2 500 mUI/ml,
voire 5 000 pour la publication de Garbin [23]. La taille de la GEU est
diversement appréciée avec un seuil autour de 4 cm, de même pour
l’épanchement péritonéal retrouvé dans le score de Fernandez qui n’est
pas un facteur prédictif dans toutes les séries. La présence d’un
embryon pulsatile est un facteur de risque classiquement contreindiquant l’option médicale.
INDICATION DE CHIRURGIE SECONDAIRE APRÈS
TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX
État hémodynamique altéré, épanchement péritonéal symptomatique, douleurs abdominales pelviennes croissantes et rebelles.
L’apparition d’un effet indésirable du traitement médical alors qu’une
nouvelle injection serait nécessaire avec une réascension des bhCG
plasmatiques doit faire discuter un changement de thérapeutique.
Combien de doses de MTX ?
La littérature est peu prolixe. Un essai publié dans le Lancet en 97,
avec tirage au sort sur plusieurs centres n’a pas montré de supériorité
des injections répétées de MTX par comparaison au traitement
cœlioscopique conservateur. Les essais ultérieurs tendent à montrer de
meilleurs résultats des doses répétées de MTX.
57
HARVEY
Il semble utile de rappeler que le traitement de référence est
cœliochirurgical et que ce dernier sera traité dans le chapitre suivant.
Chaque méthode n’a pas un succès de 100 %, ce qui est considéré
comme une faille du traitement varie selon la méthode.
En cas de traitement chirurgical radical la reprise chirurgicale, en
cas de traitement chirurgical conservateur une réascension des bhCG
conduisent au traitement médical par MTX, et si malgré cet ajout le
taux ne baisse pas on ne parlera d’échec que si une réintervention
chirurgicale est utile. Enfin, en cas de traitement médical premier,
l’échec est-il la répétition des doses ou plus volontiers la nécessité d’une
cœlioscopie ?
CONCLUSION
Le traitement médical de la GEU a une place entière dans
l’approche thérapeutique de cette pathologie qui a toujours un risque
vital. Un diagnostic précoce en est la clé. Mais ceci ne se conçoit
qu’avec une collaboration étroite médicochirurgicale au sein d’une
équipe rodée au passage d’une méthode à une autre. La publication de
Gervaise [40] constitue une synthèse de cette prise en charge.
58
LA GROSSESSE EXTRA-UTÉRINE. TRAITEMENT MÉDICAL
: TECHNIQUES, AVANTAGES ET INCONVÉNIENTS
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