LES MALADIES HEMORRAGIQUES LES MALADIES

DEPISTAGE DU RISQUE
HEMORRAGIQUE
L INTERROGATOIRE est la méthode la
L'INTERROGATOIRE
plus sensible de dépistage du risque
hémorragique
 Il n'existe pas à ce jour de test global
d'étude de l'hémostase
 Les
L maladies
l di hémorragiques
hé
i
les
l plus
l
fréquentes échappent aux examens
biologiques usuels

LES MALADIES
HEMORRAGIQUES
LES BONNES QUESTIONS
1 - Avez-vous fréquemment les gencives qui saignent?
…spontanément ou au brossage des dents
2 - Avez-vous fréquemment des saignements de nez?
…depuis quand?
3 - Est-ce que vous vous faites facilement des bleus?
…même sans vous cogner?
4 - Lorsque vous vous coupez, est-ce que vous saignez
longtemps?
LES BONNES QUESTIONS
5 - Quand vous allez chez le dentiste, est-ce qu'il trouve
que vous saignez trop facilement?
6 - Est-ce que vous avez déjà eu des hémorragies
-sans raison?
-après une intervention chirurgicale?
- après un accouchement?
7 - Est-ce que vous supportez bien l'aspirine?
8 - Avez-vous
A
d règles
des
è l très
t è abondantes?
b d t ?
9 - Est-ce que l' on a parlé d'hémophilie ou d'hémorragies
chez un membre même éloigné de votre famille?
MALADIES HEMORRAGIQUES:
Congénitales/Acquises

Maladies
a ad es de l’Hémostase
é ostase p
primaire
a e
– Thrombopénies: acquises
– Thrombopathies : congénitales
– Maladies de Willebrand: Congénitales

Maladies de la Coagulation
MALADIES HEMORRAGIQUES

Maladies de l’Hémostase primaire
– Thrombopénies
– Thrombopathies
– Maladies de Willebrand
– Déficits monofactoriels: Congénitaux


Déficit VIII ou IX: Hémophilies
Autres déficits rares
– Déficits de plusieurs facteurs: acquis
THROMBOPENIE
THROMBOPATHIES
Contrôle EDTA
Myélogramme

Normal
A
Anormal
Thrombopénie
périphérique
Thrombopénie
centrale
Immuno: PTI
- Destruction
Infectieux (HIV...)
- Aplasie
Autres (Médic
(Médic...))
- Myélofibrose
y
- Leucémies
- Consommation
CIVD
PTT
- Myélodysplasies
- Cancers
- Causes rares
- Sequestration
Rate
Congénitales
g
– Thrombopathies membranaires:
Glanzmann, Jean-Bernard-Soulier…
– Thrombopathies non membranaires

Acquises
– Médicamenteuses:
Médi
t
antiplaquettaires
ti l
tt i
– Lors d’hémopathies
THROMBOPATHIES

Diagnostic
g
– Laboratoire spécialisé: agrégométrie, cytométrie,
tests spécifiques

MALADIES HEMORRAGIQUES

– Thrombopénies
– Thrombopathies
– Maladies de Willebrand
Traitement
– Pas de traitement de fond

Maladies de l’Hémostase primaire
Acide tranexamique
– Transfusions plaquettaires si hémorragies
– Greffe de moelle dans les formes graves
EPIDEMIOLOGIE
HISTORIQUE
 1926
Erik Von Willebrand
– Famille de l’archipel Aaland en
Finlande
– Pseudohémophilie
 1971 Laurell  Protéine : Facteur
Von Willebrand VWF

Due à une déficit plus ou moins complet en
facteur Willebrand

La plus fréquente des anomalies constitutionnelles
de l’hémostase
Souvent sous-diagnostiquée
La fréquence : 1 pour mille à un pour cent
cent.
Italie 8000/M

La transmission est autosomique souvent
dominante.
Sousendothélium
PHYSIOPATHOLOGIE
Facteur
Willebrand

GP Ib
Fonction du vWF:
– Interaction des plaquettes avec la paroi
vasculaire lésée
– Transport et protection du facteur VIII
MANIFESTATIONS CLINIQUES
MANIFESTATIONS CLINIQUES



Maladie très hétérogène dans son expression:
– Clinique
– Phénotypique
– Génotypique
La caractérisation du type et sous-type est
importante pour guider le choix thérapeutique
Hémorragies cutanéo-muqueuses:
–
–
–
–
–
–


Ecchymoses
Épistaxis
Gingivorragies
Ménorragies
Hémorragies gastro-intestinales
Hémorragies
g amygdaliennes
yg
Hématomes cutanés profonds ou intramusculaires rares
Hémarthroses, hémorragies rétropéritonéales ou intraabdominales (formes graves)
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
MANIFESTATIONS CLINIQUES




Manifestations hémorragiques fréquentes après
avulsion
l i dentaire,
d t i acte
t chirurgical
hi
i l ou
traumatisme
Tendance hémorragique s’atténue avec l’âge
Dans une même famille l’intensité de la maladie
peut différer d’un sujet à l’autre
Association angiodysplasies digestives et maladie
de Willebrand (formes graves et variants moléculaires)

Dépistage:
– Interrogatoire: syndrome hémorragique

Diagnostic
– TCA allongé, Temps de Quick normal


– Ou,
Ou directement: dosages Willebrand



Maladie de Willebrand:
les problèmes biologiques
=> dosage F VIII, IX, XI
F VIII bas: toujours doser le F Willebrand
vWF Rco = activité cofacteur de la ristocétine
vWF Ag = antigène Willebrand
F VIII
Electrophorèse du VWF dans un gel d’agarose
contenant un agent dissociant
Variation du taux de vWFAg

Grossesse
 Stress
 Inflammation
 Infection
 Traitement OP
 Taux de vWFAg
augmente avec l’âge


Plus faible chez les
sujets du groupe O

D’après
Hématologie
Vol1,n°3
Mai-juin
1995
MALADIES DE WILLEBRAND:
Classification
Maladie de Willebrand Type 1
Type 1 Déficit quantitatif partiel
Sous-type en fonction vWFplaquettaire
Type 2 Déficit qualitatif
Distribution anormale des multimères
Type 3 Déficit quantitatif total
Profil normal
Maladie de Willebrand type 2A
Maladie de Willebrand type 2
Anomalies qualitatives du vWF
 Transmission autosomale (dominante /récessive)
 Fréquence  15-20 %

vWFAG /nle < VWFRCo 
 Distibution anormale des multimères de vWF
 Sous-types :anomalies structurales et
fonctionnelles distinctes

Déficit quantitatif
Type 1
10-12% et ¾ des v. type 2
 Transmission autosomique dominante (récessive
dans IIC)
  affinité du vWF pour la GPIb/IX
 TS, vWFRCo   , vWFAg nle/ 
 Multimères de PM intermédiaire et plus élevé sont
absents dans le plasma (variable dans les
plaquettes)

MALADIE de WILLEBRAND:
TRAITEMENT

Traitement non spécifique
– Compression locale, méchage,colle biologique,
oestroprogestatifs, inhibiteurs de la fibrinolyse

Correction de l’hémostase primaire et de la
coagulation: 2 possibilités
 La
DDAVP(1
(1-déamino-8-D-arginine
déamino 8 D arginine vasopressine) ou
desmopressine
MALADIE de WILLEBRAND:
TRAITEMENT
Le choix dépend:
Type et gravité de la MW
 Réponse à la DDAVP
 Situation
Sit ti clinique
li i

 Les
concentrés plasmatiques de facteur
Willebrand
La desmopressine: DDAVP
Analogue synthétique de la vasopressine
Minirin*, Octim*
 Induit la libération du vWF et du F VIII à partir
des compartiments cellulaires
 Réponse rapide mais transitoire
 Epuisement des réserves: tachyphylaxie

Willebrand: DDAVP
Effets secondaires:
 Rarement sévères
 Vasodilatation modérée, flush facial
 Céphalées, nausées, douleurs abdominales
 Accidents
A id t thrombo-emboliques
th
b
b li
10/433000
sujets traités
 Hyponatrémie => Restriction hydrique
Concentrés plasmatiques de facteurs
Willebrand


Très haute pureté +/- riche en F VIII
Efficace dans tous les types de maladie de
Willebrand
– Wilfactin* : concentré de facteur Willebrand
de très haute pureté(VIII0)
– En
E urgence, nécessité
é
ité d’injecter
d’i j t aussii du
d F VIII
MALADIES HEMORRAGIQUES:
Congénitales/Acquises

Maladies
a ad es de l’Hémostase
é ostase p
primaire
a e
– Thrombopénies: acquises
– Thrombopathies : congénitales
– Maladies de Willebrand: Congénitales

Maladies de la Coagulation
– Déficits monofactoriels: Congénitaux


Déficit VIII ou IX: Hémophilies
Autres déficits rares
– Déficits de plusieurs facteurs: acquis
Facteur Tissulaire
XII -> XII a
XI
XI a
VII
FT-VIIa
IX
VIII
LES HEMOPHILIES: A et B
VIIIa IXa
X
t -PA
Va Xa
V
II
Fibrinogène
Plasminogène
u -PA
Plasmine
IIa
Fibrine
PDF
HEMOSTASE
PRIMAIRE
COAGULATION
FIBRINOLYSE
Facteur Tissulaire (FT)
Facteur Tissulaire (FT)
XII -> XII a
XII -> XII a
VII
FT- VIIa
XI -> XI a
FT- VIIa
XI -> XI a
IX
VII
IX
Hémophilie B
VIII
IXa
X
V
Va Xa
VIII
VIIIa
X
Hémophilie A
V
Va Xa
Fibrinogène
II --------> IIa
Fibrinogène
II --------> IIa
XIIIa
Fibrine
GENETIQUE des HEMOPHILIES
HEMOPHILIE:
CRITERES DE SEVERITE
Chromosome X
Facteur VIII
0% 1%
5%
Sévère Modérée
30%
Mineure
50%
XIIIa
Fibrine
Facteur IX
100%
186 kb, 26 exons
34 kb, 8 exons
HEMOPHILIE: TRANSMISSION
XY
XY
XhY
HEMOPHILIE: TRANSMISSION
XXh
XX
XY
XXh
XY
XhY
XXh
XX
XXh
XY XY XX XX XY XY XXh XXh XY XY XX XX XY XhY XX XXh
HEMOPHILIE: SYMPTOMES ET
COMPLICATIONS HEMORRAGIQUES
COMPLICATIONS
HEMORRAGIQUES
DE
L’HEMOPHILIE
● Localisations cutanées et musculaires
● Localisations osteo-articulaires
● Autres
HEMATOMES: LOCALISATIONS DANGEREUSES
HEMOPHILIE: SYMPTOMES ET
COMPLICATIONS HEMORRAGIQUES
● Localisations cutanées et musculaires
– Quelques définitions


ecchymoses: « bleus »
hématomes : « boules de sang »
– Ecchymoses:



Quasi constantes, souvent révélatrices
Parfois spectaculaires, rarement graves:
Traitement rarement nécéssaire
– Hématomes:

Traitement en général nécessaire
Crâne: Hématome intracérébral, cervelet
Plancher de la bouche:
compression trachée,
vaisseaux
Creux axillaire: Compression
vaisseaux et nerfs
Rachis: Compression moelle
epinière, racines nerveuses
Psoas: quantité, erreurs diag
Avant-bras: volkmann
Main: rétraction, fonctions
Fessier: Taille, compression
nerf sciatique
Creux inguinal, scarpa:
Compression vaisseaux et
nerfs
La gravité peut être liée
– A la taille
– A la localisation ++

Œil: Compression nerf optique
Tibias: compressions nerfs
Creux poplité, mollets
Compression nerfs et
vaisseaux
HEMOPHILIE: SYMPTOMES ET
COMPLICATIONS HEMORRAGIQUES
HEMOPHILIE: SYMPTOMES ET
COMPLICATIONS HEMORRAGIQUES
● Localisations cutanées et musculaires
– Saignements extériorisés
● Saignements de nez: epistaxis
● Saignements de gencives: gingivorragies
● Saignements dans les urines: hématurie
● Saignements digestifs:
– Voie haute: hématémèse
– Voie basse: rectorragie, melaena
HEMARTHROSES
● Localisations cutanées et musculaires
● Localisations osteo-articulaires
● Autres
HEMARTHROSES
● Hémathrose aiguë
Ce qui se passe:
Ce que le sujet ressent:
– Saignement dans l’articulation
Signes prémonitoires:
Gène, picotements
– Accumulation de sang
Tension, augmentation de
volume, douleur
– Inflammation
Douleur ++, chaleur,
Attitude antalgique
– Résorption du sang
Amélioration des signes
– Fin de l’épisode
Articulation normale
HEMARTHROSES
HEMARTHROSES
● Hémathrose subaiguë
– Conséquence
é
de la répétition
é é
des hémarthroses
é
– Diagnostic:
● Hémathrose aiguë
● Hémarthrose subaiguë
● Arthropathie chronique
● Il persiste des signes entre les hémarthroses
– Articulation un peu enflée, chaude
– Douleur sourde
– Petite limitation parfois
● Hémarthroses moins nettes
– Souvent moins douloureuses
● Correspond souvent à une hypertrophie de la synoviale
Nécessite une décision thérapeutique rapide pour
éviter l’arthropathie chronique
HEMARTHROSES
HEMARTHROSES
● Arthropathie chronique
– Circonstances:
● Hémathrose aiguë
● Hémarthrose subaiguë
● Arthropathie chronique
●
●
●
Apparaît après un délai variable, après de nombreuses
hémarthroses aiguées et des hémarthroses subaiguës négligées
Comporte des lésions articulaires irréversibles
Touche le genou (30%), le coude (30%), la cheville (25%) les
autres articulations plus rarement
– Diagnostic:
●
●
●
Articulation
A
ti l ti retse
t hypertrophique,
h
t hi
déviée
dé ié ett instable
i t bl
Réduction de la fonction articulaire
Amyotrophies, et suivant les articulations: flessum, valgus,
retractions capsulaires
– Traitements :
●
chirurgie
ARTHROPATHIES SEVERES avec DEFORMATION
en fonction de l’âge
80
70
60
50
% patients
40
arthropathie
30
0à9
10 à 19
20 à 29
30 à 39
40 à 49
20
10
0
Severe
Modérée
Fruste
TRAITEMENTS de
l'HEMOPHILIE
Total
Ages
D’après Zhang et al. Hemophilia 2003
HEMOPHILIES:
Traitements
● Traitements substitutifs:
– Facteur VIII / Facteur IX
– Dérivés plasmatiques / Produits recombinants
– Utilisables uniquement en I.V.
● Dosages
g
– 1 unité = activité de FAH présente dans 1 ml de
plasma
HEMOPHILIE A:
PRODUITS DISPONIBLES
● Dérivés plasmatiques
● Factane R
 Haemate P R
● Produits recombinants
● Cellule CHO:
● Cellule BHK:
Advate R
Kogenate BayerR
Helixate NexgenR
 F VIII délété: Refacto R
HEMOPHILIE B:
PRODUITS DISPONIBLES
● Dérivés plasmatiques
– Plasma origine française, pdt nanofiltré
● Betafact R
– Produits importés
 Mononine R
 Octafix R
● Recombinants
● Benefix R
TRAITEMENTS DES HEMOPHILIES:
Quelques chiffres

Nombre d’hémophiles dans le monde:
350 000

Nombre d’hémophiles traités:
70 000
HEMOPHILIES:
SITUATION CLINIQUES à TRAITER
4 Situations
● Accident hémorragique
● Intervention chirurgicale
● Prophylaxie
 Primaire
 Secondaire
● Anticoagulant circulant