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Mise au point
Tnf-α et insulino-résistance
P. Peraldi
Obésité et résistance à l’insuline
L’obésité a été classée en tant qu’épidémie
par l’Organisation mondiale de la santé. Bien
que la suralimentation joue très probablement
un rôle important dans le développement de
ce syndrome, les causes de “l’inégalité devant
l’obésité” restent encore mal connues et
dépassent le propos de cet article. Les effets
néfastes de l’obésité sur la santé sont connus
depuis l’Antiquité. “Les personnes qui ont
naturellement beaucoup d’embonpoint sont
plus exposées à une mort subite que les
personnes maigres”, exprimait Hippocrate
(Ve siècle avant notre ère) par un de ses
aphorismes. Une grande partie des troubles
des patients est liée à l’état de résistance à
l’insuline présente chez les obèses. Cette
résistance à l’insuline, associée à des perturbations du fonctionnement pancréatique, est
responsable du déclenchement du diabète de
type 2, ou non insulino-requérant, et des
pathologies micro- et macrovasculaires associées.
Les obèses représentent environ 80 % de la
population diabétique, tous types confondus.
Les causes de l’association entre résistance à
l’insuline et obésité n’ont pas été totalement
élucidées. Plusieurs molécules circulantes,
telles que le glucose, l’insuline et les acides
* INSERM U145, IFR50,
faculté de médecine, Nice.
l’insuline observée lors de chocs septiques et
de certains cancers a été suspecté.
TNF-α et souris obèses
gras libres, sont probablement en partie
responsables du maintien et de l’accentuation
du diabète des patients obèses. Cependant, les
niveaux circulants de ces molécules sont élevés
lorsque l’état de résistance à l’insuline est
déjà établi. Elles ne peuvent donc pas rendre
compte du déclenchement de la résistance à
l’insuline. La découverte de “la” molécule clé
de la résistance à l’insuline et la mise au point
de composés pharmaceutiques pouvant
contrecarrer son effet auront des répercussions
importantes scientifiques et, bien évidemment,
économiques pour le groupe pharmaceutique
qui déposera les brevets adéquats.
Les premières observations
Le TNF-α est une cytokine sécrétée principalement par les macrophages lors du processus
d’inflammation. Elle est également produite
par d’autres types cellulaires et exerce plusieurs
effets dépendant du type cellulaire étudié,
allant du déclenchement de la mort cellulaire
à la stimulation de la croissance cellulaire. En
1993, le laboratoire du Dr Spiegelman mettait
en évidence que cette cytokine était surexprimée
par les adipocytes de souris obèses (1). Cette
surexpression joue probablement un rôle dans
la résistance à l’insuline, puisque l’injection
d’anticorps qui neutralisent le TNF-α améliore
la sensibilité à l’insuline de rats obèses. Ces
résultats se sont accordés avec des travaux
antérieurs qui ont montré que l’injection de
TNF-α à des rongeurs (2) et à l’homme (3)
induisait un état de résistance à l’insuline. De
même, le rôle du TNF-α dans la résistance à
Plusieurs observations indiquent que le TNF-α
joue un rôle important dans l’état de résistance
à l’insuline des rongeurs obèses. Tout
d’abord, on retrouve des niveaux élevés
d’ARN messager du TNF-α dans le tissu
adipeux de tous les modèles d’obésité de
rongeurs étudiés jusqu'à présent (ob/ob,
db/db, tub/tub, KKAy, souris transgéniques
dépourvues de tissu adipeux brun, etc. [1]).
De même, plusieurs travaux ont montré une
amélioration de la sensibilité à l’insuline de
rongeurs obèses après neutralisation du TNF-α
(que ce soit par injection d’anticorps neutralisants ou par “thérapie génique” en utilisant
un adénovirus produisant la partie extracellulaire du récepteur du TNF-α [4]). Les
résultats obtenus en utilisant des souris
transgéniques ont confirmé le rôle du “module”
TNF-α dans la résistance à l’insuline. Ainsi,
des souris invalidées pour le TNF-α (5, 6) ou
pour les récepteurs du TNF-α (5) et rendues
obèses ont une insulinémie et une glycémie
diminuées par rapport à leurs contrôles sauvages.
La modification de ces paramètres, bien que
ne revenant pas totalement aux valeurs observées
chez des souris “maigres”, indique clairement
que la disparition du “module” TNF-α lors
de l’obésité est associée à une meilleure
sensibilité à l’insuline.
Mécanisme de signalisation et
phosphorylation d’IRS-1
Dans l’obésité, la diminution de l’activité
tyrosine-kinase du récepteur de l’insuline et
de sa voie de signalisation est considérée
comme une des causes de la résistance à
l’insuline observée lors de ce syndrome. Le
TNF-α pourrait être responsable de cette
diminution d’activité de la kinase. Ainsi, la
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neutralisation de TNF-α chez des rongeurs
obèses (qui conduit à une amélioration de la
sensibilité à l’insuline de ces animaux)
provoque une augmentation de l’activité
tyrosine-kinase du récepteur de l’insuline
ainsi que de la phosphorylation de son substrat,
l’IRS-1 (7). De même, les souris transgéniques obèses dépourvues de TNF-α ont un
récepteur de l’insuline plus actif que celui des
souris obèses sauvages (5). Au niveau cellulaire,
le traitement de cellules en culture par du
TNF-α induit une atténuation de la voie de
signalisation de l’insuline (8). À ce niveau, un
certain nombre de points de divergence
apparaissent. En effet, certains chercheurs
évoquent le fait que le TNF-α provoque une
diminution de l’activité de la tyrosine-kinase
du récepteur de l’insuline et, par conséquent,
de la phosphorylation de son substrat, l’IRS-1.
D’autres n’observent qu’une diminution de la
phosphorylation d’IRS-1, alors que certains
n’observent enfin aucun effet du TNF-α sur la
voie de signalisation de l’insuline (9, 10). Ce
dernier groupe mis à part, la plupart des chercheurs s’accordent sur certaines des étapes
clés, contrôlées par le TNF-α, qui sont responsables de l’inhibition de la voie de signalisation de l’insuline. Parmi les deux récepteurs du TNF-α (p55TNFR et p75TNFR),
seul p55TNFR est responsable de la résistance à l’insuline dans les cellules en culture (11)
et chez les rongeurs (12). L’activation de
sphingomyélinases et la production de céramides seraient une deuxième étape importante
(11, 13). Enfin, le TNF-α induit une phosphorylation sur sérine d’IRS-1 (14, 15). Cette
phosphorylation d’IRS-1 est un élément clé
par lequel le TNF-α induit une atténuation de
la voie de signalisation de l’insuline. Comme
attendu, l’effet de cette phosphorylation est
différent selon les auteurs.
Le TNF-α transforme l’IRS-1 en
un inhibiteur du récepteur de
l’insuline
Selon Hotamisligil et al., IRS-1 phosphorylé,
en réponse au TNF-α, inhibe l’activité tyrosinekinase du récepteur de l’insuline, in vitro et in
vivo (14). Cette forme “inhibitrice” d’IRS-1
est retrouvée dans des adipocytes en culture
traités par du TNF-α, mais aussi dans les
muscles et le tissu adipeux de souris obèses
(14). Le mécanisme qui conduit à l’inhibition
de l’activité tyrosine-kinase du récepteur de
l’insuline ainsi que les kinases responsables
de cette phosphorylation n’ont pas été identifiés.
La glycogène-synthase-kinase 3 (GSK3) est
candidate, puisqu’elle phosphoryle l’IRS-1
sur sérine et le transforme en inhibiteur du
récepteur de l’insuline (16). Cependant,
l’implication de la GSK3 dans l’obésité et
dans la voie de signalisation du TNF-α n’a
pas encore été démontrée.
Le TNF-α transforme l’IRS-1 en
un mauvais substrat du
récepteur de l’insuline
La deuxième hypothèse (qui n’exclut pas la
première) serait que la phosphorylation
d’IRS-1 en réponse au TNF-α diminuerait
l’association entre le récepteur de l’insuline
et IRS-1 et par conséquent la phosphorylation
sur tyrosine d’IRS-1 (17). Plusieurs kinases,
capables de phosphoryler l’IRS-1, et de le
“découpler” du récepteur de l’insuline, ont
été proposées. Ainsi, la MAP-kinase, qui est
activable par le TNF-α, phosphoryle l’IRS-1
sur sérine et le transforme en un mauvais
substrat du récepteur de l’insuline (18). Par
conséquent, l’effet du TNF-α sur la voie de
signalisation de l’insuline est inhibé par un
inhibiteur de la MAP-kinase (19). Un autre
membre de la famille des MAP-kinases, la
kinase Jnk, est aussi activée en réponse au
TNF-α, s’associe à l’IRS-1 et la phosphoryle
sur le résidu sérine 307 (20). Les cellules
exprimant un IRS-1 muté sur cette sérine
deviennent résistantes à l’effet du TNF-α sur
la voie de signalisation de l’insuline. La sérine
307 pourrait aussi être phosphorylée par la
PI3-kinase (21). Un autre groupe propose
que, dans des myotubes, le TNF-α induise la
phosphorylation d’IRS-1 sur les serines 636
et 639 par la cascade PI3-kinase-PKB-mTOR
(22). Cette phosphorylation serait due à
mTOR, car cette kinase s’associe directement
avec l’IRS-1, et les sérines 636 et 639 se trouvent
dans des sites consensus de phosphorylation
par mTOR. De même, PTEN, une lipidephosphatase qui a la fonction inverse de la
PI3-kinase, antagonise les effets inhibiteurs
du TNF-α. À l’inverse, d’autres proposent
que la PKB phosphoryle IRS-1, conduisant à
une phosphorylation prolongée et donc une
activation sur tyrosine d’IRS-1 (23). Enfin, en
tant qu’inhibiteur indirect de la PKB et du
transport de glucose en réponse à l’insuline,
PTEN est une molécule qui antagonise l’effet
de l’insuline (24).
Autres mécanismes possibles
D’autres molécules pourraient rendre compte
de la résistance à l’insuline induite par le
TNF-α. Ainsi, l’implication de protéines
tyrosine-phosphatases, capables de déphosphoryler et désactiver récepteur de l’insuline
et IRS-1 en réponse au TNF-α, a été suggérée
(25-27). Le TNF-α antagonise aussi les effets
hémodynamiques de l’insuline, ce qui pourrait
diminuer l’accessibilité du glucose au muscle
et donc la captation de glucose par cet organe,
induisant un état de résistance à l’insuline
(28). Enfin, plusieurs petites protéines possédant
des domaines SH2 sont aussi capables
d’interférer avec la voie de signalisation de
l’insuline telles que Grb10, Grb14 (29, 30) et
les SOCS (31, 32). Leur rôle dans l’obésité et
dans la voie de signalisation du TNF-α reste
à étudier.
Inhibition de l’effet du TNF par
les thiazolidinediones (TZD)
Les TZD (troglitazone, pioglitazone, etc.)
forment une classe de molécules utilisées
pour lutter contre la résistance à l’insuline des
patients obèses (33). Ce sont des ligands pour le
facteur de transcription PPARγ, qui est impliqué
dans la différenciation adipocytaire. Le mécanisme
exact par lequel ces molécules augmentent la
sensibilité à l’insuline n’a pas encore été totalement résolu. Il a cependant été observé que
les TZD interfèrent avec le TNF-α. Tout
d’abord, elles diminuent la production de
TNF-α de rongeurs (34) et d’humains obèses
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(35), mais elles sont aussi capables d’interférer
avec le mécanisme par lequel le TNF-α inhibe
la voie de signalisation de l’insuline (36-39).
TNF-α
Récepteur
de l'insuline
P55 TNFR
Obésité
SMase
Le TNF-α chez l’homme
céramides
Si, chez les rongeurs, le rôle du TNF-α dans
l’état de résistance à l’insuline lors de l’obésité
semble établi, son rôle chez l’homme est
encore débattu. Plus d’une vingtaine d’études
ont été effectuées pour comparer les niveaux
d’expression du TNF-α chez les individus
obèses et minces. Les résultats obtenus divergent.
Plusieurs auteurs observent une augmentation
des taux de TNF-α chez les patients obèses,
qu’ils soient circulants ou exprimés au niveau
des adipocytes (40-56). Dans ces études, la
corrélation entre expression de TNF-α et
obésité est souvent meilleure quand l’état de
résistance à l’insuline des patients est pris en
compte. Dans d’autres études, l’association
entre TNF-α et obésité est observée uniquement
chez la femme (57) ou dans les situations
d’obésité morbide (58). D’autres auteurs
n’observent aucune corrélation (59-61). De
même, l’existence d’un polymorphisme au
niveau du gène du TNF-α (G308A) associant
le TNF-α au degré d’obésité ou à la résistance
à l’insuline est très débattue (62-72). Enfin,
lors des deux tests cliniques de neutralisation
de TNF-α effectués chez des patients obèses,
aucune amélioration de la sensibilité à l’insuline n’a été observée (73, 74).
Conclusion
Les résultats négatifs apportés par ces
études cliniques sont assez décourageants.
Cependant, il ne faut pas perdre de vue que
l’ensemble des résultats obtenus chez les
rongeurs proviennent de l’étude d’animaux
fortement consanguins, où l’obésité a été
provoquée par création d’un état hyperphagique ou par un régime riche en lipides. À
l’inverse, chez l’homme (population plus
hétérogène), il est admis que les causes de
?
?
?
MAPK
?
Jnk
?
?
-
?
P
P13-kinase ?
mTor
GSK-3
SOCS
Grb10
Grb14
Ser
-
+
P
IRS-1
Tyr
noyau
Figure 1. Mécanismes moléculaires de l’effet du TNF-α sur la voie de signalisation de l’insuline.
l’obésité sont plurifactorielles. Deux obèses
peuvent l’être pour des raisons différentes, et
l’obésité individuelle est due à la combinaison
de plusieurs facteurs : génétiques, socioculturels
ou autres. Il est probable que cette “combinaison”
de facteurs soit différente d’un obèse à
l’autre. Il semblerait logique que la résistance
à l’insuline associée à l’obésité soit aussi le
fait de plusieurs facteurs déclenchants (TNFα, acides gras, hyperglycémie, etc.), qui
varient d’un individu à l’autre ainsi que d’un
type d’obésité à un autre. Cela est suggéré par
le fait qu’il n’existe pas de relation linéaire
entre résistance à l’insuline et degré d’obésité et explique peut-être aussi l’abondance de
molécules qui ont été impliquées dans la
résistance à l’insuline. Comme il existe plusieurs
types de cancer (tous caractérisés par une
prolifération anarchique des cellules mais
causés par différents oncogènes), il pourrait
aussi exister différents types de résistance à
l’insuline, définis par des associations
diverses de facteurs déclenchants. Il est ainsi
possible que certaines résistances à l’insuline
soient dépendantes du TNF-α (et d’autres
facteurs), tandis que d’autres le seraient
moins ou pas du tout. Cela expliquerait
l’apparente controverse observée à propos de
l’expression de TNF-α chez les patients
obèses ; certains le surexpriment tandis que
d’autres non. Dans ce sens, il est regrettable
que, lors des deux essais cliniques effectués,
le niveau d’expression de TNF-α des patients
obèses n’ait pas été étudié.
Ainsi, la recherche d’une cause “majeure” de
la résistance à l’insuline chez l’homme est
probablement utopique en raison de l’existence
de plusieurs types de résistance à l’insuline.
La nécessité de la création d’une classification
de ces différents types de résistance à l’insuline semble cruciale pour envisager de traiter
de façon efficace cette pathologie.
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Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume V, n° 5, septembre-octobre 2001