Sepsis sévère et choc septique

Transcription

D o s s i e r
d
u
C
N
H
I
M
Revue d’évaluation sur le médicament
2004, XXV, 3
Publication bimestrielle
juillet 2004, XXV, 3
Évaluation
thérapeutique
Sepsis sévère et
choc septique :
données actuelles
Place de la
protéine C activée
Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament
ISSN 0223.5242
Sommaire
Dossier du
CNHIM
Sepsis sévère et choc septique :
données actuelles
Place de la protéine C
2004 Tome XXV, 3
Le CNHIM est une association indépendante à
but non lucratif (loi 1901) dont la vocation est
de dispenser une information rigoureuse et
scientifique sur le médicament.
É
Tous les articles publiés dans Dossier sont le fruit
d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme,
entre les rédacteurs-signataires, le comité de
rédaction, et la rédaction du CNHIM d'une part, le
comité de lecture et certains experts, spécialistes
du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet,
Dossier du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse
scientifique critique, la plus objective possible.
Malgré tout le soin apporté à l’élaboration de
Dossier du CNHIM, une erreur peut se glisser
dans les informations diffusées. Les lecteurs doivent donc conserver la plus grande vigilance
dans l’exploitation des données à leur disposition.
a
Directeur de la Publication : J.F. Latour
Rédaction
Rédacteur en chef : M.C. Husson
Secrétaire de rédaction : C. Fréville
Comité de rédaction :
D. Dardelle
(Suresnes), Albert Darque (Marseille), I.
Jolivet (Paris), V. Lecante (Paris), S. Limat
(Besançon), B. Sarrut (Paris).
Comité de lecture : C. Advenier (Versailles), P.
Assayag (Paris), A. Baumelou (Paris), P. Beaufils
(Paris), C. Buffet (Bicêtre), D. Brossard (SaintGermain en Laye), D. Cabrol (Paris), A. Certain
(Paris), J.M. Extra (Paris), P. Faure (Paris), M.
Feuilhade de Chauvin (Paris), C. Guérin (Paris), P.M.
Girard (Paris), P. Maire (Lyon), C. Montagnier (Paris),
M. Ollagnier (St Etienne), B. Quinet (Paris), X.
Sauvageon (Paris), E. Singlas (Paris), G. Vedel
(Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon).
Rythme de parution: 6 numéros par an
N° ISSN 0223.5242.
N° de commission paritaire : G 82049
: ESE
2, rue Emile Zola, 77450 Montry
IMPRESSION
CENTRE NATIONAL HOSPITALIER
D'INFORMATION SUR LE MÉDICAMENT
(CNHIM)
Hôpital de Bicêtre - 78, rue du Général Leclerc
94272 Le Kremlin Bicêtre cedex - B.P. 11
Tél : 01 56 20 25 50 - Fax : 01 46 72 94 56
Mél : [email protected]
Président : J.F. Latour
Président fondateur : A. Mangeot †
Directrice : M.C. Husson
Secrétariat-Abonnement : H Yahia
Conseil d'Administration : Ph. Arnaud (Rouen),
F. Ballereau (Nantes), J.E. Bazin (Clermond
Ferrand), M. Bourin (Nantes), E. Boury (Lomme),
B. Certain (Paris), F Chast (Paris), A Coulomb
(Paris), B. Dieu (Rouen), E. Dufay (Lunéville), R.
Farinotti (Paris), B Fervers (Lyon), JE Fontan
(Bondy), C Guerin (Paris), A Graftieaux (Châlons
en Champagne), J. Grassin (tours), JF Latour
(Lyon), G. Le Pallec (Paris), Ph. Lechat (Paris), M.
Leduff (rennes), H. Lepage (Paris), K. Lhopiteau
(Paris), AM Liebbe (Compiègne), J. Maldonado
(Marseille), Ch Marty (Paris), J.L. Prugnaud
(Paris), P. Queneau (St Etienne), M Ricatte
(Paris), S. Robert Piessard (Nantes), P. Sado
(Rennes), Th. Vial (Lyon), M.C. Woronoff-Lemsi
(Besançon).
v
l
u
a
t
i
o
n
t
h
é
r
a
p
e
u
t
i
q
u
e
1. Introduction
3
2.1. Définitions et classification :
Définitions - Classifications
3
2.3. Conséquences viscérales du choc septique :
Conséquences cardio-circulatoires - Conséquences pulmonaires - Conséquences hépatiques - Conséquences métaboliques - Conséquences surrénaliennes- Conséquences rénales
- Conséquences cérébrales - Conséquences hématologiques
6
3.1. Épidémiologie
9
10
2. Physiopathologie du choc septique : approche à
la thérapeutique
3
2.2. Libération des médiateurs :
Les différents médiateurs - Conséquences
4
3. Incidence, étiologie et mortalité du choc septique
9
3.2. Étiologie :
Germes responsables - Portes d’entrée - Infections nosocomiales
3.3. Mortalité, facteurs de risque et co-morbidités :
Mortalité - Facteurs de risque - Co-morbidité
11
4.1. Éléments diagnostiques :
Diagnostic durant la phase précoce - Diagnostic de l’état de choc
- Diagnostic différentiel de l’état de choc - Examens paracliniques
13
4. Diagnostic et pronostic
13
4.2. Évolution et pronostic :
Facteurs pronostiques - Scores de gravité
14
5.1. Les objectifs du traitement
5.2. Le traitement de l’infection :
Recherche du site infecté - Antibiothérapie
15
15
5. Stratégie thérapeutique
15
5.3. Le traitement symptomatique du choc
Remplissage vasculaire - Catécholamines - Corticoïdes Traitement de la coagulation et traitement immunomodulateurs - Protéine C - Protéine C activée
15
6.1. Généralités
6.3. Étude clinique : étude PROWESS
19
19
19
Annexes
26
6. Protéine C activée :
6.2. Mécanisme d’action de la protéine C activée dans le sepsis
7. Autres traitements étudiés
Résumés des derniers numéros parus
Au sommaire de Dossier du CNHIM depuis 1996
Bulletin d’abonnement
Dossier du CNHIM
participe à l’ISDB,
réseau international
de revues indépendantes de formation
thérapeutique.
19
23
Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans
ce numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41
du Code Pénal art. 425).Les articles de Dossier du
CNHIM sont indexés dans BIBLIOGRAPHIF ®.
Choc septique
Évaluation thérapeutique
données actuelles
Place de la protéine C activée
Résumé
Le sepsis est la réponse inflammatoire à l'infection et le choc septique en est l’expression la plus grave.
Véritable urgence médicale, il se traduit par une défaillance circulatoire aiguë responsable de désordres
hémodynamiques, métaboliques et viscéraux. En présence de l’agent pathogène (endotoxines et exotoxines), il y a libération de nombreux médiateurs - cytokines pro-inflammatoires (TNF-alpha, IL-1
bêta) et anti-inflammatoires qui jouent un rôle central dans la réponse de l’hôte à la septicémie. Le choc
septique se traduit par des troubles cardio-circulatoires (hypovolémie, modifications de la perméabilité capillaire, dysfonctions vasculaires et microvasculaires, chute des résistances périphériques et vasodilatation). Une atteinte pulmonaire de type SDRA, des troubles hépatiques, une insuffisance surrénalienne, une insuffisance rénale aiguë, une encéphalopathie et une CIVD sont également observés.
Parmi les nombreuses bactéries pathogènes impliquées, les plus fréquemment retrouvées sont les
bacilles à Gram négatif (présence de lipopolysaccharides au niveau de la paroi et capacité à libérer des
endotoxines). Les virus, les champignons et les parasites peuvent aussi - mais beaucoup plus rarement
- induire un choc septique. La recherche d'une porte d'entrée à l'infection et de facteurs de risque
(pathologies sous-jacentes, radiothérapie, dispositifs médicaux implantables), est essentielle.
Le diagnostic du choc septique repose sur l’anamnèse, l’examen clinique du patient et sur les résultats.
Un diagnostic différentiel doit être effectué. De nombreux scores généralistes ont été développés,
notamment l'”Acute Physiological Score Chronic Health Evaluation” ou APACHE, et l’indice de gravité
simplifié (IGS).
Le traitement du choc septique repose sur un traitement anti-infectieux probabiliste précoce et adapté.
La recherche d'un foyer infectieux peut nécessiter un geste chirurgical et le traitement symptomatique
des défaillances d’organes, en particulier la défaillance cardio-circulatoire (remplissage vasculaire, utilisation de catécholamines). La corticothérapie (hémisuccinate d’hydrocortisone) ne doit être envisagée
que chez les patients présentant un choc septique dont la gravité et, notamment, la persistance d’une
hypotension justifient l’emploi de doses très élevées et croissantes d’agents vaso-actifs
Récemment, il a été démontré que plusieurs inhibiteurs de la coagulation sont capables non seulement
d’améliorer les troubles de la coagulation, mais aussi de diminuer l’inflammation et de réduire la mortalité de différents modèles d’infections sévères. Parmi ces substances ayant fait l’objet d’essais de
phase III au cours du sepsis, dont l’antithrombine III et l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire
(Tissue Factor Pathway Inhibitor), la protéine C activée apparaît comme la thérapeutique la plus pertinente dans la protection de l’hôte contre la CIVD au cours du sepsis.
Sur la base de l’essai PROWESS, l'EMEA a accordé en 2002 une autorisation de mise sur le marché à la
protéine C activée ou drotrécogine alfa, dont le nom de spécialité en France est XIGRIS®, pour le traitement des patients adultes présentant un sepsis sévère avec plusieurs défaillances d'organe en complément à une prise en charge conventionnelle optimale.
Mots clés : agent pathogène, antithrombine III, catécholamine, corticothérapie, infection, choc septique, CIVD, cytokines, endotoxines, protéine C activée, score APACHE, sepsis, solutés de remplissage.
Nous remercions les laboratoires
qui participent à l‘impression de
Dossier du CNHIM en 2003.
Dossier du CNHIM 2004, XXIV, 3
Amgen, Pfizer
GlaxoSmithKline,
AstraZeneca, Aventis, Boehringer-Ingelheim,
Sanofi-Synthélabo, Servier
2
Choc septique
Daniel ANTIER1, Sébastien BAUER1, Jacqueline GRASSIN1, Annick LEGRAS2
et la participation du comité de rédaction
1. Service de Pharmacie, Hôpital Trousseau, CHU de Tours
2. Service de Réanimation Médicale, Hôpital Bretonneau, CHU de Tours
Remerciements : Djillali Annane (Garches), Jean-Pierre Cardinaud (Bordeaux), François Fourrier (Lille),
François Jardin (Boulogne Billancourt), Jean-Roger Le Gall (Paris), Corinne Tollier (Bicêtre)
1. Introduction
inflammatoire systémique et des dysfonctions d’organe qui y sont associées.
En bref
Le sepsis est la réponse inflammatoire à l'infection et
le choc septique en est l’expression la plus grave.
Véritable urgence médicale, il se traduit par une
défaillance circulatoire aiguë responsable de désordres hémodynamiques, métaboliques et viscéraux.
2. Physiopathologie du choc septique : approche à la thérapeutique
En bref
Le choc septique est un sepsis sévère avec hypotension persistante pendant au moins 1 heure malgré l'expansion volémique, nécessitant la mise sous
médicaments vaso-actifs.
La défaillance cardio-circulatoire observée au cours
du choc septique associe une hypovolémie absolue
et une atteinte myocardique précoce et une vasodilatation périphérique avec maldistribution des débits
sanguins régionaux.
Le sepsis peut être défini comme la réponse inflammatoire à l'infection et le choc septique comme son
expression la plus grave.
Véritable urgence médicale, le choc septique est une
défaillance circulatoire aiguë responsable de désordres hémodynamiques, métaboliques et viscéraux en
rapport avec une altération d'extraction de l'oxygène,
secondaire à l'invasion massive de l'organisme par un
agent infectieux. Son déclenchement peut être tributaire d'une virulence particulière de l'agent infectieux
responsable et d'un mauvais fonctionnement des
mécanismes de défense de l'hôte contre l'infection.
Mais, bien souvent, l’infection elle-même est contrôlée et ce sont les conséquences de la réponse excessive de l’hôte qui explique la mortalité
2.1. Définitions et classification
2.1.1. Définitions
2.1.1.1. États de choc
Les états de choc sont classiquement classés en fonction du mécanisme hémodynamique initial :
- diminution de la contractilité myocardique pour le
choc cardiogénique,
- diminution du remplissage cardiaque pour les chocs
hypovolémiques et anaphylactiques,
- ou association des deux mécanismes avec altération
de la distribution tissulaire pour le choc septique.
En dépit des progrès réalisés, tant dans le domaine de
l'antibiothérapie que de la prise en charge des dysfonctions et défaillances viscérales, le taux de mortalité du choc septique reste proche de 50 % chez l’adulte et de 15 % chez l’enfant . Ainsi, le sepsis est
considéré comme la cause principale de décès dans
les unités de soins intensifs non cardiologiques.
Le traitement est tout d’abord étiologique, mais aussi
symptomatique, reposant sur le remplissage vasculaire et l’administration de catécholamines associés aux
suppléances des dysfonctions d’organe (ventilation
mécanique, hémodialyse), les corticoïdes, la prise en
charge hémodynamique précoce et le contrôle de la
glycémie.
Ces mécanismes sont volontiers associés entre eux
dès que l'état de choc se prolonge (68). Ainsi, la distinction classiquement décrite entre choc cardiogénique et choc non cardiogénique (choc hypovolémique
vrai et distributif) ne reflète pas une réalité, plus complexe, liée à l'intrication de plusieurs mécanismes
physiopathologiques : cette complexité explique la
difficulté des choix thérapeutiques en urgence.
Récemment, l’arsenal thérapeutique dédié à la prise
en charge du choc septique s’est vu renforcé avec l’introduction de la protéine C activée dont la place reste
à définir clairement.
L’optimisation du traitement du choc septique nécessite sa reconnaissance et sa prise en charge précoce.
Les caractéristiques cliniques du choc septique résultent de l’infection initiale, mais aussi de l’activation
2.1.1.2. Défaillance cardio-circulatoire
La défaillance cardio-circulatoire observée au cours du
choc septique associe :
- une hypovolémie absolue, altérant les conditions de
charge ventriculaire,
3
Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3
données actuelles
Place de la protéine C activée
Choc septique
- une atteinte myocardique précoce et une vasodilatation périphérique avec maldistribution des débits sanguins régionaux entraînant une diminution de la perfusion tissulaire et une altération de la micro-circulation.
Tous ces phénomènes perturbent l'adéquation entre
demande et apports locaux d'oxygène.
* le syndrome septique sévère ou sepsis sévère
associé à au moins une dysfonction d'organe et éventuellement une hypotension ; les défaillances d’organe
sont qualifiées comme suit :
- défaillance cardio-vasculaire : hypotension artérielle
systolique < 90 mmHg durant 30 minutes et nécessitant une expansion volémique et éventuellement l'administration de médicaments vaso-actifs sans autre
cause apparente que le sepsis ou une acidose lactique
inexpliquée par ailleurs ;
- défaillance respiratoire avec ventilation mécanique
ou PaO2/FiO2 < 250 mmHg ;
- défaillance neurologique avec encéphalopathie inexpliquée par ailleurs et score de Glasgow < 13 sans sédation ;
- défaillance rénale caractérisée par une diurèse < 0,5
ml/kg /heure ou une créatininémie > 170 µmol/l ;
- défaillance hépatique avec bilirubine > 50 µmol/l ou
taux de prothrombine < 50 % ;
- défaillance hématologique avec un nombre de plaquettes < 50000 éléments / mm3.
2.1.1.3. Concept d'état infectieux grave
Le concept d'état infectieux grave est ancien et a été
largement utilisé depuis des années par les réanimateurs pour définir l'association d'un syndrome infectieux à des signes de souffrance viscérale.
Des scores de gravité de plus en plus complets et
sophistiqués ont permis de mieux évaluer les modifications physiologiques et les dysfonctions d'organes
associées (“Simplified Acute Physiological Score” ou
SAPS, puis “Logistic Organ Dysfunction” ou LOD, et
“Sequential Organ Failure Assessment” ou SOFA) permettant de mieux apprécier le pronostic des patients.
2.1.1.4. Modèle PIRO
Un modèle “Predisposing conditions Infection
Response Organ dysfunction” ou PIRO permet de
définir le choc septique ; il associe :
- les facteurs prédisposants et les co-morbidités,
- la nature de la maladie sous-jacente,
- les caractéristiques de la réponse de l’hôte,
- les dysfonctions d’organe, permettrait de mieux préciser la gravité et le pronostic des patients (ICM 03).
* le choc septique : sepsis sévère avec hypotension
persistante pendant au moins 1 heure malgré l'expansion volémique nécessitant la mise sous médicaments vaso-actifs.
2.2. Libération des médiateurs
En bref
En présence de l’agent pathogène (endotoxines et
exotoxines) , il y a libération de nombreux médiateurs
- cytokines pro-inflammatoires (TNF-alpha, IL-1 bêta)
et anti-inflammatoires qui jouent un rôle central dans
la réponse de l’hôte à la septicémie. Les substances
anti-inflammatoires impliquées dans le choc altèrent
les fonctions immunitaires, ce qui engendre une période d’immunodépression après le choc septique initial.
Il y a production de NO qui va exercer un effet vasodilatateur. Ces médiateurs induisent des effets de type
vasoplégie, coagulation intra-vasculaire disséminée
et hypertension artérielle pulmonaire.
2.1.2. Classifications
2.1.2.1. Syndrome de réponse inflammatoire systémique
L'American College of Chest Physicians (ACCP) en
1992 (3) a proposé de classer les troubles secondaires à la réponse inflammatoire à une infection selon
plusieurs catégories, à partir du syndrome de réponse inflammatoire systémique ou SIRS.
Le SIRS est caractérisé par l'association d'au moins 2
des 4 critères suivants :
- une température corporelle supérieure à 38°C ou
inférieure à 36°C,
- une fréquence respiratoire supérieure à 20
cycles/minute ou une PaCO2 inférieure à 32 mmHg,
- une fréquence cardiaque supérieure à 90 battements/minute,
- un nombre de globules blancs ≥ 12 000 éléments/mm3 ou ≤ 4000 éléments/mm3 ou > de 10 %
de cellules immatures.
Le SIRS correspond à la réponse inflammatoire à une
agression sévère (infection mais aussi traumatisme,
ischémie, brûlures, choc).
La Society of Critical Care Medicine (SCCM) a repris
cette classification en 2003 en y ajoutant des signes
cliniques (69)
Cf Annexe 1
2.2.1. Les différents médiateurs
Le sepsis sévère se définit par des critères cliniques et
biologiques qui sont la conséquence de la réponse
inflammatoire de l'organisme en présence d'un agent
pathogène (82).
La diffusion massive dans l'organisme de l'agent
infectieux et notamment d’éléments bactériens structuraux - endotoxines, acide téichoïque, lipopolysaccharides (LPS) et exotoxines -, entraîne un enchaînement de réactions responsable de l'activation du complément (C3a et C5a) et de la stimulation de nombreux éléments cellulaires (monocytes macrophages,
cellules endothéliales, neutrophiles).
2.1.2.2. Classification
Par ordre de sévérité dans la réponse inflammatoire,
il peut être distingué :
Ainsi, les polynucléaires activés vont libérer de
nombreux intermédiaires - tumor necrosis-factor
alpha (TNF), interleukines, prostaglandines, leucotriènes, radicaux libres, histamine, PAF -, de même que
les plaquettes - prostaglandines, histamine, PAF
(Platelet Activating Factor).
* le syndrome septique peu sévère ou sepsis : il
s’agit d’une infection associée à au moins 2 critères de
SIRS, sans dysfonction d'organe ;
4
Ces médiateurs induisent des effets de type vasoplégie, coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD) et
hypertension artérielle pulmonaire. Par ailleurs, ils augmentent la perméabilité capillaire (46).
- son effet procoagulant induit après interaction avec
un récepteur spécifique des cellules endothéliales
(83), qui entraîne une expression du FT (facteur tissulaire) (12, 28) et par la répression du système protéine ;
- son activité pro-inflammatoire relative à son effet
stimulateur du relargage d’IL-6 et d’IL-8 ainsi que
d’autres médiateurs dont le thromboxane, les leucotriènes dont les leucotriènes B4 et C4 ou le PAF.
2.2.2. Conséquences
Il est observé une perte de la sensibilité vasculaire à
la stimulation adrénergique ainsi que des anomalies
de la répartition du débit sanguin et de l’apport d’oxygène au niveau microcirculatoire.
A l’interface des phénomènes circulatoires et tissulaires, les cellules endothéliales adoptent un phénotype
inflammatoire caractérisé notamment par une expression accrue des molécules d’adhésion et de l’activité
procoagulante, avec une perte de leur fonction régulatrice du tonus microvasculaire (8).
— IL-1 bêta
L'IL-1 bêta a des effets similaires au TNF-alpha.
Son blocage par un antagoniste du récepteur à l'IL-1
bêta entraîne une amélioration du pronostic dans des
modèles de choc septique chez l'animal (40).
— Autres cytokines pro-inflammatoires
D'autres cytokines pro-inflammatoires ont été étudiées dans le choc septique, comme l'IL-6 ou l'IL-8
dont la sécrétion est largement dépendante du TNFalpha et de l'IL-1 bêta.
2.2.2.1. Intervention des cytokines en réponse
aux endotoxines
Les travaux effectués sur le choc septique reprennent
quasiment tous le modèle de l'endotoxine ou lipopolysaccharidique (LPS) qui est une partie de la paroi des
bactéries à Gram négatif. D'autres produits bactériens
peuvent également déclencher la même cascade
immuno-inflammatoire.
Les médiateurs inflammatoires et anti-inflammatoires
sont produits à des concentrations élevées (48, 97).
* Rôles des substances anti-inflammatoires
Des substances anti-inflammatoires sont relarguées
durant le choc septique pour moduler la réponse
inflammatoire. Les corticoïdes endogènes et les catécholamines sont élevés et ont une importante activité
anti-inflammatoire.
L’IL-10 (formes solubles du récepteur du TNF), l’IL-4,
la PGE, le récepteur soluble du TNF et l’antagoniste du
récepteur à l’IL-1 font aussi parties des médiateurs
anti-inflammatoires relargués.
Leur administration pourrait améliorer le pronostic (90).
* Rôles de l’endotoxine
Les toxines de nature lipopolysaccharidique liées à la
paroi des bactéries à Gram négatif sont libérées lors
de leur lyse. Les chaînes latérales sont des sucres de
nature et de séquence propres à la bactérie (ce sont
les antigènes O).
Elles sont fixées à un noyau central (le noyau ou "core").
Le lipide A est le support de la toxicité de la molécule. Ce dernier ne peut se détacher de la bactérie qu'au
moment de la lyse (d'où le terme d'endotoxine). Son
action essentielle est l'activation du macrophage qui
libère l'ensemble des cytokines de l'inflammation, soit
le TNF et les interleukines IL-1 et IL-6 dont la libération excessive est à l'origine d'une réaction inflammatoire généralisée, évoluant vers un syndrome de
défaillance multiviscérale. En effet, la portion lipidique, en se fixant à des récepteurs, active les macrophages qui libèrent un ensemble de cytokines dont le
TNF et l'IL-1 (16).
* Conclusion
Les médiateurs inflammatoires et anti-inflammatoires
jouent un rôle central dans la réponse de l’hôte à la
septicémie.
2.2.2.2. Altérations immunitaires
Les altérations immunitaires au cours du choc septique évoluent en deux phases (62, 81).
La première phase, pro-inflammatoire, est suivie
d’une dépression immunitaire nommée CARS
(Compensatory
Anti-inflammatory
Response
Syndrome). Le CARS est caractérisé par :
- une altération des fonctions cellulaires,
- une diminution d’expression de l’antigène HLA-DR,
qui peut être considérée comme un marqueur du statut immunitaire (62),
- une apoptose des cellules de défense telles que les
lymphocytes (1).
La persistance de cette dépression a été associée à
une augmentation du risque d’infection nosocomiale
et une augmentation du taux de mortalité.
* Rôles des cytokines pro-inflammatoires
Les cytokines pro-inflammatoires, les plus clairement
impliquées dans les manifestations systémiques du sepsis, sont le TNF-alpha et l'interleukine-1 bêta (IL-1 bêta).
— TNF-alpha
Le TNF-alpha intervient en :
- stimulant la prolifération cellulaire,
- recrutant et activant les cellules de l'inflammation
(neutrophiles, macrophages, lymphocytes),
- stimulant la sécrétion d'autres cytokines par les cellules de l'inflammation.
Les substances anti-inflammatoires impiquées dans le
choc altèrent les fonctions immunitaires, ce qui
engendre une période d’immunodépression après le
choc septique initial (97).
Le niveau d'augmentation du TNF-alpha est corrélé
avec la mortalité des patients en choc septique (29).
2.2.2.3. Le monoxyde d’azote
La production de monoxyde d’azote (NO) par les NO
synthétases peut être stimulée par expression de la
NO-synthétase inductible dans des sites précis tels
que l’épithélium respiratoire ou le myocarde, sous l’influence de stimuli très variés :
L'administration d'anticorps anti-TNF chez l'animal
préviendrait les manifestations systémiques après
injection d'endotoxine (LPS).
Le TNF alpha entraîne in vivo des modifications de
l’hémostase grâce à :
5
Choc septique
Choc septique
- de nombreux produits bactériens (par exemple LPS
ou acide lipotéichoïque des bactéries à Gram positif),
- plusieurs cytokines pro-inflammatoires (TNF alpha ;
interleukine-1),
- l’interféron gamma, et les radicaux libres dérivés de
l’oxygène.
* Phase hyperkinétique
Une phase hyperkinétique ou « choc chaud » est
décrit, correspondant à l’augmentation des besoins en
O2, de l’altération de l’extraction tissulaire d’O2, de la
vasodilatation artérielle musculaire et de l’hypovolémie à la fois relative et absolue. A ce stade, l’état
hémodynamique est marqué par l’effondrement des
résistances périphériques, la baisse des pressions de
remplissage du ventricule gauche mais avec débit cardiaque élevé.
L’effet direct le plus connu du NO est l’activation de la
guanylate cyclase soluble, qui provoque une relaxation du muscle lisse vasculaire, ainsi qu’une inhibition
de l’agrégation plaquettaire et de l’adhésion des leucocytes à l’endothélium vasculaire.
* Phase hypokinétique
Faisant suite à cette phase, une phase hypokinétique
ou « choc froid » a été décrite (insuffisance cardiaque
avec résistances périphériques et pressions de remplissage élevées, effondrement du débit cardiaque)
avec conséquences de l’ischémie sur le cerveau, le
cœur, le rein, le poumon, le foie et le tube digestif.
Une puissante réaction adrénergique en serait à l’origine. Cette notion est aujourd’hui abandonnée.
Des données récentes suggèrent que la production de
NO augmenterait au cours du sepsis et que le NO
serait un médiateur majeur de la vasodilatation et de
l’hypotension survenant au cours du choc septique (6).
2.3. Conséquences viscérales
du choc septique
2.3.1.2. Dysfonctions vasculaires et microvasculaires
Annexes
La régulation cardiaque et vasculaire par le système
sympathique est altérée au cours du choc septique
chez l'homme.
En bref
Le choc septique se traduit par des troubles cardiocirculatoires (hypovolémie, modifications de la perméabilité capillaire, dysfonctions vasculaires et
microvasculaires, chute des résistances périphériques et vasodilatation).
Une atteinte pulmonaire de type SDRA, des troubles hépatiques, une insuffisance surrénalienne,
une insuffisance rénale aiguë, une encéphalopathie
et une CIVD sont également observées.
* Chute des résistances périphériques et vasodilatation
— Rôle des catécholamines
La sécrétion de noradrénaline va induire une vasoconstriction par stimulation des récepteurs alpha, tout
spécialement au niveau rénal, hépatosplanchnique et
cutané.
A l’opposé, la sécrétion d’adrénaline va se traduire par
une vasodilatation des vaisseaux musculaires et coronaires porteurs par stimulation des récepteurs bêta-2.
2.3.1. Conséquences
cardio-circulatoires
— Rôle du NO
L'hypotension artérielle et l'hyporéactivité vasculaire
paraissent essentiellement médiées par la voie de la
L-arginine et liées à l'augmentation de la production
du monoxyde d'azote (NO) au niveau du muscle lisse
vasculaire sous l'action d'une NO-synthétase inductible (27, 57, 80).
2.3.1.1. Mécanismes cardiovasculaires du choc
septique
La diminution des résistances artérielles systémiques
survient précocement, suivie d'une augmentation du
débit cardiaque et de la fréquence cardiaque si l'hypovolémie est corrigée. En cas de non-élévation du
débit cardiaque, une chute de la tension artérielle est
observée, en rapport avec une hypovolémie persistante ou une défaillance cardiaque.
Le NO produit va exercer un effet vasodilatateur
maintenant une perfusion des reins, de la rate et du
foie (30).
* Hypovolémie
Le choc septique est décrit comme un état hyperdynamique où un débit cardiaque élevé s’associe à une
diminution des résistances vasculaires. Parmi les facteurs impliqués dans le développement de l’hypovolémie du choc septique, certains conduisent à une
contraction du volume intravasculaire (hypovolémie
vraie) alors que d’autres entraînent une expansion du
contenant sous l’effet d’une vasoplégie et d’une
séquestration périphérique (hypovolémie relative). En
effet, l'hypovolémie, constante dès le début du choc
septique, est à mettre en rapport avec la séquestration et la fuite plasmatique (30).
— Rôle de l’endotoxine
Le rôle direct de l'endotoxine dans la production de
NO n'est pas exclu ; mais il a été démontré, sur tissu
aortique en culture, que l'endotoxine entraînait la production de cytokines principalement de TNF alpha,
mais aussi d'IL-1, d'IL-6.
— Conclusion
L’addition de ces actions va globalement induire une
chute des résistances périphériques, la vasodilatation
s'accentuant notamment en cas d'évolution
défavorable.
La baisse des résistances vasculaires systémiques a
été associée à l'ouverture de shunts artérioveineux
qui pourraient exister dans certains territoires, au
contact d'un foyer infectieux péritonéal ou d'une
infection localisée.
* Modifications de la perméabilité capillaire
Des modifications de la perméabilité capillaire aboutissent à une augmentation du flux liquidien et protidique du secteur vasculaire au secteur interstitiel.
6
Choc septique
La défaillance vasculaire ne se limite pas à une anomalie de la réponse aux substances pharmacologiques, mais elle se traduit aussi sur un plan fonctionnel par des anomalies de :
- l'expression et de la régulation des molécules d'adhésion des polynucléaires neutrophiles (8),
- la production de dérivés de l'acide arachidonique en
particulier la prostacycline et la prostaglandine E2,
- la production de substances vasoconstrictives
(endothéline, thromboxane A2, angiotensine II),
- l'équilibre pro- et anticoagulant (51).
La dysfonction systolique du ventricule gauche a
récemment été imputée à la conjonction des effets du
TNF-alpha et de l'IL-1 bêta (64). Ces cytokines pourraient diminuer la contractilité cardiaque par une augmentation de la production de NO.
La dysfonction myocardique - dont l’incidence a été
évaluée à 30 % environ (54, 55) - intervient dans la
prise en charge hémodynamique des patients et elle
semble influencer nettement le pronostic.
* Physiopathologie microcirculatoire
Au cours du sepsis, les anomalies les plus importantes surviennent au niveau de la microcirculation c'està-dire au niveau des vaisseaux de moins de 150 µm
de diamètre (51). Ces anomalies modifient la régulation des débits régionaux et la perfusion des organes.
2.3.2. Conséquences pulmonaires
L'atteinte pulmonaire de type SDRA dans les formes
les plus sévères est rapportée dans environ 40 % des
cas.
Quelques heures après l'agression initiale, il y a une
nécrose des cellules épithéliales alvéolaires laissant
l'interstitium en communication directe avec l'espace
alvéolaire. Il y a donc formation d'un exsudat dans
l'espace alvéolaire qui constitue un oedème pulmonaire de type lésionnel.
Si l'agression disparaît, il se produit une phase de
réparation avec formation d'un infiltrat mononucléé.
Un rétablissement structurel et fonctionnel est observé chez la plupart des patients.
Dans les autres cas, il se constitue une fibrose pulmonaire secondaire inconstamment réversible. Les
dommages alvéolaires diffus sont responsables de
l’hypoxie.
L'augmentation de la perméabilité microvasculaire à
l'albumine touche à la fois la circulation pulmonaire et
systémique, mais n'est pas identique dans tous les
territoires étudiés (32). L'augmentation de la perméabilité est notée environ 6 heures après l'agression et
est maximale après 12 à 24 heures.
Au niveau de la peau et des muscles, l'endotoxine
induit aussi une augmentation de la perméabilité,
indépendamment de la pression hydrostatique ou colloïde, témoignant d'anomalies de la membrane cellulaire (85).
* Physiopathologie de la dysfonction myocardique
Quand la réponse inflammatoire est particulièrement
intense, les manifestations cardiovasculaires dominent le tableau clinique.
2.3.3. Conséquences hépatiques
L’atteinte hépatique est une dysfonction secondaire
de pronostic défavorable. Elle concerne les fonctions
immunitaires et d’épuration du foie.
L’atteinte cardiaque avec altération de la contractilité
cardiaque est très précoce, masquée par l’augmentation de la fréquence cardiaque et/ou la diminution de
la post-charge du ventricule gauche. De même il existe une altération de la fonction ventriculaire droite
(diminution de la fraction d’éjection).
Deux stades décrivent la dysfonction hépatique :
- une phase primaire au cours de laquelle l'hypoperfusion microvasculaire hépatique est responsable
d'une ischémie hépatique aiguë ; ce phénomène est
réversible en l'absence de pathologie hépatique préexistante si le choc disparaît ;
- une phase secondaire, avec apparition de lésions
endothéliales et parenchymateuses, phase pouvant se
développer même si l'infection semble maîtrisée, l'endotoxine et les médiateurs inflammatoires ont une
responsabilité dans l’expression de cette seconde phase.
Le choc se caractérise par une distribution inappropriée du débit cardiaque qui aboutit à une inadéquation entre la consommation et les besoins en oxygène, source de défaillance multiviscérale.
La première modification hémodynamique est une
vasodilatation, suivie d'une augmentation du débit
cardiaque si l'hypovolémie est corrigée. Lorsque le
patient est incapable d'augmenter proportionnellement son débit cardiaque, la pression artérielle chute,
conduisant à la constitution d'un état de choc. Ceci
peut être le fait soit d'une hypovolémie persistante,
soit d'une vasodilatation intense, soit d'une défaillance cardiaque, facteurs le plus souvent associés (30).
La fonction hépatique demeure un élément pronostique important au cours du sepsis. Au cours du sepsis, il y a inhibition de la synthèse hépatique de la protéine C et de l’antithrombine (31).
L’existence d’une atteinte myocardique aiguë précoce
au cours du choc est désormais établie expérimentalement (85) et en clinique chez l'homme (54). Cette
altération myocardique touche les deux ventricules.
La perturbation concerne :
- la fonction systolique avec une diminution de la fraction d'éjection bi-ventriculaire ; ce phénomène est à
mettre en rapport avec la capacité des cytokines
(TNF, interleukine, particulièrement l’IL-6) à diminuer
directement la contractilité des myocytes cardiaques
(100),
2.3.4. Conséquences métaboliques
L'ensemble des perturbations décrites auparavant est
responsable d'une altération de l'extraction périphérique de l'oxygène et crée une dépendance anormale
périphérique entre consommation et transport d'oxygène assez caractéristique du choc septique.
7
- la fonction diastolique avec une augmentation fréquente de la compliance par le NO et pouvant conduire à une dilatation ventriculaire modérée, accompagnée de pressions de remplissage ventriculaire basses, voire effondrées (85).
Choc septique
2.3.8. Conséquences hématologiques
et perturbations de l’hémostase
au cours du choc septique
Ainsi, alors que la consommation d'oxygène est élevée, les capacités d'extraction sont limitées, comme
en témoigne une différence artérioveineuse en oxygène basse, et l'oxygénation tissulaire compromise.
Par voie de fait, l’acidose lactique traduit alors un
métabolisme anaérobie en relation avec une délivrance en oxygène trop faible dans certains territoires. Par
ailleurs, la fièvre est un déterminant essentiel de l'élévation de la demande métabolique.
2.3.8.1. Sepsis et coagulation
La relation entre la coagulation et l'inflammation est
mise en lumière au cours du sepsis. L'activation des
médiateurs de l'inflammation semble responsable
d'un état procoagulant et antifibrinolytique (56) à l’origine de la formation de micro-thrombi au sein de la
microcirculation (7) et finalement de la défaillance
d'organe (98). Un lien a été établi entre le niveau
d'activation de la coagulation et la gravité de l'état clinique (42). L'endothélium vasculaire est connu pour
jouer un rôle pivot dans cette activation, notamment
par la sécrétion du facteur tissulaire qui active la voie
extrinsèque de la coagulation. Ce phénomène est luimême stimulé par les cytokines pro-inflammatoires et
par les lésions endothéliales secondaires à l'activité procoagulante retrouvée à la surface de l'endothélium.
Une augmentation de la concentration du cortisol, du
glucagon et de l'hormone de croissance est observée,
proportionnellement à la gravité du sepsis.
La sécrétion d'adrénaline augmente la glycémie, la
glycogénolyse et inhibe la sécrétion d'insuline. Elle
augmente aussi la synthèse du glucagon. La défaillance multiviscérale induit une diminution de la production de glucose endogène et l'hypoglycémie mesurée
à ce stade constitue un signe de la gravité du sepsis.
2.3.5. Conséquences surrénaliennes
2.3.8.2. Coagulation intravasculaire disséminée
Le choc septique peut générer une insuffisance surrénalienne .
Son incidence est très variable (6 à 75 %) en fonction
des seuils utilisés. L’incapacité à produire du cortisol
en réponse à l’ACTH serait un critère de gravité, particulièrement chez les patients ayant une cortisolémie
de base déjà très élevée (20).
Les troubles de l’hémostase dans les états septiques
sont très fortement liés à l’état inflammatoire systémique (34). Au cours du choc septique, ces troubles
consistent en une hypofibrinolyse mais aussi et surtout en une hyperactivation de la coagulation et une
défaillance des systèmes régulateurs de la coagulation. Ces deux éléments provoquent la coagulation
intravasculaire disséminée (CIVD) et conduisent à des
dépôts de fibrine et à la formation de micro-thrombi
(70). Par ailleurs, l’hypofibrinolyse va permettre la
persistance des micro-caillots, induisant à la fois
hypoperfusion et hypoxie, troubles suspectés dans la
défaillance multiviscérale.
2.3.6. Conséquences rénales
Il a été montré que les résistances vasculaires rénales ne sont pas corrélées aux résistances systémiques, ce qui tend à prouver que la vasodilatation
périphérique caractéristique du choc septique ne
s'exerce pas au niveau de la circulation rénale.
2.3.8.3. Sepsis et protéine C
La protéine C est une protéine vitamine K dépendante synthétisée par le foie et transformée en protéine
C activée (PCA) à la surface de l’endothélium par un
complexe thrombomoduline-thrombine.
De fait, la vasoconstriction prédomine au niveau de
certains organes tels que le rein, à l’inverse des muscles squelettiques où une vasodilatation est observée.
L'hypotension et les troubles de la microcirculation
vont générer une hypoperfusion responsable d’une
insuffisance rénale aiguë.
Dans le sepsis, la baisse de la protéine C (40, 42, 78)
chez des sujets ayant une CIVD est un facteur de pronostic défavorable, étroitement lié à l’indice de gravité des malades lors de leur admission en réanimation.
2.3.7. Conséquences cérébrales
Les conséquences cérébrales sont souvent précoces et
en rapport avec l’hypoxie, l’accumulation de faux
neurotransmetteurs toxiques, l’acidose et l’œdème.
Elles se traduisent le plus souvent par une encéphalopathie (troubles de conscience, agitation).
* Baisse précoce de la concentration de protéine
C circulante
La baisse précoce de la concentration de protéine C
circulante (78) est due à sa consommation et à la
réduction de sa synthèse hépatique.
Toutefois, l'autorégulation du débit sanguin cérébral
serait conservée chez des patients septiques lors
d'une élévation de la pression artérielle moyenne de
plus de 20 mmHg ou d'une élévation de la PaCO2 de
3 à 7 kPa (74).
A cette diminution de l’activation de la protéine C s’ajoute une diminution de synthèse de la protéine S par
le foie sous la dépendance de la vitamine K sous l’effet du TNF alpha et une augmentation de la C4b-binding protein, protéine de la phase aiguë de l’inflammation qui, en formant un complexe avec une partie
de la protéine S libre, rend celle-ci inapte à transporter la PCA sur le thrombus en formation (36).
Sa non activation découle d’une baisse de l’expression
de son récepteur endothélial (35) et d’une protéolyse
à la surface des cellules endothéliales par l’élastase
leucocytaire libérée en grande quantité dans le sepsis.
Chez les patients septiques, le débit sanguin cérébral
a été mesuré plus bas que chez les sujets témoins .
Ces anomalies de la perfusion cérébrale pourraient en
partie rendre compte de la fréquence (70 % des
malades avec choc) et de la gravité de l'encéphalopathie en contexte septique (33, 102).
8
Choc septique
La coagulation activée va entre autre consommer la
protéine C, la protéine S et l'anti-thrombine (36, 41).
Or, dans le choc septique, la production hépatique de
ces protéines est ralentie (36).
L'expression du tPA (tissue plasminogen activator) est
réduite en raison des lésions endothéliales, qui inhibent la libération des activateurs du plasminogène.
L'augmentation progressive et durable des taux plasmatiques de PAI-1 (facteur antifibrinolytique inhibiteur du tPA) bloque la fibrinolyse au moment crucial
où le processus de coagulation est pleinement activé.
Enfin, l’expression des molécules d’adhésion sur les
cellules endothéliales et sur les polynucléaires neutrophiles (PNN) est augmentée en réponse aux médiateurs inflammatoires relargués durant le choc septique. En effet, il a été observé une augmentation des
intégrines CD 11 / CD 18 sur les PNN, ainsi qu’une
augmentation de leurs structures complémentaires
sur les cellules endothéliales (molécules d’adhésion
intercellulaire ICAM-1 et ICAM-2) au cours du choc
septique.
Cette dépression majeure du système entraîne un
défaut de régulation de la génération de thrombine et
une hypofibrinolyse. Le déséquilibre des systèmes
fibrinolytique et antifibrinolytique s'aggrave encore à
mesure que l'inflammation et l'état procoagulant s'intensifient (66).
Des dosages précoces de la protéine C permettraient
dès le stade initial d’état fébrile de préciser l’évolution
des malades (78).
2.3.8.6. Conclusion
Il se crée dans les sepsis sévères un cercle vicieux
avec une amplification de la génération de thrombine
et de cytokines favorisant le développement à la fois
de la CIVD et du syndrome inflammatoire. Les dépôts
de fibrine dans la microcirculation provoquent une
hypoxie, qui constitue elle-même un stimulus pour la
production de cytokines pro-inflammatoires (44).
* A un stade plus avancé, il y a une diminution de
l’activation de la protéine C à la surface des cellules
endothéliales (39) favorisant une augmentation de la
génération de thrombine et une diminution de la fibrinolyse. La thrombine produite active les plaquettes et
les cellules endothéliales, et transforme le fibrinogène
en fibrine qui sera stabilisée par le facteur XIIIa. Par
un mécanisme de feed-back, la thrombine active les
facteurs V, VIII et XI (36, 79), créant ainsi des boucles d’amplification de la génération de thrombine. La
thrombine, dans le complexe thrombomodulinethrombine, active la protéine C et un inhibiteur de la
fibrinolyse : l’inhibiteur de fibrinolyse activé par la
thrombine (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor
ou TAFI), lequel protège le caillot de la fibrinolyse
(84).
Remarque : en marge de l’activation de la coagulation
dans le sepsis sévère, un déficit du système régulant
anticoagulant qui se traduit par une baisse de la protéine C circulante a été rapporté (35).
3. Incidence, étiologie et mortalité
du choc septique
3.1. Épidémiologie
En bref
L’incidence du choc septique en unités de soins
intensifs (USI) est de 61 à 87 pour 1 000 admissions selon les études. Il existe des facteurs favorisants (âge, sexe masculin, immuno-dépression et
une hépatopathie chronique). Une étiologie infectieuse - d'origine nosocomiale dans la moitié des
cas - est presque toujours retrouvée.
Plusieurs auteurs ont mesuré l’incidence, les facteurs
de risque et les suites cliniques du sepsis sévère et du
choc septique en unités de soins intensifs (USI) au
cours d’études prospectives.
Les données collectées révèlent une incidence
oscillant entre 61 (93) et 87 pour 1 000 admissions
(23).
2.3.8.4. Coagulopathie microvasculaire
Le déséquilibre marqué des activités coagulante et
fibrinolytique aboutit à la coagulopathie microvasculaire observée dans le sepsis sévère, ainsi qu'à un
processus inflammatoire persistant évoluant vers une
insuffisance organique (66).
— Une étude épidémiologique italienne prospective
multicentrique (93), menée dans 99 USI en Italie en
1994, a déterminé, à partir de la classification
ACCP/SCCM (SIRS, sepsis, sepsis sévère et choc septique) la prévalence, l’incidence et l’évolution clinique
de 1 101 patients.
Les résultats de cette étude ont montré : 52 % de
SIRS et respectivement 4,5 %, 2,1 % et 3 % de
sepsis, sepsis sévères et chocs septiques.
Au cours de la coagulopathie microvasculaire, la surproduction de cytokines pro-inflammatoires va accroître l'expression du Facteur Tissulaire (FT) dans les
monocytes et les neutrophiles, renforçant ainsi l'état
de pro-coagulation et la formation des caillots (66).
Cet événement participe à l’aggravation des lésions
endothéliales.
2.3.8.5. Rôle de l’endothélium
L’endothélium, tout particulièrement dans la micro
circulation (50), est un organe clé du sepsis, très
impliqué dans les processus inflammatoires et de
coagulation. A ce niveau, dans les sepsis sévères et
sous l’action notamment des endotoxines et des cytokines (72), les cellules endothéliales sont activées de
façon plus ou moins intense en fonction de l’importance des stimuli, de leur durée, du type de vaisseau
atteint. Cette activation a pour conséquences :
— Une autre étude (2) a permis de quantifier l’incidence des infections et les suites cliniques de patients
hospitalisés en USI.
Les résultats de cette étude prospective ont concerné
les 14 364 patients admis dans 28 USI de 8 pays participants, entre mai 1997 et mai 1998.
9
- la perte de la capacité antithrombotique de l’endothélium avec expression de FT, médiateur clé entre le
système inflammatoire et la coagulation (16) ;
- la production de PAF, de cytokines et de chémokines
(72, 75).
Choc septique
Un total de 3034 épisodes infectieux a été enregistré
à l’admission. A l’issu de 24 heures d’hospitalisation,
1 581 épisodes infectieux ont été comptabilisés parmi
lesquels 713 patients, soit 45 % appartiennent à la
population infectée à l’admission. Environ 28 % des
infections ont été associées à un sepsis, 24 % avec un
sepsis sévère et 30 % avec un choc septique.
* Bacilles à Gram négatif
bacilles à Gram négatif :
- Escherichia coli,
- Klebsiella, Enterobacter,
- Proteus,
- Pseudomonas aeruginosa, associé à un taux de mortalité très élevé,
- Bacteroides fragilis, qui est la cause la plus fréquente de septicémie anaérobie.
— Une étude française, menée en 1993 (23), a pris en
compte 11 828 admissions dans 170 USI. Les cas de
sepsis sévère représentaient 9 % des admissions,
6,3 % avec confirmation bactériologique. La survenue
augmentait avec l'âge, le sexe masculin, une admission en urgence, une pathologie associée de pronostic
défavorable à court (< 1 an) ou à moyen (< 5 ans)
terme, une immuno-dépression et une hépatopathie
chronique. Une étiologie infectieuse était documentée
dans 94 % des cas. L’infection était d'origine nosocomiale dans la moitié des cas (52 %), que l'infection
soit acquise hors ou dans les réanimations, et principalement secondaire à une infection respiratoire (41 %)
ou abdominale (32 %). Cette étude différenciait à la
fois les facteurs de risque de mortalité précoce (avant
trois jours) comme la gravité du patient à l'entrée en
réanimation, le nombre de défaillances d'organes, la
présence d'un choc septique et les facteurs de risque
de mortalité tardifs (appliqués aux patients ayant survécu au-delà de 3 jours) comme la catégorie d'admission, la sévérité des maladies associées, l'insuffisance
hépatique chronique, l'hypothermie.
La raison en est la présence de lipopolysaccharides au
niveau de la paroi des bacilles à Gram négatif et leur
capacité à libérer des endotoxines.
* Cocci à Gram positif
Certains cocci à Gram positif, tel que le staphylocoque
qui possède de l’acide teichoïque dans sa paroi et libère des toxines ou le pneumocoque, germe capsulé
libérant des toxines, ont été mis en cause dans la
genèse d’un choc septique.
Le Streptococcus du groupe B reste actuellement la
première cause de sepsis chez le nouveau-né.
* Autres germes
Les virus, les champignons et les parasites peuvent
aussi induire un choc septique mais cet évènement
est beaucoup plus rare qu’avec les bactéries.
3.2.2. Portes d’entrée
3.2. Étiologie
L'altération des différentes fonctions de défense de
l'organisme à l'égard des infections permet le plus fréquemment d'expliquer la porte d'entrée bactérienne,
voire fongique du sepsis.
La recherche d'une porte d'entrée à l'infection, ainsi
que l'analyse des différentes pathologies sous-jacentes, est essentielle au cours du sepsis car elle va permettre d’orienter la recherche de l'étiologie bactérienne et ainsi de traiter l’infection selon le site identifié.
En bref
bacilles à Gram négatif (présence de lipopolysaccharides au niveau de la paroi et capacité à libérer
des endotoxines). Les virus, les champignons et les
parasites peuvent aussi - mais beaucoup plus rarement - induire un choc septique. La recherche
d'une porte d'entrée à l'infection et de facteurs de
risque (pathologies sous-jacentes, radiothérapie,
dispositifs médicaux implantables), est essentielle.
Les principales portes d'entrée d'un choc septique
sont, par ordre décroissant les origines pulmonaire,
hépato-digestive , urinaire, vasculaire sur cathéter,
cutanée et méningée. Dans presque 1 cas sur 5,
aucune porte d'entrée n'est identifiable.
Le choc septique constitue l’expression la plus violente des réponses inflammatoires à une infection résultant de l'invasion de l'organisme par un ou des agents
infectieux (bactéries, champignons, parasites ou
virus) (10).
L’origine nosocomiale est établie dans 50 % des cas
(89, 103). L’ensemble des sources de sepsis potentielles ainsi que les principaux germes communautaires acquis et germes nosocomiaux sont représentés
en synthèse par le tableau I.
L’incidence du choc septique a augmenté au cours de
la dernière décennie mais le ratio des germes impliqués, Gram négatif / Gram positif, demeure situé
entre 1/1 et 3/2 (105).
A partir d’une infection locale, les toxines bactériennes, comme les endotoxines dans le cas de bactéries
à Gram négatif sont déversées dans la circulation
générale. Ces toxines exercent des effets directs sur
les organes, et activent les cellules médiatrices de
l’information que sont les macrophages et les PNN
avec pour conséquence le développement du SIRS.
3.2.1. Germes responsables
A noter que si presque toutes les bactéries peuvent
entraîner une bactériémie, cette dernière n’est pas
nécessaire dans le développement d’un choc septique
et seulement 30 à 50 % des patients présentant un
sepsis ont une hémoculture positive (23). Cependant,
les patients présentant une infection intra-abdominale et une bactériémie polymicrobienne ou des infections en post-opératoire avec bactériémie sont des
patients à risque pour le sepsis sévère.
3.2.3. Infections nosocomiales
Les infections nosocomiales, survenant le plus souvent sur un terrain fragilisé, sont favorisées par la
multiplication des dispositifs invasifs et des moyens
diagnostiques ou thérapeutiques de plus en plus
sophistiqués.
10
Choc septique
Tableau I : Principaux germes communautaires et nosocomiaux chez les patients développant un choc septique
en fonction de la porte d’entrée de l’infection (d’après 24 et 53)
Principaux
germes
communautaires
Poumon
Peau/
Tissus mous
Abdomen
Streptococcus
pyogenes
Streptococcus
pneumoniae
Haemophilus
influenzae
Legionella sp.
Chlamydia
pneumoniae
Staphylococcus
aureus
Clostridium sp.
Escherichia
coli
Infections polymicrobiennes :
Bacteroides
fragilis
Bacilles aérobies
à Gram négatif
Pseudomonas
aeruginosa
germes
nosocomiaux
Staphylococcus
aureus
Pseudomonas
aeruginosa
Bacilles aérobies
à Gram négatif
Escherichia coli
Klebsiella sp.
Enterobacter sp.
Proteus sp.
Anaérobies
Staphylococcus
sp.
Principaux
Tractus urinaire
Bacilles aérobies
à Gram négatif
Anaérobies
Staphylococcus
aureus
Bacilles aérobies
à Gram négatif
Candida sp.
Bacilles aérobies
à Gram négatif
Staphylococcus
aureus
Pseudomonas
aeruginosa
Enterococcus sp.
Les patients hospitalisés dans les services de réanimation sont particulièrement à risque du fait de la
sévérité de leur état et de la nécessité de multiples
dispositifs invasifs (cathéters centraux, sondes urinaires, sonde d’intubation) (88).
Système
nerveux central
Streptococcus
pneumoniae
Neiserria
meningitidis
Listeria monocytogenes
Escherichia coli
Haemophilus
influenzae
Staphylococcus
sp.
Pseudomonas
aeruginosa
Escherichia coli
Klebsiella sp.
Le délai d’instauration de l’antibiothérapie est étroitement en rapport avec les chances de survie des
patients (23).
3.3. Mortalité, facteurs de risque et comorbidités
Selon les portes d’entrée, il est distingué :
— les infections à porte d'entrée urinaire : les plus fréquentes, elles sont incriminées suite à une intervention urologique ou des manœuvres instrumentales
effectuées sur des voies urinaires ;
— les infections à porte d'entrée digestive : lors d'ulcération intestinale ou d'infection du tube digestif
(appendicite, cancer, rectocolite hémorragique, diverticule, sigmoïdite...), de traumatisme ou de lâchage
de suture ; une obstruction biliaire calculeuse ou cancéreuse peut déterminer une septicémie à bacille à
Gram négatif d'origine biliaire ; l'infection du liquide
d'ascite chez le cirrhotique est le plus souvent spontanée mais peut-être favorisée par les ponctions évacuatrices itératives,
— les infections à portes d'entrée cutanée par escarre ou brûlure, pulmonaire ou gynécologique.
En bref
Le choc septique reste la cause de mortalité la plus
commune dans les unités de soins intensifs hors
cardiologie.
Il existe divers facteurs favorisants (radiothérapie,
chimiothérapies anticancéreuses agressives...) et
de co-morbidité.
3.3.1. Mortalité
Au cours des 20 dernières années, les nouveaux antibiotiques et les progrès réalisés en matière des soins
dispensés en réanimation, notamment dans la prise
en charge des dysfonctions et défaillances viscérales,
n’ont eu qu’un faible impact sur le taux de mortalité
lié au choc septique (45).
L'origine de l'infection peut donc être diverse, mais les
plus fréquemment rencontrées sont les infections urinaires, cutanées, pulmonaires ou abdominales. Dans
le cadre de la réanimation, les infections d'origine pulmonaire semblent actuellement devenir la première
cause de sepsis sévère nosocomial (43).
Ainsi, le choc septique reste la cause de mortalité la
plus commune dans les unités de soins intensifs hors
cardiologie (73, 94).
11
Sources de sepsis
potentielles
Choc septique
L’étude réalisée en 1993 par Brun-Buisson (23) a toutefois montré que la mortalité n'est pas significativement liée à l'âge. Les hommes sont plus souvent
concernés que les femmes.
Le taux de mortalité lié au sepsis sévère rapporté
dans la littérature varie de 20 % à 60 %. Cette variabilité est expliquée par les critères de définition et des
populations différentes.
Le sepsis sévère se caractérise par un taux de mortalité élevé (au moins 22 000 décès par an en France
(48). Il s'agit d'un problème fréquemment rencontré
en réanimation.
grande à avoir une pathologie sous-jacente. De
même, les nouveau-nés sont plus disposés à développer un sepsis (notamment en raison du risque de
contamination par le Streptoccoque du groupe B lors
de l’accouchement),
- le diabète, les pathologies cancéreuses, les patients
présentant une déficience d’organe majeure, les granulocytopénies et les pathologies chroniques liées à
une défaillance d'un ou de plusieurs organes en général,
- l’utilisation croissante de dispositifs médicaux
implantables (prothèse, pace-maker) ou encore l’emploi des cathéters et sondes urinaires,
- la large utilisation d’antibiotiques sans discrimination
qui favorise la sélection de germes résistants (23),
- un facteur probablement prédominant, encore mal
connu, le terrain génétique sou-jacent (52, 95) favorisant tant les infections communautaires que les infections nosocomiales.
Lors d’une étude (93), il a été mesuré un taux de
mortalité de 52 % en cas de sepsis sévère et de
8,2 % en cas de choc septique.
Une autre étude (86) réalisée en 1994 sur une période de 9 mois a mesuré, à partir de 3 708 admissions,
le taux de mortalité en fonction de la gravité du sepsis : 7 % en cas de SIRS, 16 % en cas de sepsis, 20
% en cas de sepsis sévère et 46 % en cas de choc
septique.
La survenue d'un choc septique semble donc plus fréquemment observée chez des sujets ayant une pathologie chronique sous jacente associée. Le sepsis peut
aussi aggraver la pathologie chronique sous-jacente
par exemple en aggravant l’état de la fonction rénale
chez un patient en insuffisance rénale chronique.
La cause exacte du décès chez les patients en choc
septique avec une défaillance multi-organes est difficile à déterminer. Le taux de décès observés au cours
des sepsis est imputé à la pathologie chronique sousjacente dans environ 50 % des cas, les autres
patients décédant du choc septique à proprement parler (23).
3.3.3. Co-morbidité
3.3.3.1. Co-morbidité cardiologique
Un facteur pronostique important du sepsis sévère est
la nature de l'infection. La mortalité liée à une infection nosocomiale serait significativement plus élevée
que celle liée à une infection communautaire : 20 %
contre 49 %. Les taux de mortalité sont identiques
chez les patients avec SIRS (26,5 %) et SIRS ou
infection (24 %), mais la mortalité est de 36 % chez
les patients avec sepsis, de 52 % chez ceux souffrant
de sepsis sévère et de 81,8 % chez ceux présentant
un choc septique.
Les travaux de Rivers (89) rapportant l'impact d'un traitement précoce dans le sepsis ont montré que les principaux facteurs cardiologiques associés au sepsis sont :
- l'hypertension artérielle (67 %),
- l'insuffisance cardiaque congestive (30 à 37 %),
- l'insuffisance coronarienne (23 à 26 %).
3.3.3.2. Co-morbidité pulmonaire
L'insuffisance respiratoire chronique n'est trouvée que
dans 15 % des cas environ. Par contre le tabagisme
est observé chez 30 % des patients.
Enfin, la mortalité varie en fonction des défaillances
d'organe (92). La défaillance pulmonaire est la plus
fréquente au début du sepsis sévère mais n'est pas
corrélée avec la mortalité à J30. L'aggravation de la
défaillance hématologique entre le début du sepsis
sévère et J3 est corrélée avec une augmentation de la
mortalité à J30.
La porte d'entrée pulmonaire représente la principale
voie d’entrée infectieuse à l’origine du sepsis. En effet,
dans 40 à 50 % des cas, une infection pulmonaire à
type de pneumopathie, survenant le plus souvent sur
un terrain de pathologie pulmonaire chronique, est
trouvée (89, 103).
Le choc septique peut induire un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), phénomène fréquemment observé dès le stade de sepsis sévère. Le SDRA
peut être lié à la cause même du sepsis en cas de
pneumopathie extensive, hypoxémiante ou alors aux
conséquences viscérales du sepsis grave, par la constitution d'un œdème pulmonaire lésionnel (103). Il est
à peu près admis que la mortalité du SDRA n'est pas
ou peu liée à la gravité de l'atteinte respiratoire, mais
essentiellement à l'insuffisance circulatoire qui peut
lui être associée, notamment dans le cadre d'un choc
septique (99).
De plus, le risque relatif de décès augmente de 15 à
20 % avec l'apparition de chaque nouvelle défaillance
d'organe et une médiane de deux défaillances d'organe est associée à une mortalité de 30 à 40%.
3.3.2. Facteurs de risque
Divers facteurs, favorisant la survenue d’un choc septique, ont été identifiés, parmi lesquels il faut citer :
- la radiothérapie et les chimiothérapies anticancéreuses agressives,
- l’utilisation massive de corticostéroïdes et les immunosuppresseurs notamment utilisés dans la prévention du rejet de greffe ou dans la prise en charge de
certaines pathologies inflammatoires,
- l’âge des patients : les sujets âgés sont à risque par
rapport au sepsis en raison de leur capacité restreinte à résister à l’infection et de leur propension plus
3.3.3.3. Co-morbidité digestive
La fréquence de la co-morbidité digestive, en rapport
avec ce qui constitue la seconde porte d'entrée infectieuse la plus fréquemment observée au cours des
sepsis, est estimée entre 4 % et 15 % (15, 89, 103).
12
Choc septique
Ces chiffres sont fonction de la présence ou non d'un
geste chirurgical, ce dernier étant un facteur de risque
important du sepsis dans un contexte d'infection type
appendicite ou péritonite.
Par ailleurs, le choc septique induisant une hypoxie
tissulaire, peut s'accompagner d'un iléus digestif et
d'une souffrance de la muqueuse digestive.
quence cardiaque et du débit cardiaque.
Une hépatopathie chronique est retrouvée dans 23 %
des cas.
Les signes d'atteinte multiviscérale sont souvent déjà
décelables et se traduisent notamment par :
- une hypoxémie par perturbation du rapport ventilation / perfusion,
- des troubles de la conscience caractérisés par un
état de confusion voire d'agitation du patient,
- une insuffisance rénale,
- une hyperbilirubinémie,
- une hyperglycémie,
- une hypo-albuminémie,
- une thrombopénie,
- une hyperleucocytose.
3.3.3.4. Co-morbidité rénale, causes déclenchantes
Les affections urinaires de type pyélonéphrites et
prostatites sont fréquemment observées au cours
des sepsis. Inversement, l'hypoperfusion rénale liée à
une hypovolémie ou la mise en place d'une sonde urinaire sont des facteurs de risque supplémentaires d'infection (89, 103). De plus, les patients ayant une insuffisance rénale chronique dialysée sont, pour les mêmes
raisons, à risque de sepsis (infection de l'arbre urinaire
sur anurie ou oligurie, infection liée aux cathéters de dialyse, infection de la fistule artério-veineuse…).
Une insuffisance rénale chronique est retrouvée dans
dans 22 % des cas.
4.1.2. Diagnostic
de l’état de choc
3.3.3.5. Autres facteurs de co-morbidité
Le diagnostic d'état de choc est posé lorsque les
signes suivants sont associés :
- une insuffisance circulatoire aiguë se traduisant par
une hypotension artérielle (pression artérielle systolique < 90 mmHg ou chute de 40 mmHg par rapport
à la pression artérielle habituelle),
- une oligo-anurie (< 30 ml/h ou à 0,5 ml/kg/h) qui
doit être confirmée par sondage vésical si besoin,
- une tachycardie avec pouls filant.
Les deux autres facteurs de co-morbidité principaux
mentionnés sont :
- l'alcoolisme (38 %),
- et le diabète préexistant à l'admission en réanimation (31 %).
Des antécédents de néoplasie n'étaient retrouvés que
dans 11 % des cas et une infection par le virus de
l'immunodéficience humaine dans 2 à 4 % des cas.
L'exploitation de ces données chiffrées (pression artérielle, diurèse, tachycardie) doit néanmoins être pondérée : la tachycardie peut être masquée en cas de
prise de traitement bradycardisant et le choc peut
être patent malgré des chiffres de pression artérielle
subnormaux chez un patient initialement hypertendu
(54).
L'ensemble de ces facteurs sont souvent intriqués les
uns avec les autres (ex : tabagisme et insuffisance
respiratoire chronique).
4. Diagnostic et pronostic
Le diagnostic du choc peut être renforcé par :
- l'existence de troubles de la conscience (confusion,
agitation, désorientation) relatifs à une hypoperfusion
cérébrale,
- une polypnée signant l'acidose métabolique (parfois
aggravée par un œdème pulmonaire) ou une cyanose,
- une vasoconstriction cutanée avec marbrures (débutant aux genoux et pouvant se généraliser), des
extrémités froides et des sueurs (10).
En bref
Le diagnostic du choc septique repose sur l’anamnèse, l’examen clinique du patient et sur les résultats bactériologiques (hémocultures, prélèvements
bactériologiques : urines, liquide pleural, prélèvement bronchique protégé, LCR, pus...). Ces derniers témoignent de l’origine infectieuse du choc et
permettent de réadapter l’antibiothérapie probabiliste instaurée d'emblée à partir de l'antibiogramme
Un diagnostic différentiel doit être effectué.
De nombreux scores généralistes ont été développés, notamment
l'”Acute Physiological Score
Chronic Health Evaluation” ou APACHE, et l’indice
de gravité simplifié (IGS).
4.1.3. Diagnostic
différentiel de l’état de choc
La recherche de l’étiologie du choc prendra en compte le contexte (polytraumatisme, douleur thoracique,
contact avec un allergène, syndrome septique).
4.1. Éléments diagnostiques
4.1.1. Diagnostic
durant la phase précoce
Il convient de réunir les arguments en faveur d’une
infection. En effet, l’hyper ou l’hypothermie, l’hyperleucocytose ou la leucopénie traduisent une réponse
inflammatoire systémique mais ne sont pas spécifiques d’une infection.
La libération de multiples substances vasodilatatrices
aboutit à la chute des résistances artérielles systémiques, ce qui se traduit par l'élévation de la fré13
Si l'hypovolémie est corrigée, le patient présente des
extrémités chaudes, un pouls bondissant et sa tension
artérielle est conservée avec une différentielle élargie.
Le patient est généralement polypnéique avec une
PaCO2 basse.
Choc septique
Il convient donc de réaliser le diagnostic différentiel du
choc infectieux. Les signes cliniques de type fièvre,
frissons, hyperthermie accompagnés de signes infectieux focalisés sont en faveur d'une origine septique.
A l'opposé, pâleur cutanéo-muqueuse, hémorragie
extériorisée ou occulte et traumatisme de l'hypochondre gauche doivent faire penser à un choc de type
hémorragique. De même, les signes d'insuffisance
cardiaque gauche et/ou droite, une anomalie auscultatoire (souffle, galop), un pouls paradoxal sont les
signes évocateurs d'un choc cardiogénique. Rash
cutané, œdème de Quincke, bronchospasme, dyspnée
laryngée, douleurs abdominales, nausées, vomissements orienteront préférentiellement le médecin vers
un choc de type anaphylactique.
minale, examen tomodensitométrique cérébral ou
abdominal selon l’orientation clinique.
4.1.4.1. Examens destinés à identifier une infection
Si l'apparition d'une défaillance cardiaque, de troubles
de la conscience, d'un SDRA, d'une leucopénie, de
troubles métaboliques (hyperlactatémie ou/et hypoglycémie) sont très péjoratifs, 4 facteurs sont à
rechercher en priorité :
- le nombre de défaillances multivisérales au moment
du diagnostic,
- le délai d'instauration du traitement,
- la réponse au traitement,
- l'accessibilité à la thérapeutique médicale et/ou chirurgicale du foyer infectieux initial et des éventuels
foyers métastatiques.
4.2. Évolution et pronostic
Les tableaux cliniques d'évolution sont multiples, intriqués et polymorphes selon la gravité et le terrain
sous-jacent sur lequel survient le sepsis.
La notion de patient à risque, du fait du sujet luimême (âge, immunodépression, maladies chroniques,
malnutrition, traumatisme...) ou en raison d'un traitement antérieur (chirurgie, traitement par antibiotiques ou immunosuppresseurs,...) revêt une importance majeure.
4.2.1. Facteurs pronostiques
et scores de gravité
4.1.4. Examens paracliniques
Le diagnostic d'état de choc étant avant tout un diagnostic clinique, les examens paracliniques permettront surtout d'apprécier le retentissement du choc et
l'efficacité du traitement, de dépister les complications (défaillance d'organes) et de confirmer les hypothèses diagnostiques.
Le bilan infectieux repose sur une recherche approfondie de la ou des source(s) de l'infection constituant
la base de la prise en charge du patient en état de
choc septique.
Les hémocultures sont réalisées et la porte d'entrée
est recherchée selon l’orientation clinique au niveau
urinaire, pulmonaire et cutané. Au moindre doute,
une ponction lombaire doit être pratiquée et toute collection liquidienne anormale doit être ponctionnée.
4.2.2. Scores de gravité
4.2.2.1. Généralités
Les investigations ne doivent toutefois pas retarder le
traitement symptomatique du choc et la mise en route
d'un traitement antibiotique empirique probabiliste.
De nombreux scores généralistes ont été développés,
mais seul un nombre restreint est utilisé en routine
dans le contexte du choc septique.
Ces scores de gravité sont des indices établis à partir
de paramètres cliniques et biologiques corrélés statistiquement à l'issue. La plupart d’entre eux ne sont
validés en terme de classification pronostique que
lorsqu'ils sont calculés à partir des données recueillies
dans les premières 24 heures d’hospitalisation.
Ces scores généralistes fournissent un pronostic sur
une population de patients hospitalisés en réanimation mais ils ne constituent pas un indice pronostique
individuel. De plus, il faut leur associer des scores de
défaillances viscérales, dont l'intérêt réside plus dans
le suivi au jour le jour d'un malade que dans la prédiction du pronostic final.
Parmi ces scores, il faut notamment retenir l'”Acute
Physiological Score Chronic Health Evaluation” ou
APACHE, et l’indice de gravité simplifié (IGS).
4.1.4.2. Examens précisant la sévérité du choc
Les examens précisant la sévérité du choc sont :
- la mesure des gaz du sang afin de dépister une acidose métabolique (alcalose respiratoire possible à la
phase précoce) avec hyperlactactémie (lactates > 2
mmol/l),
- les ionogrammes sanguin et urinaire afin de caractériser une insuffisance rénale fonctionnelle ou organique (nécrose tubulaire) en rapport avec un « rein de
choc » ; les enzymes hépatiques pourront témoigner
d'une cytolyse, cholestase hépatique dans le cadre
d'un « foie de choc »,
- la NFS-plaquettes pour identifier une probable anémie en rapport avec une hémorragie ou une hémolyse, une hyperleucocytose, une neutropénie ou une
thrombopénie d'origine septique,
- les mesures des TP-INR, TCA, et du taux de fibrinogène pour rechercher une CIVD fréquente en cas de
choc septique,
- la mesure des enzymes cardiaques (CPK, myoglobine, troponine),
- le dosage de la CRP.
4.2.2.2. Le score APACHE
Cf Annexe 2
Le score APACHE, initialement basé sur 34 items différents (59), a subi une évolution en APACHE II ne
retenant plus que 12 variables physiologiques, associées à l'âge et à un certain nombre de maladies préexistantes (61). L'importance attribuée à chaque
paramètre dépend de son écart à la valeur normale et
varie de 1 à 4. Elle est, comme dans la première version de l'APACHE, attribuée de manière arbitraire. Par
exemple, l’existence d'une insuffisance rénale aiguë
multiplie par 2 le poids de la variable créatininémie.
4.1.4.3. Imagerie
L’imagerie complète le bilan, à la recherche de la
porte d’entrée ou pour évaluer le retentissement du
sepsis : radiographie pulmonaire, échographie abdoDossier du CNHIM 2004, XXV, 3
14
Choc septique
Cependant, elle ne doit en aucun cas retarder la mise
en route du traitement symptomatique, les hémocultures étant positives dans 30 à 35 % des chocs septiques (89).
Une dernière version (APACHE III), avec 17 variables
pondérées de 1 à 48 calculées sur la base d'une
régression logistique, tente de remédier aux imperfections des versions précédentes et améliorer l’évaluation de la probabilité de décès.
En fonction du tableau clinique, il faut effectuer :
- des hémocultures et un examen cytobactériologique
des urines,
- en cas de foyer pulmonaire : un prélèvement de
sécrétions trachéales, lavage broncho-alvéolaire ...
* Le score IGS
Cf Annexe 3
Les autres prélèvements à visée diagnostique seront
effectués en fonction de l’orientation clinique, de l'état immunitaire du patient et/ou des données radiologiques :
- ponction d'abcès ou d'épanchement,
- prélèvement cutané,
- coproculture,
- ponction lombaire, ponction de sinus.
L'IGS est un système simplifié d'évaluation de la sévérité, créé par Le Gall et al (65) à partir du premier système APACHE.
L'IGS I comporte 14 paramètres, dont l'âge et l'état
neurologique, avec une stratification de la classification de Glasgow. Le poids de chacun des paramètres
peut varier de 0 à 4, leur cotation se faisant à partir
des données les plus péjoratives survenant au cours
des 24 premières heures passées dans le service de
réanimation.
Enfin, tout matériel étranger doit être considéré
comme suspect en l’absence d’autre foyer et son ablation envisagée en fonction du contexte clinique et du
type de matériel.
La mise à jour de l'IGS (IGS II) a été réalisée en utilisant les méthodes statistiques appropriées, permettant de tester la corrélation entre les variables entrant
dans le score et la mortalité hospitalière, et de mieux
préciser leur stratification et leur poids respectif.
5.2.2. Antibiothérapie
Le choix des antibiotiques à utiliser repose essentiellement sur le type le plus probable de bactéries impliquées dans l'infection identifiée ou présumée.
Cette évolution de l’IGS comporte désormais 17 paramètres dont le poids oscille entre 1 et 26.
L'anamnèse, couplée à un examen clinique méticuleux
et complétée par les résultats d'examens biologiques
et radiologiques, permet le plus souvent de suspecter
la bactérie responsable de l'infection.
5. Stratégie thérapeutique
5.1. Les objectifs du traitement
En l'absence de preuve microbiologique, l'antibiothérapie est à prescrire en fonction du site le plus probable de l'infection.
Il est parfois nécessaire de recourir à une association
d’anti-infectieux à large spectre en l’absence de point
d’appel.
Cf Annexes 4 et 5
Le traitement du choc septique repose sur un traitement anti-infectieux probabiliste précoce et adapté.
La recherche d'un foyer infectieux peut nécessiter un
geste chirurgical et le traitement symptomatique des
défaillances d’organes, en particulier la défaillance
cardio-circulatoire (remplissage vasculaire, utilisation
de catécholamines).
Il est nécessaire de traiter précocement les malades
afin d’éviter le passage aux stades les plus graves du
sepsis.
L’indication opératoire est peut-être le problème le
plus difficile à résoudre.
De nombreuses études ont démontré que l'instauration rapide d'une antibiothérapie efficace est un facteur important pour la survie des patients (87).
Le choix de l'antibiothérapie probabiliste dépend aussi
du statut immunitaire du patient et de l'écologie bactérienne du site où le patient est hospitalisé s’il s’agit
d’une infection nosocomiale.
Remarque : il existe des recommandations sur l’antibiothérapie empirique en fonction du point de départ
supposé (ANAES).
5.2. Le traitement de l’infection
En bref
La recherche du site infecté et de l'agent infectieux,
avant introduction de la thérapie anti-infectieuse,
ne doit en aucun cas retarder la mise en route du
traitement symptomatique. Le choix de l’anti-infectieux est probabiliste. Il doit être réévalué après
documentation microbiologique.
Le traitement doit être réévalué après documentation
microbiologique pour réduire et optimiser le spectre.
5.3. Le traitement symptomatique du choc
Le traitement doit être initié sans retard parallèlement
au traitement anti-infectieux. La prise en charge doit
se faire dès que possible en milieu de réanimation.
Une prise en charge précoce agressive pendant les 6
premières heures permet d’améliorer le pronostic vital
(89).
Le traitement symptomatique repose principalement
sur un remplissage vasculaire précoce et abondant
associé à l’utilisation de catécholamines.
5.2.1. Recherche du site infecté
et du germe
La recherche du site infecté et de l'agent infectieux
doit être effectuée rapidement, avant l'introduction de
toute thérapeutique anti-infectieuse.
15
La présence d'un certain nombre de maladies entraînant une " dysfonction organique sévère ou une déficience immunitaire " majore le score.
Choc septique
5.3.2. Catécholamines
Selon la sévérité du choc, le traitement des autres
défaillances d’organes doit aussi être optimisé, associant précocement la ventilation mécanique et éventuellement l’épuration extra-rénale.
En bref
Le choc septique entraîne une hyporéactivité vasculaire avec vasoplégie et diminution de la sensibilité des récepteurs nécessitant l’utilisation de fortes
doses d’amines pressives (dopamine, dobutamine,
noradrénaline et adrénaline).
5.3.1. Remplissage vasculaire
En bref
Le remplissage est l’étape initiale obligatoire dans
la prise en charge du choc. Il repose principalement
sur les cristalloïdes et les colloïdes de synthèse.
La persistance d’une PA effondrée avec oligurie ne
s’améliorant pas sous remplissage peut nécessiter
l’introduction rapide de catécholamines.
Le choc septique entraîne une hyporéactivité vasculaire avec vasoplégie et diminution de la sensibilité des
récepteurs nécessitant l’utilisation de fortes doses d’amines pressives. Parallèlement existe une diminution
de la contractilité myocardique.
5.3.2.2. Choix des catécholamines
Cf Dossier du CNHIM, “Médicaments pour le
Remplissage Vasculaire”, n°6, 2003.
L’hypovolémie est constante au cours du sepsis. Elle
est à la fois absolue, par hyperperméabilité microvasculaire et/ou pertes volumiques, mais aussi relative,
liée à la vasoplégie.
Le remplissage est l’étape initiale obligatoire dans la
prise en charge du choc. L’utilisation des catécholamines se fait après remplissage optimal.
Les principales catécholamines utilisées sont la dopamine, la dobutamine, la noradrénaline et l’adrénaline.
L’intérêt de la dopexamine, inodilatateur (inotrope et
vasodilatateur), n’est pas clairement démontré.
L’utilisation de médicaments purement vasoconstricteurs telles que la vasopressine reste au stade de
l’expérimentation clinique, améliorant certains paramètres hémodynamiques, mais non le pronostic vital.
Pour certains auteurs, la noradrénaline est la catécholamine de référence, mais des recommandations
encore acceptées par d’autres privilégient la dopamine.
5.3.1.2. Choix des solutés de remplissage
Le choix des solutés de remplissage reste un sujet de
débat en raison du manque d’études prospectives et
les recommandations reposent sur plusieurs métaanalyses dont les conclusions sont à analyser avec
précaution (25). Le remplissage initial repose principalement sur les cristalloïdes et colloïdes de synthèse.
Il peut débuter par 500 ml (10 ml/kg) d’un soluté colloïde (ou équivalent volumique d’un cristalloïde) sur
une période de 5 à 15 min.
Il peut être renouvelé tant que le patient reste hypotendu ou jusqu’à l’apparition de signes de surcharge
débutants.
* Dopamine
L’utilisation initiale de la dopamine à dose vasoconstrictrice (> 10 µg/kg/min) est dans le choc septique,
parfois remise en cause, est toujours d’actualité.
* Noradrénaline
La noradrénaline augmente la pression artérielle et le
débit cardiaque essentiellement par élévation des
résistances vasculaires périphériques.
La posologie initiale entre 0,05 et 0,5 µg/kg/min va
être augmentée progressivement jusqu’à obtention
d’une pression artérielle et d’une diurèse acceptables.
Parallèlement, le remplissage vasculaire est poursuivi
avec un volume total administré de 13 l par patient au
cours des 72 premières heures (89). Selon l’évolution
des données hémodynamiques (échographie ; débit
cardiaque), la posologie de noradrénaline pourra
atteindre un maximum de 2 à 3 µg/kg/min.
5.3.1.3. Objectifs et suivi du traitement
L’objectif du traitement est d’obtenir une PAS > 90
mmHg ou PAM > 60-65 mmHg et surtout une diurèse
> 0,5 ml/kg/h, meilleur témoin de l’amélioration de la
perfusion rénale et donc du débit cardiaque.
Le dosage des lactates permet d’apprécier en partie la
souffrance tissulaire. L’hématocrite optimal théorique
doit être maintenu au-dessus de 30 %.
* Adrénaline, dobutamine
Différentes épreuves de remplissage peuvent être
effectuées en parallèle de mesures hémodynamiques
avant et après un remplissage rapide pour mieux évaluer l’indication de la poursuite du remplissage. Cette
attitude thérapeutique nécessite une oxygénation correcte le plus souvent assurée par ventilation mécanique.
En cas de dysfonction ventriculaire gauche sévère, un
traitement par dobutamine pourra être associé ou un
relais par adrénaline envisagé, permettant d’augmenter la pression artérielle par élévation du débit cardiaque et des résistances vasculaires périphériques.
Toutefois, le traitement de première intention reposera toujours sur la noradrénaline en raison des effets
systémiques délétères de l’adrénaline (acidose lactique ; hyperglycémie ; arythmie).
Le contrôle du remplissage peut être renforcé par certains paramètres hémodynamiques tels que la PVC qui
reflète très imparfaitement les conditions de charge et
qui tend à être abandonnée au profit de critères échocardiographiques ou du cathétérisme droit (sonde de
Swan Ganz ou système PiCCO).
La persistance d’une PA effondrée avec oligurie ne s’améliorant pas sous remplissage peut nécessiter l’introduction rapide de catécholamines.
* Remarques
— L’obtention de paramètres hémodynamiques
supra-normaux (débit cardiaque ; transport en oxygène) ne permet pas d’améliorer le pronostic (49).
16
Choc septique
— En cas de défaillance cardio-circulatoire résistant
au traitement vasopresseur et inotrope, il est impératif de s'assurer de l'adéquation de l'antibiothérapie et
de l'absence d'un foyer infectieux chirurgical.
Il est aussi nécessaire de rechercher une insuffisance
surrénale absolue et/ou relative.
Une étude (4), prospective, ouverte et multicentrique, menée chez des patients adultes en choc septique et sous ventilation mécanique, a quantifié la
réponse hypothalamo-hypophysaire au cours du choc
septique.
La cortisolémie a été dosée avant et après un test à
l'ACTH afin de déterminer son incidence en terme de
survie. L’existence d’un lien entre l'activation de l'axe
corticotrope et la survie des patients en choc septique
a été montrée, et a confirmé théoriquement l'intérêt
d'un traitement substitutif de stress par hydrocortisone chez des patients en choc septique sous ventilation
mécanique. Le taux de mortalité à 28 jours était de 58 %.
5.3.2.3. Données pharmacocinétiques
* Demi-vie
La demi-vie de la plupart des catécholamines est de
quelques minutes, ce qui nécessite une administration
intraveineuse continue avec un débit bien contrôlé.
* Dose seuil
Il existe une dose seuil en deçà de laquelle aucun effet
n'est observé. Au-delà de ce seuil, il est observé une
augmentation linéaire des effets en fonction du logarithme de la dose administrée.
* Variations interindividuelles
5.3.3.2. Corticothérapie
D'importantes variations interindividuelles existent
aussi bien pour la dose seuil que pour la pente de la
relation dose-effet.
Par ailleurs, les conditions particulières du choc infectieux affectent la relation dose-effet, imposant souvent le recours à des doses élevées et personnalisées.
* Indications
La corticothérapie ne doit être envisagée que chez les
patients présentant un choc septique dont la gravité
et, notamment la persistance d’une hypotension, justifient l’emploi de doses très élevées et croissantes
d’agents vaso-actifs.
5.3.2.4. Effets indésirable
Avant d’instaurer la corticothérapie, il faut s’assurer
du caractère approprié de l’antibiothérapie mise en
place et de l’absence d’indication chirurgicale visant à
éradiquer un foyer infectieux. En effet, à doses cumulatives élevées, la corticothérapie est connue pour
exercer des effets délétères et notamment pour augmenter le risque infectieux.
Toutes les catécholamines sont arythmogènes. Cet
effet indésirable est dépendant de la dose administrée
et du terrain sous-jacent. L'imprévisibilité des doses
susceptibles d'entraîner de tels effets nécessite une
surveillance très attentive.
L'augmentation de la consommation d'oxygène myocardique expose le patient coronarien à un risque d'ischémie surajouté.
La corticothérapie peut être instaurée immédiatement
ou de manière différée, jusqu’à plusieurs jours après
l’installation du choc.
5.3.2.5. Efficacité du traitement
L'utilisation de plus de deux catécholamines n’est pas
justifiée sur le plan pharmacologique.
* Posologies
C’est avec de faibles doses d’hydrocortisone qu’une
amélioration de la défaillance hémodynamique est
observée car, avec de fortes doses de corticoïdes, les
effets indésirables dominent le bénéfice thérapeutique (47).
Ainsi, trois études prospectives randomisées versus
placebo ont montré que de faibles doses de corticoïdes permettaient un sevrage plus rapide des catécholamines que de fortes doses de corticoïdes, phénomène associé à une tendance à la baisse de la mortalité
(18, 22, 26).
La notion la plus importante est celle d’une prise en
charge précoce non seulement sur le traitement étiologique anti-infectieux, mais aussi sur la prise en
charge hémodynamique.
Il a été montré (89) une diminution de la mortalité
(30,5 versus 46,5 %) lorsqu’une prise en charge
agressive est faite pendant les six premières heures
(remplissage vasculaire, optimisation hémodynamique des conditions de charge et de la contractilité
myocardique).
Cette réponse peut être enregistrée dans les heures qui suivent l’instauration de la corticothérapie
ou plus tardivement. Au delà de 72 heures, une
absence de réponse hémodynamique justifie l’arrêt
du traitement.
5.3.3. Corticoïdes
En bref
La corticothérapie (hémisuccinate d’hydrocortisone) ne doit être envisagée que chez les patients
présentant un choc septique dont la gravité et,
notamment, la persistance d’une hypotension, justifient l’emploi de doses très élevées et croissantes
d’agents vaso-actifs.
Les glucocorticoïdes (hémisuccinate d’hydrocortisone)
sont administrés à la posologie de 200 à 300 mg/j, en
perfusion continue ou répartis en 3 ou 4 injections par
voie IV, après avoir effectué un prélèvement pour un
dosage de cortisol et/ou un test au SYNACTHÈNE®.
La durée du traitement est de 5 jours au minimum
lorsqu’une réponse clinique est observée.
Il peut exister un déficit surrénalien au cours du choc
septique (91). Lorsqu'il est présent, il est associé à
17
une mortalité plus élevée. L'activation de l'axe hypothalamo-hypophysaire a une importance majeure
dans la cascade des événements qui suit une agression septique. La mortalité des patients atteints de
choc septique pourrait être directement liée à l'intensité de cette activation quantifiée par le dosage des
glucocorticoïdes endogènes plasmatiques.
Choc septique
La disparition des signes de choc autorise une réduction progressive de la corticothérapie et son arrêt, à
l’exclusion des exceptionnels cas d’insuffisance surrénalienne absolue.
dans le processus de thrombinoformation, d'une protéolyse partielle par élastase, d'une synthèse hépatique compensatrice insuffisante et d'une extravasation par hyperperméabilité capillaire.
* Efficacité du traitement
De manière physiologique, l'AT inhibe principalement
la thrombine par formation de complexes antithrombine-thrombine après activation par l'héparine ou
d'autres glycosaminoglycanes.
— Un essai clinique récent a montré une réduction
significative de la mortalité par l'utilisation de glucocorticoïdes (50 mg/6 h) associée à 50 µg per os de fludrocortisone chez 299 patients en choc septique et
notamment chez ceux non répondeurs à un test au
SYNACTHÈNE® (4).
* Indication
L’AT possède une AMM en cas de déficit acquis en
antithrombine (AT < 60 %). C’est à ce titre qu’elle
peut être proposée en cas de choc septique grave
sans maladie sous-jacente sévère s’il existe une CIVD
sévère.
— La même équipe a récemment publié une étude
prospective randomisée versus placebo évaluant l'efficacité et la tolérance à 28 jours d'une corticothérapie substitutive de 7 jours combinant l'hydrocortisone
à la dose de 50 mg par voie IV toutes les 6 heures à
la fludrocortisone à la dose quotidienne de 50 µg per
os chez des patients sous ventilation mécanique présentant un choc septique et dépendants de fortes
doses de catécholamines (5).
* Efficacité clinique
La baisse de son taux plasmatique observée au cours
du sepsis a été corrélée avec la mortalité (42). Cela
explique que le bénéfice de l’AT a été évalué au cours
du sepsis sévère.
Trois cents patients ont été inclus : 229 patients non
répondeurs au test à l'ACTH (115 dans le groupe placebo et 114 dans le groupe recevant des corticoïdes)
et 70 patients répondeurs au test à l'ACTH (34 dans
le groupe placebo et 36 dans le groupe recevant des
corticoïdes).
— Un essai clinique de phase III (101) a comparé les
effets de l’AT en double aveugle à ceux d’un placebo.
L’étude a inclu 2 341 patients présentant un sepsis
sévère et les résultats ont été jugés défavorables
dans le groupe traité. En effet, l'analyse en intention
de traiter a permis de chiffrer la mortalité à 28 jours
sous AT à 38,9 % (1 159 patients) versus 38,7 %
dans le groupe placebo (1 157 patients).
De plus, le traitement par AT a été associé à un risque
hémorragique grave de 10,0 vs 5,7 % dans le groupe
placebo (p < 0,001). L’administration d’héparine chez
certains de ces patients est probablement en partie
responsable des effets secondaires et du résultat
négatif de l’étude, malgré des arguments théoriques
en faveur de l’utilisation de l’AT III dans le choc septique.
Dans le groupe des «non répondeurs», 73 patients du
groupe placebo sont décédés (63 %) contre 60
patients dans le groupe recevant des corticoïdes (53 %)
(p = 0,02). Dans le groupe des «répondeurs», aucune différence significative de mortalité n'a été observée.
* Conclusion
Le bénéfice thérapeutique des glucocorticoïdes est
établi, notamment en raison des effets bénéfiques
des anti-inflammatoires sur la réduction des
défaillances d’organes.
— Une méta-analyse récente réalisée à partir des études randomisées étudiant les effets de l’AT III en service de réanimation a clairement démontré qu’il n’y a
pas d’élément en faveur de l’utilisation de l’AT III en
réanimation pour la prise en charge des patients en
état de sepsis sévère ou de choc septique (77).
5.3.4. Traitement de la coagulation
et traitement immunomodulateur
Protéine C activée
5.3.4.2. Protéine C
En bref
Disponible sous forme de concentré purifié de protéine C humaine, elle n'a fait à ce jour l’objet que d’une
étude randomisée contrôlée en double aveugle versus
placebo dans la prise en charge des chocs septiques
méningococciques de l’enfant (De Kleinj et coll,
2003).
Récemment, il a été démontré que plusieurs inhibiteurs de la coagulation sont capables non seulement d’améliorer les troubles de la coagulation,
mais aussi de diminuer l’inflammation et de réduire
la mortalité de différents modèles d’infections sévères.
En effet, l’administration de protéine C ne permet pas
de restaurer le taux de protéine C activée (PCA)
puisque lors d'un sepsis, les lésions endothéliales observées bloqueraient la fonction de la thrombomoduline
et du récepteur endothélial pour la protéine (ce qui
est discuté par certains auteurs) indispensable pour
son activation. La protéine C reste donc réservée aux
déficits congénitaux sévères en protéine C.
Parmi ces substances ayant fait l’objet d’essais de
phase III au cours du sepsis dont l’antithrombine
III (AT-III) et l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (Tissue Factor Pathway Inhibitor ou TFPI), la
protéine C activée (PCA) apparaît comme la thérapeutique la plus pertinente dans la protection de
l’hôte contre la CIVD au cours du sepsis.
5.3.4.3. Protéine C activée
5.3.4.1. Antithrombine
* Généralités
Cf ci-dessous
Au cours du sepsis sévère, un déficit en antithrombine (AT) survient en raison d'une sur-consommation
18
Choc septique
6. Protéine C activée
En bref
La PCA peut intervenir à plusieurs niveaux de la
réponse systémique de l'hôte à l'infection en empêchant la progression du déséquilibre coagulation-fibrinolyse et de la réponse inflammatoire, avant de rétablir l'homéostasie par ses mécanismes anti-inflammatoires, antithrombotiques et profibrinolytiques (14,
104). Toutefois, les propriétés profibrinolytiques n’ont
pas été mises en évidence au cours des essais cliniques.
L’effondrement des taux plasmatiques de protéine C
est corrélé à la mortalité. La correction des anomalies de la coagulation, essentiellement en normalisant le potentiel anticoagulant, semble atténuer la
réaction inflammatoire, minimiser les conséquences
sur les différents organes et, du moins pour la protéine C activée, réduire significativement la mortalité des patients ayant un sepsis sévère.
Sur la base de l'essai PROWESS, l'EMEA a accordé
en 2002 une autorisation de mise sur le marché à
la drotrécogine alfa dont le nom de spécialité en
France est XIGRIS® pour le traitement des patients
adultes présentant un sepsis sévère avec plusieurs
défaillances d'organe en complément à une prise en
charge conventionnelle optimale. Les seules contreindications sont les malades qui ont des taux de
plaquettes en dessous de 30 000/mm3 ou qui ont
subi une intervention chirurgicale au cours des 12
heures précédentes ou qui ont eu un problème
intracrânien dans les 3 mois précédents.
— Elle exercerait un effet anti-inflammatoire (37, 58)
en inhibant la production par les monocytes de cytokines pro-inflammatoires (IL-6 ; TNF) et en bloquant
le roulement des neutrophiles/monocytes sur l'endothélium lésé et en réduisant l'expression des sélectines et de l'ICAM-1.
— Son effet antithrombotique (37) est à mettre en
rapport avec l’inactivation des facteurs de coagulation
Va et VIIIa et la réduction de la formation de thrombine. Enfin, la PCA exerce un effet profibrinolytique en
inhibant le PAI-1 et en bloquant l'activité de l'inhibiteur de l'anti-fibrinolyse activé par la thrombine (9,
98).
6.1. Généralités
6.3. Étude clinique : étude PROWESS
Dans le contexte physiopathologique du choc septique, les inhibiteurs biologiques de la coagulation
(antithrombine, protéine C, protéine S, inhibiteur du
facteur tissulaire) sont fréquemment abaissés. La
CIVD est fréquente au cours du choc septique et elle
est clairement corrélée à la mortalité et au syndrome
de détresse multiviscérale. Phénomène aggravant,
l’endotoxine et les cytokines pro-inflammatoires
induisent également une baisse de l’expression de la
thrombomoduline et du récepteur à la protéine C sur
des cellules endothéliales en culture (38). Ainsi, l’effondrement des taux plasmatiques de protéine C est
rapidement corrélé à la mortalité tant chez l’animal
que chez l’homme. C’est pourquoi la voie de l'inhibition de la coagulation s’est récemment imposée
comme un axe de recherche essentiel pour tenter
d'intervenir sur le mécanisme cible de la cascade proinflammatoire qui participe aux défaillances d'organes.
(Protein C Worldwilde Evaluation in Severe Sepsis)
Etude multicentrique randomisée en double aveugle
et groupes parallèles comparant l’efficacité et la tolérance de XIGRIS (24µg/kg/heure en perfusion IV pendant 96 heures ) par rapport au placebo chez 1 690
patients ayant un sepsis sévère.
— Objectifs : étude d’efficacité et de tolérance
L'objectif principal de cette étude était d'étudier la
réduction de mortalité à 28 jours toutes causes
confondues chez les patients présentant un sepsis
sévère et recevant de la drotrécogine.
— Méthodologie
L'étude de phase III PROWESS est une étude internationale, multicentrique (11 pays et 164 centres investigateurs), randomisée en double aveugle et contrôlée
versus placebo évaluant l'efficacité et la tolérance de
la PCArh ou drotrécogine alfa (Laboratoires Lilly,
Suresnes, France) chez les patients adultes présentant un sepsis sévère. Le sepsis sévère a été défini
comme une infection documentée ou suspectée associée à une réaction inflammatoire systémique et à au
moins une défaillance d'organe aiguë de moins de 48
heures avant le début de la perfusion, en relation avec
l'infection.
Après 10 années d’échec des traitements modulant
l’inflammation (anti-TNF, IL-1ra, anti-PAF…), la PCA
reste, pour l’instant, la seule substance régulatrice à
la fois de la coagulation et de l’inflammation capable
de réduire la mortalité des patients ayant un sepsis
sévère. La correction des anomalies de la coagulation,
essentiellement en normalisant le potentiel anticoagulant, semble atténuer la réaction inflammatoire, minimiser les conséquences sur les différents organes et,
du moins pour la PCA, réduire significativement la
mortalité des patients ayant un sepsis sévère.
— Patients
1 680 patients en sepsis grave.
Parmi ces patients, 1 271 patients (75,21 %) avaient
plusieurs défaillances d'organe (634 dans le groupe
traité et 637 dans le groupe placebo).
Une version recombinante de la protéine C activée
naturelle, la drotrécogine alfa activée, est commercialisée sous le nom de XIGRIS® (cf monographie en
Annexe).
Par ailleurs, les 2 groupes de traitement étaient non
significativement différents :
- âge moyen : 60,6 ± 16,5 ans,
- principales co-morbidités : hypertension (35 %),
insuffisance respiratoire chronique (28,1 %), diabète
(22,4 %) et cancer (18,8 %),
19
6.2. Mécanisme d’action de la protéine C
activée dans le sepsis
Choc septique
- infection : principalement communautaire (60 %),
pulmonaire dans 53,6 % des cas et intra-abdominale
dans 19,9 % des cas, à Gram négatif dans 22,5 % des
cas et à Gram positif dans 25 % des cas,
- patients présentant au moins deux défaillances
d'organe associées : 75 %,
- patients étant en choc septique : 70 %,
- patients ventilés mécaniquement : 75 %,
- patients présentant un déficit initial de l'activité de
la protéine C (taux inférieur à 80 %) : 87,6 %,
- antibiothérapie adaptée (48 premières heures) dans
91,2 % des cas.
. Schéma posologique
- La drotrécogine est administrée en perfusion intraveineuse continue pendant 96 h à la posologie de 24
µg/kg/h (dose, préalablement déterminée lors de l'étude de phase II, et ayant démontré des actions anticoagulante et profibrinolytique, cohérente avec une
diminution de la réponse inflammatoire et associée au
meilleur ratio efficacité/tolérance).
- Le placebo est administré selon un mode et une
durée identiques. Une solution de chlorure de sodium
à 0,9 % a été initialement utilisée comme placebo
puis après amendement du protocole, cette solution a
été complétée par de l'albumine humaine à 0,1 %. En
accord avec la réglementation nationale, les centres
investigateurs français ont poursuivi l'étude sans
modification du placebo.
— Critères d’inclusion (devant être vérifiés dans les 48
heures précédant le début de la perfusion) :
- présence d’une infection suspectée ou documentée,
- présence d’au moins trois critères de SIRS modifiés
sur 4 :
. température centrale ≥ 38°C ou ≤ 36°C,
. fréquence cardiaque ≥ 90 battements/min,
. fréquence respiratoire ≥ 20/min ou PaCO2 ≤ 32 mmHg
ou nécessité d’une ventilation mécanique,
. leucocytes ≥ 12 000/mm3 ou ≤ 4 000/mm3 ou > 10 %,
de polynucléaires neutrophiles immatures (selon la
formule leucocytaire),
- présence d’au moins un critère de défaillance d’organe :
. appareil cardiovasculaire : pression artérielle ≤ 90 mmHg
ou PAM ≤ 70 mmHg durant plus d’une heure malgré
des mesures de réanimation correctes,
. fonction rénale : débit urinaire < 0,5 ml/kg/h durant
une heure malgré une expansion volémique adéquate,
. appareil respiratoire : rapport PaO 2/FiO 2 ≤ 250
(≤ 200 si le poumon est le seul site supposé d’infection et le seul organe défaillant) ;
. appareil hématologique : thrombopénie < 80 000/mm3
ou baisse de 50 % des plaquettes dans les 3 jours
précédant l’inclusion ; acidose métabolique : pH ≤
7,3 ou déficit en base ≥ 5 nmol/L et lactacidémie
> 1,5 fois la limite supérieure à la normale.
— Évaluation
- L'analyse principale a porté sur l'ensemble des
patients randomisés et ayant reçu le traitement.
La différence de mortalité a été évaluée par un test de
Cochran Mantel Haenszel après stratification des
groupes selon le score de gravité (APACHE II), l'âge
et le taux de PCA à l'inclusion.
— Deux analyses intermédiaires réalisées par un
Comité de Surveillance indépendant après l'inclusion
de 760 et de 1 520 patients respectivement ont été
prévues dans le plan d'analyse.
— Résultats
1) Résultats relatifs à l’efficacité de la drotrécogine
alfa sur l’ensemble de la population
. Nombre de patients décédés à 28 jours : 259 dans
le bras placebo (30,8 %) et de 210 dans celui traité
par drotrécogine alfa (24,7 %), soit une réduction
absolue de 6,1 % et une réduction relative de 19,4 %
de la mortalité en analyse en intention de traiter (p =
0,005), représentant un nombre total de patients à
traiter de 16 pour sauver une vie.
A noter que l’essai a été interrompu avant son terme
à l’issue de la 2ème analyse intermédiaire et sur les
recommandations du Comité de Surveillance car il
existait une différence statistique significative en
faveur du groupe traité par drotrécogine alfa.
— Principaux critères de non-inclusion :
- un âge inférieur à 18 ans ou un poids supérieur à 135 kg,
- une thrombopénie < à 30 000/mm3 ;
- la prise de médicaments augmentant le risque
hémorragique (héparine, warfarine, thrombolytiques,
inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa...),
- un risque accru de saignement (antécédent de chirurgie dans les 12 heures, antécédent de saignement
gastro-intestinal dans les 6 semaines, antécédent
d'accident vasculaire cérébral (AVC) hémorragique,
antécédent d'AVC ischémique de moins de 3 mois,
polytraumatisé à risque hémorragique élevé du fait de
contusion ou d'atteinte des gros vaisseaux, antécédent de varices oesophagiennes),
- une espérance de vie inférieure à 24 heures,
- une grossesse ou un allaitement, des facteurs de comorbidités potentialisant le risque de décès à 28 jours
tel qu'une insuffisance respiratoire chronique avec
oxygénothérapie à domicile, une insuffisance hépatique terminale, une insuffisance cardiaque classée
NYHA IV. Ces facteurs de co-morbidité correspondent
à la classification Mac Cabe.
. Une analyse complémentaire de l'efficacité a été
réalisée dans plusieurs sous-groupes (âge, sexe, principales co-morbidités, type d'admission, principaux
sites d'infection, type de germe, type d'infection,
score de gravité (APACHE II), nombre de défaillances,
sévérité de la maladie, marqueurs biologiques, type
de traitement). Elle retrouve une efficacité homogène
de drotrécogine alfa dans l'ensemble de ces sousgroupes à l'exception des patients ayant un score
APACHE II inférieur à 25.
. Durée de la ventilation mécanique : elle est significativement réduite chez les patients traités par drotrécogine alfa (nombre de jours sans ventilation
mécanique : 14,33 ± 11,35 jours dans le groupe drotrécogine alfa versus 13,14 ± 11,45 jours dans le
groupe placebo ; p = 0,049).
De plus, le ratio PaO2/FiO2 durant la période de 28
jours après l'initiation du traitement a été significativement augmenté dans le groupe drotrécogine alfa
comparativement au groupe placebo (p = 0,023).
20
Ainsi, le nombre de décès dus à une défaillance respiratoire a été moins important dans le groupe traité
que dans le groupe placebo avec 28 vs 46 décès (p =
0,028).
Patients ayant une
ou plusieurs
défaillances
d’organes
. Durée de traitement par des médicaments vaso-actifs :
elle a été significativement réduite chez les patients recevant la drotrécogine alfa par rapport au groupe placebo
(nombre de jours sans médicaments vaso-actifs : 20,06
± 10,43 jours vs 18,18 ± 10,94 jours ; p = 0,014).
La tension artérielle moyenne a été significativement
augmentée dès le 4ème jour de traitement dans le
groupe drotrécogine alfa par rapport au groupe placebo (p = 0,009) et le nombre de décès dus à une
défaillance circulatoire a été moins important dans le
groupe traité que dans le groupe placebo avec 46 vs
63 décès mais la différence n’était pas statistiquement
significative.
Patients décédés
à 28 jours
ayant 1 défaillance
d’organe*
Patients décédés
à 28 jours
ayant au moins 2
défaillances
d’organe*
* Tolérance
Patients décédés
à 28 jours
Analyse en
sous-groupe sur le
score APACHE II
Patients décédés
à 28 jours avec
score > 25
Patients décédés
à 28 jours avec
score < 25
S : significatif
Placebo
(n = 840)
p
210
(25 %)
259
(31 %)
S
XIGRIS®
Placebo
(n = 840)
p
128/414
(31 %)
173/403
(44 %)
S
82/436
(19 %)
83/437
(18,7 %)
NS
(24 µg/kg/h)
(n = 850)
43/203
(21 %)
NS
168/634
(27 %)
216/637
(34 %
S
***
La détection fréquente d'hématurie microscopique a
également été observée chez les volontaires sains,
phénomène en rapport avec les propriétés anti-thrombotique et pro-fibrinolytique de la drotrécogine alfa.
— Pendant la durée de la perfusion
L’analyse des données de tolérance issues des études
de phase II (EVAA) et III (PROWESS) a montré que la
proportion de patients ayant présenté un événement
indésirable grave n’est pas apparue statistiquement
différente entre le groupe drotrécogine alfa (7,3 %) et
le groupe placebo (6,8 %), à l’exception des événements hémorragiques graves.
En effet, la proportion de patients ayant présenté un
accident grave hémorragique au cours de cette période a été statistiquement plus élevée dans le groupe
drotrécogine alfa que dans le groupe placebo (2,4 versus 0,9 %, p = 0,011). Dans les deux groupes de traitement, le site le plus fréquent de l'hémorragie a été
gastro-intestinal.
***
(24 µg/kg/h)
(n = 850)
42/216
(19 %)
— Études de phase I
L'analyse des données de tolérance issues des études
de phase I n’a pas mis en évidence d’événement indésirable grave notamment hémorragique et ces études
ne rapportent qu’un seul cas d’arrêt de traitement
pour événement indésirable.
Les événements indésirables non graves les plus fréquemment rapportés ont été :
- des céphalées non-dose et non-durée dépendantes
(30,9 %),
- des ecchymoses (23,0 %).
Parmi les 1 271 patients inclus dans l’étude et répondant à ce critère, le nombre de décès enregistrés à 28
jours a été de 216 dans le groupe placebo (33,9 %)
et de 168 dans celui recevant la drotrécogine alfa
(26,5 %), soit une baisse relative de 21,9 % de la
mortalité en analyse en intention de traiter (p <
0,006). Le nombre total de patients à traiter pour sauver une vie passe de 16 à 13 dans ce contexte.
XIGRIS®
p
Les données de tolérance relatives à la drotrécogine
alfa sont extraites des 8 études de phase I et de 2
essais cliniques (EVAA - non traitée ici - et PROWESS).
2) Résultats relatifs à l’efficacité de la drotrécogine
alfa sur la population présentant au moins 2 défaillances d’organe
Analyse
en intention
de traiter
Placebo
(n = 840)
S : significatif
NS : non significatif
* défaillance d’organe datant de moins de 24 heures
. Durée moyenne de séjour : la supériorité d'efficacité de drotrécogine alfa par rapport au placebo ne s’est
pas accompagnée de variation significative de la
durée moyenne de séjour avec 18,18 ± 9,12 jours
dans le groupe placebo versus 18,63 ± 9,37 jours
dans le groupe drotrécogine alfa ; ni de modification
sensible de la charge en soins des patients évaluée
par le score Tiss-28(a) (392 points dans le groupe placebo vs 398 points dans le groupe drotrécogine alfa).
En bref
XIGRIS®
(24 µg/kg/h)
(n = 850)
- Pendant la période totale de 28 jours qui a suivi
l'instauration du traitement par drotrécogine alfa, la
proportion de patients ayant présenté un événement
indésirable a été statistiquement supérieure dans le
groupe PCArh que dans le groupe placebo (81,8 versus 77,7 % ; p = 0,0039). De plus, la proportion de
patients ayant présenté un événement hémorragique
grave a été statistiquement plus élevée dans le groupe PCArh que dans le groupe placebo (3,6 versus
2,0% ; p = 0,044).
NS : non significatif
(a) Score TISS (Therapeutic intervention scoring system) :
Indicateur d'interventions thérapeutiques en réanimation
permettant de calculer très facilement la charge en soins
journaliers de l’unité de soins.
21
Choc septique
Choc septique
- L’analyse des données de mortalité a montré que
parmi les 509 décès observés au cours de l'étude de
phase II et de phase III dont 236 parmi les patients
du groupe drotrécogine alfa et 273 parmi les patients
du groupe placebo, 6 ont été considérés en relation
avec le médicament (5 avec drotrécogine alfa et 1
avec le placebo). Il s'agissait de 4 décès en rapport
avec un accident hémorragique grave chez des
patients recevant la drotrécogine alfa : un cas d’hémorragie pulmonaire 24 heures après le début de la
perfusion ; deux cas d’hémorragies cérébrales survenues 14 et 84 heures après le début de la perfusion et
un cas de dissection aortique 2 heures après la fin de
la perfusion. Ces patients étaient tous prédisposés à
un accident hémorragique soit du fait de leur coagulopathie pré-existante, soit du fait de l’existence d’une
brèche aortique dans le dernier cas. Les 2 autres
décès était en rapport avec un accident non hémorragique. Il s’agissait d’un cas d’œdème cérébral avec
une hypoxie sévère 10 jours après la perfusion de
drotrécogine alfa et un cas d’infarctus cérébral 35
heures après la perfusion du placebo.
Evénements indésirables hémorragiques dans l’étude PROWESS
Pendant
la perfusion
Totaux : pendant
les 28 jours après
l’initiation de la
perfusion**
Pendant
la perfusion
Totaux : pendant
les 28 jours après
perfusion**
XIGRIS®
(24 µg/kg/h)
(n = 850)
Graves
Placebo
(n = 840)
55
(6,5 %)
NS
106
(12,5 %)
102
(12 ,1 %)
NS
583
(68,5 %)
546
(65 %)
NS
695
(81,8 %)
653
(77,7 %)
S
Non graves
8
(1 %)
S
Pendant les 24
10
jours suivant la fin
(1,2 %)
de la perfusion
9
(1 %)
NS
30
(3,5 %)
17
(2 %)
NS
583
(68,5 %)
91
(10,8 %)
S
212
(24,9 %)
149
(17,7 %)
S
Pendant les 28
jours après
perfusion**
Graves*
Non graves
* hémorragie grave définie par :
- hémorragie intracrânienne
- et/ou hémorragie avec mise en jeu du pronostic vital
- et/ou hémorragie avec transfusion de plus de 3
culots globulaires par jour pendant 2 jours
consécutifs
- et/ou d’un événement avec un ou plusieurs critères
de gravité.
** cette période de 28 jours inclut les 96 heures de
perfusion
— En conclusion, l'essai PROWESS a montré qu’environ 3,5 % des patients du groupe drotrécogine
alfa et 2,0 % des patients du groupe placebo ont
présenté un événement hémorragique grave. La
différence dans l'incidence des événements hémorragiques graves entre les 2 groupes est survenue
essentiellement pendant la durée de la perfusion
avec notamment la survenue de 2 cas d'hémorragie
intracrânienne, soit 0,2 % des patients. En conséquence, il apparaît nécessaire d'identifier les
patients à risque hémorragique et de les exclure de
ce traitement.
* Cas de la pédiatrie
En pédiatrie, les patients hospitalisés avec un sepsis sévère présentent des coagulopathies de type
déficit en protéine C comparables à celles observées chez les adultes avec un sepsis sévère. Les
données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ainsi que le profil de tolérance de la drotrécogine alfa activée chez l’enfant semblent similaires
à ceux rapportés chez l’adulte. Une étude de phase
III, randomisée versus placebo, a ainsi démontré la
bonne tolérance et l’intérêt thérapeutique de ce
traitement chez l’enfant (11). Pour certains auteurs,
le risque hémorragique pourrait être plus élevé chez
l’enfant.
***
* exprimés en nombre de patients ayant présenté l’effet indésirable
** cette période de 28 jours inclut les 96 heures de
perfusion
20
(2,4%)
Pendant
la perfusion
p
58
(6,8 %)
p
Totaux : pendant
les 28 jours après
perfusion**
En bref
Evénements indésirables totaux*
dans l’étude
PROWESS
Placebo
(n = 840)
Pendant
la perfusion
(96 heures)
- Enfin, pour les patients présentant au moins 2
défaillances d'organes, la fréquence des effets indésirables graves hémorragiques observés pendant la
durée de la perfusion et sur une période de 28 jours
après l'instauration du traitement n'a pas été significativement différente entre le groupe PCArh et le
groupe placebo (2,4 versus 1,3 % pendant la perfusion) et (3,8 versus 2,4% pendant les 28 jours).
XIGRIS®
(24 µg/kg/h)
(n = 850)
22
Choc septique
Sur la base de ces travaux, l'EMEA a accordé en 2002
une autorisation de mise sur le marché à la drotrécogine alfa dont le nom de spécialité en France est
XIGRIS® pour le traitement des patients adultes présentant un sepsis sévère avec plusieurs défaillances
d'organe, qui ne doivent pas être présentes depuis
plus de 48 heures (sinon la PCA n’est pas indiquée),
en complément d’une prise en charge conventionnelle optimale. Cette indication concerne les patients les
plus sévères.
1 - Adrie C, Pinsky MR. The inflammatory balance in human
sepsis. Intensive Care Med 2000 ; 26 : 364-75.
2 - Alberti C, Brun-Buisson C, Burchardi H, Martin C,
Goodman S, Artigas A et al. Epidemiology of sepsis and
infection in ICU patients from an international multicentre
cohort study. Int Care Med 2002 ; 28 : 108-21.
3 - American College of Chest Physicians / Society of Critical
Care Medicine Consensus conference: definitions for sepsis
and organ failure and guidelines for the use of innovative
therapies in sepsis. Critical Care Med 1992 ; 20 : 864-74.
4 - Annane D, Bellissant E. Prognostic value of cortisol
response in septic shock. JAMA 2000 ; 284 (3) : 308-9.
5 - Annane D, Sebille V, Charpentier C, Bollaert PE, Francois
B, Korach JM et al. Effect of treatment with low doses of
hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients
with septic shock. JAMA 2002 ; 288 : 862- 71.
6 - Annane D, Sanquer S, Sebille V, Faye A, Djuranovic D,
Raphael JC, Gajdos P, Bellissant E. Compartmentalised inducible nitric-oxide synthase activity in septic shock. Lancet
2000 ; 355 : 1143-8.
7 - Asaka S, Shibayama Y, Nakata K. Pathogenesis of focal
and random hepatocellular necrosis in endotoxemia: microscopic observation in vivo. Liver 1996 ; 16 : 183-7.
8 - Astiz M, DeGent G, Lin R, Rackow E. Microvascular function and rheologic changes in hyperdynamic sepsis. Crit Care
Med 1995 ; 23 : 265-71.
9 - Bajzar L, Nesheim ME, Tracy PB. The profibrinolytic effect
of activated protein C in clots forrned from plasma is TAFIdependent. Blood 1996 ; 88 : 2093-100.
10 - Balk RA. Severe sepsis and septic shock. Definitions,
epidemiology, and clinical manifestations. Crit Care Clin
2000 ; 16 (2) : 179-92.
11 - Barton P, Kalil AC, Nadel S, Goldstein B et al. Safety,
pharmacokinetics, and pharmacodynamics of drotrecogin
alfa (activated) in children with severe sepsis. Pediatrics
2004 ; 113 (1) : 7-17.
12 - Bauer KA, ten Cate H, Barzegar S, Spriggs DR, Sherman
ML, Rosenberg RD. Tumor necrosis factor infusions have a
procoagulant effect on the hemostatic mechanism of
humans. Blood 1989 ; 74 : 165-72.
13 - Bellomo R, Kellum J, Pinsky M. Transvisceral lactate
fluxes during early endotoxemia. Chest 1996 ; 110 : 198-204.
13 - Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP,
Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A et al. Efficacy and safety of
recombinant human activated protein C for severe sepsis. N
Engl J Med 2001 ; 344 : 699-709.
14 - Bernard GR, Ely EW, Wright TJ, Fraiz J, Stasek JE Jr,
Russell JA et al. Safety and dose relationship of recombinant
human activated protein C for coagulopathy in severe sepsis.
Brit Care Med 2001 ; 29 : 2051-9.
15 - Bernard GR, Ely EW, Wright TJ, Fraiz J, Stasek JE Jr,
Bevilacqua MP et al. Interleukin 1 (IL-1) induces biosynthesis
and cell surface expression of procoagulant activity in human
vascular endothelial cells. J Exp Med 1984 ; 160 : 618-23.
16 - Bevilacqua MP, Pober JS, Majeau GR, Fiers W, Cotran
RS, Gimbrone MA Jr. Recombinant tumor necrosis factor induces procoagulant activity in cultured human vascular endothelium: characterization and comparison with the actions of
interleukin 1. Proc Natl Acad Sci USA 1986 ; 83 : 4533-7.
17 - Bhagat K, Moss R, Collier J, Vallance P. Endothelial « stunning » following a brief exposure to endotoxin: a mechanism to
link infection and infarction? Cardiovas Res 1996 ; 32 : 822-9.
18 - Bollaert PE, Charpentier C, Levy B, Debouverie M,
Audibert G, Larcan A. ReversaI of late septic shock with
supraphysiologic doses of hydrocortisone. Crit Care Med
1998 ; 26 : 645-50.
19 - Bradley J, Wilks D, Rubenstein D. The vascular endothelium in septic shock. J Infect 1994 ; 28 : 1-10.
Les seules contre-indications sont les malades qui ont
des taux de plaquettes en dessous de 30 000/mm3 ou
qui ont subi une intervention chirurgicale au cours des
12 heures précédentes ou qui ont eu un problème
intracrânien dans les 3 mois précédents. XIGRIS® est
indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un sepsis sévère avec plusieurs défaillances d'organe.
L’instauration d’un traitement par XIGRIS® doit être
entreprise lorsque le patient présente une infection
cliniquement suspectée ou micro-biologiquement
documentée, deux des quatre critères de SIRS et la
présence de deux défaillances d'organe en relation
avec l'infection. Il faut noter que les paramètres des
critères de SIRS sont aspécifiques en réanimation et
ne peuvent être considérés comme suffisants pour
poser le diagnostic.
Remarque : l’étude ADRESS portant sur les patients
n’ayant qu’une seule défaillance d’organe a été interrompue en raison d’un rapport bénéfice/risque insuffisant.
7. Autres traitements étudiés
L’identification de sous-groupes moins bons répondeurs ) la PCA avec essai de nouveaux schémas de
traitement sont en cours…
Des études fondamentales sur les polymorphismes
génétiques (récepteur toll par ex, récepteur intervenant dans la susceptibilité aux infections sont en cours
ainsi que sur les polymorphismes génétiques des
cytokines impliquées : TNF, IL10…)
De nouvelles thérapeutiques à visée anti-inflammatoire sont à l’étude.
Plusieurs essais thérapeutiques ont évalué des traitements potentiels spécifiques au sepsis sévère qui agiraient sur la physiopathologie microcirculatoire (52).
La voie de l'inhibition de l'inflammation a été initialement étudiée avec des inhibiteurs non spécifiques tels
que les AINS et avec des inhibiteurs spécifiques type
anti-TNF-alpha.
L'ensemble des essais thérapeutiques qui ont inclus
plus de 10 000 patients au total, au cours de ces dix
dernières années, a abouti à l'absence de résultats
favorables, faisant remettre en cause l'hypothèse
initiale de l'existence d'un état pro-inflammatoire systémique généralisé.
Il apparaît actuellement que l'activité pro-inflammatoire semble localisée au niveau du site infecté et qu'il
existe plutôt une réponse anti-inflammatoire systémique généralisée conduisant à un état d'immunosuppression chez les patients septiques.
23
Références bibliographiques
* Conclusion
Choc septique
20 - Bouachour G, Tirot P, Gouello JP, Mathieu E, Vincent JF,
Alquier P. Adrenocortical function during septic shock.
Intensive Care Med 1995 ; 21 (1) : 57-62.
21 - Brenner M, Schaer G, Mallory D, Suffredini A, Parrillo J.
Detection of renal blood flow abnormalities in septic and critically ill patients using a newly designed indwelling thermodilution renal vein catheter. Chest 1990 ; 98 : 170-9.
22 - Briegel J, Forst H, Haller M, Schelling G, Kilger E, Kuprat
G et al. Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdynarnic septic shock : a prospective, randomized, double-blind
single-center study. Crit Care Med 1999 ; 27 : 723-2.
23 - Brun-Buisson C, Doyon F, Carlet J, Dellamonica P, Gouin F,
Lepoutre A et al. Incidence, Risk Factors, and Outcome of Severe
Sepsis and Septic Shock in Adults. JAMA 1995 ; 274 : 968-74.
24 - Brun-Buisson C. The epidemiology of the systemic inflammatory response. Intensive Care Med 2000 ; 26 (S1) : 64-74.
25 - Carcillo JA, Fields AI, American College of Critical Care
Medicine Task Force Committee Members. Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal
patients in septic shock. Crit Care Med 2002 ; 30 (6) : 1365-78.
26 - Chawla K, Kupfer Y, Tessler S. Prognostic value of cortisol response in septic shock. JAMA 2000 ; 19 : 284-309.
27 - Cobb J, Danner R. Nitric oxide and septic shock. JAMA
1996 ; 275 : 1192-6.
28 - Conway EM, Bach R, Rosenberg RD, Konigsberg W.
Tumor necrosis factor enhances expression of tissue factor
mRNA in endothelial cells. Thromb Res 1989 ; 53 : 231-41.
29 - Debets JM, Kampmeijer R, van der Linden MP, Buurman WA,
van der Linden CJ. Plasma tumor necrosis factor and mortality in
critically ill septic patients. Crit Care Med 1989 ; 17 : 489-94
30 - Dhainaut JF, Marin N, Payen D. Choc septique. In : Dhainaut
JF, Perret C, eds. Traité de réanimation. Paris : Flammarion ; 1998.
31 - Dhainaut JF, Marin N, Mignon A, Vinsonneau C. Hepatic
response to sepsis: interaction between coagulation and inflammatory processes. Crit Care Med 2001 ; 29 (S7) : S42-7.
32 - Dormehl I, Hugo N, Pretorius J, Redelinghuys I. In vivo
assessment of regional microvascular albumin leakage
during E coli septic shock in the baboon model. Circ Shock
1992 ; 38 : 9-13.
33 - Eidelman L, Putterman D, Putterman C, Sprung C. The
spectrum of septic encephalopathy. Definitions, etiologies,
and mortalities. JAMA 1996 ; 275 : 470-3.
34 - Esmon CT, Taylor JB Jr , Snow TR. Inflammation and coagulation: linked processes potentially regulated through a common pathway mediated by protein C- Thromb Haemost 1991 ; 66 : 160-5.
35 - Esmon CT. New potential therapeutic modalities: aPC.
Sepsis 1999 ; 3 : 161-71.
36 - Esmon CT. The protein C pathway. Crit Care Med 2000 ; 28 : S44-8.
37 - Esmon CT, Xu J, Gu JM, Qu D, Laszik Z, Ferrell G,
Stearns-Kurosawa DJ, Kurosawa S, Taylor FB Jr, Esmon NL.
Endothelial protein C receptor. Thromb Haemost 1999 ; 82 : 251-8.
38 - Esmon CT. The protein C pathway. Chest 2003 ; 124
(S3) : 26S-32S.
39 - Faust SN, Levin M, Harrison OB, Goldin RD, Lockhart
MS, Kondaveeti S et al. Dysfunction of endothelial protein C
activation in severe meningococcal sepsis. N Engl J Med
2001 ; 345 : 408-16.
40 - Fischer E, Marano MA, Van Zee KJ, Rock CS, Hawes AS,
Thompson WA et al. Interleukin-1 receptor blockade improves survival and hemodynamic performance in Escherichia
coli septic shock, but fails to alter host responses to sublethal endotoxemia. J Clin Invest 1992 ; 89 : 1551-7.
41 - Fourrier F, Jourdain M, Tournois A, Caron C,
Goudemand J, Chopin C. Coagulation inhibitor substitution
during sepsis. Intensive care Med 1995 ; 21 : S264-8.
42 - Fourrier F, Chopin C, Goudemand J, Hendrycx S, Caron
C, Rime A et al. Septic shock. multiple organ failure, and disseminated intravascular coagulation. Compared patterns of
antithrombin III, protein C, and protein S deficiencies. Chest
1992 ; 101 (3) : 816-23.
43 - Friedman G, Silva E, Vincent JL. Has the mortality of septic
shock changed with time ? Crit Care Med 1998 ; 26 : 2078-86.
44 - Ghezzi P, Dinarello CA, Bianchi M, Rosandich ME, Repine
JE, White CW. Hypoxia increases production of interleukin-1
and tumor necrosis factor by human mononuclear cells.
Cytokine 1991 ; 3 : 189-94.
45 - Giudici D, Baudo F, Palareti G, Ravizza A, Ridolfi L,
D'Angelo A. Antithrombin replacement in patients with sepsis and septic shock. Haematologica 1999 ; 84 (5) : 452-60.
46 - Glauser MP. Pathophysiologic basis of sepsis: considerations for future strategies of intervention. Crit Care Med
2000 ; 9 : S4-8.
47 - Goodman S, Sprung CL. International Sepsis Forum.
The International Sepsis Forum's controversies in sepsis:
corticosteroids should be used to treat septic shock. Crit
Care 2002 ; 6 (5) : 381-3.
48 - Guidet B, Aegerter Ph, Dreyfuss D, Gauzit R, Poitrinal P,
et al, for the Cub-Réa study group. Severe sepsis epidemiology in the Parisian area: analysis of the Cub-rea database.
Intensive Care Med 2001 ; 27 (suppl 2) : S194.
48 - Hack CE, Aarden LA, Thijs LG. Role of cytokines in sepsis. Adv Immunol 1997 ; 66 : 101-95.
49 - Hayes MA, Timmins AC, Yau EH, Palazzo M, Watson D,
Hinds CJ. Oxygen transport patterns in patients with sepsis
syndrome or septic shock: influence of treatment and relationship to outcome. Crit Care Med 1997 ; 25 (6) : 926-36.
50 - Hinshaw LB. Sepsis/septic shock: participation of the
microcirculation: an abbreviated review. Crit Care Med 1996 ;
24 (6) : 1072-8
51 - Hollenberg S, Cunnion R. Endothelial and vascular
smooth muscle function in sepsis. J Crit Care 1994 ; 9 : 262-80.
52 - Hotchkiss RS, Karl IE. The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med 2003 ; 348 : 138-50.
53 - Jacobs S, Zuleika M, Mphansa T. The Multiple Organ
Dysfunction Score as a descriptor of patient outcome in septic shock compared with two other scoring systems. Crit Care
Med 1999 ; 27 (4): 741-4.
54 - Jardin F, Brun-Ney D, Auvers B, Beauchet A, Bourdarias
JP. Sepsis-related cardiogenic shock. Crit Care Med 1990 ;
18 : 1055-60.
55 - Jardin F, Fourme T, Page B, Loubieres Y, Vieillard-Baron A,
Beauchet A et al. Persistent preload defect in severe sepsis
despite fluid loading. A longitudinal echocardiographic study in
patients with septic shock. Chest 1999 ; 116 : 1354-9.
56 - Johnson K, Choi Y, DeGroot E, Samuels I, Creasey A,
Aarden L. Potential mechanisms for a proinflammatory vascular cytokine response to coagulation activation. J lmmunol
1998 ; 160 (10) : 5130-5.
57 - Joulou-Schaeffer G, Gray G, Fleming I. Loss of vascular
responsiveness induced by endotoxin involves L-arginine
pathway. Am J Physiol 1990 ; 259 : H1038-43.
58 - Joyce DE, Gelbert L, Ciaccia A, DeHoff B, Grinnell BW.
Gene expression profile of antithrombotic protein C defines
new mechanisms modulating inflammation and apoptosis. J
Biol Chem 2001 ; 276 (14) : 11199-203.
59 - Knaus W, Zimmerman J, Wagner D, Draper E, Lawrence
D. APACHE-Acute Physiology and Chronic Health Evaluation:
Physiologically Based Classification System. Crit Care Med
1981 ; 9 : 591-7.
60 - Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE.
APACHE II: a severity of disease classification system. Crit
Care Med 1985 ; 13 : 818-29.
61 - Knaus W, Wagner D, Draper E, et al. The APACHE III
prognostic system: Risk prediction of hospital mortality for
critically ill hospitalized adults. Chest 1991 ; 100 : 1619.
62 - Kox WJ, Volk T, Kox SN, Volk HD. Immunomodulatory
therapies in sepsis. Int Care Med 2000 ; 26 : S124-8.
63 - Krishnaswamy G, Kelley J, Yerra L, Smith JK, Chi DS.
Human endothelium as a source of multifunctional cytokines:
molecular regulation and possible role in human disease. J
interferon Cytokine Res 1999 ; 19 : 91-104.
24
64 - Kumar A, Thota V, Dee L, Olson J, Uretz E, Parrillo JE.
Tumor necrosis factor alpha and interleukin 1 beta are
responsible for in vitro myocardial cell depression induced by
human septic shock serum. J Exp Med 1996 ; 183 : 949-58.
65 - Le Gall J, Loirat P, Alperovitch A. Simplified Acute Physiological
Score for intensive care patients. Lancet 1983 ; 2 : 741.
66 - Levi M, ten Cate H, van der Poll T, van Deventer SJ.
Pathogenesis of disseminated intravascular coagulation in
sepsis. JAMA 1993 ; 270 (8) : 975-9.
67 - Levi M, Ten Cate H. Current concepts : disseminated
intravascular coagulation. N Engl J Med 1999 ; 341 : 586-92.
68 - Levi M. Pathogenesis and treatment of disseminated
intravascular coagulation in the septic patient. J Crit Care
2001 ; 16 (4) :167-77.
69 - Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D,
Cook D et al. International Sepsis Definitions Conference. 2001
SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions
Conference. Intensive Care Med ; 2003 : 29 (4) : 530-8.
70 - Lorente J, Landin L, Renes E, DePablo R, Jorge P,
Rodena E et al. Role of nitric oxide in the hemodynamic
changes of sepsis. Crit Care Med 1993 ; 21 : 759-67.
71 - Lorentz E, Mira JP, Cornish KL, Arbour NC, Schwartz D.
A novel polymorphism in the toll-like receptor 2 gene and its
potential association witl 1- staphylococcal infection. Infect
Immun 2000 ; 68 : 6398-401.
72 - Mantovani A, Sozzani S, Vecchi A, Introna M, Allavena
P. Cytokine activation of endothelial cells : new molecules for
an old parodigm.Thromb Haemost 1997 ; 78 : 406-14.
73 - Martin GS, Mannino D, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000.
N Engl J Med 2003 ; 348 : 1546-54.
74 - Matta B, Stow P. Sepsis-induced vasoparalysis does not
involve the cerebral vasculature: indirect evidence from
autoregulation and carbon dioxide reactivity studies. Br J
Anaesth 1996 ; 76 : 790-4.
75 - McGill SN, Ahmed NA, Christou NV. Endothelial cells: role in
infection and inflammation. World J Surg 1998 ; 22 : 171-8.
76 - Means TK, Golenbock DT, Fenson MJ. The biology of
Toll-like receptors. Cytokines Growth factor Rev 2000 ; 16 :
219-32
77 - Messori A, Vacca F, Vaiani M, Trippoli S, Gruppo di
Studio sull'antitrombina III. Antithrombin III in patients
admitted to intensive care units: a multicenter observational
study. Crit Care 2002 ; 6 (5) : 447-51.
78 - Mesters RM, Helterbrand J, Utterback BG, Yan B, Chao
YB et al. Prognostic value of protein C levels in neutropenic
patients at high risk of severe septic complications. Crit Care
Med 2000 ; 28 : 2209- 16.
79 - Minnema MC, ten Cate H, Hack CE. The role of factor XI
in coagulation: a matter of revision. Semin Thromb Haemost
1999 ; 25 : 419-28.
80 - Moncada S, Higgs A. The L-Arginine-Nitric oxide pathway. N Engl J Med 1993 ; 329 : 2002-12.
81 - Muller Kobold AC, Tulleken JE, Zijlstra JG, Sluiter W,
Hermans J, Kallenberg CG et al. Leucocyte activation in sepsis ; correlations with disease state and mortality. Intensive
Care Med 2000 ; 26 : 883-92.
82 - Natanson C, Hoffman WD, Suffredini AF, Eichacker PQ,
Danner RL. Selected treatment strategies for septic shock
based on proposed mechanisms of pathogenesis. Ann Intern
Med 1994 ; 120 : 771-83.
83 - Nawroth PP, Stern DM. Modulation of cell hemostatic
properties by tumor necrosis factor. J Exp Med 1986 ; 163 :
740-5.
84 - Nesheim M, Wang W, Boffa M, Nagashima M, Morser J,
Bajzar L. Thrombin. thrombomodulin and TAFI in the molecular link between coagulation and fibrinolysis. Thromb
Haemost 1997 ; 78 : 386-91.
85 - Parrillo JE. Pathogenic mechanisms of septic shock. N
Engl J Med 1993 ; 328 : 1471-7.
86 - Rangel-Frausto MS, Pittet D, Costigan M, Hwang T,
Davis CS, Wenzel RP. The natural history of the systemic
inflammatory response syndrome (SIRS). A prospective
study. JAMA 1995 ; 273 : 117-23.
87 - Rello J, Paiva JA, Baraibar J, Barcenilla F, Bodi M,
Castander D et al. International Conference for the
Development of Consensus on the Diagnosis and treatment of ventilator-associated Pneumonia. Chest 2001 ; 120 (3) : 955- 70.
88 - Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, Gaynes RP.
Nosocomial infections in pediatric intensive care units in the
United States. National Nosocomial Infections Surveillance
System. Pediatrics 1999 ; 103 (4) : e39.
89 - Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A,
Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich . Early goal-directed
therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock.
N Engl J Med 2001 ; 345 : 1368-77.
90 - Rongione AJ, Kusske AM, Kwan K, Ashley SW, Reber
HA, McFadden DW. Interleukin-10 protects against lethality
of intra-abdominal infection and sepsis. J Gastrointest Surg
2000 ; 4 (1) : 70-6.
91 - Rothwell PM, Udwadia ZF, Lawler PG. Cortisol response
to corticotropin and survival in septic shock. Lancet 1991
337 : 582-3.
92 - Russell JA, Singer J, Bernard GR, Wheeler A, Fulkerson
W, Hudson L et al. Changing pattern of organ dysfunction in
early human sepsis is related to mortality. Crit Care Med
2000 ; 28 : 3405-11.
93 - Salvo I, de Cian W, Musicco M, Langer M, Piadena R,
Wolfler A, Montani C, Magni E. The italian sepsis study: preliminary results on the incidence and evolution of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 1995 ;
21 : S244-9.
94 - Sands KE, Bates DW, Lanken PN, Graman PS, Hibberd
PL, Kahn KL et al. Epidemiology of Sepsis Syndrome in 8
Academic Medical Centers. JAMA 1997 ; 278 : 234-40.
95 - Sorensen TIA, Nielsen GG, Andersen PK, Teasdale TW.
Genetic and environmental influences on premature death in
adult adoptees. N Engl J Med 1988 ; 318 : 727-32.
96 - Suffredini AG, Harpel P, Parillo P. Promotion and subsequent inhibition of plasminogen activation after administration of intravenous endotoxin to normal subjects. N Engl J
Med 1989 ; 320 : 1165-72.
97 - Van der Poll T, van Deventer SJH. Cytokines and anticytokines in the pathogenesis of sepsis. Infect Dis Clin North
Am 1999 ; 13 : 413-26.
98 - Vervloet MG, Thijs LG, Hack CE. Derangement of coagulation and fibrinolysis in critically ill patients with sepsis and
septic shock. Semin Thromb Hemost 1998 ; 24 (1) : 33-44.
99 - Vieillard-Baron A, Girou E, Valente E et al. Predictors of
mortality in acute respiratory distress syndrome. Focus on
the role of right heart catheterization. Am J Respir Crit Care
Med 2000 ; 161 : 1597-601.
100 - Walley KR. Mechanisms of decreased cardiac function in
sepsis. In : Vincent JL ed. Yearbook of intensive care and emergency medicine. Berlin : Springer-Verlag 1997. p 243-55.
101 - Warren BL, Eid A, Singer P, Pillay SS, CarI P, Novak L
et al. High-dose antihtrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA 2001 ; 286 : 1869-78.
102 - Wenzel R, Pinsky M, Ulevitch R, Young L. Current
understanding or sepsis. Clin Infect Dis 1996 ; 22 : 407-12
103 - Wheeler A, Bernard G. Treating patients with severe
sepsis. N Engl J Med 1999 ; 340 : 207-14.
104 - Yan SB, Helterbrand JD, Hartman DL, Wright TJ,
Bernard GR. Low levels of protein C are associated with poor
outcome in severe sepsis. Chest 2001 ; 120 (3) : 915-22.
105 - Zanetti G, Baumgartner JD, Glauser MP. Sepsis and
septic shock. Schweiz Med Wochenschr 1997 ; 127 (12) :
489-99.
106 - Documentation laboratoire Lilly.
25
Choc septique
Choc septique
Traitement
de l’infection
LPS ou composant
agent infectieux
Activation
macrophage
Activation NO
synthétase
Production
de NO
Production d'IL-10, IL-4,
PGE, antagoniste R-IL-2
R soluble du TNF
Production Interleukine-1
et TNF alpha
Facteur tissulaire
(FT)
Vasodilatation
Cellules
endothéliales
FT
Plaquette
AntiThrombine III
Thrombine
Protéine C
activée
Protéine C
Voie extrinsèque
de la coagulation
PAI
Thrombine
Fibrine
Altération de la perméabilité des cellules
Hypovolémie
Flux liquidien
Annexe 1 :
26
Choc septique
CARS
(Compensatory
Anti-inflammatory
Response syndrome)
Réaction
inflammatoire
généralisée
Thérapeutique
anti-inflammatoire
Activité proinflammatoire
prédominante
Protéine C
activée
Thrombi/CIVD
Activité
procoagulante
majeure et
antifibrinolytique
Molécules à visée
pro-inflammatoire ?
Défaillance d'organe
- Augmentation synthèse du PAI
- Débordement des systèmes inhibiteurs
de la coagulation
- Baisse de la synthèse hépatique des
inhibiteurs de la coagulation PC et PS
Thrombi/CIVD
Traitement symptomatique :
- remplissage vasculaire
- catécholamines
Mécanistique du choc septique et stratégies thérapeutiques
27
Diminution d'expression de
HLA-DR
Apoptose des cellules de
défense
Choc septique
Apache II
(Acute physiology And Chronic Health evaluation)
Température
Pression Art. Moyenne
Fréq. Cardiaque
0
0
0
Fréq. Respiratoire
Si FIO2 ≥ 0,5 : Grad.(A-a)O2
Aide au calcul
Si FIO2 < 0,5 : PaO2
0
0
0
Si pH indisponible : HCO3-
pH artériel
Natrémie
0
0
0
Kaliémie
Créatinémie avec IRA
Créatinémie sans IRA
0
0
0
Hématocrite
Leucocytes
Aide au calcul
0
0
0
Âge
Total Apache II
Défaillance viscérale chronique
(Aide) immunodépression
0
Effacer
0
0
Glasgow
Mortalité prédite
Mortalité prédite
0
Logit = - 3.517 + (score Apache II) * 0.146
Mortalité prédite = eLogit/(1 + eLogit)
Le calcul de la mortalité prédite fait par ailleurs l’objet de correctifs (y) liés au diagnostic principal porté à l’admission des patients en Unité de Soins Intensifs
Mortalité prédite corrigée
0
Logit = - 3.517 + (score Apache II) * 0.146 + y
Mortalité prédite = eLogit/(1 + eLogit)
y = 0 (pas de virgule mais un point)
Annexe 2 : Score Apache II
28
Effacer
1. Contexte Médical
y
1.1. Insuffisance respiratoire liée à :
Asthme / allergie
-2.108
BPCO
-0.367
Œdème pulmonaire
(non cardiogénique)
-0.251
Arrêt respiratoire
-0.168
1.2. Insuffisance cardiaque liée à :
y
Inhalation / Toxiques
-0.142
Embolie pulmonaire
-0.128
Infection
0
Cancer
0.891
HTA
-1.798
Sepsis
0.113
Insuffisance cardiaque congestive
-0.424
Choc cardiogénique
-0.259
Trouble du Rythme
-1.368
Choc hémorragique/ hypovolémie
0.493
Arrêt cardiaque
0.393
Dissection aortique
0.731
Coronaropathie
-0.191
Polytraumatisme
-1.228
Traumatisme crânien
0.731
Troubles convulsifs
-0.584
HTIC / SIADH/ insuffisance antéhypophysaire
0.723
Intoxication médicamenteuse
-3.353
Hémorragie digestive
0.334
1.3. Traumatologie
1.4. Neurologie
1.5. Divers
Acidocétose diabétique
-1.507
1.6. Si ne rentre pas dans le cadre ci-dessus
Pathologie métabolique / rénale
-0.885
Pathologie neurologique
-0.759
Pathologie respiratoire
2. Contexte postopératoire
y
Polytraumatisme
-1.684
Vasculaire périphérique
-1.315
Admission liée à une pathologie
cardiovasculaire chronique
Chirurgie valvulaire
Neurochirurgie pour cancer
Chirurgie rénale pour cancer
Transplantation rénale
Traumatisme crânien
Chirurgie thoracique pour cancer
Neurochirurgie pour HTIC
Laminectomie
Choc hémorragique
-1.376
-1.261
-1.245
-1.204
-1.042
-0.955
-0.802
-0.890
Hémorragie digestive
Chirurgie digestive pour cancer
-0.773
Insuffisance respiratoire
-0.712
Perforation ou occlusion intestinale
-0.658
-0.642
-0.439
-0.352
-0.248
-0.140
0.060
-0.014
0.355
0.463
0.663
Neurologique
-1.150
-0.574
Respiratoire
-0.610
-0.007
Cardiovasculaire
-0.19
-0,079
-0.617
y
(si urgence)
Si ne rentre pas dans le cadre ci-dessus, quelle
défaillance viscérale motive l'admission postop ?
-0.601
-0,682
0.501
y
-1.081
-0.185
0.470
Pathologie gastro-intestinale
y
(si urgence)
-0.788
-0.699
Pathologie cardiovasculaire
Gastro-intestinale
-0.096
Métabolique / rénale
29
-0.797
-0.613
-0.196
-0.194
-0.01
0.407
Valeurs de y
Choc septique
Choc septique
Calcul du Gradient (A-a)O2
Calcul du gradient en mmHg
PaCO2
Calcul du gradient en kPa
PaCO2
Grad.(A-a)O2
PaO2
PaO2
Calculer
FIO
2*
Effacer
La formule (simplifiée) utilisée est :
Gradient(A-a)O2 =
{(PAtm - PH2O) * FIO2 - ( PaCO2 /
Quot. Resp)} - PaO2
La formule (simplifiée) utilisée est :
soit, si QR =1 , si PAtm = 100, si PH2O = 6,2
Gradient(A-a)O2
=((100-6,2)*FIO2- PaCO2) - Pa02
FIO2 pas de virgule, mais un point (ex: 0.6)
Spontanée
Au bruit
A la douleur
Jamais
FIO2*
Gradient(A-a)O2 =
{(PAtm - PH2O) * FIO2 - ( PaCO2 /
Quot. Resp)} - PaO2
soit, si QR =1 , si PAtm =760, si PH2O = 47
Gradient(A-a)O2
=((760-47)*FIO2- PaCO2) - Pa02
Ouverture des yeux
Grad.(A-a)O2
Score Glasgow
Réponse verbale
Orientée
Confuse
Inappropriée
Incompréhensible
Aucune
Total Glasgow
Meilleure réponse motrice
Obéit à la demande verbale
Orientée à la douleur
Evitement
Décortication
Décérébration
Rien
Maladies chroniques incluses dans le score Apache
Maladie
hépatique
- Cirrhose prouvée
par
biopsie,
hypertension portale documentée,
- Épisodes d'hémorragie gastrointestinale haute
par HTP
- Épisodes d'encéphalopathie ou de
coma hépatique
Cardiovasculaire
Classe 4
de la
NYHA.
Respiratoire
- Maladie restrictive, obstructive ou
vasculaire réduisant sévèrement
l'activité physique
Hypoxie
ou
hypercapnie chronique documentée, polycythémie
secondaire
- HTAP sévère ou
dépendance respiratoire
Rénale
Immunodépression
Hémodialyse
chronique
Patient sous traitement immuno
suppresseur, chimiothérapie,
radiothérapie, stéroïdes au long
cours
à
haute
dose, maladie préalable telle que
leucémie, lymphome, SIDA.
Réf : Knaus WA et coll. APACHE II : A Severity of Disease Classification System. Crit Care Med. 1985;13:81829
30
Choc septique
IGS II
Mode d'admission
Maladies chroniques
Score de Glasgow (aide)
0
0
0
Âge
Pression Art. Syst.
Fréq. Cardiaque
0
0
0
Température
PaO2/FIO2 (mmHg)
si VM ou CPAP
Diurèse (L/24 h)
0
0
0
Urée sanguine
Leucocytes
Kaliémie
0
0
0
Natrémie
HCO3-
Bilirubine (si ictère)
0
0
0
(les paramètres sont colligés dans
les 24 H suivant l'admission en USI)
(aide pour les définitions)
Mortalité prédite
0
Effacer
Total IGS II
0
Effacer
Logit =
0
Logit = -7,7631+0,0737*IGS+0,9971*ln(IGS+1)
Probabilité =e(Logit)/(1+e(Logit))
Réf : Le Gall JR et coll. A new simplified acute physiology score (SAPS II) based on a European/North American
multicenter study. JAMA. 1993; 270: 2957-2963
(Pages 32 à 33 réalisée à partir du site de la SFAR : http://www.sfar.org)
Annexe 3 : Score IGS
31
(Indice de Gravité Simplifié)
Choc septique
“ONSET” du sepsis sévère, lyse bactérienne et activation de la coagulation
Ibuprofène
Échec
exotoxines
Bactérie
INFLAMMATION
Libération
de cytokines
Lyse
bactérienne
Échec
NO
(TNF, IL-1, IL-6, IL8...)
endotoxines
Endothélium
macrophage
Lésion
endothéliale
Activation de
la coagulation
Formation de fibrine
Thrombis
microvasculaires
Échec
Échec
Anti-endotoxine
E5 - HAIA
Antibiothérapie
adaptée
Anti-cytokines
Corticoïdes
Oui,
si patients
non
répondeurs
au test à
l’ACTH
PCa
(XIGRIS®)
profibrinolytique
=
validée
risque
de CIVD
(aggravation des
défaillances
d’organe)
AT III
=
non validée
TFPI
=
échec
Annexe 4 2 : Le sepsis sévère = situation clinique d’antibiothérapie “dépassée”.
Adapté de Reidemann NC. Nature Médecine 2003 - Jobin F. Edition Maloine 1995 - E. Pilly ed 2002, p 17,
chap.2 ; p 22, Chap.4.
Sepsis sévère / choc septique
(critères de Bone)
Protéine C activée (XIGRIS®) dès
que possible, si pathologies infec-
+ traitement et éradication du
point de départ de l’infection (chirurgie)
tieuses foudroyantes :
- Purpura fulminans,
- Méningococcémie,
- Pneumopathie aiguë à pneumocoque
Contrôle de l’infection
(antibiotiques)
Si 2 défaillances d’organes persistantes (lactates élevés)
Soutien hémodynamique
(expansion volémique, vasopresseur)
dopamine > 15 µγ/kg/min
noradrénaline/adrénaline
> 0,25 µγ/kg/min
2 défaillances d’organe
Prise
en charge en
réanimation
H0
6 heures
Surveillance du patient +++
H6
expansion volémique + vasopresseur et
autres thérapies additionnelles
(ex corticoïdes)
Vasopresseur stable ou augmenté
(réfractaire aux catécholamines)
à envisager si absence de
contre-indications et respect des
précautions d’emploi
XIGRIS®
Annexe 5 : Prise en charge du sepsis sévère / choc septique
adapté de : SCM Guideline 2004 ; Dhainaut JF et al, Int Care Med 2003 ; Rivers E et al, N Engl J Med 2001
32
Choc septique
citrate ; citrique acide ; acide chlorhydrique ; sodium
hydroxyde.
Annexe 5
Nom déposé
XIGRIS®
Laboratoire
Lilly
Classe ATC :
Statut
Réf. officielle
19/08/2002
Les flacons de XIGRIS® doivent être conservés entre +
2°C et + 8°C à l’abri de la lumière.
5 et 20 mg
Boîte de 1
Classe pharm thér
Classe chimique
1.2. Conservation de la spécialité
Drotrécogine Alfa (activée)
(Analogue recombinant de la
protéine C activée endogène )
Après reconstitution, une utilisation immédiate est
recommandée. Cependant, la solution reconstituée
dans le flacon peut être conservée pendant trois heures à une température comprise entre + 15°C et
+ 30°C.
Antithrombotique inhibiteur
coagulation
Glycoprotéine d’origine
génétique/recombinant
Après dilution, la solution pour perfusion intraveineuse peut être utilisée pendant quatorze heures à
une température comprise entre + 15°C et + 30°C.
B01AD10
PRESCR RESTREINTE/CSP
Art.R5143-5-1 à -6
RESERVE HOSPITALIERE/CSP
Art.R.5143-5-2
RESERVE SPECIALISTES/CSP
Art.R.5143-5-5
RESERVE REANIMATION
SURV PARTICUL/CSP
Art.R.5143-5-6
Médicament réservé à l'usage
hospitalier.
Prescription réservée aux
services spécialisés en
réanimation.
Médicament nécessitant une
surveillance particulière
pendant le traitement.
AMM européenne centralisée
19 août 2002
Agrément Collectivités
Liste I
: Ampliation
I
AMM
1.3. Reconstitution - Dilution
Les flacons de 5 mg doivent être reconstitués avec 2,5
ml d'eau ppi et les flacons de 20 mg avec 10 ml d'eau
ppi afin d'obtenir une solution d'une concentration
d'environ de 2 mg/ml de drotrécogine alfa (activée).
La solution reconstituée doit être ensuite diluée dans
une solution injectable stérile de chlorure de sodium à
0,9 % par ajout de la drotrécogine alfa (activée)
reconstituée dans une poche à perfusion de chlorure
de sodium stérile injectable à 0,9 % prête à l'emploi.
Lors de l'ajout de la drotrécogine alfa (activée)
reconstituée dans la poche à perfusion, diriger le jet
vers le bord de la poche pour minimiser l'agitation de
la solution. Retourner délicatement la poche à perfusion pour obtenir une solution homogène.
2. Propriétés pharmacologiques
2.1. Mécanisme d’action
européenne
La drotrécogine alfa activée est une version recombinante de la protéine C activée naturelle plasmatique
et n'en diffère que par un oligosaccharide situé dans
le segment glucidique de la molécule.
1. Renseignements généraux
et galéniques
Elle limite la formation de thrombine en inactivant les
facteurs Va et VIIIa, exerçant ainsi un rétrocontrôle
négatif sur la coagulation.
La drotrécogine alfa activée est une version recombinante de la protéine C activée naturelle plasmatique
et n’en diffère que par un oligosaccharide situé dans
le segment glucidique de la molécule.
L'activation excessive de la coagulation dans le lit
microcirculatoire joue un rôle important dans la
physiopathologie du sepsis sévère.
1.1. Présentation
De plus, la protéine C activée est un modulateur
important de la réponse systémique à l'infection et
elle possède des propriétés antithrombotique et profibrinolytique.
Laboratoire(s) titulaire(s) AMM :
ELI LILLY NEDERLAND BV
Laboratoire(s) exploitant(s) : LILLY FRANCE
2.2. Effets pharmacodynamiques
5 mg et 20 mg
Ampliation AMM européenne 19/08/2002
Code UCD : 9242348 et 9241604
Code CIP : 5642559 et 5642542
Conditionnement primaire :
1 Flacon
Matériau(x) : verre type I
20 mg de poudre en flacon (verre de type I)
Boîte de 1. Présentation unitaire
Excipients : saccharose ; sodium chlorure ; sodium
XIGRIS®
Dans les essais cliniques contrôlés versus placebo,
chez les patients présentant un sepsis sévère, ce
médicament a montré un effet antithrombotique en
limitant la formation de thrombine et a amélioré la
coagulopathie associée au sepsis, ce qui s'est illustré
par une amélioration plus rapide des marqueurs de la
coagulation et de la fibrinolyse.
33
DCI
Drotrécogine alfa
(XIGRIS®)
Choc septique
Ce médicament a induit une baisse plus rapide des
marqueurs thrombotiques tels que les taux de Ddimères, de Fragments 1.2 de la prothrombine et du
complexe thrombine-antithrombine, ainsi qu'une augmentation plus rapide des taux de protéine C et d'antithrombine. Ce médicament a également restauré les
propriétés fibrinolytiques endogènes, ce qui s'est traduit par une tendance plus rapide à la normalisation
du taux de plasminogène et une diminution plus rapide du taux de l'inhibiteur-1 de l'activateur du plasminogène. De plus, les patients présentant un sepsis
sévère traités par ce médicament ont eu une diminution plus rapide du taux d'interleukine-6, un marqueur
global de l'inflammation, cohérent avec une diminution de la réponse inflammatoire.
La clairance plasmatique de la drotrécogine alfa (activée) est d'environ 41,8 litres/heure chez les patients
présentant un sepsis comparée à 28,1 litres/heure
chez les sujets sains.
Chez les patients présentant un sepsis sévère, la clairance plasmatique de la drotrécogine alfa (activée)
était significativement diminuée en cas d'insuffisance
rénale ou hépatique, mais, l'importance des différences de clairance (< 30 %) ne justifie pas un ajustement posologique.
3. Renseignements thérapeutiques
3.1. Indications
XIGRIS® est indiqué dans le traitement de l'adulte présentant un sepsis sévère avec plusieurs défaillances
d'organe en complément à une prise en charge
conventionnelle optimale.
2.3. Pharmacocinétique
La drotrécogine alfa activée et la Protéine C activée
humaine endogène sont inactivées dans le plasma par
des inhibiteurs de protéase endogènes, mais le mécanisme de clairance plasmatique n'est pas connu. Les
concentrations plasmatiques de Protéine C activée
endogène chez les sujets sains et chez les sujets présentant un sepsis sévère sont généralement en dessous des limites de détection (< 5 ng/ml) et n'influencent pas de manière significative les propriétés
pharmacocinétiques de la drotrécogine alfa activée.
3.2. Posologies et mode d’administration
Adulte à partir de 18 ans. La posologie recommandée
est de 24 µg/kg/h en perfusion intraveineuse continue
pendant une durée totale de 96 heures.
En cas d'interruption de la perfusion, la perfusion
devra être redémarrée à un débit de perfusion de 24
µg/kg/h et poursuivie pour compléter la durée d'administration totale recommandée de 96 heures. Il
n'est pas nécessaire d'augmenter la dose ou d'administrer des bolus supplémentaires de XIGRIS® pour
compenser l'interruption de la perfusion.
Chez les sujets sains, l'état d'équilibre est atteint
dans les deux heures suivant le début d'une perfusion
intraveineuse à débit constant de ce médicament.
Au terme de la perfusion, la décroissance des concentrations plasmatiques en drotrécogine alfa activée est
biphasique et elle se compose d'une phase initiale
rapide (t1/2 alpha = treize minutes) et d'une deuxième phase plus lente (t1/2 bêta = 1,6 heures).
Chez les patients présentant un sepsis sévère une
adaptation posologique n'est pas nécessaire en fonction de l'âge, du sexe, de la fonction hépatique ou de
la fonction rénale. La pharmacocinétique de la drotrécogine alfa activée n'a pas été étudiée chez les
patients présentant un sepsis sévère et ayant une
maladie rénale terminale préexistante ou une hépatopathie chronique.
La demi-vie courte de treize minutes justifie environ
80 % de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique, et est responsable de l'accumulation initiale
rapide des concentrations plasmatiques de drotrécogine alfa (activée) conduisant à l'état d'équilibre.
Les concentrations plasmatiques en drotrécogine alfa
(activée) à l'état d'équilibre sont proportionnelles au
débit de perfusion dans un intervalle allant de 12
µg/kg/h à 48 µg/kg/h.
Chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans, l'expérience est limitée, l'efficacité et la tolérance de
XIGRIS® n'ont pas été étudiées dans cette tranche
d'âge, par conséquent, aucune recommandation de
posologie ne peut être formulée.
La concentration plasmatique moyenne de la drotrécogine alfa (activée) à l'état d'équilibre est de 72
ng/ml chez les sujets sains recevant 24 µg/kg/h.
Remarque
La courte demi-vie alpha (13 minutes) et l’élimination
de 80 % de la dose en 30 minutes après la fin de la
perfusion (plus trace de PCA après 2 heures) permettent en cas :
- de gestes invasifs simples, d’arrêter la perfusion 2
heures avant la procédure et de la reprendre 2 heures
après,
- de gestes invasifs “plus lourds”, d’arrêter la perfusion 2 heures avant la procédure et de la reprendre 6
heures après
- de geste chirurgical, d’arrêter la perfusion 2 heures
avant la procédure et de la reprendre 12 heures après
Chez des patients présentant un sepsis sévère,
les concentrations plasmatiques d'équilibre ont été
atteintes rapidement et proportionnellement aux
débits de perfusion, après une perfusion de drotrécogine alfa (activée) à un débit compris entre 12
µg/kg/h et 30 µg/kg/h.
Dans l'étude de phase III, le profil pharmacocinétique
de la drotrécogine alfa (activée), administrée en perfusion continue à un débit de 24 µg/kg/h pendant 96
heures, a été évalué chez 342 patients présentant un
sepsis sévère. Le profil pharmacocinétique de la drotrécogine alfa (activée) se caractérise par un état d'équilibre des concentrations plasmatiques atteint dans
les deux heures suivant le début de la perfusion.
34
3.3. Effets indésirables
- thrombopénie (plaquettes < 30 000/mm3)
- patients à risque hémorragique élevé :
. chirurgie majeure, anesthésie : toute chirurgie
majeure, nécessitant une anesthésie générale ou une
rachi-anesthésie, réalisée dans les douze heures précédant la perfusion du médicament, ou tout patient en
post-opératoire présentant une hémorragie évolutive,
ou encore tout patient avec une chirurgie programmée ou en urgence pendant la période de perfusion
du médicament ;
. antécédent de traumatisme crânien sévère ;
. antécédent de diathèse hémorragique congénitale ;
hémorragie gastro-intestinale au cours des six dernières
semaines ayant nécessité une intervention médicale, sauf
dans le cas où une chirurgie définitive a été réalisée ;
. patients polytraumatisés ayant un risque élevé
hémorragique ;
- patients porteurs d'un cathéter péridural ou patients
susceptibles de recevoir un cathéter péridural pendant
la perfusion du médicament.
* Saignement/hémorragie, écchymose, hémorragie digestive, saignement gastro-intestinal,
hémorragie cérébrale, céphalée, douleur
La drotrécogine alfa est susceptible d'augmenter le
risque hémorragique et peut être à l'origine de divers
évènements hémorragiques tels que ecchymoses,
hémorragies du tractus gastro-intestinal, hémorragie
intracrânienne, hémorragie menaçant le pronostic
vital, événement hémorragique grave.
Dans les études de phase I, d'autres événements
indésirables ont été rapportés tels que : céphalées,
ecchymoses et douleurs.
* En cas de surdosage
Dans les essais cliniques, il a été rapporté un cas de
surdosage à la drotrécogine alfa (activée). Ce patient
présentant un sepsis sévère a reçu une dose de 181
microgrammes/kilogramme/heure pendant deux heures. Il n'y a pas eu d'effet indésirable grave en relation avec ce surdosage.
En cas de surdosage, il faut arrêter immédiatement la
perfusion (voir pharmacocinétique).
* Patients ayant une hypersensibilité connue à la
drotrécogine alfa (activée), à l'un des excipients de la
préparation où à la thrombine bovine (résidu à l'état
de trace issu du procédé de fabrication).
* Sécurité préclinique
3.5. Mises en garde et précautions
d’emploi
Pendant les études d'administrations répétées, les
modifications observées chez les singes correspondant à une exposition humaine maximale ou légèrement supérieure, étaient toutes en relation avec l'effet pharmacologique de ce médicament. Elle comprenaient en plus de l'allongement attendu du TCA, une
diminution du taux d'hémoglobine, du nombre d'érythrocytes et de l'hématocrite ainsi d'une augmentation du nombre de réticulocytes et du TP.
La drotrécogine alfa (activée) n'a pas eu d'effet mutagène dans l'étude in vivo du micro noyau chez la souris ou dans l'étude in vitro de l'aberration chromosomique chez des lymphocytes périphériques de sang
humain avec ou sans activation métabolique par le
foie de rat.
Ce médicament n'a pas fait l'objet d'études de cancérogenèse, ni d'étude de la reproduction chez l'animal.
Toutefois, le risque potentiel pour l'espèce humaine
n'étant pas connu, ce médicament ne doit pas être
utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité
absolue (voir grossesse et allaitement).
* Hémorragies
La drotrécogine alfa (activée) est susceptible d'augmenter le risque hémorragique. Dans les situations
suivantes, les risques encourus lors de l'administration de ce médicament doivent être évalués au regard
des bénéfices attendus :
- Administration récente (au cours des trois derniers
jours) d'un traitement thrombolytique,
- administration récente (au cours des sept derniers
jours) d'anticoagulants oraux,
- administration récente (au cours des sept derniers
jours) d'aspirine ou d'autres anti-agrégants plaquettaires,
- accident vasculaire cérébral ischémique récent (au
cours des trois derniers mois),
- toute autre situation dans laquelle le médecin considère qu'une hémorragie importante est possible.
Pour les interventions comportant un risque hémorragique intrinsèque, la perfusion de ce médicament doit
être arrêtée deux heures avant le début de l'intervention. La perfusion de ce médicament peut être redémarrée douze heures après une intervention invasive
majeure ou chirurgicale si une hémostase correcte a
été obtenue. La perfusion de ce médicament peut être
redémarrée immédiatement après des interventions
moins invasives non compliquées si une hémostase
correcte est obtenue.
En tant que mesures habituelles de surveillance, les
bilans d'hémostase (par exemple, le Temps de
Céphaline Activée (TCA), le Taux de Prothrombine
(TP) et la numération plaquettaire) doivent être effectués au cours de la perfusion de ce médicament. Si
ces tests successifs d'hémostase indiquent un état de
coagulopathie non contrôlé ou en voie d'aggravation,
augmentant significativement le risque hémorragique,
les bénéfices de la poursuite de la perfusion doivent
être évalués au regard du risque potentiel accru d'hémorragie pour ce patient.
3.4. Contre-indications
* Risque hémorragique
La drotrécogine alfa (activée) pouvant augmenter le
risque hémorragique, ce médicament est contre-indiqué en cas de :
- traitement par héparines
- pathologie intracrânienne, néoplasie ou signes d'engagement cérébral
- tumeur cérébrale
- accident vasculaire cérébral hémorragique au cours
des trois derniers mois
- antécédent de malformation artérioveineuse intracrânienne, d'anévrisme cérébral ou de lésion expansive du système nerveux central
- hépatopathie chronique sévère
35
Choc septique
Choc septique
* Examens biologiques
La drotrécogine alfa (activée) a un effet minime sur le
TP. L'allongement du TCA chez les patients en sepsis
sévère et recevant ce médicament peut être dû à une
coagulopathie sous-jacente, à l'effet pharmacodynamique de la drotrécogine alfa (activée), et/ou à l'effet
d'autres traitements concomitants. L'effet pharmacodynamique de la drotrécogine alfa (activée) sur le TCA
dépend du réactif et de l'appareil utilisé pour effectuer
le test et du temps écoulé entre le prélèvement des
échantillons et la réalisation du test. La drotrécogine
alfa (activée), présente dans un échantillon plasmatique ou sanguin prélevé chez un patient ayant reçu le
médicament, doit être progressivement neutralisée
par les inhibiteurs de protéases plasmatiques endogènes présentes dans l'échantillon. En pratique, aucune
activité mesurable de la drotrécogine alfa (activée)
n'est retrouvée deux heures après l'obtention de l'échantillon. En raison de ces variabilités biologiques et
analytiques, le TCA ne doit pas être utilisé pour évaluer l'effet pharmacodynamique de la drotrécogine
alfa (activée). De plus, environ deux heures après la
fin de la perfusion du médicament, aucune activité de
la drotrécogine alfa (activée) restant dans la circulation sanguine du patient ne peut être mesurée en pratique. Après ce délai, le médicament ne peut plus
modifier les échantillons de sang prélevés pour la
mesure du TCA. L'interprétation des tests successifs
TP et/ou de TCA doit prendre en compte cette variabilité.
La drotrécogine alfa (activée) peut perturber le TCA.
Présente dans les échantillons plasmatiques, elle peut
interférer avec les méthodes en un temps des facteurs
de la coagulation évalués par le TCA (tels que les
dosages des facteurs VIII, IX et XI). La drotrécogine
alfa (activée) présente dans les échantillons plasmatiques n'interfère pas avec les dosages des facteurs
évalués par le TP (tels que les dosages des facteurs II,
V, VII et X).
Si des mesures répétées de l'hémostase (incluant la
numération plaquettaire) indiquent une coagulopathie
sévère ou en voie d'aggravation, le risque encouru en
poursuivant la perfusion doit être évalué au regard du
bénéfice attendu.
* Enfant/adulte jeune
L'expérience de ce médicament chez l'enfant et chez
l'adolescent de moins de dix huit ans est limitée.
L'efficacité et la tolérance de ce médicament n'ont pas
été étudiées dans cette tranche d'âge. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut
être formulée.
3.6. Interactions médicamenteuses
Des études d'interactions médicamenteuses avec ce
médicament n'ont pas été réalisées chez les patients
présentant un sepsis.
La prudence s'impose lorsque ce médicament est utilisé de manière concomitante avec d'autres médicaments modifiant l'hémostase, comprenant la Protéine
C, les thrombolytiques (par exemple la streptokinase, le tPA, le rtPA et l'urokinase), les anticoagulants
oraux (par exemple la warfarine), les hirudines,
l'antithrombine, l'aspirine et les autres anti-plaquettaires comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens, la ticlopidine, le clopidogrel, les antagonistes
de la glycoprotéine IIb/IIIa (tels que l'abciximab, l'eptifibatide, le tirofiban) et les prostacyclines telles que
l'iloprost.
Héparine
Deux tiers des patients de l'étude de phase III ont
reçu des doses prophylactiques d'héparine non fractionnée ou de bas poids moléculaire. Il n'a pas été
observé d'augmentation du risque d'événements
hémorragiques rapportés comme des événements
indésirables graves chez les patients traités par la
drotrécogine alfa (activée) ayant reçu de l'héparine.
L'effet de l'héparine à faible dose prophylactique et
l'effet d'autres médicaments modifiant l'hémostase
sur l'efficacité de la drotrécogine alfa (activée) n'ont
pas été évalués.
3.7. Grossesse / Allaitement
* Grossesse
Les effets de ce médicament sur la grossesse, le développement embryonnaire et foetal, la parturition et le
développement postnatal n'ont pas été évalués chez
l'animal. Par conséquent, le risque potentiel pour
l'espèce humaine n'est pas connu. Ce médicament ne
doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas
de nécessité absolue.
* Immunogénicité
Chez les patients présentant un sepsis sévère, la formation d'anticorps anti-Protéine C Activée a été peu
fréquente (< 1 %) après une seule administration du
traitement. Ces anticorps n'étaient pas capables de
neutraliser l'effet de la Protéine C activée évalué par
le TCA. Cependant, la possibilité de réaction allergique
aux constituants de la préparation ne peut pas être
complètement exclue chez certains patients préalablement sensibilisés. Si des réactions allergiques ou
anaphylactiques surviennent, le traitement doit être
immédiatement interrompu et un traitement approprié doit être initié. Ce médicament n'a pas été réadministré chez des patients présentant un sepsis
sévère. Si ce médicament est ré-administré aux
patients, des précautions doivent être prises. Aucune
formation d'anticorps anti-Protéine C Activée n'a été
détectée chez les sujets sains, même après administrations répétées.
* Allaitement
Il n'y a pas de données sur l'excrétion de ce médicament dans le lait maternel, ni sur l'effet potentiel chez
le nouveau-né allaité. Aussi, les patientes traitées par
ce médicament ne doivent pas allaiter.
3.8. Incompatibilités
Après reconstitution, ce médicament doit être dilué
uniquement avec du chlorure de sodium injectable à
0,9 %. Les seules autres solutions qui peuvent être
administrées à travers la même ligne intraveineuse
sont le chlorure de sodium injectable à 0,9 %, le
Ringer lactate injectable, le dextrose ou les mélanges
de dextrose et de solutions salines.
36
En cas d'administration de la drotrécogine alfa (activée) à de faibles concentrations (moins de 200 µg/mL
environ) à de faibles débits (moins de 5 mL/h environ), le matériel de perfusion doit être purgé pendant
quinze minutes environ à un faible débit de 5 mL/h
environ.
Il est utilisé en complément à la prise en charge
conventionnelle chez les patients ayant un sepsis
sévère.
Le bénéfice apporté par ce traitement devra être
apprécié au regard du risque hémorragique associé et
en fonction de chaque patient. XIGRIS est
contre–indiqué chez les patients à haut risque hémorragique.
Le score APACHE II n’est pas utilisé en pratique dans
ce contexte. Il apparaît difficile de sélectionner a priori les patients qui tireront un bénéfice de XIGRIS,
cependant un bénéfice a été mis en évidence pour les
malades les plus graves (score APACHE II> 25) dont
la majorité a au moins deux défaillances d’organe. La
population justiciable de ce traitement est difficilement évaluable.
4. Conclusions de la commission de
la transparence
4.1. Service médical rendu
Le sepsis sévère engage le pronostic vital immédiat du
patient.
Le rapport efficacité/effets indésirables de cette spécialité est important.
XIGRIS® est la seule spécialité indiquée dans le traitement du sepsis sévère. Elle est utilisée en complément des mesures de prise en charge conventionnelle.
Le niveau de Service Médical Rendu est important.
4.3. Recommandations
de la Commission de la Transparence
Avis favorable à l'inscription de XIGRIS sur la liste des
spécialités agréés à l'usage des collectivités et divers
services publics à la posologie et dans l’indication de
l’AMM.
La commission souhaite être tenue informée au plus
tard dans 1 an des nouvelles données sur la spécialité.
4.2. Place dans la stratégie thérapeutique
XIGRIS® constitue une avancée thérapeutique.
La prise en charge conventionnelle du sepsis sévère
associe le contrôle du processus infectieux et la prise
en charge hémodynamique avec restauration de la
perfusion tissulaire.
Abstract
The sepsis is the inflammatory response to the infection and the septic shock is the most serious sign. True
medical emergency, it results in an acute circulatory failure responsible for hemodynamic, metabolic and visceral disorders. In the presence of pathogenic agent (endotoxin and exotoxin), there is release of many
mediators - pro-inflammatory cytokines (TNF-alpha, IL-1 beta) and anti-inflammatory drugs which play a central role in the response of the pathogenic agent to septicaemia. The septic shock results in cardio-circulatory disorders (hypovolemy, capillary permeability modifications, vascular and microvascular disorders, falls of
peripheral resistances and vasodilatation). Acute Respiratory Distress Syndrome (SDRA), hepatic disorders,
an acute renal insufficiency, an encephalopathy and a disseminated intravascular coagulation are also observed.
Among the many implied pathogenic bacteria, most frequently found are the bacilli with negative Gram (presence of lipopolysaccharides on the wall and capacity to be released from endotoxins).
Viruses, fungi and parasites can also - but much more rarely - induce a septic shock. The search for an infection source and factors of risk (subjacent pathologies, radiotherapy, implantable medical devices), is essential.
The diagnosis of the septic shock rests on anamnesis, patient physical examination and on the results. A differential diagnosis must be carried out. Many scores were developed, in particular the “Acute Physiological
Score Chronic Health Evaluation” or APACHE, and the simplified gravity score.
The treatment of the septic shock rests on an early and probabilistic anti-infective treatment. The search for
an infectious hearth can require a surgical intervention and the symptomatic treatment of the organ failures,
in particular the cardio-circulatory failure (vascular filling, catecholamines use). The treatment by corticosteroid (hydrocortisone hemisuccinate) should be considered only among patients presenting a septic shock
whose gravity and in particular persistent hypotension justify very high and increasing amounts of vasoactive agents.
Recently, it was shown that several coagulation inhibitors are able to improve the disorders of coagulation, to
decrease inflammation and to reduce the mortality of various severe infections models. Among these molecules having made clinical phase III trials for the sepsis, antithrombin III (At-III) and the Tissue Factor
Pathway Inhibitor or TFPI, the activated protein C (PCA) seem to be the most relevant therapeutic in the
patient protection against the disseminated intravascular coagulation during the sepsis.
On the basis of PROWESS trial, the EMEA gave in 2002 a marketing authorization to the activated protein C
or drotrecogine alfa (xigris® in France) for the treatment of the adult patients presenting a severe sepsis with
several organ failures in addition to a optimal conventional treatment.
Key words : activated protein, antithrombin III, catécholamine, corticotherapy, DIC, infection, septic shock,
cytokines, endotoxines, pathologic agents, APACHE score, sepsis, vascular filling.
37
Choc septique

Sepsis sévère et choc septique

Transcription

Documents pareils

Un signal pour prévoir le choc septique

arbres de décision en Hématologie au CHRU de - Infectio

Dîner de Gala - Accueil

Stage environnement L`assainissement non-collectif

résumé des normes pour une installation septique

Un cas de choc septique secondaire à une perforation

Choc septique : prise en charge - Infectio

financement pour les mises aux normes des installations septiques

conseils d`entretien projet de sensibilisation et d`amélioration des