SI pour aide à la décision stratégique et alerte en

SI pour aide à la décision stratégique et alerte
en pharmacovigilance.
Yannick BARDIE
EDEG-MRM-SI
Place Eugène Bataillon
F-34095 Montpellier Cedex 5
[email protected]
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sûreté pharmaceutique ; pharmacovigilance ; traitement des données ; traitement du
signal ; signaux faibles ; système d’information
MOTS-CLÉS :
pharmaceutical safety ; pharmacoviligance ; data management ; signal processing ;
weak signals ; information system
KEYWORDS:
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ENCADREMENT. A définir par la commande \resume{...}
1. Contexte
Anticiper les risques était-il possible ? Des accidents de la pharmacie industrielle
auraient-ils pu être évités ? Quels sont les risques d’aujourd’hui ? Où et quand se réaliseront ils ? Il est donc utile et nécessaire de disposer d’un maximum d’informations
de veille, afin de temporiser et cartographier le risque pharmaceutique global et la
pharmacovigilance globale.
Depuis une quarantaine d’années, les contraintes réglementaires et les exigences
éthiques, relatives aux essais cliniques (Le Floch et al., 1995), se sont alourdies dans
les pays développés. Cela a entrainé la délocalisation des essais vers les pays à moindre
coût et à moindre contrainte réglementaire (cas des pays de l’Est). Entre 1995 et 2005,
le nombre de sites investigateurs en dehors des USA a été multiplié par 10 alors que
la conduite d’essais cliniques dans les pays traditionnels a significativement diminué.
D’après une étude de la base de données publique américaine des essais cliniques
(www.clinicaltrial.gov) réalisés par les vingt plus importants laboratoires américains,
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un tiers des essais seraient conduits entièrement en dehors des USA (157 sur 509) et
la majorité des sites investigateurs toutes études confondues se localiserait en dehors
des Etats-Unis (13.521 sites hors USA sur les 24.206 sites recensés). Or, 80 maladies
touchent les pays en voie de développement alors que seuls 10 recherches y sont
consacrées (Thalabard 2014).
Figure 1 - Répartition Globale des essais cliniques dans le monde (source :
www.clinicaltrial.gov)
Dans la poursuite du but de thésauriser le maximum d’informations, la numérisation,
en cours, du processus global des métiers de la Recherche Clinique est requise. Ceci
afin de permettre une recherche fondamentale sur la détection et la propagation des
signaux d’alerte précoces en recherche médicale.
Par lettre du 26 janvier 2013, la ministre a confié au directeur général de la santé
une mission relative à la refonte des vigilances sanitaires . La mission a pour objectif
d’identifier les moyens permettant de :
– faire des patients des acteurs de la politique de santé et de la sécurité sanitaire, en
facilitant les signalements qu’ils effectuent ;
– promouvoir l’implication des professionnels, quel que soit leur mode d’exercice,
dans le signalement des événements indésirables ;
– préciser le rôle des agences régionales de santé (ARS) tant pour le partage des
signalements que pour la gestion des signaux et alertes, en incluant dans la réflexion le
devenir des structures régionales venant en appui aux ARS ;
– optimiser le système d’information dans le sens d’une meilleure exhaustivité,
d’une plus grande pertinence des signaux recueillis et de leur traitement, en formalisant
les conditions de recours aux niveaux national et régional ;
– réorganiser la chaîne de traitement des signaux par les différentes agences nationales, au premier rang desquelles l’ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé) et l’InVS (Institut de Veille Sanitaire), en précisant
l’articulation des compétences respectives.
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2. Etat de l’art
Les publications traitant de la veille stratégique, dans ce domaine, sont peu nombreuses. Les corrélations entre données relevant de bases de données de pharmacovigilance, de bases de données cliniques et de bases de données de contrôle in situ
(monitoring) ne sont pas opérationnelles (lorsqu’elles existent elles sont faites au cas
par cas et manuellement).
En revanche, des initiatives concernant le Risk Based Monitoring (R.B.M.) sont
en cours (EV-EWG 2006). En particulier deux études menées en 2013 ont comparé
l’efficience du contrôle in situ versus la méthode alternative avec contrôle centralisé
(dit aussi Remote Monitoring avec management du risque) (Journota et al., 2011),
(OPTIMON 2013), (ADAMON 2013).
Le concept de signaux faibles (weak signals) : l’expression weak signals introduit
un parallèle entre les domaines de l’électromagnétisme, de l’électronique et celui des
systèmes d’information et de décision qui se multiplient dans le cadre du management
de la firme 1 (Cohen et al.,1975)(Jardat 2008).
A l’instar des calculateurs de type universel ou spécialisés affectés à la surveillance
civile et militaire de portions d’espace, la veille stratégique en entreprise peut s’appuyer sur l’équivalent d’un radar (Radio Detection And Ranging) afin de capter des
informations premières, émergentes, d’origines diffuses.
Il est probable que les signaux faibles soient particulièrement importants au sein des
procédures spécifiques que les organisation peuvent mettre en œuvre pour accroître la
probabilité d’être en mesure de donner l’alarme en présence d’un événement émergent ?
A ce titre, l’intelligence collective anticipatoire i.e le processus collectif volontariste
par lequel des individus unissent leurs efforts pour discerner et co-créer du sens à partir
d’informations fragmentaires et incertaines (dont les weak signals), en vue de faciliter
la prise de décisions de nature peu répétitive et afin d’engendrer des actions efficaces,
semble une procédure nécessaire.
3. Problématique
Hypothèse : il est possible de détecter et prévenir (à défaut de prévoir) le
risque pharmaco-éthique. Autrement formulé, peut-on concevoir des procédures
spécifiques pour accroître la probabilité d’être en mesure de donner l’alarme en présence
d’un événement émergent ? Ainsi, aurait-on pu éviter MEDIATOR/ VIOXX/ PIP ?
Dans le contexte des nouvelles approches de la sûreté pharmaceutique (dictées par
1. Organisation, Entreprise
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les Lois 2 et Règlements nouveaux 3 ) pouvons-nous identifier de façon précoce des
menaces et opportunités en organisant une veille stratégique et en ciblant des signes
d’alerte précoces (Lesca 1997, 2011) ? Le traitement des signaux faibles au sein des
systèmes d’information relatifs aux essais thérapeutiques permettrait-il de construire
du sens en matière de pharmacovigilance et de prévention des fraudes et mauvaises
conduites d’essais ? Ce (( RADAR )), d’un type nouveau, pourrait-il créer du sens par
un processus d’intelligence collective qui dépasse les murs de l’entreprise productrice
des produits de santé et ainsi faire émerger un processus de veille stratégique (Amabile
1999) au niveau des parties prenantes (Labo., CRO (Contract Research Organisation)
et autorités de santé) ? Il s’agit d’étudier de façon innovante le process et le workflow
qui régissent ce métier. La mise en place de systèmes d’information "intégré" (à type
de progiciel et ERP) dans ce domaine d’activité serait donc une innovation majeure.
Elle aurait deux effets principaux : augmenter la qualité et la productivité des agents de
la matrice organisationnelle et constituer un outil statistique et prospectif de premier
plan. Nous aurons néanmoins à évaluer les possibles résistances au changement dans le
déploiement d’ERP dans le domaine.
4. Solution envisagée
L’idée, résumée à grand trait, de la solution envisagée repose sur l’intuition que
l’on devrait pouvoir procéder à une "analyse spectrale" des informations (données et
connaissances) présentes dans les Systèmes d’Information en recherche clinique dans
le but d’améliorer les vigilances sanitaires des produits de santé en développement.
Une première analyse a permis de recenser les éléments constitutifs du système
d’information "intégré" relatif aux essais cliniques et de pointer leurs interactions.
2. loi relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé et
application du règlement européen en 2018.
3. En Europe, le texte de référence en matière de pharmacovigilance est : “Detailed guidance on
the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials
on medicinal products for human use” (avril 2004).
20
corrélations ?
Administre
Flux de transmission
Patient
Autorités
(nationale
et européenne)
Données
de/vie/réelle
(Qualité/de/vie)
Promoteur
?
Données
Cliniques
Données
de
pharmacovigilance
(Data/management)
Stat
Données
Cliniques
Gelées
CRO
Contract
Research
Organisation
Evénements
Indésirables
Graves
?
?
Serious
Adverse
Event
Investigateur
Médecin
Données
de
monitoring
Rapports
de
Monitoring
Dossier
médical
pa:ent
Attaché de
Recherche
Clinique
(Moniteur)
Dossier
médical
pa:ent
Médecin
Dossier
médical
pa:ent
DSI
Dossier
Pharmacie
(Ordonnancier)
Figure 2 - Interactions entre les trois bases de données essentielles au cours des essais
cliniques.
21
Dossier
médical
pa:ent
Infirmière
La matrice d’organisation des informations donnée par la réglementation (Bonnes
Pratiques Cliniques ICH) devrait permettre de pérenniser les données relevant de ces
interactions.
Pour construire celle-ci, nous nous appuyons sur la section 8 des BPC - ICH
(CPMP/ICH/135/95ICH 2002) des Bonnes Pratiques Cliniques selon le consensus ICH
(International Conference in Harmonization) qui détaille la documentation de l’essai.
Celle-ci nous sert de checklist chronologique des actions à mener avant, pendant et
après la phase active de l’essai. Le principe de traçabilité prévaut dans le consensus
ICH, aussi à chaque action correspondent des documents. Il faut par ailleurs obtenir un
système de sécurisation des données par cryptage, tout en permettant, à la personne
habilitée, conformément aux règles établies dans le monde de la recherche clinique,
d’avoir accès à l’information utile et nécessaire, qu’il s’agisse d’information ayant un
lien direct avec l’avancement dans l’essai, ou d’informations critiques qui nécessitent
un traitement différent. Pour ce faire nous séquencerons donc chronologiquement (dans
l’ordre de génération des documents et des enregistrements) l’ensemble des tâches de
l’essai et des documents subséquents. Les marques 8.2.x, 8.3.x et 8.4.x correspondent
aux trois grands moments de l’essai : 1) 8.2.x : avant le démarrage de l’essai sur site,
c’est-à-dire avant l’inclusion 4 du premier patient. 2) 8.3.x : phase active de l’essai
entre premier patient première visite (FPFV – First Patient First Visit – Premier patient
première visite) et le gel de la base de données (soit après LPLV – Last Patient Last
Visit- dernier patient dernière visite, mais surtout une fois que toutes les demandes de
corrections sont résolues). 3) 8.4.x : phase de clôture de l’essai qui comprend la visite
de clôture et l’écriture du rapport final d’étude.
Celà, nous amène à concevoir et alimenter un tableau matriciel (cf. figure suivante)
pour chaque étude de cas.
Ce tableau devrait ensuite être soumis à divers traitements (Arquès et al., 1994)
afin de détecter les signaux faibles dans les corrélations. Ceux-ci relèvent, par exemple,
d’algorithmes parcimonieux et discrets. Ces méthodes (algorithmiques) parcimonieuses
en estimation et en détection 5 ont depuis le développement de la théorie des ondelettes il y a 25 ans, permis d’immenses travaux dans le domaine de la représentation
parcimonieuse et flexible des fonctions (signaux, images).
4. On parle d’inclusion lorsque le patient est inclus dans le protocole de l’essai
5. Gilles Faÿ, Sujet de thèse : (( méthodes parcimonieuses en estimation et en détection ))
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Tableau matriciel par essai
8.2.x
t1
t2
8.3.x
doc 8.2.1
doc 8.2.2
t3
doc 8.310
….
ti
….
8.4.x
doc 8.311
doc 8.41
doc 8.2.11
doc 8.3101
5. Conclusion
Ne sommes nous pas dans un contexte de préméité 6 et en présence d’une situation
de rationalité limitée (Simon, 1947) 7 du fait d’une information incomplète sur la
question posée par l’étude ? Comment, dans ce contexte, les managers de recherche
clinique, peuvent-ils prendre des décisions objectivement rationnelles et rationnelles
du point de vue de l’organisation (Simon, 1947) qu’ils ne le feraient dans une situation
de rationalité substantive (école de Vienne) ? En d’autres termes, dans ce contexte
de rationalité limitée, liée au dilemme ontologique de l’essai clinique, est-il possible
d’envisager des procédures computationnelles afin de développer des outils d’aide
à la décision ? Sera-t’il possible, dès lors, de programmer dans ce contexte d’incertitude ? Est-il envisageable de développer un modèle heuristique d’analyse factuelle
des signaux perçus dans la matrice (as per GCP-ICH) organisationnelle de l’essai ?
Dès lors, observerons-nous des résistances au changement (Jiang et al., 2000b) lors de
l’implémentation de tels systèmes ? Comment garantir l’acceptabilité par les acteurs ?
La matrice ainsi définie, pourrait-elle être le support d’un SI de veille sanitaire dans
les essais cliniques dans une démarche d’analyse et de maîtrise du risque dans le
domaine de la pharmacovigilance ? Développer des outils informatiques, cybernétiques
6. Préméité : selon PEIRCE, le processus sémiotique est un rapport triadique entre un signe ou
representamen (premier), un objet (second) et un interprétant (troisième).
7. Dans le champ de la théorie des organisations, l’hypothèse de rationalité limitée a focalisé les
recherches sur l’analyse de la prise de décision collective et sur les jeux d’acteurs aux stratégies
soumises à contraintes.
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de modélisation de l’essai c’est développer un nouveau secteur en Europe et en France,
en optimisant la veille sanitaire et stratégique pour augmenter la sûreté des produits de
santé et améliorer l’efficience de la R &D Clinique.
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