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Papillomavirus humains
et tumeurs des voies
aérodigestives supérieures
Human papillomavirus and head and neck squamous
cell carcinomas
L. Roncin*, A. Touzalin*, H.J. Fleury*
C
haque année, 650 000 nouveaux cas de
cancers de la cavité orale sont diagnostiqués
à travers le monde et on recense environ
350 000 décès liés à cette pathologie (1). Ce type
de cancer se situe au 6e rang mondial de par sa
prévalence ; 90 % de ces cancers sont des carcinomes
dits “épidermoïdes”, c’est-à-dire touchant uniquement les cellules superficielles des muqueuses de
la sphère ORL.
Les principaux facteurs de risque associés au développement de cancers ORL sont le tabac, l’alcool
et une mauvaise hygiène bucco-dentaire : ils sont
à l’origine d’environ 80 % des carcinomes observés
(2, 3). Le risque de développer un cancer oropharyngé est directement corrélé à l’intensité et à la
durée de la consommation d’alcool ou de tabac.
L’association alcool plus tabac a un effet synergique :
la consommation concomitante de grandes quantités d’alcool (plus de 5 verres par jour) et de tabac
(plus de 20 cigarettes par jour) multiplie par 13 ce
risque par rapport à la consommation indépendante
d’alcool ou de tabac dans les mêmes proportions
(4). La fumée de tabac contient plus de 50 agents
carcinogènes connus. L’alcool n’a pas de propriété
cancérigène intrinsèque, mais il se comporterait
comme un solvant potentialisant l’action de carcinogènes environnementaux au niveau des muqueuses.
De plus, certains métabolites comme l’acétaldéhyde
peuvent former des adduits d’ADN qui interfèrent
avec les systèmes de synthèse et de réparation de
l’ADN. Une mauvaise hygiène bucco-dentaire est
un facteur de risque indépendant de cancer ORL,
probablement dû à des atteintes inflammatoires
chroniques (gingivite, périodontite).
Environ 25 % des cancers oraux n’ont pas pour
origine des facteurs étiologiques “classiques”. De
très nombreuses études épidémiologiques effectuées au cours des 20 dernières années ont montré
la présence du génome du papillomavirus humain
dans cette sous-population (5, 6).
Généralités
sur les papillomavirus humains
Description du virus
Les papillomavirus humains (HPV) appartiennent
à la famille des Papillomaviridae. Ce sont des
virus nus dont la capside icosaédrique, formée de
72 capsomères, mesure 45 à 55 nm de diamètre. Le
génome est constitué d’une molécule d’ADN circulaire double-brin d’environ 8 kpb dont un seul brin
est codant (figure 1). Il peut schématiquement être
divisé en trois régions bien distinctes (7) :
– une région d’environ 4 kpb (E) codant pour
6 protéines non structurales ou “précoces” impliquées dans les mécanismes de réplication, de transcription et de transformation cellulaire : E1, E2, E4,
E5, E6 et E7 ;
– une région d’environ 3 kpb (L) codant pour les
2 protéines formant la capside : L1 (protéine majeure)
et L2 (protéine mineure), L1 étant la protéine la plus
externe se liant au récepteur cellulaire ;
– une région non codante d’environ 1 kpb dont le rôle
est de réguler la réplication et l’expression des gènes
viraux ; elle est appelée URR (Upstream Regulatory
Region) ou LCR (Long Control Region).
* Laboratoire de virologie, hôpital
Pellegrin, CHU de Bordeaux.
E-mail : [email protected]
La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIV - n° 1 - janvier-février 2009 | 19
Résumé
Mots-clés
HPV
Cancer
Voies aérodigestives
Oncoprotéines
Oropharynx
Pronostic
Les facteurs étiologiques à l’origine des carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures (VADS)
sont principalement l’alcool et le tabac. Cependant, de nombreuses études épidémiologiques mettent en avant le
rôle des papillomavirus humains (HPV) dits “à haut risque oncogénique” dans la survenue d’une fraction de ces
cancers. La corrélation est d’autant plus forte qu’on se limite à l’étude des tumeurs de l’oropharynx, et surtout
des amygdales. Le virus HPV-16 est de très loin le plus fréquemment détecté. Le mécanisme de la cancérogenèse
induite par le virus HPV est différent de celui provoqué par des carcinogènes environnementaux. L’hyperexpression des oncoprotéines E6 et E7 du virus, lors du processus de transformation cellulaire, a pour conséquence
un hypercatabolisme des protéines suppressives de tumeurs p53 et pRb, protéines ayant un rôle clé dans la
régulation du cycle cellulaire. Ces cancers HPV+ surviennent plus volontiers chez des individus non fumeurs
et/ou non alcooliques, ont des marqueurs moléculaires spécifiques, et présenteraient un meilleur pronostic vital.
La récente mise sur le marché de vaccins prophylactiques du cancer du col de l’utérus laisse entrevoir un possible
effet bénéfique sur ce type de cancers.
Highlights
The two main causative factors
in head and neck squamous
cell carcinomas (HNSCC) are
smoking and alcohol use. Nevertheless, many epidemiological
studies report an association
between high-risk oncogenic
human papillomavirus (HPV)
and a subset of HNSCC. This
association is stronger and
more consistent for HPV
presence in the oropharynx
and especially in the tonsils.
High-risk HPV-16 accounts for
the overwhelming majority
of HPV-positive tumours. The
HPV carcinogenic mechanism is different compared to
environmental carcinogenic
agents. Overexpression of E6
and E7 oncoproteins leads to
the proteolytic degradation of
the tumour-suppressor proteins
p53 and pRb, which play a key
role in cell cycle regulation.
HPV-positive HNSCCs are more
frequent in non-smokers and/
or non-alcoholic patients, have
some specific biomarkers and
may have a more favourable
prognosis. Two prophylactic
HPV vaccines against cervical
cancer have recently been
developed; time and casecontrol studies are needed to
evaluate their possible impact
on HPV-positive HNSCC prevention.
Keywords
HPV
Cancer
Head and neck
Oncoproteins
Oropharynx
Prognosis
LCR
E6, E7 : protéines transformantes
E6
E7
7,905
L1
Protéine majeure de capside
7,000
6,000
1,000
HPV-16
5,000
L2
Protéine mineure de capside
2,000
E1
E1, E2 : protéines impliquées
dans la transcription
et la réplication virale
3,000
4,000
E2
E5
Propriété transformante
E4
Assemblage et libération
des virions
Figure 1. Représentation schématique du génome de l’HPV-16.
Les papillomavirus possèdent une étroite spécificité
d’hôte. À ce jour, plus de 130 génotypes distincts
ont été mis en évidence, chacun ayant un tropisme
épithélial cutané ou muqueux bien déterminé. On
distingue deux groupes : les HPV à bas risque oncogénique (HPV-6, HPV-11), impliqués dans le développement de lésions bénignes (condylomes ou LSIL :
Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion), et les
HPV à haut risque oncogénique (HPV-16, HPV-18
principalement), responsables de lésions de haut
grade (HSIL : High-grade Squamous Intraepithelial
Lesion) pouvant aller jusqu’au cancer.
Le cycle infectieux des papillomavirus
(figure 2)
À la faveur d’une brèche (coupure, abrasion…) au
niveau de l’épithélium stratifié, les particules virales
infectieuses pénètrent au niveau des cellules souches
basales épithéliales (8). Ces cellules ont la particularité d’être en phase active de division cellulaire.
20 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIV - n° 1 - janvier-février 2009 La nature exacte du récepteur cellulaire n’est pas
clairement établie, mais la fixation des virus nécessiterait la présence de sulfate d’héparine. Une fois
fixés, les virus sont internalisés via la formation de
vésicules d’endocytose recouvertes de clathrine,
et l’ADN viral est transporté jusqu’au noyau après
dislocation des capsomères par le milieu cellulaire
réducteur.
Dans le noyau des cellules basales épithéliales, le
virus maintient son génome sous forme épisomale et
en faible nombre de copies. L’ADN viral est dupliqué
et est transmis aux cellules filles grâce à l’intense
activité mitotique des cellules basales. Il s’ensuit
généralement une phase de réplication virale indépendante du cycle cellulaire permettant d’obtenir
50 à 100 copies par cellule.
Les cellules basales épithéliales non infectées quittent
le cycle cellulaire dès qu’elles migrent au niveau des
couches supérieures et perdent progressivement leur
noyau. Elles entament alors un processus de différenciation où la synthèse d’ADN cellulaire est stoppée.
Cette machinerie enzymatique, notamment l’ADN
mise au point
polymérase, est indispensable à la multiplication
virale. Pour pallier ce phénomène, le virus surexprime
massivement au niveau des cellules infectées des
gènes viraux précoces (E), avec comme conséquences
le maintien du noyau cellulaire, la réactivation de
la synthèse d’ADN cellulaire, l’inhibition de l’apoptose et un retard dans la différenciation cellulaire. Le
nombre de copies virales dans ces cellules en cours de
différenciation est supérieur à 1 000. Le mécanisme
à l’origine du maintien du noyau et de l’amplification
virale n’est pas clairement établi, mais il est admis
que les protéines E6 et E7, en bloquant la sortie du
cycle cellulaire et en induisant la phase S des cellules
suprabasales en cours de différenciation, jouent un
rôle déterminant (9-11). Les protéines E1 et E2 sont
nécessaires à la réplication virale : la fixation d’E2 sur
l’URR de l’HPV permet le recrutement et la stabilisation d’E1 (protéine ayant une activité hélicase)
au niveau de l’origine de la réplication virale. Ce
complexe E1/E2 est indispensable à la fixation et à
l’activation des ADN polymérases cellulaires (12).
Les gènes structuraux ou “tardifs” ne sont exprimés
qu’au niveau des couches les plus externes de l’épithélium. Les protéines L1 et L2, par l’intermédiaire de
la protéine E4, s’assemblent pour former une capside
icosaédrique renfermant une molécule circulaire
d’ADN viral double-brin. E4 interagirait également
avec les protéines du cytosquelette, permettant
l’acheminement des particules virales complètes
au niveau de la couche cornée et, ainsi, la libération
des virus dans le milieu extérieur par abrasion et
desquamation des cellules.
HPV et cancérogenèse
A1-A2 : infection directe ou par l’intermédiaire d’une microlésion des cellules souches épithéliales par le virus HPV ; seules les cellules ayant
le récepteur adéquat sont infectées.
B : réplication sous forme épisomale du génome viral dans le noyau des cellules épithéliales (cercles), puis production des protéines de capsides
au fur et à mesure de la différenciation cellulaire ; l’assemblage des virions se produit au niveau des couches externes et ceux-ci sont libérés
après desquamation et abrasion.
C : intégration du génome viral pour les HPV à haut risque (trait dans le noyau) aboutissant à une hyperexpression de E6 et E7 responsables
de l’immortalisation, et transformation de la cellule infectée par un HPV-HR.
Figure 2. Cycle de multiplication des HPV (ex. : jonction endocol-exocol du col utérin).
D’après Biologie, l’essentiel pour le clinicien, de JL Prétet.
gènes précoces E6 et E7, le plus souvent au niveau
d’E2, avec comme conséquence l’invalidation du
gène et l’hyperexpression d’E6 et E7 due à la perte
du rétrocontrôle négatif exercé par le facteur de
transcription E2 (14, 16).
Une des différences fondamentales entre HPV de
haut risque et HPV de bas risque serait donc le
niveau d’expression des protéines E6 et E7. Sous
forme épisomale, l’expression des gènes E6 et E7
assure une infection virale productive. L’intégration,
invalidant E2, entraîne l’hyperexpression d’E6 et E7
à l’origine du processus de transformation cellulaire.
Intégration du génome de l’HPV : un
facteur nécessaire à la cancérogenèse ?
Rôle des oncoprotéines E6 et E7
des HPV à haut risque
L’intégration du génome de l’HPV serait un événement clé permettant de distinguer HPV de haut
risque et HPV de bas risque. Le génome des HPV de
haut risque a une plus grande propension à s’intégrer
dans le génome des cellules hôtes, alors que celui
des HPV de bas risque est le plus souvent maintenu
sous une forme épisomale extra-chromosomique
(13). À l’intérieur même du groupe des HPV de haut
risque, ceux qui sont responsables de lésions de bas
grade ont leur génome présent sous forme épisomale, alors que le génome de ceux qui sont responsables de lésions de haut grade ou de cancer est le
plus souvent intégré au génome de la cellule hôte
(14, 15). Cette intégration se produit en amont des
Les protéines E6 et E7 sont capables, indépendamment l’une de l’autre, d’immortaliser des cellules
humaines, mais leur expression combinée aboutit
à un effet synergique.
L’une des principales propriétés de l’oncoprotéine
E6 est de pouvoir se lier, par l’intermédiaire de
l’ubiquitine ligase E6-AP (E6-Associated Protein),
à la protéine suppresseur de tumeur p53, formant
ainsi un complexe trimérique. Une fois liée à E6 et
E6-AP, la protéine p53 subit alors une dégradation protéolytique ubiquitine dépendante via un
protéasome (16). Cette protéine p53 joue un rôle
important dans la régulation du cycle cellulaire en
contrôlant les passages G1/S et G2/M, et de même
La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIV - n° 1 - janvier-février 2009 | 21
mise au point
Papillomavirus humains et tumeurs des voies
aérodigestives supérieures
dans la réparation de l’ADN, mais aussi dans l’arrêt
du cycle cellulaire, voire dans l’apoptose en cas
de réplication non contrôlée de l’ADN chromosomique (17). Le turn-over accru de la protéine p53
est donc un élément primordial dans le processus
de transformation cellulaire (figure 3).
Outre la p53, la protéine E6 peut lier et inactiver
un certain nombre de protéines proapoptotiques,
comme la protéine Bak (18).
Enfin, l’oncoprotéine E6 a également la propriété
de pouvoir activer la télomérase, enzyme responsable de la réplication des télomères d’ADN situés
aux extrémités des chromosomes. Dans les cellules
somatiques, l’activité télomérase est normalement
absente et les télomères raccourcissent à chaque
division cellulaire ; ce phénomène est à l’origine de
la sénescence puis de la mort cellulaire. E6 stimule
l’activité de la télomérase par activation transcriptionnelle du gène hTert (human Telomerase Reverse
Transcriptase) codant pour la sous-unité catalytique
de la télomérase (19).
L’oncoprotéine E7 se lie avec une forte affinité aux
protéines suppressives de tumeurs de la famille des
pocket proteins : p105, p130 et, surtout, pRb (retinoblastoma protein). Ces protéines, en particulier
pRb, jouent un rôle majeur dans la régulation du
cycle cellulaire, notamment en contrôlant le passage
G1/S : la forme hypophosphorylée de pRb se lie et
bloque l’action des facteurs de transcription de la
famille E2F. Dans des cellules normales, la phosphorylation de pRb par des cyclines kinases avant le
E6
E6
E6AP
Réparation ADN
Apoptose
E6AP
E6
E6AP
Lésion
ADN
p53
p53
p53
Cycline E
cdk2
p21
p53
Cip1
Rb
E2F
Phase G1
Protéasome
Rb
E2F
Phase S
Figure 3. Rôle de l’oncoprotéine virale E6 d’un HPV-HR dans la progression du cycle
cellulaire. D’après le Dictionnaire des connaissances scientifiques de l’ENS de Lyon.
24 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIV - n° 1 - janvier-février 2009 P
début de la phase S aboutit au relargage des facteurs
de transcription E2F et à la transcription des gènes
de phase S. E7, en neutralisant la forme hypophosphorylée de pRb et en provoquant sa dégradation
via un protéasome, entraîne l’expression constante
des complexes E2F, outrepassant ainsi les systèmes
de contrôle du cycle cellulaire.
E7 stimule également les gènes des cyclines A et E
impliqués dans l’entrée en phase S et inhibe l’activité
des inhibiteurs de kinase dépendant des cyclines
comme la p21 et p27 (20, 21).
HPV et échappement
au système immunitaire
L’HPV a la capacité de masquer sa présence au
système immunitaire, grâce à un large éventail de
propriétés :
– l’absence de phase virémique et la formation des
virions uniquement au niveau des cellules épithéliales différenciées les plus externes réduit fortement
l’exposition du virus au système immunitaire de
l’hôte. De plus, le cycle viral de l’HPV étant non
lytique, il n’y a pas de cytokines pro-inflammatoires
libérées au niveau du siège de l’infection, ou très peu,
avec comme conséquence une faible migration et
activation des cellules présentatrices d’antigènes
(CPA) [22] ;
– l’HPV, présent au niveau des cellules tumorales,
provoque une diminution de l’expression des molécules de classe I du CMH. Ce mécanisme permet de
limiter la quantité de peptides viraux couplés aux
molécules CMH de classe I exposés à la surface des
cellules et, ainsi, une reconnaissance plus difficile
des cellules infectées par les lymphocytes T ;
– les HPV à haut risque entraînent également une
diminution de l’expression du gène codant pour la
synthèse de l’interféron α, cytokine sécrétée lors
d’une infection virale et ayant des propriétés immunostimulantes, antivirales, antiangiogéniques et antiprolifératives. De plus, il a été montré que les oncoprotéines E6 et E7 interagissent directement avec des
composés intervenant dans la voie de signalisation
médiée par l’interféron (10) ;
– les oncoprotéines E6 et E7 diminuent la production
de certaines cytokines et chémokines comme l’IL-8,
l’IL-18 ou la molécule MCP-1, impliquées dans le
recrutement des cellules immunitaires. E6 diminue
aussi l’expression de molécules d’adhérence comme
l’E-cadhérine à la surface des kératinocytes, limitant
ainsi leur interaction avec les cellules présentatrices
d’antigènes (23).
mise au point
Malgré ces propriétés immunomodulatrices, la
grande majorité des infections à HPV-HR est spontanément résolutive en 12 à 18 mois en moyenne (24,
25). La clairance spontanée, c’est-à-dire l’élimination
du virus HPV par les défenses immunitaires de l’hôte,
est estimée à 70 % à 1 an et à 90 % à 3 ans. Ce n’est
pas l’infection elle-même mais la persistance virale
liée à l’échec des mécanismes de contrôle qui est à
la base du processus de cancérogénèse.
Tumeurs des voies
aérodigestives supérieures
(VADS) et HPV
L’âge médian du diagnostic de cancer des VADS,
estimé sur la période 1997-2002, est de 63 ans,
et l’âge médian de décès de 68 ans (26). Le sexratio hommes/femmes est d’environ 4:1. Une
étude épidémiologique effectuée sur 253 patients
atteints de carcinome des VADS a mis en évidence
un âge de survenue plus précoce chez les patients
HPV+ par rapport à ceux HPV– (60,5 ans versus
64 ans) [5].
Le rôle du virus HPV comme agent étiologique
possible d’une sous-population de cancer des VADS
a été évoqué pour la première fois en 1983 (27).
L’étude à la base de cette hypothèse avait mis en
évidence, par immunohistochimie, la présence d’antigènes structuraux du virus HPV dans 8 biopsies
sur les 40 provenant de carcinomes épidermoïdes
oraux.
Épidémiologie des cancers
des VADS HPV+
Environ 25 % des cancers des VADS ne sont pas dus
à des agents étiologiques bien reconnus comme
l’alcool ou le tabac. Les très nombreuses études
épidémiologiques et expérimentales effectuées
depuis plus de 20 ans permettent d’incriminer le
virus HPV, même si le lien de causalité entre HPV-HR
et cancer des VADS n’est pas aussi fortement
corrélé qu’avec le cancer du col de l’utérus. Sur les
650 000 nouveaux cas annuels de cancer des VADS,
environ 150 000 pourraient donc être imputés au
virus HPV. À titre de comparaison, 500 000 nouveaux
cas de cancers du col de l’utérus directement liés
à l’HPV sont recensés chaque année à travers le
monde. Il est intéressant de noter que, en fonction
des études réalisées, l’ADN de l’HPV est détecté
dans des proportions allant de 10 à 100 % (28) !
Ces disparités s’expliquent en grande partie par
l’utilisation de méthodologies de sensibilités très
différentes, la taille de l’échantillonnage et la localisation des tumeurs étudiées.
Une méta-analyse compilant les résultats de
60 études séparées a montré une prévalence
de l’ADN de l’HPV de 25,9 % sur l’ensemble des
5 046 biopsies de patients ayant un carcinome des
VADS (29). Seules les études ayant eu recours à
la PCR pour la détection de l’ADN ont été prises
en compte. Cette prévalence augmente significativement lorsqu’on se limite aux carcinomes des
VADS de l’oropharynx, pour atteindre 35,6 %. Ce
chiffre s’élève à environ 50 % lorsqu’on se limite à
l’étude des seuls carcinomes des amygdales (30).
Selon certains auteurs, il semblerait que les cryptes
amygdaliennes puissent jouer le rôle de réservoir
du virus HPV (30, 31). Il a également été démontré
que le génotype 16 de l’HPV était ultradominant,
puisqu’il est retrouvé dans 86,7 % des carcinomes
de l’oropharynx, les génotypes 18, 31 et 33 se partageant les pourcentages restants.
La seule présence d’ADN d’un HPV-HR dans un prélèvement d’origine ORL ne suffit pas à affirmer la responsabilité du virus dans le déclenchement du processus
cancérigène. Environ 5 à 10 % des biopsies amygdaliennes histologiquement normales contiennent
de l’ADN de virus HPV (31, 32). La détection des
ARN messagers E6 et E7, fournissant la preuve que
le virus est transcriptionnellement actif, constituerait un argument beaucoup plus fort que la simple
détection de l’ADN viral : la synthèse régulière et
en quantité importante des oncoprotéines E6 et E7
est indispensable à la cancérogénèse. Des études
ont montré que seuls 11 à 50 % des carcinomes
HPV+ exprimaient les transcrits E6 et E7 mRNA
(33-35).
Marqueurs moléculaires des cancers
des VADS HPV+
La reconnaissance des cancers des VADS HPV+
comme une entité bien distincte repose également
sur des analyses moléculaires. Comme dans bon
nombre de cancers, l’inactivation des protéines
suppresseurs de tumeurs p53 et pRb est un événement nécessaire dans le processus de cancérisation des VADS. Cette inactivation se produit par
deux mécanismes différents selon que les tumeurs
sont HPV positives ou négatives. Dans le cas des
tumeurs HPV+, le gène TP53 codant pour la p53
est très majoritairement sous sa forme sauvage
La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIV - n° 1 - janvier-février 2009 | 25
mise au point
Papillomavirus humains et tumeurs des voies
aérodigestives supérieures
(wild type TP53 : wt TP53) ; l’inactivation de cette
protéine ne s’explique pas par l’apparition de
mutations mais par une forte augmentation de
son catabolisme sous l’action de l’oncoprotéine
E6. À l’inverse, l’analyse du gène TP53 dans les
tumeurs HPV– montre la présence de mutations
bien spécifiques induites le plus souvent par les
agents carcinogènes de la fumée du tabac (5, 35).
D’autres marqueurs, comme pRb, la cycline D1
et la protéine p16, permettent d’individualiser la
sous-population des cancers HPV+ par rapport aux
cancers HPV–. La présence de l’HPV s’objective par
une diminution de l’expression de pRb (hypercatabolisme médié par l’oncoprotéine E7) et de la
cycline D1 et par une hyperexpression de la protéine
p16 (36). Cette protéine est un inhibiteur de kinases
dépendant des cyclines, dont le niveau d’expression
est contrôlé de façon très étroite par pRb. Pour les
tumeurs HPV–, on observe le plus fréquemment
une hyperexpression de pRb et de la cycline D1
ainsi qu’une perte d’expression de p16.
Facteurs de risque des tumeurs
des VADS HPV+
Les patients ayant une tumeur des VADS HPV+ sont
plus fréquemment non fumeurs et non alcooliques
que les sujets HPV–. Une étude restreinte à des
patients ayant des cancers oropharyngés a montré
que les non fumeurs avaient 15 fois plus de risque
d’être détectés HPV+ que les fumeurs (37). Même si
la corrélation entre infection à HPV et cancer chez
les non-fumeurs et/ou non-alcooliques semble relativement bien établie, un certain nombre d’études
donnent des résultats contradictoires quant à un
éventuel effet synergique de l’alcool ou du tabac
avec une infection à HPV (38, 39).
Il est clairement établi que les infections anogénitales à HPV sont transmises en très grande majorité
lors des rapports sexuels. De façon analogue, les
infections orales à HPV ont récemment été associées à des pratiques sexuelles, notamment lors de
contacts oro-génitaux.
Une importante étude cas-témoins a permis de
définir les principaux facteurs de risque à l’origine
des cancers des VADS HPV+ (40) :
– l’âge précoce du premier rapport sexuel ;
– le nombre de partenaires sexuels différents : plus
celui-ci est élevé et plus la corrélation est forte ;
– les pratiques sexuelles orales ;
– l’absence d’utilisation de préservatif ;
– des antécédents de cancer associé au virus HPV
chez un partenaire sexuel.
26 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIV - n° 1 - janvier-février 2009 Carcinomes HPV+ : modification
des facteurs pronostiques et de la prise
en charge thérapeutique ?
Dans la majorité des études, les tumeurs HPV+ sont
de meilleur pronostic que les tumeurs HPV– (5, 41,
42). D’autres suggèrent que le statut HPV+ réduirait de 60 à 80 % le risque de décès lié au cancer
(5, 28, 43).
Trois principaux arguments ont été mis en avant
pour expliquer le meilleur pronostic constaté chez
les patients HPV+ :
– une meilleure sensibilité à la radiothérapie et à la
chimiothérapie (37, 44, 45). La dégradation de la
p53 médiée par l’oncoprotéine E6 n’est pas totale
au sein des cellules tumorales ; la fraction encore
intacte de p53 permettrait d’avoir une réponse apoptotique plus intense sous l’effet du traitement que
pour les cancers HPV–, où l’inactivation de la p53,
par mutation(s), est totale (46) ;
– une moindre agressivité des tumeurs induites par
l’HPV à la suite de la mise en place d’une réaction
immunitaire partielle humorale et cellulaire dirigée
contre les antigènes viraux. Les oncoprotéines E6 et
E7 à l’origine de la cancérogénèse ont paradoxalement la propriété d’être immunogènes (47) ;
– l’absence supposée de champ de cancérisation,
notion définie par Slaughter dès 1953 et actualisée
depuis (48). La notion de champ de cancérisation
s’applique aux cancers des VADS provoqués par
le tabac et pour lesquels une importante surface
de la muqueuse est soumise à l’action des agents
carcinogènes. Il se caractérise par un clone tumoral
entouré d’une zone cellulaire plus ou moins étendue
présentant de nombreuses dysplasies. Cela explique
les cas de tumeurs multiples primitives et les récidives observées à distance de la chirurgie suite à la
cancérisation de novo d’une cellule dysplasique.
Concernant les cancers HPV-induits, les cellules
adjacentes au clone tumoral ne présentent pas de
dysplasie : il s’ensuit une meilleure efficacité du geste
chirurgical et un moindre risque de récidive.
De possibles applications thérapeutiques, basées
sur la détection du virus HPV dans les tumeurs des
VADS, sont en cours d’investigation.
Conclusion et perspectives
De nombreux éléments, tant épidémiologiques que
moléculaires, amènent à considérer les cancers des
VADS HPV+ comme une sous-population bien individualisée : le mécanisme à l’origine de la carcinoge-
mise au point
nèse est différent de celui provoqué par des agents
cancérigènes “classiques” et le pronostic vital semble
meilleur.
Le développement récent de deux vaccins prophylactiques du cancer du col de l’utérus, dirigés principalement contre les génotypes à haut risque 16 et
18, laisse entrevoir un possible effet protecteur au
niveau de la muqueuse des VADS. En effet, le génotype 16 représente plus de 85 % de l’ensemble des
génotypes détectés au niveau de cette muqueuse.
Le recul nécessaire à l’évaluation d’une quelconque
efficacité de ces vaccins sur la prévention des cancers
des VADS induits par l’HPV n’est pas suffisant à
l’heure actuelle.
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La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIV - n° 1 - janvier-février 2009 | 27