O Syndrome cliniquement isolé

1 Syndrome cliniquement isolé
La prise en charge thérapeutique
n Les données de la littérature montrent l’intérêt de débuter un traitement de fond précocement
chez les patients ayant présenté un SCI et considérés comme à haut risque de récidive. L’attention
doit être portée sur la qualité de la prise en charge de ces patients fragilisés par l’annonce d’une
pathologie chronique nécessitant un traitement au long cours.
Introduction
La forme clinique la plus fréquente
de la SEP est la forme rémittenterécurrente (SEP-RR) évoluant par
poussées.
Le syndrome démyélinisant cliniquement isolé (SCI) peut être
inaugural des SEP-RR. Il correspond soit à une atteinte monofocale (neuropathies optiques inflammatoires, myélites partielles
et atteintes du tronc cérébral en
sont les présentations les plus
communes), soit à une atteinte
multifocale du système nerveux
central. Ces épisodes inauguraux
sont cependant cliniquement indiscernables de SCI qui ne seront
jamais suivis d’autres épisodes
cliniques et qui n’inaugurent pas
une SEP. Le diagnostic de SEP ne
sera posé qu’après démonstration
d’une dissémination spatiale et
temporelle clinique (critères de
SEP cliniquement définie - SEPCD - selon Poser et al., (1)) et/ou en
imagerie (critères de dissémination spatiale de Barkhof-Tintoré
(2, 3)). Ce diagnostic repose actuellement sur les critères révisés
de McDonald (4) et des critères
plus récents ont été proposés (5).
Il est actuellement possible de
prescrire un traitement immunomodulateur après un SCI si le
* Département de Neurologie, CHU de Bordeaux
Neurologies • Mai 2012 • vol. 15 • numéro 148
patient est considéré à haut risque
de SEP-CD. Ce haut risque prend
en compte le fait que le SCI ait été
invalidant et ayant nécessité un
traitement par corticoïdes et les
données de l’imagerie qui doivent
réunir les critères de dissémination spatiale (2, 3).
Après avoir abordé le rationnel et
l’intérêt d’un traitement de fond
précoce, seront détaillées les données de la littérature concernant le
type de patients à traiter et les traitements possibles après un SCI.
Pourquoi instaurer
un traitement de
fond après un SCI ?
Aurélie Ruet et Bruno Brochet*
ciés à un mauvais pronostic dans la
cohorte de London (Ontario) (6).
Le nombre de poussées au cours
des cinq premières années de la
maladie, l’intervalle entre les deux
premières poussées, ainsi que
la qualité de la récupération des
poussées ont été identifiés comme
étant des facteurs permettant de
prédire l’apparition précoce d’un
score EDSS à 4 (7). Dans une méta-analyse reprenant 27 études
d’histoire naturelle, il existait,
parmi les facteurs indépendants
prédictifs péjoratifs, une mauvaise
récupération après la première
poussée (hazard ratio : 1,3 à 3,3) et
un intervalle court entre les deux
premières poussées (hazard ratio :
1,6 à 1,9) (8).
Données épidémiologiques
Les données épidémiologiques
soulignent l’importance des premières années de la maladie sur
le pronostic à long terme. Les
études cliniques observationnelles ont montré que l’évolution
clinique des patients au cours
des premières années de la maladie conditionne le pronostic et le
risque d’incapacité à long terme.
Une fréquence élevée de poussées
dans les deux premières années
après un SCI, un intervalle court
entre les deux premières poussées
et un score EDSS élevé à deux et
cinq ans après le SCI étaient asso-
Atteinte axonale précoce
à l’origine du handicap
irréversible
La SEP est une pathologie chronique à la fois inflammatoire, démyélinisante et dégénérative avec
perte axonale contribuant à l’installation du handicap irréversible
des patients.
Il est admis que l’activité inflammatoire est maximale au cours des
premières années de la maladie.
Ainsi, traiter dès le premier évènement démyélinisant permettrait
de se situer dans cette période au
cours de laquelle le patient pour187
DOSSIER
Sclérose en plaques / 3e partie - Les traitements
Sclérose en plaques / 3e partie - Les traitements
DOSSIER
rait tirer un bénéfice maximal d’un
traitement immunomodulateur,
dont le mode d’action est essentiellement
anti-inflammatoire.
Les données neuropathologiques
suggèrent que le traitement immunomodulateur de la SEP peut
potentiellement avoir un effet plus
important s’il est administré précocement au cours de la maladie,
en inhibant précocement la cascade d’évènements conduisant aux
lésions axonales irréversibles et au
handicap (9). Plusieurs travaux
ont montré que l’atteinte axonale
Tableau 1 - Etudes thérapeutiques de phase III après un premier évènement démyélinisant évocateur de sclérose en
INTERFERON
Interféron βb-1a
Avonex®
Rebif®
Rebif®
Traitement actif vs placebo
Nombre d’injections
30 µg vs placebo
1 IM par semaine
22 µg vs placebo
1 SC par semaine
44 µg 3 SC par semaine vs
44 µg 1 SC par semaine vs
placebo 3 SC par semaine
Essais pivots
(réf.)
CHAMPS
(17)
ETOMS
(18)
REFLEX
(19)
Clinique du SCI
SCI monofocal (NORB unilatérale,
MAP, syndrome cérébelleux ou
du tronc cérébral)
SCI monofocal (61 %) ou
plurifocal
SCI monofocal (54 %) ou
plurifocal
Critère d’inclusion IRM
≥ 2 lésions cérébrales asymptomatiques d’une taille de ≥ 3 mm,
dont ≥ 1 ovoïde, périventriculaire
≥ 4 hypersignaux en T2 de la
substance blanche, ou ≥ 3 si
≥ 1 hypersignaux infratentoriels
ou ≥ 1 prise de contraste
≥ 2 lésions cérébrales asymptomatiques de diamètre
> 3 mm à l’IRM en T2 dont ≥1
ovoïde, périventriculaire ou
infratentorielle
Durée du traitement (mois)
36
24
24
Objectif principal
Diagnostic SEP-CD
Diagnostic SEP-CD
Diagnostic de SEP McDonald
2005
Objectif secondaire
NA
NA
Diagnostic SEP-CD
Nombre de patients
383 
- IFN : 193
- placebo : 190
309 
- IFN : 154
- placebo : 155
517 
- IFN 3 fois/sem : 171
- IFN 1 fois/sem : 175
- placebo: 171
Diagnostic SEP-CD
RRR1 : 44 %
SEP-CD : 38,6 % dans le groupe
placebo et 21,1 % dans le groupe
IFN
RRR2 : 66 %
SEP-CD : 56 % dans le groupe
placebo et 21 % dans le
groupe IFN
RRR1 : 35 %
SEP-CD : 45 % dans le groupe
placebo et 34 % dans le
groupe IFN
RRR1pour l’IFN 3 fois/sem : 52 %
RRR1 pour l’IFN 1 fois/sem : 47 %
RRR1 entre les 2 doses d’IFN :
10 % NS
37,5 % de SEP-CD dans le groupe
placebo, 20,6 % dans le groupe
IFN 3 fois/sem et 21,6 % dans le
groupe IFN 1 fois/sem
Diagnostic de SEP
Mc Donald, 2005
NA
NA
Réduction du risque de 51 %
pour l’IFN 3 fois/sem vs placebo
et 29 % vs IFN 1 fois/sem
Réduction du risque de 31 %
pour l’IFN 1 fois/sem vs placebo
CHAMPS : Controlled High risk Avonex Multiple Sclerosis ; ETOMS : Early Treatment Of Multiple Sclerosis ; REFLEX : REbif FLEXible dosing in early MS ; BENEFIT : BEtaferon/betaseron in Newly
glatiramer acetate treatment in delaying conversion to clinically definite multiple sclerosis in subjects Presenting with a Clinically Isolated Syndrome ; MAP : myélite aiguë partielle ; SEP-CD :
relatif de survenue d’une SEP-CD ; RRR2 : réduction du risque relatif de survenue d’une SEP-CD dans le sous-groupe de patients considérés à haut risque ; NS : non significatif ; NA : non
188
Neurologies • Mai 2012 • vol. 15 • numéro 148
est précoce dès les premières années de la maladie et serait secondaire aux transections axonales
qui surviennent au sein des lésions
inflammatoires (9, 10).
plaques.
Acétate de glatiramère
Interféron βb-1b
Betaferon®
Copaxone®
250 µg vs placebo
1 SC tous les 2 jours
20 mg vs placebo
1 SC tous les jours
BENEFITT
(20)
PReCISe
(21)
SCI monofocal (53 %)
ou plurifocal
SCI monofocal (100 %)
≥ 2 lésions cérébrales
asymptomatiques
d’une taille de ≥ 3 mm,
dont ≥ 1 ovoïde,
périventriculaire ou
infratentorielle
≥ 2 lésions cérébrales de
diamètre > 6 mm à l’IRM
en T2
24
36
Diagnostic SEP-CD
Diagnostic SEP-CD
Diagnostic SEP
McDonald, 2001
468
- IFN : 292
- placebo : 176
RRR1 : 47 %
SEP-CD : 45 % dans le
groupe placebo et 28 %
dans le groupe IFN
NA
481
- AG : 243
- placebo : 238
RRR1 : 45 %
SEP-CD 42,9 % dans le
groupe placebo et
24,7 % dans le groupe
AG
RRR2 : 71 % (si ≥ 1 lésion
Gd+ à la baseline)
NA
Emerging multiple sclerosis For Initial Treatment ; PreCISe : early
sclérose en plaques cliniquement définie ; RRR1 : réduction du risque
applicable ; vs : versus.
Neurologies • Mai 2012 • vol. 15 • numéro 148
Quels patients
faut-il traiter ?
Si les données de la littérature
nous incitent à débuter précocement un traitement ; l’instauration d’un traitement de fond immunomodulateur s’envisage lors
de la prise en charge d’un patient
ayant présenté un SCI typique
évocateur de SEP, après élimination des diagnostics différentiels.
En pratique quotidienne, il faut
considérer si le patient est à haut
risque de récidive et le prendre en
charge selon son risque de SEP-CD.
Traiter les patients
après un SCI
à haut risque
de sclérose en plaques
Selon les recommandations de la
Haute Autorité de Santé (HAS), un
traitement immunomodulateur
« est indiqué dans le traitement
des patients ayant présenté un
seul évènement démyélinisant, accompagné d’un processus inflammatoire actif, s’il est suffisamment
sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie
intraveineuse, si les diagnostics
différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer
une SEP-CD. »
Il n’existe pas de facteur prédictif
spécifique d’évolution de la maladie, mais la dissémination spatiale
et temporelle des lésions à l’IRM
est en faveur d’une forme évolutive
de SEP. La charge lésionnelle en T2
et la présence de lésions rehaussées par le gadolinium constituent
les critères actuellement retenus
pour définir le risque de récidive
(critères IRM de McDonald et al.
(5), Conférence de Consensus sur
la Sclérose en Plaques, ANAES 7
et 8 juin 2001). D’après la commission de Transparence, les patients
ayant présenté un seul événement
démyélinisant sont considérés à
haut risque d’évolution vers une
SEP-CD dans les cas suivants :
• Les patients monosymptomatiques sont considérés à haut
risque de SEP-CD sur les critères
IRM suivants :
- critères de dissémination dans
l’espace avec mise en évidence d’au
moins trois des quatre critères suivants (2, 3) : au moins 1 lésion se
rehaussant après injection de gadolinium (Gd+) ou 9 lésions hyperintenses en T2 (en l’absence de lésion
Gd+), au moins 1 lésion infratentorielle, au moins 1 lésion juxta-corticale et au moins 3 lésions périventriculaires (une lésion médullaire peut
être considérée comme équivalente
à une lésion infratentorielle ; une
lésion médullaire rehaussée par le
Gd peut être considérée comme
une lésion encéphalique rehaussée
par le Gd ; la lésion médullaire peut
aussi être utilisée pour atteindre le
nombre nécessaire de lésions T2
encéphaliques) ;
- critères de dissémination dans
le temps avec deux manières de la
déterminer : soit détection d’une
lésion Gd+ au moins 3 mois après
le début de l’évènement clinique
initial, si la lésion ne correspond
pas à l’évènement initial, soit détection d’une lésion nouvelle en
T2 apparue à tout moment après
une IRM de référence réalisée au
moins 30 jours après l’évènement
clinique initial.
• Chez les patients polysymptomatiques (au moins deux localisations cliniques), seuls les
critères de dissémination dans le
temps sont requis.
Selon ces recommandations, seule
l’IRM permet de réunir les critères de dissémination spatiale (au
moins 3 des 4 critères de BarkhofTintoré) pour les patients monosymptomatiques.
189
DOSSIER
Sclérose en plaques / 3e partie - Les traitements
Sclérose en plaques / 3e partie - Les traitements
DOSSIER
Les données du liquide cérébrospinal ne sont pas utilisées pour appliquer le critère de dissémination
spatiale associant deux lésions
évocatrices de SEP et la présence
d’une synthèse intrathécale.
Après la proposition de nouveaux
critères de dissémination spatiale
par l’équipe de Swanton (11), de
nouveaux critères diagnostiques
de SEP ont été proposés en 2011
(5). Cependant, les recommandations de traitement après un SCI
n’ont pas encore été actualisées.
S’il est possible d’identifier plus
tôt les patients à haut risque de
SEP-CD après un SCI, il n’est pas
autorisé selon la HAS de prescrire
un immunomodulateur dans ces
situations.
SCI et dissémination
temporelle en imagerie
Il manque des données concernant l’intérêt d’un traitement de
fond précoce pour les patients
considérés à faible risque de récidive après un SCI.
Dans le suivi à 20 ans de la cohorte londonienne, 21 % des patients ayant présenté un SCI avec
une IRM encéphalique normale
avaient un diagnostic de SEP-CD
(12). Par ailleurs, 18 % des patients
ayant une IRM encéphalique
comportant au moins une lésion
évocatrice de SEP n’avaient pas
présenté de deuxième poussée clinique à 20 ans. De plus, 10 à 15 %
des patients ayant présenté un
SCI ont réuni les critères de dissémination spatiotemporelle à partir des données de l’imagerie, mais
n’ont pas évolué vers une SEP-CD
après cette durée de suivi de 2 décennies (13).
Il faut souligner le fait que ces données sont intéressantes à l’échelle
d’une cohorte de patients, mais il
est plus difficile de les exploiter en
pratique quotidienne au niveau individuel.
Quel traitement
proposer aux
patients après un SCI ?
Essais thérapeutiques
après un SCI
Les données des traitements immunomodulateurs après un SCI
sont issues des études randomisées contrôlées versus placebo
réalisées sur 2 à 3 ans (Tab. 1). Aucune étude clinique contrôlée,
prospective, randomisée ou pharmacocinétique n’a été réalisée
chez l’enfant, l’adolescent ou chez
le sujet âgé.
autorisations de mise
sur le marché des
immunomodulateurs
Les extensions d’indication de
l’autorisation de mise sur le marché (AMM) sont résumées dans
le tableau 2 et concernent les traitements immmunomodulateurs
suivants :
Tableau 2 - Autorisation de mise sur le marché des immunomodulateurs après un premier évènement
démyélinisant.
INTERFERON
Interféron β b-1a
Avonex®
07/05/2002
Date de l’autorisation de mise sur
le marché
Libellé de
l’autorisation de
mise sur le
marché et des
RCP
Acétate de glatiramère
Interféron β b-1b
Rebif®
18/11/2011 (CHMP)
Betaferon®
Extavia®
Betaferon : 01/06/2006
Extavia : 20/05/2008
Copaxone®
06/04/2011
Après un seul évènement Après un seul évènement Après un seul évènement Après un seul évènement
démyélinisant :
démyélinisant :
démyélinisant :
démyélinisant :
• Critère clinique : poussée justifiant un bolus
de corticoïdes par voie
intraveineuse
• Critère clinique : SCI
• Critère clinique : poussée justifiant un bolus
de corticoïdes par voie
intraveineuse
• Critère clinique : poussée justifiant un bolus
de corticoïdes par voie
intraveineuse
• Critère IRM : critères de
dissémination spatiale (≥ 3/4 critères de
Barkhof ) et dissémination temporelle selon
McDonald (4)
• Critère IRM : ≥ 9 HS en
T2 et ≥ 1 nouvelle lésion
en T2 ou ≥ 1 prise de
contraste sur une IRM
de suivi faite à 1 mois
du SCI.
• Critère IRM :
• S CI monofocal : ≥ 9 HS
en T2 ou ≥1 prise de
contraste
• S CI plurifocal : aucun
critère
• Critère IRM : critères de
dissémination spatiale (≥ 3/4 critères de
Barkhof (3)) et dissémination temporelle selon
McDonald (4)
CHMP : Committee for Medicinal Products for Human Use.
190
Neurologies • Mai 2012 • vol. 15 • numéro 148
• interféron β-1a, Avonex® : extension d’indication 07.05.2002 ;
• interféron β-1b, Betaferon®: extension d’indication 01.06.2006 ;
• interféron β-1b, Extavia® : l’AMM
d’Extavia a été obtenue avec le
consentement de Bayer Schering
autorisant Novartis à se référer à
l’AMM de Betaferon 250 μg/ml,
20.05.2008 ;
• acétate de glatiramère, Copaxone® : extension d’indication
06.04.2011 ;
• interféron β-1a, Rebif® : avis favorable de l’agence européenne
(Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP)
18.11.2011 ; en attente de l’extension d’indication en France.
Efficacité et
tolérance des
traitements de fond
Données sur le bénéfice
à court terme
L’objectif principal des essais
thérapeutiques après un SCI est
de prévenir l’apparition d’une
deuxième poussée (stade de SEPCD).
Les données issues de ces essais
cliniques après un SCI (CHAMPS,
BENEFIT, PReCISe et REFLEX)
ont montré que les patients traités
précocement présentaient un allongement significatif du délai de
survenue du deuxième épisode clinique par rapport au groupe placebo (Tab. 1). Le taux annualisé de poussées était plus faible dans le groupe
des patients traités par un immunomodulateur comparativement
au groupe de patients recevant le
placebo. Les immunomodulateurs
ont également montré leur efficacité sur les critères d’imagerie utilisés tels que la charge lésionnelle
en séquence T2 et le nombre de lésions se rehaussant après injection
de gadolinium.
Neurologies • Mai 2012 • vol. 15 • numéro 148
Dans le suivi prévu de l’étude
BENEFIT, une analyse à 3 ans a
été effectuée concernant l’effet
du traitement immédiat par l’interféron bêta-1b versus un traitement différé sur le handicap
après un SCI (14). Le traitement
immédiat a permis de diminuer
de 40 % le risque de progression
confirmée de l’EDSS comparativement au traitement différé
(0,60 ; 0,39-0,92 ; p = 0,02 ; diminution du risque absolu de 8 %).
Ces données suggèrent que l’instauration immédiate d’un traitement par l’interféron bêta-1b
retarde la progression confirmée
d’un handicap, ce qui corrobore
son utilisation après la première
manifestation d’une SEP-RR. En
d’autres termes, ces données indiquent que le fait de différer le
traitement de fond, même d’un
seul autre évènement clinique, à
ce stade précoce de la maladie, a
un effet sur l’accumulation ultérieure du handicap.
Dans le suivi prévu de l’étude
BENEFIT, une analyse à 5 ans a
été effectuée concernant l’effet
du traitement immédiat après
un SCI par l’interféron bêta-1b
versus un traitement différé (16).
Il a été retrouvé un allongement
significatif du délai de survenue
d’une dissémination spatiotemporelle clinique (diagnostic de
SEP-CD selon Poser et al. (1) et à
partir de l’IRM (diagnostic de SEP
selon Polman et al. (4) pour les
patients ayant bénéficié du traitement immédiat par interféron
béta-1b par rapport à ceux traités
de façon différée. Contrairement
aux résultats présentés à 3 ans, il
n’a pas été retrouvé de différence
à 5 ans en terme de progression
de l’EDSS entre les 2 groupes.
Par contre, les performances au
test neuropsychologique PASAT
(Paced Auditory Serial Addition
Test) étaient meilleures pour les
patients traités précocement
après le SCI.
Dans l’étude PReCISe, évaluant
l’efficacité de l’acétate de glatiramère après un SCI, les données issues de la spectroscopie par résonance magnétique de la substance
blanche d’apparence normale
(rapport NAA/créatine) suggèrent un effet neuroprotecteur de
ce traitement. Il reste à évaluer à
long terme le bénéfice en pratique
clinique (score de handicap).
Limites et contraintes liées
aux traitements de fond
Données sur le bénéfice
à long terme
Une étude menée sur une cohorte
de patients traités par interféron béta a montré qu’une mise
en place précoce du traitement
immunomodulateur retardait le
délai de passage en forme secondairement progressive ainsi que
le délai pour atteindre les scores
EDSS 4 et 6 après un suivi de 7 ans
(15).
Il ne faut cependant pas oublier
que la mise en place de ces traitements immunomodulateurs est
contraignante pour les patients et
s’accompagne parfois d’effets secondaires.
En effet, il s’agit de traitements injectables, soit par voie sous-cutanée, soit par voie intramusculaire.
Avec les traitements par voie souscutanée, les intolérances peuvent
être des réactions aux points d’injection avec douleurs et rougeurs
et dans de rares cas des nécroses
cutanées. Le principal effet indésirable avec les interférons est représenté par le syndrome pseudogrippal.
Après 15 à 20 ans d’utilisation, aucun risque majeur n’est apparu et
la sécurité d’emploi à long terme
de ces traitements reste bonne.
191
DOSSIER
Sclérose en plaques / 3e partie - Les traitements
Sclérose en plaques / 3e partie - Les traitements
Conclusion
DOSSIER
Les données de la littérature suggèrent que l’instauration précoce
d’un traitement immunomodulateur après un SCI permet d’allonger le délai de survenue de la deuxième poussée. Ainsi, l’utilisation
d’un traitement par interféron et
acétate de glatiramère après un
premier évènement inflammatoire évocateur de SEP-RR est
recommandée pour les patients à
haut risque de SEP-CD. Des études
sont en cours concernant l’effica-
cité de nouveaux traitements de
fond par voie injectable ou orale. Si
l’intérêt de débuter un traitement
de fond précocement est justifiée
chez ces patients ayant présenté
un SCI à haut risque de récidive,
l’attention doit être portée sur la
qualité de la prise en charge de ces
patients fragilisés au décours de
l’annonce diagnostique d’une pathologie chronique nécessitant un
traitement au long cours. Un des
objectifs de l’éducation thérapeutique de ces patients sera d’optimi-
ser la compliance aux traitements
de fond débutés dès les stades prén
coces de la pathologie.
Correspondance
Dr Aurélie RUET
Département de Neurologie du CHU
de Bordeaux
Fédération des Neurosciences
Cliniques
Hôpital Pellegrin
33076 Bordeaux Cedex
E-mail : [email protected]
Mots-clés : Sclérose en plaques, Syndrome démyélinisant cliniquement isolé, Immunomodulateurs, Interférons, Acétate de glatiramère, Imagerie cérébrale, IRM, Lésions axonales, Handicap, Recommandations, Critères diagnostiques.
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Neurologies • Mai 2012 • vol. 15 • numéro 148