Anomalies du développement génital de l`enfant Pienkowski

Anomalie du développement sexuel du nouveau né—DIU Maternité Novembre 2008
ANOMALIES DU DEVELOPPEMENT
GENITAL du NOUVEAU-NE et de L’ENFANT
C. PIENKOWSKI – A. CARTAULT
Hôpital des Enfants
Les anomalies du développement sexuel sont des anomalies rares, qui peuvent être dépistées
lors des échographies anténatales et qui vont nécessiter une prise en charge néo-natale
spécifique gynéco endocrinienne. Ce sont des affections qui touchent 1/10 000 enfants à la
naissance qui a fait l’objet d’une nouvelle nomenclature et d’un consensus international sur la
prise en charge (1).
Ce consensus propose de classer les différentes anomalies en fonction du caryotype, du type
d’atteinte soit gonadique soit surrénalienne, on parle ainsi de désordre ou défaut de
développement sexuel ou DSD. Cette nomenclature élimine aussi des termes jugés trop
péjoratifs, souvent employés comme : pseudohermaphrodisme, réversion sexuelle, ambiguïté
sexuelle (Cf. tableau 1). Pour résumer le classement de cette nouvelle nomenclature précise
- la sous virilisation d’un enfant de sexe masculin (46 XY DSD)
- la virilisation d’une petite fille (46 XX DSD)
Tableau 1 : Nouvelle nomenclature Pediatrics 118 ; 2 : e488-500 (1)
Momenclature ancienne
Intersex
Male pseudoHermaphrodisme
Female Pseudo Hermaphrodite
Hermaphrodisme Vrai
XX male ou XX reversion sexuelle
XY reversion sexuelle
Nomenclature proposé
DSD
46XY DSD
46 XX DSD
Ovotestis DSD
46 XX testicular DSD
46 XY dysgenesie complète
Chapitre I : Les 46 XX DSD : « Virilisation d’une fille »
Ces anomalies aboutissent à la virilisation d’une fille à la naissance. Dans 95 % des cas , il
s’agit d’une hyperplasie surrénalienne par déficit enzymatique. A côté de cela il existe les
anomalies gonadiques qui sont relativement rares.
46 XX DSD par anomalie gonadique.
Les gènes de la détermination masculine peuvent être par leur présence à l’origine d’une
virilisation d’un fœtus 46XX : il s’agit de la translocation du gène SRY et de la duplication
du gène SOX 9. La présence de gène SRY (localisé sur le chromosome Y (Yp11.3)) par
translocation sur le chromosome X est à l’origine d’une virilisation d’un fœtus 46 XX. Ce
gène est un des principal gène de la détermination masculine (OMIM 48000). La gonade est
dysgénétique, de type ovotestis. Ce gène SRY se recherche en biologie moléculaire.
Un cas de duplication de gène SOX 9 (Chromosome 17 q24.3- q25.1) a été décrit chez un
enfant présentant un hypospadias sévère. Son caryotype a mis en évidence une mosaique
46XX, dup (17)/46 XX , cette duplication a été transmise et elle est d’origine maternelle (2).
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46 X DSD surrénalien.
Le Déficit en 21 hydroxylase est le plus fréquent
Il s’agit là de l’ensemble des gènes de la stéroïdogénèse surrénalienne dont les mutations sont
à l’origine de déficit enzymatique et responsables d’une hyperproduction d’androgènes
pendant la vie fœtale.
La forme la plus fréquente d’hyperplasie surrénalienne est le déficit en 21 hydroxylase
(1/10000 naissance en Europe) faisant l’objet d’un dépistage néonatal sur papier buvard. Ce
gène est porté sur le chromosome 6 p21.23. Il s’agit d’une maladie autosomique récessive
responsable d’une virilisation d’une petite fille et d’un syndrome de perte de sel en période
néo-natale. Ce diagnostic est donc urgent à confirmer ou à éliminer, du fait du risque de
deshydratation grave et d’insuffisance surrénalienne aigue .
Le diagnostic est porté devant une virilisation plus ou moins complète des OGE (stade de
Prader- tableau 2) mais les gonades ne sont pas palpées dans les replis labio-scrotaux. La
réalisation d’une échographie pelvienne permet d’objectiver la présence d’un utérus, des
ovaires et des surrénales trop bien visualisés. La mélanodermie des OGE est un élément
clinique important à noter.
o Définir le degré de virilisation : Tableau 2 Stades de Prader
La virilisation des organes génitaux externes de la fille est classée en cinq stages de Prader.
C’est un élément primordial pour définir le phénotype génital
Le stade 1 correspond à une simple hypertrophie de clitoris avec deux orifices visibles,
l’un antérieur le méat urinaire, l’autre en pré médian qui correspond à l’ouverture de l’hymen.
Stade 2 : il existe une fusion postérieure des petites lèvres, mais l’on peut encore
cathétériser l’orifice hymenéal.
Stade 3 : il y a une fusion postérieure et complète du sinus urogénital qui ne fait
apparaître qu’une hypertrophie clitoridienne associée à un seul orifice à la base de l’organe
péno clitoridien.
Stades 4 et 5 : le méat urinaire est situé sur le trajet de l’organe pénoclitoridien. Seul la
génitographie peut mettre en évidence une cavité vaginale dont on précisera l’abouchement.
o Le bilan initial
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Il comprend la réalisation EN URGENCE du caryotype et le dosage des androgènes
surrénaliens : Testostérone, 17 OH progestérone, Delta 4 androsténedione, DHA, ACTH et
rénine. Un contrôle sur papier buvard de la 17OHP à envoyer au centre de dépistage est
souhaitable. Le risque de syndrome de perte de sel n’est pas immédiat mais se produit dans la
2ème semaine de vie pour un nouveau né à terme. Il faut bien sur s’assurer de la normalité du
bilan électrolytique sanguin et urinaire (surveillance BES glycémie/BEU).
En Pratique, on retiendra : Sans délai, l’absence de gonades palpables, la présence d’un
utérus à l’échographie et la mélanodermie permet d’orienter en quelques heures le
diagnostic et de prévoir ainsi la déclaration complète de la naissance , c’est une fille
o La prise en charge est Pluridisciplinaire (3)
Cette prise en charge s’effectue par une endocrino-pédiatre et un chirurgien infantile
gynécologue. Elle a fait l’objet d’un consensus publié en 2002 (3).
La mise en place du traitement hormonal se fait sans délai, avant la décompensation. Il
associe hydrocortisone et fludrocortisone. La dose initiale d’hydrocortisone est de 50 mg/m2
d’hydrocortisone pendant 15 jours puis 25 mg/m2 pendant 1 mois puis 15 mg/m2, l’apport en
sel est de l’ordre de 1 à 2gr /j et la fludrocortisone 25 à 150 mcg/j) . L’adaptation de la dose
tiendra compte des résultats des taux sanguins de 17 OH Progestérone.
La prise en charge chirurgicale « de féminisation » est programmée selon les équipes soit très
précocément (3 à 6 mois) soit plus tardivement après l’âge de 1 an. Une génitographie réalisée
dans les 1ères semaines de vie permet visualiser le type d’atteinte et le niveau d’abouchement
de la cavité utérine dans les voies urinaires. Cet examen se fait par opacification de la cavité
vaginale lors d’une cystographie avec clichés mictionnels. L’IRM pelvienne est aussi un bon
examen, les coupes en T2 visualisent en blanc l’urine contenue dans la vessie et dans la cavité
vaginale.
Les techniques chirurgicales prévoient en 1 ou 2 temps l’ouverture du vagin, la réduction du
clitoris et des replis labioscotaux.
Les Autres déficits Enzymatiques de la Stéroïdogénèse
Il existe d’autres anomalies enzymatiques qui peuvent être à l’origine d’un syndrome de
virilisation et notamment les blocs en 11-hydroxylase, décelés devant une 17 OH
progestérone normale mais une élévation du 11 desoxy-cortisol et d’une rénine basse alors
que l’enfant a tendance à avoir une hypertension artérielle (souvent très tardive).
Le risque de syndrome de perte de sel est moindre. La sécrétion minérallocorticoide n’est pas
touchée. Le traitement nécessite la mise sous hydrocortisone à dose substitutive 20 mg/m2. Le
traitement chirurgical reprend les mêmes éléments.
Les blocs en 3 béta déshydrogénase sont plus rares et concernent une élévation très nette de la
DHA alors que la delta 4 est effondrée. Ce gène est situé en 11p13.
Le déficit en Aromatase :
La conversion périphérique de testostérone en estrogène est dûe à l’activité de l’aromatase. Le
déficit complet en aromatase placentaire et fœtale est responsable d’une virilisation en fin de
grossesse de la mère et du foetus et de l’absence de production d’estrogène chez la fille. Chez
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le nouveau né, la testotérone , LH et FSH sont élevés alors que les androgénes surrénaliens
sont normaux. L’utérus et les ovaires sont présents.
Tableau 4 : la stéroidogénèse
Chapitre 2 :46 XY DSD
Il s’agit d’un défaut développement des organes génitaux d’un enfant de sexe XY du fait
d’une anomalie des gènes impliqués dans la détermination sexuelle (4) . Ce défaut de
développement des organes génitaux qui se caractérise par un hypospadias, un organe
pénoclitoridien peu développé, une ectopie gonadique uni ou bilatérale, des replis labioscrotaux bifides et peu formés. Plusieurs causes sont à envisager et il peut s’agir soit d’un
défaut de production d’androgènes, soit un défaut d’action des androgènes dans le cadre des
insensibilités des récepteurs.
On rattache à ce groupe les anomalies de l’hormone antimüllérienne.
Il faut noter que les hypogonadismes centraux congénitaux ne se manifestent pas par un DSD.
o Bilan initial
Il est extrêmement important de faire l’arbre généalogique de la famille. Il faut rechercher des
antécedents d’ectopie testiculaire, d’hypospadias, de stérilité dans la fratrie ou dans les
ascendants.
L’examen clinique est primordial
4 éléments de l’examen clinique permettent de définir le Phénotype génital
- l’organe péno-clitoridien sur sa face centrale, avec un mètre de couturière. A la
naissance, la verge doit mesure plus de 2,5 cm et à un an elle mesure plus de 3,5 cm. On note
la présence de corps érectile ou non. Le diamêtre est noté et mesuré au pied à coulisse.
- Les gonades sont recherchées. On en détermine le volume à l’aide d’un
orchidomètre.
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- Les replis labio-scrotaux sont décrits par leur couleur, leur aspect et leur implantation
par rapport à la base de la verge.
- Le méat urétral va être recherché et sa position bien précisée.
Il est nécessaire d’effectuer un examen général pour rechercher des poly malformations et de
noter en particulier la taille, le poids de naissance ainsi que le périmètre crânien, de rechercher
des signes dysmorphiques cliniques et viscéraux. On pratiquera très rapidement une
échocardiographie, des radios du squelette, une échographie rénale ainsi qu’un labstix
o Bilan Paraclinique
Les prélèvements sanguins effectués à J1 de vie permettent de juger de l’activité de l’axe
gonadotrope. En effet dès la fin de la 1ère semaine de vie, la gonade est loin de la stimulation
par les BHCG placentaire et il faut attendre le 1er mois pour voir apparaitre une amorce
d’activation gonadique ou « minipuberté ».
En pratique le bilan à J1. Il est primordial de doser la testostérone, LH, FSH, Inhibine,
AMH et les androgènes DHA, Delta4A et 17OH P. L’orientation diagnostique se fera en
fonction des résultats
o Etiologies des 46 XY DSD et Prise en charge
1. Défaut de production de Testostérone
Testotérone basse- LH et FSH Hautes
1- Les anomalies du gène du Récepteur LH ont été décrites en 1995 dans une famille
avec 2 enfants 46 XY atteints. Ce déficit peut être complet, le phénotype est
féminin ou partiel responsable d’un défaut de virilisation. Les anomalies de Rr LH
affecte essentiellement les fœtus 46 XY et sont responsable d’une aplasie des
cellules de Leydig. La testostérone est indosable et non stimulable par les Béta
HCG. Les androgènes surrénaliens sont normaux
2- Les anomalies de la stéroidogénèse enzymatique de la Voie des Androgènes :
testostérone et estrogènes ne sont pas synthétisés. La voie des corticoides est plus
ou moins touchée .
Il s’agit de déficit enzymatiques deshydroxystéroides : 3βHSD, 17 beta
Hydroxystéroidogénase, 17-20 lyase, 17 αhydroxylase responsable d’un syndrome
de perte de sel et d’un défaut de développement génital.
2. Défaut d’action ou de réceptivité des androgènes
Testostérone Haute – LH et FSH haute- AMH haute
a. Les mutations des récepteurs aux androgènes peuvent donner des tableaux
cliniques différents. Le récepteur aux androgènes est situé en Xq11-12.
(OMIM 313700), les femmes sont porteuses et transmettent la mutation, les
garçons sont atteints. Il faut noter qu’il n’y a pas de corrélation génotypephénotype. Le déficit complet du gène des Rr aux androgènes est à l’origine
d’un phénotype strictement féminin et non diagnostiqué à la naissance. Le
diagnostic peut être fait par le chirurgien car les gonades sont mal positionnés
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dans le creux inguinal et sont à l’origine de chirurgie précoce pour hernie
gonadique (prise à tord pour des hernies de l’ovaire).
b. Les déficit partiels des Rr aux androgènes associent différents tableaux
cliniques mais généralement on note un hypospadias postérieur, une ectopie
testiculaire et organe péno clitoridien peu développé. Il existe une cavité
mullérienne mais pas d’utérus.
En pratique La difficulté de la prise en charge des insensibilités aux
androgènes réside dans les possibilités de virilisation ultérieure et à la
sensibilité clinique à des fortes doses d’androgènes. L’orientation et la
décision du sexe d’élevage dépendront de nombreux facteurs cliniques et
génétiques mais avant tout cette décision pluridisciplinaire doit être
expliquée, comprise et acceptée par les parents.
c. Les déficits de la 5 alpha Réductase donnent le même tableau d’insensibilité au
androgènes. Classiquement le dosage de la Dehydrotestostérone (DHT) ne
s’élève pas proportionnellement au taux de testostérone. La biologie
moléculaire (gène sur le cz 5p15, OMIM 184753) permettra de confirmer le
diagnostic. L’orientation masculine est possible car une virilisation spontanée
se produit au moment de la puberté.
3 Les Dysgénésies Gonadiques Pures …
Mutations des gènes de la détermination gonadique (d’après Mc Laughlin 4)
Labstix- Echographie rénale –Dosage des androgènes surrénaliens sont
indispensables
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1-Associés à des anomalies rénales….TW1 (gène des Tumeur de Wilms)
Le gène TW1 est un gène qui code pour une proteine oncosuppressive qui a un rôle
essentiel dans la formation gonadique et rénale.
• Le syndrome de Frasier est caractérisé par une dysgénésie gonadique majeure
(phénotype féminin , présence d’un utérus, testostérone et AMH basse) et un
syndrome néphrotique très précoce. L’expression gonadique du TW1 dépend
de la présence de KTS (intron entre exon 8 et 9) indispensable à l’expression et
à la production de SRY et d’hormone antimullérienne ou AMH. La
néphropathie est parfois tardive pendant l’enfance …
• Le syndrome de Denys Drash du à des mutations du gène est responsable d’une
sclérose glomérulaire et focale, de tumeurs de Wilms et d’anomalie de
développement génital. Le taux de sécrétion de la testostérone est variable
2- Associés à des anomalies surrénaliennes
o SF1 ou steroidogénic factor 1 est un gène (C 9q33, OMIM 184757)
intervenant dans le développement gonadique et qui régule l’expression de nombreux gènes
de l’AMH et de la stéroidégénèse (cyt p450 hydroxylase )
Les mutations SF1 sont à l’origine d’une insuffisance surrénalienne très précoce (J1 de vie) et
d’un DSD chez le garçon par dysgénésie gonadique plus ou moins marquée. Le phénotype
génital est parfois féminin avec la présence d’un utérus car SF1 est aussi un gène de la
détermination sexuelle et agit sur le promoteur du gène de l’AMH
o Une autre anomalie touchant la stéroidogénèse a été décrite, il s’agit des
mutations de la proteine Star (steroidogenic acute regulatory protein OMIM 600617)
responsable d’une insuffisance surrénalienne précoce par hyperplasie lipoide et d’un
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phénotype souvent féminin. Il n’y a pas d’utérus dans ce cas car la sécrétion d’AMH par les
cellules de Sertoli a été normale
o Une duplication DAX a été décrite chez des patients 46 XY . Ces
duplications partielles du bras court de l’X ( Xp21.3) sont responsables
d’une DSD avec dysgénésie gonadique
3. Associés à des anomalies osseuses
La dysplasie campomélique est une affection caractérisée par des anomalies osseuses et une
dysgénésie gonadique (OMIM 114290) . L’haploinsuffisance de ce gène Sox9 à l’état
hétérozygote est responsable d’un nanisme campomélique et d’un DSD. Ce gène localisé en
17q24.3-q25.1 est impliqué dans la détermination gonadique mais également dans la
différenciation par son action synergique avec SF1 sur l’activation de la transcription
d’AMH.
Chapitre 3 Ovotestis DSD
Cela regroupe l’ensemble des anomalies chromosomiques responsables d’une dysgénésie
gonadique mixte du fait de chimères ou de l’association mosaique de 46XY avec des
contingents 46XX,47XXYou 45X. Sur le plan du phénotype génital il existe un hypospadias
associé à des replis labio_scrotaux asymétriques , une seule gonade palpable voire l’existence
d’un hémiutérus sur l’échographie. Le caryotype doit être réalisé en urgence, l’orientation
sexuelle doit tenir compte du pourcentage de monosomie X qui fera tout le pronostic statural
de ces patients.Un bilan général est nécessaire pour rechercher une cardiopathie valvulaire,
une anomalie rénale (rein en fer à cheval). L’existence de contingents chromosomiques
mixtes exposent ces patients à des insuffisances gonadiques péripubertaires et une
dégénérescence tumorale à type de gonadoblastome au cours de la 2ème décade.
Bilbliographie
1 – Lee P et al.Consensus of statement on management of intersesx disorders. Pediatrics 118 ;
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2- Huang B et al. Autosomal XX sex reversal caused by duplication of SOX9. Am J Med
genet 1999; 87: 349-353
3- Consensus statement on 21 hydroxylase deficiency. J clin Endocrinol Metab. 2002;
87:4048-53
4- Mc Laughlin DT et al. Sex determination and differenciation. N Eng J med.
2004;350:50:367-78