06/01/2016 (8h-10h) AUBERT Christopher L2 CR : PAYRASTRE

BMCTTM – Pharmacologie des médicaments du système nerveux végétatif : le SYSTÈME ADRÉNERGIQUE
06/01/2016 (8h-10h)
AUBERT Christopher L2
CR : PAYRASTRE Clémentine
BMCTTM
Dr Micaleff
10 pages
Pharmacologie des médicaments du système nerveux végétatif : le SYSTÈME ADRÉNERGIQUE
Plan
A. Introduction - Généralités
I. Structure et fonctionnement
II. Les récepteurs adrénergiques
B. Les médicaments sympathicomimétiques
I. Les agonistes α adrénergiques
II. Les agonistes β adrénergiques
C. Les médicaments sympathicolytiques
I. Les médicaments α bloquants
II. Les médicaments β bloquants
A. Introduction – Généralités
Le systeme nerveux autonome intervient dans le controle des grandes fonctions de l'organisme: cardiocirculatoire, respiratoire, digestif, endocrinien. C'est donc une voie interessante pour les medicaments afin de
compenser un eventuel desequilibre de ces fonctions pour ameliorer une pathologie sous-jacente.
Le systeme nerveux autonome est compose :
– du SN parasympathique
– du SN sympathique (orthosympathique).
Il y a une opposition qui cree un equilibre
entre ces deux systemes (= homeostasie) :
la diminution du tonus du SN orthosympathique est
compensée par l'augmentation du tonus du système
parasympathique et inversement.
Dans les medicaments, on peut observer des effets « croises »,
inverses au niveau des différents organes des 2 systèmes : une
fois la physiologie des 2 systèmes opposés bien comprises, on
peut ainsi déduire les effets des médicaments.
Schéma : Les deux systèmes agissent sur les mêmes organes.
Exemple du cœur : la stimulation parasympathique entraîne un
ralentissement de la fréquence cardiaque alors que le système
sympathique l'augmente.
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I. Structure et fonctionnement
Globalement, on remarque que les deux organisations anatomiques se ressemblent avec des chaines pre- et
post-ganglionnaires mais il y a des petites différences expliquant les effets différents.
Système parasympathique :
La fibre pre-ganglionnaire est longue
alors que la fibre post-ganglionnaire est courte.
Il existe une conduction cholinergique car le
neuromediateur entre la fibre pre- et
post-ganglionnaire est l'acetylcholine.
Au niveau des tissus, le neuromédiateur libéré est l'acetylcholine.
Système orthosympathique :
La fibre pre-ganglionnaire est courte
alors que la post-ganglionnaire est longue.
Là aussi, il existe une conduction cholinergique
car le neuromediateur entre la fibre pre- et
post-ganglionnaire est l'acetylcholine.
Au niveau des tissus, les neuromédiateurs libérés sont la noradrenaline et l'adrenaline, cette derniere est
libérée par la médullosurrénale.
Ce qui est commun entre les 2 systèmes est que toutes les fibres pre-ganglionnaires liberent de l'acetylcholine
(Ach) qui active les recepteurs post-ganglionnaires nicotiniques.
En revanche, les fibres post-ganglionnaires du SN sympathique liberent de la noradrenaline qui active les
recepteurs tissulaires adrenergiques α et β (alors que pour le SN parasympathique, il y a libération
d'acétylcholine qui se fixe sur les récepteurs tissulaires muscariniques = RCPG)
II. Les recepteurs adrenergiques
Ce sont des recepteurs à 7 domaine transmembranaires couples aux proteines G.
Historique :
Identification des 2 grands types de recepteurs adrénergiques par AHLQUIST (1948)
• Les recepteurs α ;
• Les recepteurs β.
Puis, 20 ans plus tard, identification de 4 sous-types de recepteurs adrenergiques par LANDS (1967)
• Les recepteurs α: α1 et α2
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• Les recepteurs β: β1, β2 (et β3)
NB : il existe bien 5 sous-types de récepteurs aujourd'hui mais les récepteurs β3 sont en italiques car ils ont
ete identifies bien plus tard et il n'existe pas de medicaments commercialises qui agissent dessus mais il y a des
essais en cours.
Cas des récepteurs β3
Ces recepteurs ont ete decouverts dans les annees 1980 (recent). Les etudes chez l'animal avec des agonistes
β3 on revelees un effet lipolytique, ce qui est tres interessant pour les laboratoires industriels car l'obesite est un
marche tres porteur puisqu'il n'existe encore aucun medicament tres efficace restant plus de deux ans sur le
marche (les médicaments existants ont non seulement un effet très modeste mais sont accompagnés d'effets
indésirables : exemple du Médiator (benfluorex), « amphétamine cachée » qui n'avait même pas l'AMM pour
l'obésité ou encore le Rimonabant retiré du marché).
Interet potentiel dans le traitement de l'obesite ?
L'etude de la molecule β3 mimetique au cours des essais cliniques a donne des resultats non concluants sur
l'obesite, mais la piste n'a pas ete abandonnee, des essais cliniques pour d'autres indications ont ete realises :
un agoniste β3, le mirabégron, pour une indication de patients qui présentent une hyperactivité de la vessie,
avec obtention d'une AMM européenne.
Mais les laboratoires le vendent comme un médicament agoniste β3 « sélectif » des récepteurs de l'épithélium
de la vessie, ce qui est très théorique comme notion selon la prof (la sélectivité dans un tube est très réaliste
mais l'est moins dans un organisme).
En plus, si l'on regarde les effets indésirables de ce médicament ( publié dans un édito du BIP), on retrouve
dans les essais cliniques de la tachycardie ou des troubles du rythme cardiaque (alors que présenté sélectif
pour la vessie).
D'ailleurs, l'HAS avec l'avis de la commission de transparence a donné à ce médicament un SMR faible et une
ASMR V (inexistante), le médicament n'est pas encore en officine car cet avis est provisoire (ils attendent
encore les résultats d'une étude: VESICARE) et il y a toujours des négociations sur la fixation du prix.
Il faut bien différencier l'AMM où l'on regarde la molécule en tant que telle et l'HAS qui regarde la place dans
l'arsenal thérapeutique vis à vis d'autres traitements. CR : il faut donc toujours être attentif et lire entre lignes
lors de la présentation d'une nouvelle molécule.
NB : tous les suffixes en -bégron dans une DCI vont correspondre aux médicaments agonistes β3.
L'utilité du système adrénergique est l'attaque ou la fuite
(ci-contre, préférentiellement la fuite,
mais chacun voit selon ses propres capacités).
Les effets de la stimulation adrénergique pour faire face au
danger : augmentation de la fréquence cardiaque, hydrolyse
au niveau du foie, du muscle (glycogène) et du tissu
adipeux (TAG), pour donner de l'énergie aux muscles et même favoriser l'irrigation sanguine musculaire.
(également, une dilatation de la pupille = mydriase, une stimulation de l'attention au niveau du SNC, une
diminution des sécrétions...)
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Tableau (ci dessous) à connaitre: les differents sous types de recepteurs se trouvent dans plus ou moins tous
les tissus. Il est ici represente leur localisation predominante, la nature du sous-recepteur majoritaire dans ces
tissus et la réponse associée.
Ces recepteurs sont donc des cibles pharmacologiques interessantes.
B. Les medicaments sympathicomimetiques.
Ces sont des substances reproduisant (mimant) les effets de la stimulation des nerfs sympathiques en agissant
directement sur les recepteurs α et/ou β. C'est pour cela qu'on parle de stimulant ou d'agoniste.
I. Les stimulants/agonistes α adrenergiques
Ils interagissent sur le sous type α.
a. Les sympathicomimétiques α1
Les noms commerciaux des medicaments (entre parenthese) ne sont pas à connaitre.
→ Agoniste α1, adrenaline, associe à un anesthesique local: on utilise l'effet vasoconstricteur de l'adrénaline
via α1 pour reduire le passage de l'anesthesique dans la circulation generale. Ainsi, on s'assure que
l'anesthesique ait un effet strictement local. Cela est utilise notamment chez les dentistes.
→ Ergotamine (Gynergene®): dans la premiere phase de la crise aiguë de migraine, on a une vasodilatation
pathologique au niveau des vaisseaux cerebraux. L'effet α1 agoniste vas s'oppose à cette vasodilatation.
/ !\ : La migraine est une maladie chronique pour laquelle il existe il y a 2 types de traitement (traitement de
fond et traitement de crise), ce médicament utile pour la crise n'agit qu'en début de celle-ci, car après la
vasodilatation, s'en suit une vasoconstriction des vaisseaux.
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– Phenylephrine (Neosynephrine®): sous forme de collyre à action locale utilise comme mydriatique lors de
chirurgie oculaire par exemple. C'est un tres vieux produit mais recemment l'ANSM a fait une lettre
d'information sur ce collyre car des cas ont ete rapporte à la pharmacovigilance où on observait des effets
secondaires systemiques chez les enfants (notamment les nouveaux nés, prématurés) , pouvant entraîner le
décès des enfants.
On pense toujours que le collyre n'est pas un medicament donc les parents ont tendance à en mettre trop et le
produit coule souvent car les enfants sont agites. Or chez les enfants avec une peau fine, on peut avoir un
passage transcutane entrainant des troubles du rythme cardiaque, de l'hypertension (en effet les recepteurs
stimules par la substance active ne sont plus ceux au niveau de l’œil mais ceux au niveau du cœur).
Les recommandations sont visibles sur le site de l'ANSM et rappellent donc que l'administration d'un collyre
n'est pas un acte anodin. Attention au mesusage.
/!\ Ce collyre est aussi à administrer avec precaution chez le patient à risque : hypertension arterielle,
hyperthyroidie, troubles du rythme.
→ Etilefrine (Effortil®): indique dans le traitement de l'hypotension orthostatique qui se manifeste par des
malaises, des evanouissements quand on passe de la posture allongee à celle debout. Il est plutot utilise pour les
hypotensions orthostatiques legeres (effet modeste).
→ Midodrine (Gutron) : traitement des hypotensions orthostatiques severes survenant dans le cadre de
maladies neurodegeneratives comme la maladie de Parkinson. Ce medicament plus puissant est donc destine
aux hypotensions orthostatiques plus invalidantes avec une dysautonomie sévère (variation très importante du
système autonome : par exemple, passage brutal de 130 à 70 de tension systolique lorsque le patient se lève).
CR : ce médicament est très utile mais il faut faire attention aux effets indésirables car il est puissant.
→ Omymetazoline (Aturgyl®), Naphazoline (Derinox®) : traitement local des etats congestifs aigus au cours
des rhinites et des sinusites par voie nasale grace à un effet vasoconstricteur.
/!\ Il y a des possibilites de passage systemique si on ne respecte pas les doses prescrites (si on reitere les prises
de ces produits outre mesure : MÉSUSAGE) entrainant des risques d'HTA et d'AVC .
Ce ne sont pas des medicaments anodins (mise en garde par l'ANSM en decembre 2012)!
Il est alors important de considerer la balance benefice/risque pour ces medicaments.
b. Les agonistes α1 à effets centraux (ou présentés comme ayant des effets centraux dixit la prof)
Ils activent des systemes centraux d'eveil et provoquent donc une augmentation de la vigilance et de l'eveil.
→ Adrafanil (Olmifon®) : Traitement chez le sujet âge UNIQUEMENT, dans les cas de troubles de la
vigilance et de l'attention et d'un ralentissement ideomoteur.
Aucune preuve d'efficacite en dehors du sujet age !!! (Raté pour nous)
Effets indesirables nombreux : agitation, confusion, agressivite, insomnie. Les personnes âgees sont tres
vulnerables aux medicaments qui agissent au niveau du cerveau.
→ Modafinil (Modiodal®) : indication UNIQUE comme traitement de la somnolence excessive diurne chez
les patients atteints de narcolepsie.
Effet indesirables: agressivite, anorexie, insomnie,excitation (importance de trouver la bonne dose pour le bon
patient).
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Une enquete menee chez les lecteurs de la revue Nature a montre que parmi les lecteurs utilisant des
medicaments pour la stimulation intellectuelle, 70% utilisaient du methylphenidate et 40% utilisaient du
modafinil, 15 % des gens un ß-bloquant pour leurs proprietes stimulantes.
II. Les agonistes β adrenergiques
a. Les α β adrenergiques non selectifs
→ L'adrenaline : Elle se fixe à la fois sur les recepteurs α et β.
C'est un analeptique cardiovasculaire secrete par la medullo-surrenale, vehicule par le sang et qui agit sur le
recepteur adrenergique peripherique.
D'un point de vue pharmacocinetique :
• Elle n'est jamais donnee par voie orale car elle est detruite dans le tube digestif ;
• Elle peut etre administree par les muqueuses et voie sous cutanee ;
• Elle ne franchit pas la barriere hemato-encephalique (BHE) donc il n'y a pas de distribution centrale.
D'un point de vue pharmacodynamique :
• au niveau du cœur, effet β important: tachycardie et augmentation du debit cardiaque ;
• vasoconstriction α (peau, muqueuses, rein) et vasodilatation β (muscle, mesentere, foie).
D'un point de vue clinique :
• Sur les muscles lisses :
broncho-dilatation via les récepteurs β2,
inhibition du peristaltisme intestinal
mydriase active via les récepteurs α1
• Sur le metabolisme : hyperglycemie
• PAS D'EFFET CENTRAL car pas de passage de BHE
Indications :
• Perfusion intraveineuse : arret cardiaque, detresse cardiovasculaires et etats de choc, à defaut de
l'adrénaline endogène (utilisation surtout en service de reanimation)
• Intra-musculaire et sous-cutane : choc anaphylactique avec les stylos : Anapen®, Anahelp®
Effets secondaires : poussee hypertensive, trouble du rythme cardiaque.
b. Les β adrenergiques (medicaments salvateurs utilises en urgence)
→ Isoprenaline (Isuprel®) : qui agit à la fois sur les recepteurs β1 et β2
Stimulation de la conduction cardiaque : effet dromotrope +
Stimulation de la contraction cardiaque : effet inotrope +
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Entraîne une vasodilatation des vaisseaux coronaires, utile pour relancer la pompe cardiaque
Traitement du syndrome de Stockes-Adams (bloc auriculo-ventriculaire important avec une fréquence
cardiaque très basse avec risque de perte de connaissance et d'arrêt cardiaque)
→ Dobutamine (Dobutrex®) : agit sur les recepteurs β1
Puissante stimulation de la contraction cardiaque : effet inotrope ++
Traitement des insuffisances cardiaques aiguës (dûes par exemple à un œdeme aigu du poumon ou à un
infarctus du myocarde).
Attention: Ce sont des medicaments tres puissants, utilises dans des situations tres aiguës.
c. Les β2 mimetiques (classe de medicament à connaitre imperativement)
Ils sont tres importants à connaitre car tres utilises. Les chefs de file de cette famille sont le Salbutamol
(Ventoline®), Terbutaline (Bricanyl®). Deux proprietes pharmacologiques utilisees en therapeutiques:
• Effet broncho-dilatateur pour le traitement de l'asthme, de la broncho-pneumopathie chronique
obstructive (BPCO)
• Effet tocolytique (= uterorelaxant) pour le traitement de la Menace d'Accouchement Premature (MAP)
Comme tous les medicaments, il faut integrer la prescription avec le style de vie du patient, ici le
medicament n'aura aucun effet si la patiente ne reste pas au repos.
Par ailleurs, son utilisation est donc souvent associe à une hospitalisation (cas d'une patiente ayant
plusieurs enfants chez elle et ne pouvant donc pas y rester au repos).
N.B : les effets bronchodilatateurs du salbutamol sont nuls si le patient n'est pas asthmatique ou atteint de
BPCO.
Les effets secondaires sont la tachycardie, tremblements, sueurs ainsi que l'hyperglycemie.
Ces traitements demandent donc une surveillance de la glycemie chez les diabetiques ou en cas de diabete
gestationnel (provoqué lors d'une grossesse).
À doses elevees: ces medicaments ont des proprietes anabolisantes musculaires.
Ces medicaments sont donc utilises pour le dopage (ou alors il y a des épidémies d'asthme dans certaines compétitions)
Ces propriétés musculaires ont permis d'orienter des recherches sur d'autres pathologies. C'est le cas du
salbutamol dans le traitement de la dystrophie musculaire facio-scapulo-humerale mais helas, les resultats
cliniques n'ont pas ete concluants pour cette pathologie pour etendre l'AMM du medicament.
C. Les medicaments sympathicolytiques.
Substances s'opposant à la stimulation des nerfs sympathiques.
I. Les medicaments α bloquants
→Prazosine (Minipress®, Alpress®) : blocage des recepteurs α1 avec vasodilatation veineuse et arterielle
=> indiqué dans le traitement de l'hypertension arterielle.
Effets indesirables : syndrome de premiere prise : hypotension orthostatique.
Il faut expliquer au patient comment anticiper les effets indesirables lies à la premiere prise du medicament
pour optimiser l'observance du traitement et éventuellement le prescrire lors d'un jour de repos pour le patient
(un patient hypertendu ne se sent pas malade, il suit un traitement preventif : si ce dernier a des effets
indesirables et que le patient n'en avait pas ete informe, il risque d'abandonner le traitement)
→Alfuzosine (Xatral LP®) : blocage des recepteurs α1 au niveau du trigone vesical,l'uretre et de la prostate
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=> indiqué dans le traitement des symptomes fonctionnels de l'hypertrophie benigne de la prostate (HBP) et
non pas pour l'hypertrophie bénigne de la prostate qu'on ne peut pas traiter.
=> indiqué dans le traitement adjuvant au sondage vesical de la retention aiguë d'urine liee à l'HBP (tres
douloureux) et par extension d'AMM : permet de raccourcir les delais de sevrage d'un sondage vesical et ainsi
pour désonder le patient plus rapidement.
→ Nicergoline (Sermion®) : Vasodilatateur cerebral et peripherique
Indications (telles qu'elles sont donnees dans le Vidal) :
• Traitement d'appoint à visee symptomatique du deficit pathologique cognitif et neurosensoriel chronique
du sujet age. (Ici il faut rester critique, de telles informations ne nous guident pas vraiment vers la bonne
indication pour ce traitement, ce libellé étant bien trop long pour être compréhensible CR : Les
indications sont floues et les effets restent modestes).
• Traitement de la claudication (= le fait de s'arreter de marcher pour cause de douleur) intermittente des
arteriopathies obliterantes des membres inferieurs (NB: cette indication repose sur des etudes en faveur
d'une amelioration tres modeste du perimetre de marche).
II. Les β bloquants (à bien connaitre)
→ Les principaux effets pharmacodynamiques:
Diminution de la frequence cardiaque (chronotrope négatif)
Diminution de la contractibilite (inotrope négatif)
Par ces 2 effets, on obtient une diminution du travail et de la consommation d'O2.
– diminution de l'effet β2 avec l'effet α maintenu = forte vasoconstriction
– broncho-spasme important chez l'asthmatique.
RISQUE MAJEUR : il est primordial de demander aux patients si ils sont asthmatiques.
– Diminution de la glycogenolyse.
→ C'est une famille importante car elle regroupe de nombreux produits: (une vingtaine à peu près)
Propranolol (Avlocardyl®), Atenolol (Tenormine®), Acebutolol (Sctral®), Bisoprolol (Cardensiel®)...
On remarque (grace à la DCI) que la terminaison « -lol » correspond à des β-bloquants.
Ils sont tous differents d'un point de vue pharmacocinetique (liposolubilite ou non, capables de traverser ) et
pharmacodynamiques.
→ Les indications sont nombreuses:
•
Maladie coronarienne (angor, infarctus..) ;
•
HTA (utilisé en première intention chez les sujets jeunes non asthmatiques), trouble du rythme ;
•
Prevention des hemorragies digestives par rupture des varices œsophagiennes et de leur recidive (le
mecanisme reste inconnu mais les essais sont concluants), qui sont des complications de la cirrhose
hepatique avec un risque de rupture (responsables de tres grosses hemorragies)
•
Migraine (dans le traitement de fond);
•
Tremblement essentiel (non lie à une maladie), hyperthyroidie, en situation stressante (les hommes
politiques se doperaient au propanolol)
•
Insuffisance cardiaque chronique stable DÉFINIE par une Fraction d'Ejection Ventriculaire < 40%
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ET en association avec le traitement conventionnel de l'insuffisance cardiaque uniquement pour 3
d'entre eux :
Bisoprolol (Cardensiel®), Carvedilol (Kredex®), Metoprodol (Selozok®) à doses très faibles
Titration tres progressive des doses. Cette indication est recente, c'est une ancienne interdiction qui est devenu
une indication sous ces conditions (et sous réserve que le patient ne soit pas asthmatique bien sur).
/!\ Un même médicament a ainsi des effets différents selon la dose.
→ Les principaux effets secondaires sont:
• Bradycardie (signant l'observance du patient : il se sent fatigue, à cause d'une diminution de la frequence
cardiaque)
• Troubles circulatoires des extremites (l'effet α etant maintenu)
• Majoration de l'hypoglycemie chez le diabetique (les β-bloquants masquent les signes annonciateurs de
l'hypoglycemie, leur empechant de pouvoir se « resucrer »).
→ Les contre-indications sont:
• ASTHME et BPCO
• Insuffisance cardiaque non controlee par le traitement, avec une fraction d'éjection systolique > à 40%
• Syndrome de Raynaud: sensibilite au froid avec vasoconstriction des extremites (douloureux car le
medicament augmente cette vasoconstriction).
On a decouvert que es recepteurs β-adrenergiques s'expriment de façon predominantes dans des tumeurs
vasculaires comme les hémangioépithelium et les angiosarcomes, tous deux rares.
En effet, la tumeur s'en sert pour favoriser un meilleur apport vasculaire ce qui lui permet de se « nourrir ». Ces
memes recepteurs sont donc des cibles pharmacologiques puisqu'on a demontre recemment par des essais
cliniques que les β-bloquants font regresser ces tumeurs vasculaires.
Ce qu'il s'est passé à l'origine : administration du propranolol chez un enfant à Bordeaux traité initialement
pour une insuffisance cardiaque, qui a egalement fait regresse l'hemangiome que cet enfant avait aussi.
Des medicaments adaptes à un usage pediatrique ont ete commercialises pour cette nouvelle indication en
Europe et aux États-Unis.
D. Conclusion
Une classe de medicaments peut etre utilisee dans un nombre varie de pathologies.
Le systeme adrenergique constitue une piste therapeutique toujours d'actualite (recepteurs β1, β2 et force
musculaire, β3, recepteurs adrenergiques et tumeur vasculaire).
L'ubiquite de ces recepteurs explique aussi les effets indesirables lateraux de la plupart des molecules. Il existe
une selectivite qui est theorique mais et qui depend de la dose..
Notion de detournement (dopage sportif, intellectuel, abus, pharmacodependance) = MÉSUSAGE.
Il est crucial de bien utiliser les medicaments.
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Le petit rappel de fin :
Voilà, c'était le dernier ronéo de BMCTTM, et bon courage à tous pour les révisions !
Et une dédicace spéciale à Aurélie pour sa présence binomiale, sa studiosité à toute épreuve, à Clara,
Angélique et à toute la table des faux-génies des TPs d'anat et aux P2 dont le nombre de ronéos oubliés
commence à dépasser le nombre de jours restants pour les bosser...
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