Hereditary non polyposis colorectal cancer

Hereditary non polyposis
colorectal cancer
Le point de vue du Gynécologue et
Chirurgien/Cancérologue
Diagnostic du HNPCC
L’interrogatoire recherche des antécédents personnels et familiaux
faisant suspecter un syndrome HNPCC/Lynch. Critères nécessaires
mais pas suffisants
HNPCC et cancers gynécologiques
Les femmes atteintes d’un syndrome HNPCC sont à risque
accru de cancer de l’endomètre et de l’ovaire (NP1)
Pour ces femmes :
- le risque de développer un cancer de l’endomètre au cours de l’existence a
été évalué globalement entre 40 et 60% (serait plus élevé en cas de mutation du
gène MSH6 qu’en cas de mutation des gènes MLH1 et MSH2)
-
le risque de développer un cancer de l’ovaire au cours de l’existence a été
évalué entre 4 et 12% (probablement proche du risque observé chez les femmes
porteuses d’une mutation délétère du gène BRCA2)
-
Cancer du colon 43 à 48 %
Aarno M. Int J Cancer 99
Jenkins MA, J Clin Oncol 2006
Ribic CM,N Eng J Med 2003)
Risques de cancers gynécologiques
•
Pour l’ensemble des 3 gènes, le risque cumulé de développer un cancer du spectre
HNPCC à 70 ans est estimé à : 45 % chez l’homme et 54 % chez la femme.
•
Le risque de cancer colorectal à 70 ans est de 38 % chez l’homme et 31 % chez la
femme.
•
Chez cette dernière, le risque de cancer de l’endomètre à 70 ans est de 33 % et le
risque de cancer de l’ovaire à 70 ans de 9 %
•
Les risques de cancer de l’endomètre à 50 ans sont respectivement pour MLH1,
MSH2 et MSH6 de 9 %, 8 % et 3 % et à 70 ans, de 54 %, 21 % et 16 % ; pour
l’ovaire, les risques correspondants à 50 ans sont de 4 %, 4 % et 0 % et à 70 ans, de
20 %, 24 % et 1 %
Epidémiologie des cancers
gynécologiques
• L’âge médian de survenue de ces cancers dans le
contexte de HNPCC est inférieur, de l’ordre d’une
dizaine d’années, à celui des cancers sporadiques
•
A stade égal, leur pronostic ne semble pas significativement différent
Watson P, Gynecol Oncol 2001
Boks DE, Int J Cancer 2002
Broaddus RR, Cancer 2006
Dépistage des cancers
gynécologiques dans HNPCC
• Actuellement : pas de stratégie de dépistage des cancers gynécologiques
d’efficacité démontrée dans le contexte du syndrome HNPCC
Rekonen-Sinisalo L, Int J Cancer 2007
Echographie
7
Dépistage des cancers
gynécologiques dans HNPCC
• Actuellement : pas de stratégie de dépistage des cancers gynécologiques
d’efficacité démontrée dans le contexte du syndrome HNPCC
•
Insuffisance de l’association , sur un rythme annuel, d’un examen clinique et
d’une échographie endo vaginale attestée par la fréquence des cancers
d’intervalle.
•
La réalisation systématique annuelle d’une biopsie endométriale pourrait augmenter
la performance du dépistage mais son acceptabilité et la compliance ces femmes à
ce dépistage n’est pas connue
•
Pas de bénéfice à la pratique de l’hystéroscopie ambulatoire systématique pour le
dépistage des lésions endométriales.
Rekonen-Sinisalo L, Int J Cancer 2007
Modalités de dépistage
Echographie seule
• Dépistage : examen clinique annuel, échographie pelvienne et
prélèvement endométrial à partir de 30-35 ans
• Données publiées sur l’efficacité du dépistage échographique : pas de
dépistage des cancers infracliniques ou des hyperplasies et cancers
d’intervalle diagnostiqués entre deux dépistages.
• Nombre de cancer détecté par la surveillance 0 / 522 visite de
screening
(Vasen H et al. JCO 2000 ; Dove-Edwin I 2002 ; Lu K et al. Obstet Gynecol 2005)
Modalités de dépistage (2)
Echographie seule avec biopsie ciblée
• Biopsie endométriale : technique la plus efficace (Rijcken F et al et
Gerritzen et al ) Biopsie si épaisseur endométriale > 12 mm avant la
ménopause , et sup à 4 ou 5 mm si ménopause ou si métrorragies
• Données concordantes avec les résultats de la métaanalyse de Dijkhuisen :
meilleure méthode de prélèvement avec une sensibilité de 91% pour le
diagnostic des adénocarcinomes chez lez femmes non ménopausées non à
risque (pas de différence que les patientes soient symptomatiques ou non)
• Dernier intérêt des biopsies endométriales : diagnostic des instabilités
microsatellitaires avant apparition d’un carcinome
Rijcken F et al. Gynecol Oncol 2003 Dijkhuisen et al. Cancer 2000
Hewitt et al. Int Gynecol Cancer 2006 Gerritzen et al 2009
Modalités de dépistage (3)
• Hystéroscopie peu évaluée
Une étude prospective démontre la faisabilité de cette procédure pour analyser
les pathologies endométriales
Pas de données sur l’intérêt pronostique
Sensibilité de l’hystéroscopie dans la détection du cancer : 100%.
Pas de cancer d’intervalle si HSC+biopsie endométriale
Lecuru et al. Familial Cancer 2007 Lecuru et al. Int J Gynecol Cancer 2008
Modalités de dépistage (4)
• Perspectives d’avenir
Lavages de la cavité utérine au sérum physiologique (10 mL) pendant
examen ou HSC et recherche d’instabilité des microsatellites
Outil peu invasif
> Mise en évidence de stades très précoces de cancers de l’endomètre et
amélioration pronostique ?
Equipe Lecuru : Bouquier J étal . Familial Cancer 2011
Dépistage combiné
Dépistage : limites
• Pas de dépistage satisfaisant du cancer de l’ovaire
– UKCTOCS : reasons for hope ?
• La compliance au dépistage reste un gros problème. Seule 30% des
femmes concernées effectue un examen annuel
•
La compliance serait meilleure chez les femmes ayant bénéficié d’un test
génétique, d’autant plus qu’il existe une mutation
Auranen A et al. ACTA obst et gynéco 2011
15
Chirurgie Prophylactique
Pubmed:
HNPCC prophylactic hysterectomy
29 refs…
Chirurgie Prophylactique
Deux interventions chirurgicales !
Colectomie / HAB
Morbidité potentielle cumulée
Laparoscopic prophylactic surgery for
HNPCC gene mutation carrier:
Has the time come?
Pocard, Pomel, Lasser,
Lancet Oncol 2003
Place de la chirurgie
prophylactique
•
Peu de données sur la chirurgie prophylactique pour la prévention des cancers
gynécologiques au cours du syndrome HNPCC.
•
Hystérectomie/annexectomie prophylactique : option qui doit être
systématiquement évoquée et discutée avec les patientes
→ atteintes d’un syndrome HNPCC/Lynch avéré
→ dans la troisième décennie
→ après accomplissement du projet parental
Chen LM, Obstet Gynecol 2007
Place de la chirurgie
prophylactique
•
La comparaison dépistage-chirurgie prophylactique a démontré que la chirurgie
prolongeait l’espérance de vie
•
La chirurgie prophylactique permettrait de sauver une vie toutes les 75
interventions, de prévenir un cancer de l’ovaire toutes les 25 interventions et de
prévenir un cancer de l’endomètre toutes les 6 interventions
•
La réalisation, dans le même temps d’une colectomie et d’une hystérectomie avec
annexectomie pourrait être associée à une augmentation du risque de fistule
rectovaginale en cas de proximité de l’anastomose colorectale et de la suture
vaginale
•
L’interposition d’épiploon et la réalisation d’une dérivation transitoire pourrait
diminuer ce risque.
Chen LM, Obstet Gynecol 2007
Recommandations INCA 2009
Chirurgie Prophylactique
Schmeler et al NEJM 2006
315 pts HNPCC
“Prophylactic surgery including
TAH-BSO reduced the risk of both
endometrial and ovarian cancer”
• Nouveaux éléments - cancérogenèse ovarienne
Etudes anapath
– Pièces d’annexectomie préventive (patientes mutées BRCA) : fréquentes lésions tubaires
carcinomateuses séreuses intra épithéliales (=STIC) (Lee 2006, Crum 2010)
– STIC retrouvées, à côté des lésions invasives, au niveau des trompes des patientes
opérées pour un carcinome séreux ovarien ou péritonéal de haut grade
– STIC retrouvées surtout au niveau du pavillon de la trompe (fimbria)
Fimbria de trompes apparemment saines (patientes mutées BRCA) :
–
Cc élevées de TP53 = protéine non fonctionnelle et anomalies du gène p53 (mutation,
surexpression…)
= Anomalie de concentration = « signature p53 » (Lee 2006)
–
« signature p53 » pourrait précéder l’apparition des lésions tubaires intra-épithéliales en
transition et les STIC (Crum 2010)
–
Mais spécificité douteuse car signature p53 retrouvées : dans trompes saines, en dehors
des trompes, chez femmes sans contexte génétique
Etudes IHC
RATIONNEL
• Nouveaux éléments - cancérogenèse ovarienne
2 grands types anatomo-cliniques et pronostiques (Shih 2004) :
Tumeurs de type 1 = d’évolution lente, donc + souvent découvertes aux stades précoces
- Carcinomes séreux de bas grade, mucineux, endométrioïdes grade 1-2 et à ¢ claires.
- Anomalies moléculaires spécifiques portant sur les voies de signalisation du signal mitotique
ou de survie cellulaire (Gilks 2010, Despierre 2010)
- Génétique stable et peu de mutations p53
Tumeurs type 2 = d’évolution rapide, en dépit d’une bonne réponse initiale au ttt médical
- Carcinomes de haut grade séreux ou endométrioïdes (Geyer 2009), carcinosarcomes et
carcinomes indifférenciés
-Très rarement anomalies sur les voies de transduction des signaux mitotiques ou de survie
-Mais altérations génétiques variées du gène p53
Ces différences laissent ainsi supposer des origines et des modalités de développement différentes de ces 2
types tumoraux. L’hypothèse est que les tumeurs de type 2 sont issues pour la plupart de la trompe et sont
désormais plutôt regroupées sous le terme de carcinome séreux pelvien qui ne présage plus de leur origine
ovarienne, tubaire ou péritonéale primitive.
La plupart des tumeurs pelviennes associées à BRCA1/2 seraient de type 2
RATIONNEL
• L’annexectomie bilatérale = geste de référence mais…
Conséquence = castration
Csqces améliorées par THS
THS courte durée = pas d’impact apparent sur réduction du risque de cancer
du sein lié à la castration (Rebbeck 2005)
Mais THS contre indiqué chez femme avec ATCD cancer du sein
Réticence de la femme jeune
Cohorte française GENEPSO – Choix de l’annexectomie :
→ Femme avec cancer du sein : 62% des + de 40 ans
→ Femme sans cancer du sein : 55% des + de 40 ans
⇒ Chirurgie pelvienne préventive = décision difficile
Prévention temporaire : la FIMBRIECTOMIE RADICALE (FR)
RATIONNEL
• L’annexectomie bilatérale = geste de référence mais…
Conséquence = castration
Csqces améliorées par THS
THS courte durée = pas d’impact apparent sur réduction du risque de cancer
du sein lié à la castration (Rebbeck 2005)
Mais THS contre indiqué chez femme avec ATCD cancer du sein
Réticence de la femme jeune
Cohorte française GENEPSO – Choix de l’annexectomie :
→ Femme avec cancer du sein : 62% des + de 40 ans
→ Femme sans cancer du sein : 55% des + de 40 ans
⇒ Chirurgie pelvienne préventive = décision difficile
Prévention temporaire : la FIMBRIECTOMIE RADICALE (FR)
RATIONNEL
• La fimbriectomie radicale
Intérêts
→ Une partie des carcinomes séreux pelviens liés aux mutations BRCA1/2 sont
d’origine tubaire et peuvent potentiellement être évités par cette chirurgie
→ Radicalité de la chirurgie (exérèse complète de la trompe)
→ Evite ménopause précoce (ovaire restant suffisant pour activité hormonale)
→ Potentiel de fertilité conservé (PMA)
Inconvénients potentiels
→ Tx de tumeurs pelviennes se dvpt depuis la trompe non connu avec précision
→ Refus d’un second geste chirurgical (annexectomie proposée au plus près de l’âge naturel
de la ménopause – 50 ans –)
→ Absence de réduction du risque de cancer du sein par suppression ovarienne
Nécessité d’1 étude prospective
FIMBRIECTOMIE-1106 (PHRC 2011)
FIMBRIECTOMIE RADICALE POUR LES JEUNES FEMMES À
RISQUE HÉRÉDITAIRE DE CANCER PELVIEN SÉREUX
CRITERES DE SELECTION
INCLUSION
Femme de plus de 35 ans
Après accomplissement du projet de
grossesse
Mutée BRCA 1 ou 2, ou famille
sein/ovaire documentée par la généalogie
Non prête à l‘annexectomie bilatérale
(geste qui sera toujours présenté en 1er
de façon systématique)
Atteinte ou non d’un cancer du sein
Consentement éclairé et signé par la
patiente avant la mise en place de toute
procédure spécifique à l’étude
NON INCLUSION
Femme ménopausée, définie comme suit :
• Ovariectomie bilatérale
• Non hystérectomisée et aménorrhée de
plus de 12 mois et/ou FSH > 20 UI/L,
estradiol et progestérone effondrés,
hors aménorrhée chimio-induite
• Antécédent d’hystérectomie et FSH >
20 UI/L
Femme enceinte ou allaitante
Femme sous tutelle ou curatelle
Surveillance gynécoloqique des
HNPCC
•
Le suivi des patientes traitées pour un cancer de l’endomètre est essentiellement
clinique (examen gynécologique au spéculum et TP)
•
Il doit être réalisé tous les 4 à 6 mois durant les 3 premières années, puis
annuellement.
•
Il n’y a pas d’indication pour l’imagerie, la biologie ou des FCV systématiques
•
Le suivi du cancer de l’endomètre s’intègre dans une prise en charge médicale
globale, notamment cardiovasculaire, l’obésité et le diabète étant des facteur de
risque de cancer
Recommandations INCA 2009
Surveillance gynécoloqique des
HNPCC
•
JCO 2009 Jarvinen et al.
•
Ten years after mutation testing for Lynch syndrome: cancer incidence and
outcome in mutation-positive and mutation negative family members.
• « After 10 years of surveillance, no significant increase in
mortality had occured compared with mutation negative
relatives. »
Recommandations INCA 2009
CONCLUSION
•
Manque de data ?
•
Avantage du screening /chirurgie pour les cancers de l’endomètre ? (lecuru)
•
Avantage théorique à l’annexectomie / screening pour les cancers de l’ovaire?
(faible morbidité)
Recommandations INCA 2009