Grossesse biochimiques et fausses couches spontanées après

D
O S S I E R
Grossesses biochimiques et fausses couches spontanées
après cycles de FIV ou ICSI
Biochemical pregnancies and miscarriages following IVF or ICSI cycles
l J.-M. Mayenga*, M. Plachot*, J. Belaïsch-Allart*
L
a reproduction humaine est un processus assez inefficace comportant un fort taux de fausses couches
spontanées (FCS). Si l’incidence, généralement
admise de fausses couches cliniques, est évaluée à 20 %, l’incidence réelle est beaucoup plus importante et difficile à établir
dans la population générale, en raison de la survenue d’avortements spontanés précliniques non dépistés. Les causes des
FCS sont généralement répertoriées en causes chromosomiques, hématologiques ou vasculaires, malformatives, endocriniennes ou infectieuses. Dans 50 % des cas, aucune cause
n’est retrouvée, à tel point qu’il n’est d’usage de parler de FCS
à répétition qu’à partir de trois accidents consécutifs.
Au cours de l’assistance médicale à la procréation (AMP), les
FCS peuvent être mieux appréhendées grâce à une meilleure
caractérisation de la population, à une détection et un suivi
précoce de la grossesse permettant de mieux étudier les grossesses biochimiques (précliniques), les “embryons évanescents” dans les grossesses multiples, les FCS cliniques.
On admet généralement une incidence légèrement plus grande
de FCS après stimulation de l’ovulation par citrate de clomifène (1), alors que les chiffres disparates, rapportés en fécondation in vitro (FIV), ne permettent pas de conclure (2-4).
Dans l’analyse des facteurs influençant la survenue de FCS au
cours d’une AMP, on peut étudier les caractéristiques liées aux
patients, au mode de stimulation, à l’origine du sperme, à la
technique de fécondation utilisée, aux milieux de culture, à la
qualité embryonnaire, à la qualité de l’endomètre. Les taux
d’implantation faible, depuis 20 ans, semblent confirmer que
tous les progrès futurs passent par une meilleure connaissance
et une meilleure maîtrise des mécanismes présidant à l’interaction entre l’embryon et l’endomètre. Cela implique une
meilleure correction des perturbations de la réceptivité endométriale causées par des facteurs intrinsèques ou par les traitements, et une meilleure sélection des embryons, y compris par
le diagnostic préimplantatoire (DPI).
* Service degynécologie obstétrique du Dr J. Belaïsch-Allart, CHI JeanRostand, 141, Grande Rue, 92311, Sèvres Cedex.
30
UNE ENTITÉ PARTICULIÈRE : LA GROSSESSE BIOCHIMIQUE
Dans la population générale, la grossesse biochimique ou préclinique se définit par la perte de la grossesse entre le moment
de l’implantation et la survenue des règles du même cycle. Elle
survient dans à peu près 20 % des cycles chez les couples fertiles qui souhaitent concevoir (4). Une étude de Wilcox, effectuant un dépistage précoce de grossesse chez 221 femmes fertiles souhaitant concevoir, trouve, sur 707 cycles menstruels,
un taux cumulé de grossesses précliniques et cliniques de 31 %
(5). Les femmes infertiles ont un taux de grossesse biochimiques de 70 % comparé à 21 % pour les femmes fertiles (6).
En FIV et ICSI, la grossesse biochimique ou préclinique se
définit par le dépistage, dès le quatorzième jour après le transfert embryonnaire, d’une sécrétion d’hormone chorionique
gonadotrope (HCG) avec des taux sériques de la βHCG supérieurs à 10 mUI/ml, mais une cinétique non évolutive qui ne
dépasse pas 1 000 mUI/ml. La perte de la grossesse survient
avant la détection échographique d’un sac embryonnaire. Le
taux de grossesses biochimiques après transfert d’embryon est
de 30 à 50 % mais ne concerne que 5 % des cycles (7).
Nous avons mené, à Sèvres, une étude rétrospective incluant
294 cycles de FIV ou ICSI, 1 155 ponctions folliculaires et
1 067 transferts d’embryons (8). Au total, 27,2 % des ponctions
et 29,4 % des transferts résultaient en un dépistage positif de la
βHCG incluant les grossesses extra-utérines et les FCS plus
tardives qui furent exclus du groupe d’étude. Dans cette série,
on notait 16 % de grossesses biochimiques et 16 % de FCS
parmi les cycles avec conception.
Nous avons comparé les cycles ayant abouti à une grossesse
biochimique aux cycles ayant conduit à une fausse couche clinique du premier trimestre et à ceux menant à un accouchement à terme. Le groupe avec grossesse biochimique avait
moins de zygotes vus avec deux pronucléi, des embryons
plus lents à 48 heures et moins d’embryons disponibles pour
la congélation. Les critères de bonne qualité embryonnaire
étaient donc moins effectifs. La comparaison des grossesses
biochimiques au groupe de FCS cliniques semblait dégager
des étiologies différentes. La qualité embryonnaire était moins
La Lettre du Gynécologue - n° 286 - novembre 2003
D
bonne dans les grossesses biochimiques alors que l’âge maternel et la qualité des gamètes semblaient prédominer dans les
FCS.
Coulam, à l’inverse, donne un rôle prépondérant à la réceptivité endométriale (9) : entre 1994 et 1997, 1 675 transferts
d’embryons frais ont été analysés. L’auteur rapporte une augmentation continue des grossesses, de 19 à 36 % par transfert
pour les grossesses uniques, et de 21 à 48 % pour les multiples.
Les FCS cliniques passent de 20 à 6 % tandis que les grossesses biochimiques restent stables à 17 %. L’auteur considère
que l’amélioration du taux de grossesses, y compris multiples,
et la diminution de FCS sont des marqueurs d’une meilleure
qualité embryonnaire. Dans une autre étude concernant le don
d’ovocytes, l’auteur décrit une augmentation significative des
FCS cliniques avec l’âge de la donneuse alors que les grossesses biochimiques restent stables (10). On pourrait conclure,
avec lui, que le défaut de réceptivité utérine pourrait être le
facteur essentiel, à cela près qu’il ne donne jamais le nombre
d’embryons transférés dont on pourrait penser qu’il est important au vu du taux des grossesses multiples. L’hypothèse d’un
effet délétère d’une forte stimulation sur l’endomètre est soutenue par les études comparant la FIV et le don d’ovocytes dans
lesquelles les FCS sont très élevées dans le groupe FIV comparé aux receveuses ayant un cycle artificiel (5). L’étiologie
des grossesses biochimiques reste peu claire, et seule la poursuite des études sur l’implantation et ses marqueurs pourra
dégager la part de l’embryon et de l’endomètre. En pratique,
bien qu’elle ne concerne que 5 % des cycles de FIV (7), la
grossesse biochimique doit faire indiquer, en cas de récurrence, une évaluation de la réceptivité utérine par un bilan anatomique, endocrinologique, infectieux, immuno-hématologique (7) et génétique (11). On recherchera, en particulier, la
présence d’un hydrosalpinx ou d’une endométriose, dont certaines études ont montré un effet sur l’implantation avec augmentation des pertes précoces de grossesse (12).
L’âge
Le nombre de FCS augmente avec l’âge de la patiente. Cela
est essentiellement lié à l’accroissement des taux d’aneuploïdie
et d’anomalies chromosomiques comme on a pu le démontrer
par des techniques utilisant l’hybridation en fluorescence in
situ (FISH). Les résultats de la FIV se détériorent avec l’âge
(tableau I) (13).
Les patientes FIV ou ICSI ont en moyenne 4 à 5 ans de plus
Tableau I. Résultats en fonction de l’âge *.
Grossesse/cycle (%)
FCS (%)
Naissance vivante (%)
Grossesse multiple (%)
≥ 40 ans
36-39 ans
36 ans
5
62
3
0
13
37
9
13
14
27
12
16
* Maximum 4 ovocytes/embryons transférés sur 114 Gamete intrafallopian
transfert (GIFT) 185 cycles FIV (13).
La Lettre du Gynécologue - n° 286 - novembre 2003
que la population générale au moment de la première grossesse
(2). Le modèle du don d’ovocytes montre bien que le risque
est plus associé au vieillissement de l’ovocyte plutôt que celui
de l’utérus (14). Les taux de succès restent constants à partir
de 25 ans avant de marquer un infléchissement vers 48 ans.
Cela fait conclure que des facteurs utérins, liés à l’âge, interviennent tardivement dans la diminution de la réceptivité (15).
L’obésité et le syndrome des ovaires polykystiques
Les patientes obèses, enceintes après un traitement d’infertilité, présentent un taux significativement plus élevé de FCS
qui est corrélé à l’importance de l’obésité (tableau II) (16).
L’environnement endocrinologique marquée par l’hyperestrogénie, l’insulinorésistance et l’action de la leptine sur l’axe
gonadotrope, et au niveau ovarien et utérin crée un climat peu
propice à la nidation. Cela est confirmé par l’amélioration du
taux de grossesses par la réduction pondérale même modeste.
La surcharge pondérale est donc un facteur indépendant d’augmentation des FCS en AMP.
Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est retrouvé
chez un grand nombre de patientes infertiles. En plus des
symptômes cliniques et métaboliques, plusieurs auteurs ont
rapporté, chez ces patientes, une incidence plus élevée de FCS
(17, 18).
Les patientes ayant un SOPK ont également une forte prévalence d’obésité, et le taux de FCS s’accroît avec l’indice de
masse corporelle. Pour certains auteurs, l’augmentation des
FCS au cours de l’AMP, chez les patientes ayant un SOPK, pourrait être liée à la forte prévalence de l’obésité et au type de traitement (19, 20). Sur 1018 cycles de FIV, ICSI et GIFT, l’analyse
univariée montre une augmentation significative des FCS chez les
patientes ayant un SOPK comparées aux non-SOPK (25 versus
Tableau II. Risque de FCS (%) et risque ajusté (odds ratio) par
régression logistique.
Facteurs de risque
FACTEURS INFLUENÇANT LA SURVENUE
DE FCS EN FIV ET ICSI
O S S I E R
Âge (ans)
< 30
30-34,9
35-39,9
≥ 40
IMC (kg/m2)
< 18,5
18,5-24,9
25-29,9
30-34,9
≥ 35
Antécédent de FCS
0
1
2
≥3
Traitement et étiologie
FIV et GIFT
ICSI
Estradiol à la ponction
< 2 nM
≥ 8 nM
n
FCS (%)
Odds ratio
IC 95 %
655
1 065
540
89
18
19
22
36
1
1,12
1,39
2,62
0,86-145
1,03-1,88
1,58-4,32
70
1 508
503
198
70
17
18
22
27
31
0,94
1
1,29
1,71
2,19
1,00-1,66
1,20-2,43
1,27-3,78
1 689
471
141
48
19
21
26
35
1
1,07
1,39
1,92
0,82-1,40
0,90-2,13
1,01-3,64
1 698
332
23
14
1
0,53
0,40-0,71
69
996
13
23
1
2,44
1,21-4,92
0,49-1,81
IMC : index de masse corporelle (d’après Wang).
31
D
O S S I E R
18 %, p < 0,01). En analyse multivariée avec régression logistique, ajustant les patientes pour l’obésité, le type de traitement
et d’autres caractéristiques, cette augmentation n’est plus significative (OR : 1,10, IC 95% : 0,85-1,36) (20).
Cette étude retrouve, par ailleurs, une forte corrélation entre
l’augmentation de FCS et un fort taux d’estradiol le jour de la
ponction chez les patientes SOPK. Tout se passe comme si la
stimulation venait aggraver un défect de la réceptivité endométriale déjà présent chez ces patientes du fait de l’hyperandrogénie (21).
La réserve ovarienne
Les patientes qui présentent une réserve ovarienne diminuée
(FSH > 12 UI/l du troisième au cinquième jour du cycle) ont
une augmentation du taux de FCS. Cette augmentation est
indépendante de celle liée à l’âge puisqu’on la retrouve,
après appariement par âge, avec des patientes ayant une
réserve ovarienne normale (22). En cas de fausses couches à
répétition, le pronostic est aggravé par la présence d’une
réserve ovarienne diminuée, avec un taux d’accouchement
inférieur à 5 % (23).
Les traitements
Le protocole long, avec désensibilisation hypophysaire par
agonistes de la GnRH et stimulation par FSH, est le plus utilisé
en FIV et ICSI. Westegaard a rapporté un taux plus élevé de
FCS en cas de désensibilisation trop forte chez des patientes
normogonadotropes ayant une concentration de LH inférieure
à 0,5 UI/l au huitième jour de stimulation (45 % versus 9 %,
p < 0,05) (24). Ces résultats appelaient à être confirmés par
une étude prospective.
Pour la stimulation, les résultats en termes de FCS sont comparables, que l’on utilise la FSH recombinante ou urinaire et que
ce soit en protocole long, en protocole court ou en stimulation
sans agoniste (25). Il n’existe pas assez de données sur le taux
de FCS dans les cycles avec antagoniste dont il est reconnu,
par ailleurs, que le taux de grossesse est plus faible que sous
agoniste (26).
Le soutien de la phase lutéale par administration de progestérone
est une pratique routinière en FIV et semble améliorer le taux de
grossesse en protocole sous agoniste (27). La phase lutéale ne
semble pas plus affectée sous antagoniste lorsqu’une supplémentation est instaurée par progestérone ou HCG (28). Le soutien
lutéal ne diminue pas le nombre de FCS et certains auteurs préconisent l’arrêt de la progestérone dès la positivité du test de
grossesse (29). Sa poursuite ne fait que retarder la survenue du
saignement en cas d’arrêt de la grossesse.
La majorité des cliniciens poursuivent néanmoins la prescription de progestérone jusqu’à 12 semaines d’aménorrhée.
Les techniques
Comparé à la FIV, le taux de FCS semble plus bas en ICSI
d’indication masculine pure. Ce taux augmente lorsque l’infertilité masculine est associée à des facteurs féminins potentiellement délétères tels que l’âge avancé, la pathologie tubaire ou
l’endométriose (19).
En cas d’ICSI avec recueil chirurgical du sperme, l’origine tes32
ticulaire du sperme semble, pour Borges, s’accompagner d’un
plus fort taux de FCS comparé à l’épididymaire (30). Friedler
ne retrouve aucune différence selon l’origine du sperme, qu’il
soit frais ou congelé (31). Cela nécessite des études supplémentaires.
Perspectives : diagnostic préimplantatoire
On estime que 60 % des FCS du premier trimestre sont liés à
des anomalies chromosomiques (voir l’article de B. SimonBouy et al. dans ce dossier). Le DPI pour dépistage d’anomalies chromosomique n’est pas autorisé en France et pourrait
être proposé aux patientes à risque en vue d’une sélection
embryonnaire. Certaines indications d’AMP telles que l’âge
maternel avancé, les anomalies caryotypiques parentales, les
avortements à répétition, les échecs répétés de FIV ou d’ICSI,
les infertilités masculines sévères avec ou sans recueil chirurgical du sperme pourraient faire intégrer, dans la stratégie de
prise en charge, un véritable conseil génétique avec la possibilité de sélectionner les embryons à transférer par un DPI à
condition que la loi l’autorise.
n
R
É F É R E N C E S
B I B L I O G R A P H I Q U E S
1. Dickey RP, Taylor SN, Curole DN et al. Incidence of spontaneous abortion in
clomiphene pregnancies. Hum Reprod 1996 ; 11 : 2623-8.
2. Dossier FIVNAT 2001 : 34.
3. Ezra Y, Schenker J. Abortion rate in assisted reproduction-true increase ?
Early Pregnancy 1995 ; 1 : 171-5.
4. Simon C, Landeras J, Zuzuarregui J et al. Early pregnancy losses in in-vitro
fertilization and ovocyte donation. Fertil Steril 1999 ; 72 : 1061-5.
5. Wilcox AJ, Weinberg CR, O’Conner JF et al. Incidence of early loss of pregnancy. New Engl J Med 1988 ; 319 :189-94.
6. Hakim RB, Gray RH, Zakur H. Infertility and early pregnancy loss. Am J
Obstet Gynecol 1995 ; 172 : 1510-7.
7. Stem JJ, Navarette T, Verez JR et al. Biochemical pregnancies, its immune
implications : an ongoing study. Am J Reprod Immunol 1997 ; 37 : 352-3.
8. Plachot M, Belaisch-Allart J, Mayenga JM et al. Differences in clinical and
biological parameters between IVF/ICSI cycles resulting in biochemical pregnancies, spontaneous abortions and full-term pregnancies. Communication
orale : ESHRE 2002 Vienne.
9. Coulam CB, Chapman C, Rinehart JS. What is a preclinical pregnancy loss ?
J Assist Reprod Genet 1998 ; 4 : 184-7.
10. Coulam CB. Implantation failure and immunotherapy. Hum Reprod 1995 ;
10 : 1338-40.
11. Causio F, Fischetto R, Sarcina E et al. Chromosome analysis of spontaneous abortions after in vitro fertilization (IVF) and intracytoplasmic sperm
injection. Eur J Gynecol Reprod Biol 2002 ; 105 : 44-8.
12. Yanushpolsky EH, Best CL, Jackson KV et al. Effects of endometriomas on
ovocyte quality, embryo quality, and pregnancy rate in in-vitro fertilization
cycles : a prospective, case controlled study. J Ass Reprod Genet 1998 ; 15 :
193-7.
13. Dew JE, Don RA, Hughes GJ et al. The influence of advanced age on the
outcome of assisted reproduction. J Assist Reprod Genet 1998 ; 15 : 210-4.
14. Navot D, Bergh PA, Williams MA. Age related decline in female fertility is
not due to diminished capacity of the uterus to sustain embryo implantation.
Fertil Steril 1994 ; 61 : 97-101.
15. Toner JP, Grainger DA, Frazier L. Clinical outcomes among recipients of
donated eggs : an analysis of the US national experience, 1996-1998. Fertil
Steril 2002 ; 78 : 1038-45.
16. Wang JX, Davies MJ, Norman RJ. Obesity increases the risk of spontaneous
abortion during infertility treatment. Obes Res 2002 ; 10 : 551-4.
17. Balen AH, Tan SL, Mac Dougall J, Jacobs HS. Miscarriage rates following
in-vitro fertilization are increased in women with polycystic ovaries and reduced by pituitary desensitization with buserelin. Hum Reprod 1993 ; 8 : 959-64.
18. Hamilton Fairley D, Kiddy D, Watson H et al. Association of moderate obeLa Lettre du Gynécologue - n° 286 - novembre 2003
D
sity with a poor pregnancy outcome in women with polycystic ovary syndrome
treated with low dose gonadotrophin. Br J Obstet Gynaecol 1992 ; 99 : 128-31.
19. Fedorcsak P, Storeng R, Dale PO, et al. Obesity is a risk factor for early
pregnancy loss after IVF or ICSI. Acta Obstet Gynecol Scand 2000 ; 79 : 43-8.
20. Wang JX, Davies MJ, Norman RJ. Polycystic ovarian syndrome and the risk
of spontaneous abortion following assisted reproductive technology treatment.
Hum Reprod 2001 ; 16 : 2606-9.
21. Lessey B. Embryo quality and endometrial receptivity : lessons learned from
the ART experience. J Assist Reprod Genet 1998 ; 4 : 173-6.
22. Levi AJ, Raynaut MF, Bergh PA et al. Reproductive outcome in patients
with diminished ovarian reserve. Fertil Steril 2001 ; 76 : 666-9.
23. Hofmann GE, Khoury J, Thie J. Recurrent pregnancy loss and diminished
ovarian reserve. Fertil Steril 2000 ; 74 : 1192-5.
24. Westergaard LG, Laursen SB, Andersen CY. Increased risk of early pregnancy loss by profound suppression of luteinizing hormone during ovarian stimulation in normogonadotrophic women undergoing assisted reproduction.
Hum Reprod 2000 ; 15 : 1003-8.
25. Van Wely M, Westergaard LG, Bossuyt PM, Van der Veen F. Human menopausal gonadotropin versus recombinant follicle stimulation hormone for ovarian stimulation in assisted reproductive cycles. Cochrane Database Syst Rev
2003 ; 1 : CD003973.
26. Pouly JL, De Mouzon J, Devaux A, Priou G. Comparaison agonistes antagonistes dans les stimulations pour FIV. Les données de FIVNAT. Huitième
journée de la Fédération française d’étude de la reproduction, Montpellier, le
24 septembre 2002.
27. Soliman S, Daya S, Collins J, Hughes EG. The role of luteal phase support
in infertility treatment : a meta-analysis of randomized trials. Fertil Steril 1994 ; 61 :
1068-76.
28. Albano C, Smitz J, Tournaye H et al. Luteal phase and clinical outcome
after human menopausal gonadotrophin/gonadotrophin releasing hormone
antagonist treatment for ovarian stimulation in in-vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection cycles. Hum Reprod 1999 ; 14 : 1426-30.
29. Nyboe Andersen A, Popovic-Todorovic B, Schmidt KT, Loft A et al.
Progesterone supplementation during early gestations after IVF or ICSI has no
effect on the delivery rates : a randomized controlled trial. Hum Reprod 2002 ;
17 : 357-61.
30. Borges E, Rossi Ferragut L et al. Testicular sperm results in elevated miscarriage rates compared to epididymal sperm in azoospermic patients. Sao
Paulo Med J/Rev Paul Med 2002 ; 120/122-6.
31. Friedler S, Raziel A, Stassburger D et al. Factors influencing the outcome of
ICSI in patients with obstructive and non-obstructive azoospermia : a comparative study. Hum Reprod 2002 ; 17 : 3114-21.
31 l HAUTE-GARONNE
Cause départ en retraite
le 01/10/03
Annonces professionnelles
TARIFS PETITES ANNONCES
MODULES
1/16 de page
43 mm L x 58 mm H
1/8 de page
90 mm L x 58 mm H
43 mm L x 125 mm H
1/4 de page
90 mm L x 125 mm H
COLLECTIVITÉS PARTICULIERS
289,65 € HT
144,83 € HT
579,30 € HT
289,65 € HT
1082,39 € HT
541,19 € HT
O S S I E R
GYNÉCOLOGUE
MÉDICAL
CÈDE CLIENTÈLE
34 l HÉRAULT
CÈDE PARTS
DE SCI ET SCM
DANS CABINET DE
GYNÉCOLOGUESOBSTÉTRICIENS (5)
Cabinet en association
Au centre de Toulouse
À MONTPELLIER
EXCELLENT
EMPLACEMENT.
Tél. : 05 61 52 35 58
Fax : 05 61 32 62 57
E-mail : jourdangyneco@
wanadoo.fr
Tél. :
04 67 61 08 80 ou
06 18 46 88 00
62 l PAS-DE-CALAIS
* Abonnés particuliers :
profitez d'une deuxième insertion gratuite.
* Collectivités : dégressif à partir de deux insertions,
nous consulter.
* Quadri offerte.
ÉTUDIANTS, ABONNEZ-VOUS :
VOS ANNONCES SERONT GRATUITES !
CÈDE
Pour réserver
votre emplacement,
contactez
dès maintenant
Franck Glatigny
Tél. : 01 41 45 80 57
Fax : 01 41 45 80 45
GROSSE CLIENTÈLE
CHIRURGICALE
GYNÉCOOBSTÉTRIQUE
ET GYNÉCOMÉDICALE
CA = 380 000 €
ACCÈS CLINIQUE
Tél./Message :
06 64 44 58 34
... Abonnez-vous... Abonnez-vous... Abonnez-vous... Abonnez-vous... AbonnezLa Lettre du Gynécologue - n° 286 - novembre 2003
33