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la prise en charge pharmacologique de la douleur chronique : arsenal thérapeutique en 2013 Prof. Emmanuel Hermans Neuropharmacologie Institut des Neurosciences UCL-Bruxelles Rodin, Le cri, 1886 1 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur Les standards de la prise en charge de la douleur The WHO Essential Medicines Library (357 entries, March 2010) Morphine Codeine Paracetamol Ibuprofen Aspirin Carbamazepine Amytriptiline Keyword search entries : pain OR analgesia Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 2 Prise en charge de la douleur Années 60 Antidépresseurs Depuis -4000 Opiacés (amytriptiline, duloxetine) (morphine, fentanyl) Début années 90 Antiépileptiques 1897 (gabapentin, prégabalin) AINS (ac acétylsalycilique, ibuprofen) > 2010 Agonistes TRPV1 Paracétamol (capsaicine) 3 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur Classification des analgésiques (OMS) Palier 3 - Sévère Morphine Palier 2 - Modérée Hydromorphone Codéine Méthadone Palier 1 - Légère Hydrocodone Levorphanol Aspirine Oxycodone Fentanyl Paracétamol Tramadol AINSs Appropriée pour la douleur aigue… … mais inadéquat pour la douleur chronique/neuropathique Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 4 Selon la définition de l'International Association for the Study of Pain (IASP), la douleur est : "une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable liée à des lésions tissulaires réelles ou potentielles ou décrites en des termes évoquant de telles lésions". On peut caractériser la douleur par son profil évolutif : la douleur aiguë : c'est un symptôme, une sensation déclenchée par le système nerveux pour alerter l'ensemble de l'organisme et évoluant depuis moins de trois mois, la douleur chronique : au delà de trois à six mois, la douleur persistante et rebelle aux traitements usuels est dite chronique. 5 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur Distinction entre douleur aiguë et douleur chronique La douleur aiguë La douleur chronique ...est causée par une lésion ou une atteinte externe ou interne ...n'est pas couplée à l'événement causal ...son intensité est corrélée au stimulus déclenchant ...son intensité n'est plus corrélée avec le stimulus causal ...peut être clairement localisée ...devient une maladie à part entière ...a une fonction claire d'avertissement et de protection ...a perdu sa fonction d'avertissement et de protection ...est un défi thérapeutique particulier 6 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 6 Les standards du traitement de la douleur Aigue vs Chronique Opiacés AINS Antiépileptiques Antidépresseurs Douleur aigue Douleur = symptôme Douleur chronique Douleur = maladie 7 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur La transmission de la douleur 4. Perception, interprétation 5. Voies descendantes, modulation 3. Relais spinal, modulation 2. Transmission axonale 1. Détection périphérique Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 8 La transmission de la douleur 4. Perception, interprétation 5. Voies descendantes, modulation 3. Relais spinal, modulation 2. Transmission axonale 1. Détection périphérique 9 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur La transmission de la douleur AIS, AINS, paracétamol 1. Détection périphérique Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 10 La transmission de la douleur AIS, AINS, paracétamol 1. Détection périphérique 11 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur La transmission de la douleur Anesthésiques locaux 2. Transmission axonale Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 12 La transmission de la douleur 4. Perception, interprétation 5. Voies descendantes, modulation 3. Relais spinal, modulation Opiacés Antidépresseurs Modulateurs GABA 13 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur La transmission de la douleur 4. Perception, interprétation 5. Voies descendantes, modulation 3. Relais spinal, modulation Opiacés Antidépresseurs Modulateurs GABA Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 14 La transmission de la douleur 4. Perception, interprétation 5. Voies descendantes, modulation 3. Relais spinal, modulation Opiacés 15 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur La transmission Opiacés : modulations de la douleur -Périphérique -Spinale -Supraspinale -Limbique 5. Voies descendantes, modulation 4. Perception, interprétation 3. Relais spinal, modulation Opiacés Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 16 La douleur chronique n’est pas une PROLONGATION de la douleur aigue La douleur chronique repose sur des MODIFICATIONS PERSISTANTES des voies de transmission et de modulation de la douleur. Sensibilisations sensorielles Changement des réponses pharmacologiques 17 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur Douleur chronique et sensibilisation sensorielle Sensibilisation Sensibilisation par par des des médiateurs médiateurs inflammatoires inflammatoires Modification Modification de de l’excitabilité l’excitabilité membranaire membranaire Activation Activation (ectopique) (ectopique) persistante persistante par par médiateurs médiateurs endogènes endogènes Polymorphisme Polymorphisme (génétique) (génétique) dans dans les les voies voies de de transmission transmission Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 18 Douleur Neuropathique: Dégénerescence Neuronale Peau de contrôle Densité réduite des fibres nerveuses intra-épidermiques dans la neuropathie diabétique douloureuse2 Peau diabétique 1. Kennedy. Muscle Nerve 2004;29(6):756-67. 2. Sorensen et al. Diabetes Care 2006;29(4):883-87. 19 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur Le Paradoxe de la Douleur Neuropathique : Perte en Fibres et Douleur Spontanée Activité ectoptique NaV KV Support Neurotrophique NaV • Lésion nerveuse périphérique • Modification de la régulation et de la distribution des canaux ioniques • Augmentation de l’excitabilité membranaire entraînant des potentiels d’action spontanés Blessure axonale NaV KV Na1.3/Na1.8 Adapted from Scholz et al. Nat Neurosci 2002;5 (Suppl):1062-67. Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 20 Douleur chronique et sensibilisation sensorielle Représentation de la réorganisation synaptique dans la corne dorsale de la moelle épinière lors d’une lésion nerveuse périphérique Bridges D et al. Br. J. Anaesth. 2001;87:12-26 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 21 Neuroplasticité dans la modulation au niveau spinal • Définition: Excitabilité accrue de la corne dorsale due a une activité nociceptive périphérique antérieure • Caractéristiques de la sensibilisation centrale : • Réduction du seuil d’activation des neurones de la corne dorsale • Augmentation du champ récepteur des neurones de la corne dorsale • Réaction accrue des neurones de la corne dorsale aux stimuli douloureux Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 22 Douleur chronique et sensibilisation sensorielle 23 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur La douleur chronique repose sur des modifications persistantes des voies de TRANSMISSION et de modulation de la douleur. Sensibilisation de la transmission glutamatergique Modification de l’expression des canaux ioniques Na+ et Ca2+ excitateurs Amplification centrale Amplification périphérique Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 24 Les antiépileptiques dans le prise en charge de la douleur chronique Antiépileptiques 25 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur e la d n o i ABA ntato G e n m Aug smissi tran transInhibition miss ion gde la lutam a te Benzodiazépines Valproate Gabapentine Lamotrigine Felbamate Prégabaline Phénytoine Ethosuximide Carbamazépine Inhibition de canaux ioniques (cations) Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 26 Antiépileptiques et douleur Antiépileptiques Tous pourraient être utilisés… …mais les effets secondaires limitent leur usage. Gabapentine (NeurontinR) developpée en 1983, usage >< douleur en 1996 Prégabaline (LyricaR) developpée en 1995, immédiatement >< douleur • • • • • Efficace dans les douleurs chroniques/neuropathiques Prégabaline : plus puissant Posologie similaire à celle contre l’épilepsie Bien tolérés, pharmacocinétique constante Spécifiques des canaux Ca2+ voltage dépendants α2δ : modulation de la libération de neurotransmetteurs 27 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur transInhibition miss ion gde la lutam a te e la d n o i ABA ntato G e n m Aug smissi tran Lamotrigine (LamictalR) Potentiellement actif, études en cours, Prix élevé, effets indésirables dermatologiques Lamotrigine Gabapentine Pregabaline Carbamazépine (TegretolR) Ancien, pas d’études récentes, toxicité potentielle, effets indésirables Bonne efficacité dans les neuralgies du trijumeau Carbamazépine Inhibition de canaux ioniques (cations) Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 28 Capsaicine : agoniste puissant des récepteurs TRPV1 Sensibilisation Sensibilisation par par des des médiateurs médiateurs inflammatoires inflammatoires Lidocaine : bloqueur canaux ioniques Modification Modification de de l’excitabilité l’excitabilité membranaire membranaire Activation Activation (ectopique) (ectopique) persistante persistante par par médiateurs médiateurs endogènes endogènes Polymorphisme Polymorphisme (génétique) (génétique) dans dans les les voies voies de de transmission transmission 29 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur La douleur chronique repose sur des modifications persistantes des voies de transmission et de MODULATION de la douleur. Altération des contrôles descendants Régulation des canaux ioniques au K+ Régulation des récepteurs aux opiacés Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur Régulation des récepteurs de la Na et de la 5HT 30 Altération des contrôles descendants Finnerup and Jensen (2006) Mechanisms of Disease: mechanism-based classification of neuropathic pain—a critical analysis. Nat Clin Pract Neurol 2: 107–115 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 31 Les opiacés dans le prise en charge de la douleur chronique Opiacés Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 32 Opiacés : modulations -Périphérique -Spinale -Supraspinale -Limbique Affaiblissement des contrôles descendants, en particulier au niveau des synapses sensibilisées de la moelle dorsale = Perte d’efficacité des opiacés Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 33 Opiacés • Analgésiques puissants - effets rapides • Action à plusieurs sites (cerveau, tronc cérébral, moelle, terminaisons) • Effets indésirables : nausées et vomissements, constipation, sédation, euphorie, confusion, prurit • Intoxication/overdose : dépression respiratoire, bradycardie, hypotension • Tolérance en cas d’usage chronique • Dépendances physique et psychique sévère • La plupart des activités (analgésie et effets indésirables) liés à l’activation des récepteurs mu • Importance de la puissance et de la pharmacocinétique Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 34 Opiacés in 2011 • • • • • • • • • • • Morphine Niveau 3 - Sévère Codéine Morphine Buprénorphine (TemgesicR) Niveau 2 - Modérée Hydromorphone Fentanyl (DurogesicR) Codéine Piritramide (DipidolorR) Méthadone Pethidine (DolantineR) Hydrocodone Lévorphanol R Pentazocine (Fortal ) Oxycodone Fentanyl R Méthadone (Mephenon ) Oxycodone (OxycontinR) Hydromorphone (PalladoneR) Dextropropoxyphène (DepronalR) Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 35 Associations avec les antagonistes opiacés But: prévention des risques d’abus et diminution des effets indésirables périphériques (nausée, constipation) Tilidine + Naloxone (VALTRANR) Oxycodone + Naloxone (TARGINACTR) Agoniste opiacé + Alvimopan (FDA+ en 2008) Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 36 Hyperalgésie aux opiacés à long terme Richebé et al. (2005) Annales Françaises d'Anesthésie et de Réanimation, 25, 1349–1359 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 37 Modification de l’expression de canaux chlore Inversion de l’effet du GABA Renforcement excitateur par le GABA Eviter l’usage des benzodiazépines (dans les douleurs chroniques) Kevin Staley (2003), Nature Med, 9, 1110-1111 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 38 Les antidépresseurs dans le prise en charge de la douleur chronique Antidépresseurs 39 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur Antidépresseurs et analgésie Les antidépresseurs afin de renforcer les contrôles monoaminergiques descendants de la douleur Tronc cérébral noradrénaline 5HT sérotonine (5HT) NA Aussi : Clonidine, agoniste alpha2 adrénergique Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur AlphaAlpha-2 Moelle épiniè pinière 5HT1,7 5HT2,3 Afférences sensorielles 40 Antidépresseurs et analgésie Les antidépresseurs afin de renforcer les contrôles monoaminergiques descendants de la douleur Tronc cérébral noradrénaline 5HT serotonine (5HT) NA AlphaAlpha-2 Moelle épiniè pinière 5HT1,7 5HT2,3 Afférences sensorielles 41 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur Antidépresseurs et analgésie Les antidépresseurs afin de renforcer les contrôles monoaminergiques descendants de la douleur Tronc cérébral noradrénaline Effets Effetsretardés retardés(>< (><opiacés) opiacés) Essentiellement Essentiellement actifs actifsdans dansles les douleurs douleurschroniques chroniques:: -- Neuralgies post-herpétiques Neuralgies post-herpétiques 5HT NA -- Neuropathies Neuropathiesdiabétiques diabétiques -- Fibromyalgie AlphaAlpha-2 Fibromyalgie -- Lésions Lésionsnerveuses nerveusespériphériques périphériques Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur serotonine (5HT) Moelle épiniè pinière 5HT1,7 5HT2,3 Afférences sensorielles 42 Antidépresseurs et analgésie Les antidépresseurs afin de renforcer les contrôles monoaminergiques descendants de la douleur Même si une influence favorable sur l’humeur est attendue, Humeur l’effet analgésique est indépendant de l’activité antidépressive Douleur Sommeil Posologie analgésique < Posologie antidépresseur Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 43 Antidépresseurs • La plupart des antidépresseurs sont des inhibiteurs des transporteurs membranaires de la NA et/ou de la 5HT (inhibiteurs de re-capture : NRI and SRI) • Ces substances renforcent les transmissions NA et/ou 5HT Antidépresseurs tricycliques : Amytriptiline (RedomexR), Clomipramine (AnafranilR), Imipramine (TofranilR), Nortryptyline (NortrilenR) = NRI & SRI & antagonisme de nombreux autres récepteurs Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la 5HT : Citalopram (CipramilR), Fluoxétine (ProzacR), Fluvoxamine (FloxyfralR), Paroxetine (SeroxatR), Sertraline (SerlainR) = SSRI Activité mixte sur 5HT et NA : Venlafaxine (EffexorR), Duloxétine (CymbaltaR), = NRI & SRI sans effets sur autres récepteurs Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 44 Antidépresseurs • La plupart des antidépresseurs sont des inhibiteurs des transporteurs membranaires de la NA et/ou de la 5HT (inhibiteurs de re-capture : NRI and SRI) • Ces substances renforcent les transmissions NA et/ou 5HT Usage Usageclinique cliniquedes desantidépresseurs antidépresseurs:: Antidépresseurs tricycliques : Amytriptiline (Redomex ), Clomipramine (Anafranil ), ••Dépression (généralisée) Dépression (généralisée) (Tofranil ), Nortryptyline (Nortrilen ) Imipramine • Dépression bipolaire Dépression bipolairede nombreux autres récepteurs = •NRI & SRI & antagonisme ••Troubles Troublesanxio-dépressifs anxio-dépressifs ••sélectifs THADA Inhibiteurs de la recapture de la 5HT : Citalopram (Cipramil ), Fluoxetine THADA (Prozac ), Fluvoxamine (Floxyfral ), Paroxetine (Seroxat ), Sertraline (Serlain ) • Obésité Obésité =•SSRI ••Sevrage Sevragetabagique tabagique ••mixte Douleurs Activité sur 5HTneuropathiques et NA : Venlafaxine (Effexor ), Duloxétine (Cymbalta ), Douleurs neuropathiques ••Fibromyalgie = NRI & SRI sans effets sur autres récepteurs Fibromyalgie R R R R R R R R R R R 45 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur Activités NRI et SRI des antidépresseurs courants CYP enzymes Duloxétine Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 46 Antidépresseurs et prise en charge de la douleur Amitriptyline (RedomexR) and autres tricyliques: • • • • • Largement utilisés dans les douleurs chroniques (<années 60); faibles dosages. Bonne efficacité dans de nombreux (mais pas tous) cas de douleurs chroniques. Peu d’efficacité dans les douleurs aigues. Nombreux effets secondaires : anticholinergiques (vision trouble, troubles cognitifs, constipation, sédation, rétention urinaire, sécheresse buccale). Usage délicat chez personnes âgées Toxicité cardiaque Duloxétine (CymbaltaR) : • • • Plus récent (1994) >< douleurs sepuis 2003 Efficacité/bénéfice similaire à l’amitriptyline Moins d’effets indésirables SSRI (CipramilR, ProzacR, SeroxatR, …) • Peu ou pas de bénéfice (sauf sur la dépression associée) 47 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur Modification de la transmission 5HT dans les douleurs chroniques Tronc cérébral Tronc cérébral sérotonine (5HT) sérotonine (5HT) (-) Moelle épiniè pinière 5HT1,7 (+) 5HT2,3 Aigu (-) Moelle épiniè pinière 5HT1,7 (+) 5HT2,3 Chronique Douleurs chroniques : Up-régulation des récepteurs 5HT2 et 5HT3 = Renforcement de la douleur Down-régulation des récepteurs 5HT1 et 5HT7 = Réduction de la douleur Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 48 Les approches combinées Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 49 Approches combinées Exemples d’études précliniques avec résultats favorables : Morphine + gabapentin (Matthews & Dickenson, 2002), Morphine + amitriptyline (Luccarini et al., 2004), Morphine + kétamine (antagoniste NMDA) (Pelissier et al.,2003) Mais… une polypharmacie complexe, combinaison d’effets indésirables, pharmacocinétique complexe, interactions pharmacologiques… Haut taux de décrochage thérapeutique dans les études cliniques préliminaires Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 50 Tramadol (1978) deux activités pharmacologiques dans une seule molécule TRAMADOL Composé parent : inhibition de la recapture de NA (et 5-HT) O-DESMETHYLTRAMADOL Métabolite : Agoniste opiacé intermédiaire 51 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur Opiacés AINSs Antiépileptiques Antidépresseurs Comb. opiacés / inh. recapture monoam Douleur aigue Douleur = symptôme Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur Douleur chronique Douleur = maladie 52 53 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur Ne w Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur fo r2 01 4? ? 54 55 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur L’arsenal thérapeutique de la prise en charge pharmacologique de la douleur chronique Take-home message La douleur aigue est traitée avec des substances dont les cibles sont constitutives à l’organisme La douleur chronique est traitée avec des substances dont les cibles sont régulées par cette maladie. Ces régulations diffèrent entre les patients, et les traitements sont donc variables. Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 56 Antidepressants and pain management Contra-indications / interactions / toxicity Caution with atropinic like effects (! glaucoma, cognitive deficits, prostate, constipation) Caution when combined with other sedative drugs, in particular other antidepressants Risk of serotonin syndrome (excess 5HT activity : fever, hyperthermia, tachycardia, flush, hyperactivity, confusion, delirium, tremor, convulsion). Interaction with Setron-drugs (5HT3 antagonists) used for nausea or Tryptans (5HT1B/D agonists) used for migraine Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 57 Putative future new classes of analgesics original mechanisms : Agonists & antagonists of Transient receptor potential channels (TRP) (capsaicin) Sodium channel blockers (Ralfinamide) Potassium channels openers (KCNQ channels) (Retigabine) Neuropeptide agonists (somatostatin, calcitonin) & antagonists (substance P) Metabotropic glutamate receptor modulators Ionotropic glutamate receptor modulators Cannabinoid receptor antagonists Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 58 Pharmacology and treatment of neuropathic pains Troels et al., Current Opinion in Neurology 2009, 22:467–474 Emmanuel Hermans - 2013 – Pharmacologie de la douleur 59