Introduction à la pharmacocinétique - Biostat
Transcription
Introduction à la pharmacocinétique - Biostat
Introduction à la pharmacocinétique Disponible sur le site http://physiologie.envt.fr/spip/spip.php?article117 Céline Laffont [email protected] Fév. 2011 Essais cliniques classiques Boîte noire Effets Médicament Schéma Posologique : - dose - voie d’adm. - formulation - fréquence - durée du traitement... Pharmacodynamie (PD) Exemples: Digoxine: 0.1-0.25 mg 1x/j Morphine: 10-50 mg jusqu’à 6x /j 2 Conc. plasma Concentrations circulantes (Sang, Plasma) Médicament Effets site d’action (biophase) Effets temps Schéma Posologique : - dose - voie d’adm. - formulation - fréquence - durée du traitement... temps Effets Pharmacocinétique Relation (PK) PK/PD Concentration3 élimination absorption Conc. plasma Effets site d’action (biophase) Médicament temps Schéma distribution Posologique : - dose Autres tissus - voie d’adm. - formulation - fréquence - durée du traitement... Pharmacocinétique (PK) temps Effets Relation PK/PD Concentration Définitions La PK est l’étude de l’exposition de l’organisme au médicament en vue d’étudier ses relations avec les effets du médicament (PK/PD) La PK est l’étude de la cinétique de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de l’excrétion des médicaments 5 Définitions Pharmacodynamie Pharmacocinétique Action du médicament sur l’organisme Action de l’organisme sur le médicament 6 Les étapes pharmacocinétiques DOSE - Absorption - Distribution - Métabolisme - Excrétion CONCENTRATIONS EFFETS Importantes pour comprendre les effets du médicament et pour améliorer son utilisation (optimiser schéma posologique) 7 Les étapes pharmacocinétiques DOSE - - Absorption - Distribution - Métabolisme - Excrétion CONCENTRATIONS Age, poids, sexe, ethnie… Génétique (polymorphismes CYP2D6,CYP2C19) Environnement (tabagisme, alimentation) Physiopathologie (insuffisance rénale, hépatique …) Co-administration de médicaments Formulation EFFETS Source de variabilité inter- et intra-individuelle car influencées par de nombreux facteurs 8 Les étapes pharmacocinétiques ABSORPTION 9 Absorption Se réfère ici à l’absorption « systémique » Etapes du devenir du médicament qui conduisent le produit administré de son site d’administration jusqu’à la circulation générale (sang) Comprend: Absorption sensu stricto Effets de premier passage (ex: foie et intestins pour la voie orale) 10 Voies d’administration Intravasculaires: (Intra-artérielle) Intraveineuse Extravasculaires: Orale +++ Intramusculaire Sous-cutanée Percutanée Rectale Sublinguale Nasale Pulmonaire… Absorption par voie orale Formulation (comprimé, gélule) Désintégration Veine porte Dissolution FOIE Entérocytes Absorption Intestin pH basique flore Estomac pH acide Vidange gastrique Transit intestinal 12 Absorption par voie orale Théorie de l’influence du pH ESTOMAC INTESTIN pH Acide (1.5 – 7) Basique (6.2 – 7.5) Acide faible Absorption Non ionisé Ionisé + Base faible Absorption Ionisé + +++ Non ionisé +++ => En pratique, absorption intestinale des médicaments 13 Absorption par voie orale Formulation (comprimé, gélule) Désintégration Veine porte Dissolution FOIE Entérocytes Absorption Intestin pH basique flore Estomac pH acide Vidange gastrique Transit intestinal 14 Mécanismes d’absorption Voies paracellulaire et transcellulaire Lumière intestinale Jonctions serrées Sang 15 Mécanismes d’absorption Voies paracellulaire et transcellulaire Voie paracellulaire Lumière intestinale Voie transcellulaire Transporteurs Sang 16 Mécanismes d’absorption Passage transmembranaire Diffusion passive • Selon un gradient • Non spécifique • Pas de compétition • Pas de saturation • LOI DE FICK Diffusion passive facilitée Transport actif • Selon un gradient • Selon ou contre un • Protéine de transport gradient • Saturable • Saturable • Spécifique • Spécifique • Compétition • Compétition +++ Ex: pénicilline • Énergie +++ Ex: transport AA, P-gp dQ = D.Kp.S/E.(C1-C2) dt C1 C2 S A N G C1 C2 S A N G C1 ATP C2 S A N G 17 Absorption par voie orale Bilan des facteurs influençant l’absorption Caractéristiques du médicament: Solubilité dans fluides gastrointestinaux Lipophilicité (coefficient de partage octanol/eau) Degré d’ionisation (pKa) Poids moléculaire Stabilité Substrat de transporteurs (P-gp) Formulation Caractéristiques de l’individu: pH digestif Vitesse de vidange gastrique, transit Prise d’aliments Prise concomitante de médicaments Débit sanguin 18 Absorption par voie orale Effet de premier passage 100% dose Exemple 60% 50% 10% 40% 10% Premier passage intestinal 40% Premier passage hépatique 19 Biodisponibilité (F) Fraction de la dose de médicament administré qui parvient à la circulation générale et la vitesse avec laquelle elle y parvient Dans l’exemple précédent, F=10% 20 Biodisponibilité pour la voie orale fabs FG FH F EG EH F = fabs x FG x FH = fabs x (1-EG) x (1-EH) 21 Biodisponibilité pour la voie orale F = fabs x FG x FH Exemple 60% 50% 10% 10% 10% 40% 40% F = 0.6 x 0.83 x 0.2 = 0.1 22 Biodisponibilité et variabilité interindividuelle La biodisponibilité peut être une source majeure de variabilité interindividuelle quant à l’exposition au médicament Ex: biodisponibilité hépatique FH=1-EH EH varie de 1 à 5% => FH varie de ?95 à 99% EH varie de 95 à 99% => FH varie de ?1 à 5% S’applique principalement à la voie orale 23 Biodisponibilité et variabilité interindividuelle CV (%) 100 75 50 25 0 0 25 50 75 100 125 150 Hellriegel et al, 1996 Clin. Pharmacol. Ther F% 24 Biodisponibilité et variabilité interindividuelle Sur-exposition (effets indésirables) Exposition moyenne AUC ou concentrations I.V. p.o. Seuil thérapeutique p.o. Dose Seuil toxique 1 Sous-exposition (échec thérapeutique, résistance) 5 Dose x 5 25 Biodisponibilité absolue Voie IV (voie de référence): F=100% Voie extravasculaire (EV): AUC = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques 26 Biodisponibilité relative Comparaison de 2 voies d’administration Comparaison de 2 formulations (bioéquivalence pour mise sur le marché de générique) AUC = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques 27 Biodisponibilité Notion de vitesse 1 2 3 Concentration Fraction biodisponible identique 3 Seuil toxique FENETRE THERAPEUTIQUE 2 Seuil thérapeutique 1 Temps 28 Biodisponibilité Notion de vitesse ANTIBIOTIQUES Importance de la vitesse d’absorption Fluoroquinolones Aminoglycosides Beta-lactamines 29 Les étapes pharmacocinétiques ABSORPTION DISTRIBUTION 30 Distribution Répartition du produit administré dans l’organisme à partir de la circulation générale 31 Distribution: Concentration plasmatique vs sanguine Eau plasma Protéines Composées organiques ou inorganiques Sang Erythrocytes Thrombocytes Hématocrite 40 - 45 % Leucocytes Concentration sanguine ≠ concentration plasmatique Concentration sanguine Ratio sang/plasma= Concentration plasmatique 32 Distribution: Liaison aux protéines plasmatiques Distribution Ctotal= Cunbound +Cbound Effet Cunbound Cbound Alb. compartiment vasculaire Elimination excrétion, métabolisme 33 Distribution: Liaison aux protéines plasmatiques Cbound C bound Bmax × Cu = K d + Cu Bmax= capacité de fixation (=nbre sites sur protéine x conc. protéine) Bmax Bmax/2 Kd= conc. médicament capable de fixer ½ sites de liaison (1/2 Bmax). Inversement proportionnel à l’affinité Kd Cu 34 Distribution: Liaison aux protéines plasmatiques Bmax × C u C tot = C u + K d + Cu Cu 1 fu = = C tot 1 + Bmax K d + Cu Le Le plus plus souvent souvent C Cuu << << Kd Kd :: 1 Kd fu = = = cte Bmax Bmax + Kd 1+ Kd Cbound Bmax Bmax/2 Kd Cu 35 Distribution: Liaison aux protéines plasmatiques Bmax × C u C tot = C u + K d + Cu Cu 1 fu = = C tot 1 + Bmax K d + Cu 36 Distribution: Liaison aux protéines plasmatiques Protéines impliquées Protéines Concentration moyenne (g/L) • Albumine • α1-glycoprotéine acide • Lipoprotéines LDL HDL VLDL Albumine 40 0.6 Saturable 4.2 3.6 1.2 Non saturable bases faibles neutres α1-glycoprot. acides faibles bases faibles 1 à 4 sites 1 site forte affinité forte affinité 37 Distribution: Liaison aux protéines plasmatiques Plasma Alb . tissus Bmax2 Bmax Cbound Cu Kd Cbound Cu Prottissus Kd2 Seule la fraction libre va être distribuée Distribution réversible 38 Distribution: Liaison aux protéines plasmatiques Plasma Alb . Cbound tissus Cu Cu Prottissus + Alb .+ Alb . Cbound Ybound Yu Médicament Y Compétiteur Interaction Médicamenteuse? 39 Distribution: Liaison aux protéines plasmatiques Cu fu = Ctot ? http://www.icp.org.nz/icp_t10.html La très grande majorité des médicaments Effet 1.0 0.5 0.2 Ctot fu = 0.2 fu = 0.4 Cu Time Ajout compétiteur Pas d’ajustement pour modification de fu Ne pas compenser la baisse de 40 Ctot : surdosage ! Distribution Volume de distribution Constante de proportionnalité entre la quantité de substance présente dans l’organisme et la concentration plasmatique Volume = Quantité dans l’organisme au temps t Concentration plasmatique au temps t 41 Distribution Volume de distribution Exemples de volumes de distribution Ibuprofène Gentamicine (ECF) Antipyrine (TBW) Diazepam Digoxine Azithromycine Amiodarone 0.15 L/kg 0.25 L/kg 0.60 L/kg 1.1 L/kg 7.3 L/kg 31 L/kg 70 L/kg 42 Distribution Volume de distribution Volumes des fluides corporels : L / kg plasma eau extracellulaire 0.05 0.2 eau corporelle 0.6 Le volume de distribution est un volume virtuel 43 Volume de distribution Bécher Bécher + charbon activé (adsorbe les molécules) (de 2 litres) Dose = 20 mg Dose = 20 mg Cp = 10 mg/L Cp = 2 mg/L n=10 n=2 «plasma» = 1 L «tissu» = 1 L n=18 n=10 n=8 Vd = 2 L n=8 Vd = 10 L Distribution Volume de distribution Indique la proportion de médicament hors plasma Quantité dans l’organisme au temps t Vd = Concentration plasmatique au temps t Vplasma = Vd Vplasma = Quantité dans le plasma au temps t Concentration plasmatique au temps t Quantité dans l’organisme au temps t Quantité dans le plasma au temps t Intoxication: Plus Vd est élevé, moins la dialyse est efficace 45 Distribution Volume de distribution Relation avec volumes physiologiques A l’équilibre (Cu,plasma=Cu,tissus) : Vd= Vplasma + fu fuT x VTissus Donc: Vd= Vplasma + Vextraplasma Distribution dépend de: fu, fuT Transport à travers les membranes Débit sanguin de l’organe Taille de l’organe 46 Distribution Volume de distribution QTOT = Qplasma + Qtissus Cplasma x Vd = Cplasma x Vplasma + CTissus x VTissus CTissus Vd = Vplasma + CPlasma Cu, plasma Equilibre x VTissus Cu,plasma = Cu,Tissus fu,plasma = C Plasma Cu, tissus fu,tissus = C Tissus Vd= Vplasma + fu fuT x VTissus 47 Les étapes pharmacocinétiques ABSORPTION DISTRIBUTION ELIMINATION 48 Elimination Ensemble des processus qui permettent aux produits administrés de quitter l’organisme Excrétion Le produit administré est éliminé sous forme inchangée Excrétion biliaire, urinaire, salivaire, dans le lait … Métabolisme Ensemble des processus qui modifient les structures chimiques des produits administrés Essentiellement au niveau du foie, mais aussi intestins, poumons, sang, reins … 49 Quantification de l’élimination Notion de clairance (CL) Courbe des concentrations avec décroissance monoexponentielle 100 concentrations 90 80 Vitesse de décroissance des concentrations 70 60 50 40 30 20 10 0 0 20 40 60 80 vitesse élimination = CL C site d’élimination 100 temps 50 Clairance (CL) Définition CL = Vitesse élimination C site d’élimination Masse . Temps-1 = Masse . Volume-1 Dimension d’un débit : Volume.Temps-1 Seul paramètre quantifiant la capacité d’élimination du médicament par un organe ou l’organisme 51 Modèle de clairance ORGANE (ex : foie) cellule médicament médic. cellule Cu entrée Cu sortie cellule Débit de l’organe Q Elimination − Q C Csortie ) × ( organe entrée vitesse élimination = CL organe= C site d’élimination Centrée = Eorgane Clairance Modèle général Centrée − C sortie CL = Q × E = Q × Centrée E compris entre 0 et 1 => CLmax = Q Clairance totale: Q=débit sanguin cardiaque Centrée=conc. aortique approximée par conc. veine jugulaire Clairance d’un organe: Q=débit sanguin de l’organe Centrée=concentration artérielle pour reins Centrée= concentration veine porte pour le foie 53 Clairance organes Classification coefficients d’extraction Low (<0.3) Intermediate (0.3-0.7) High (>0.7) Hepatic extraction Paroxetine Diazepam Ibuprofen Sacylic acid Warfarin Aspirin Codeine Cyclosporine Nifedipine Ondansetrone Alprenolol Cocaine Morphine Nicotine Verapamil Renal extraction Amoxicillin Atenolol Digoxin Gentamicin Acyclovir Benzylpenicillin Ciprofloxacin Cimetidine Metformin p-aminohippuric acid Peniciclovir Adapté de Rowland et Tozer 2006 54 Clairance: classification Par entité d’élimination : Organisme : CL totale Organe : CL hépatique (CLH), CL rénale (CLR) CLTotale = CLrénale + CLextra-rénale (CLHH) Totale rénale extra-rénale Par mécanisme : Clairance métabolique (souvent CLH) Clairance d’excrétion (rénale, biliaire) Clairance sanguine vs plasmatique : CLplasma = CLsanguine x Ratiosang/plasma plasma sanguine sang/plasma 55 Calcul de la clairance Dose i.v. Information sur la biodisponibilité maximale pour la voie orale Conc. plasma AUC temps CL totale Dose I.V. = AUC plasma CLhépatique,plasma = CL tot − CLrénale Totalité urine CL rénale Qté totale urine = AUC plasma FH = 1 − E H = 1 − CL hépatique, sanguine Q hépatique, sanguine Métabolisme Hydrophilicité médicament Enzyme(s) Activité Métabolite de phase I Toxicité Enzyme(s) Métabolite de phase II 57 Métabolisme Réactions de Phase I Phase I: Modification de la structure de la molécule Oxydation Réduction Dé-alkylation Hydrolyses (estérases) e.g. enzymes CYP450 - microsomes Dé-alkylation Dé-alkylation Réduction Réduction MeO MeO R R O O N N O O Hydrolyses Hydrolyses O O OH OH Oxydation Oxydation 58 Métabolisme Réactions de Phase II Phase II: Ajout de groupements - conjugaison Glucuronidation (UGTs) Sulphoconjugaison Acétylation Conjugaison glutathione Methylation amino acid conjugation glycine, taurine, glutamine COOH ester glucuronidation OH ether glucuronidation e.g. sulphotransférases - cytosol sulphation NH2 acetylation sulphation/glucuronidation 59 Métabolisme Source de variabilité interindividuelle Métabolisme = enzymes Inhibition, induction, interactions médicamenteuses ... Influence des gènes, environnement Variabilité inter- et intra-individuelle % CYP 450 impliqués dans le métabolisme des médicaments CYP2C9 10% CYP3A 43% CYP2A6 2% CYP2C19 4% CYP1A2 6% CYP2D6 30% 60 Métabolisme Interaction médicamenteuse Médicament Médicament + CYP3A4 Inducteur CYP3A4 Métabolite Exposition au médicament Exposition au métabolite INDUCTION - CYP3A4 Substrat (compétiteur) ou inhibiteur CYP3A4 Métabolite Exposition au médicament Exposition au métabolite INHIBITION 61 Métabolisme Interaction médicamenteuse Médicament CYP3A4 Rénale Médicament CYP2D6 CYP2C9 Métabolite 1 Métabolite 2 Métabolite 3 Faible risque d’interaction médicamenteuse 62 Cycle entéro-hépatique 63 Elimination rénale Unité fonctionnelle=néphron Tubule proximal Tubule distal Glomérule Tubule collecteur Filtration Réabsorption (passive) Sécrétion (active) Anse de Henle 64 Elimination rénale Clairance rénale V excrétion rénale = V filtration + V sécrétion - V réabsorption V excrétion rénale V filtration V sécrétion - V réabsorption = + C C C CLR = CLfiltration + CLsécrétion - CLréabsorption 65 Elimination rénale Filtration glomérulaire Débits Débit sanguin rénal : 1200 mL/min pour les 2 reins (20-25 % débit cardiaque) Débit de Filtration Glomérulaire (DFG) : 125 mL/min Ultrafiltration Mécanisme passif Molécules de PM < 68000 Seule la fraction libre est filtrée CLR filtration = fu × DGF Note: Créatinine fu=1 et CL=CLR ≅ DGF 66 Elimination rénale Sécrétion tubulaire Tube contourné proximal (TCP) Acides faibles / bases faibles Mécanisme Transport actif ex: P-glycoprotéine et digoxine Processus saturable, phénomènes de compétition Applications : pénicilline et probénécide Pénicilline: 10% filtration, 90% sécrétion 67 Elimination rénale Réabsorption Tube contourné distal (TCD)+++ Molécules lipophiles Mécanisme Transport passif Influence du pH urinaire 68 Elimination rénale Réabsorption – influence pH urinaire L'alcalinisation urinaire peut être recommandée comme première mesure thérapeutique dans les intoxications avec l’aspirine CL de l’acide salicylique x 4 quand pH passe de 6 à 8. 69 Comment calculer les paramètres PK? ABSORPTION Voie d’adm. Dose Formulation… Prélèvements sanguins Profil des concentrations plasmatiques ELIMINATION Urine, fèces, bile… 70 Profils de concentrations plasmatiques Conc Voie intraveineuse : bolus décroissance mono-exponentielle temps 71 Profils de concentrations plasmatiques Ln(C) Voie intraveineuse : bolus décroissance mono-exponentielle élimination temps 72 Profils de concentrations plasmatiques Ln(C) Voie intraveineuse : bolus distribution + élimination décroissance bi-exponentielle élimination temps 73 Profils de concentrations plasmatiques http://www.icp.org.nz/icp_t1.html Ln(C) Voie intraveineuse (perfusion) C équilibre décroissance bi-exponentielle Durée de la perfusion temps 74 Profils de concentrations plasmatiques Ln(C) absorption Voie extravasculaire Formulation 1 Formulation 2 distribution + élimination Cmax Cmax élimination Tmax Tmax temps 75 Profils de concentrations Temps de demi-vie Ln(C) distribution + élimination élimination 20 10 t1/2 temps 76 Profils de concentrations Temps de demi-vie Cas d’une décroissance mono-exponentielle concentrations Log (concentrations) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 100 20 10 1 0,1 0 20 40 60 temps 80 100 0 20 40 T1/2 60 80 100 temps 77 Temps de demi-vie Définition Temps nécessaire pour diviser par 2 les concentrations plasmatiques lorsque l’équilibre de distribution est atteint 78 Temps de demi-vie: paramètre hybride de distribution et d’élimination t1/2 V = 10 L CL = 2 L/h t1/2 = 3.5 h ln(2) × V = CL (organisme=1 compartiment) V = 20 L CL = 4 L/ h t1/2 = 3.5 h Même temps de demi-vie mais la capacité d’élimination du système (clairance) est 2 fois plus grande 79 Intérêt du temps de ½ vie Prédire le temps nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre (steady-state) lors d’une perfusion ou de prises répétées Prédire l’accumulation après prises répétées Rinf Css = CL Temps d’atteinte du SS dépend seulement du temps de demi-vie (5x t½ => 97% Css) 80 Paramètres PK Etapes Paramètres PK 1 - Absorption 1 - Biodisponibilité 2 - Distribution 2 - Volume de distribution, % de liaison aux protéines plasmatiques 3 - Métabolisme 3,4 - Clairance 4 - Excrétion/Elimination 2,4 – Temps de demi-vie 81 Utilisation des paramètres pharmacocinétiques pour le choix rationnel d’une dose Définition d’une exposition cible 25 Concentrations (ng/mL) 20 FENETRE D’INTERET 15 10 5 0 0 24 48 72 96 120 144 168 Temps (h) Exposition Effets 83 Définition d’une exposition cible 25 Concentrations (ng/mL) 20 FENETRE D’INTERET 15 10 5 0 0 24 48 72 96 120 144 168 Temps (h) Posologie Exposition Effets 84 Définition d’une exposition cible 25 Concentrations (ng/mL) 20 FENETRE D’INTERET 15 10 5 Aire sous la courbe des concentrations = AUC 0 0 24 48 72 96 120 144 168 Temps (h) Posologie Exposition Effets 85 Définition d’une exposition cible 25 Concentrations (ng/mL) 20 Concentration moyenne 15 10 5 0 0 24 48 72 96 120 144 168 Temps (h) Posologie Exposition Effets 86 Utilisation de ces paramètres pour définir un schéma posologique http://www.icp.org.nz/icp_t1.html Dose = Dose = Clairance Biodisponibilité × AUC cible Capacités d’épuration Entrée dans l’organisme × Exposition cible Façon rationnelle de déterminer une dose 87 Utilisation de ces paramètres pour définir un schéma posologique Dose/ unité temps = Clairance Biodisponibilité × Conc. moyenne cible Propriétés Propriétés pharmacocinétiques pharmacodynamiques 88 Intérêt de la pharmacocinétique au cours du développement du médicament Développement du médicament Extrapolation in vitro/in vivo La PK fait partie du cahier des charges e.g. Bonne absorption par voie orale Cultures cellulaires Caco-2 Pas ou peu d’effet de premier passage hépatique (bonne biodisponibilité orale) Microsomes, hépatocytes =>CL H Pas ou peu d’interactions médicamenteuses (ex: due à métabolisme exclusif par le CYP3A4 ) Passage BHE si destiné au SNC (substrat P-gp?) 90 Développement du médicament Etudes chez l’animal et in vitro Toxicocinétique chez l’animal (dose unique, répétée) Identification des voies d’élimination (excretion balance), distribution tissulaire, absorption Identification des métabolites, recherche interactions médicamenteuses in vitro Détermination fu, ratio sang/plasma 91 Développement du médicament Phase I (volontaires sains sauf cancérologie) Etudes PK dose unique/répétée pour recherche dose maximale tolérée Etude i.v. éventuelle pour détermination de la biodisponibilité absolue Identification des voies d’élimination/métabolisme (excretion balance) Etudes population spéciales (insuffisants rénaux/ hépatiques, métaboliseurs lents) Etudes d’interaction médicamenteuse/ effet de la prise alimentaire 92 Etudes PK/PD si applicable Développement du médicament Phase II-III (patients) Etudes PK/PD pour documenter la PK et la relation PK/PD chez le patient: recherche de la dose optimale Analyse avec la méthodologie de « population » (« PK/PD de population ») pour documenter la variabilité inter-individuelle d’origine PK et PD et tenter d’expliquer cette variabilité à l’aide de covariables => objectif: proposer d’éventuels ajustements 93 de posologie