PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK

Transcription

PHARMACOCINETIQUE
Détermination des paramètres PK:
approches descriptives / modélisation
PK quantitative
PK
administration
cible
pharmacologique
DETERMINATION DES DIFFERENTS
PARAMETRES
PHARMACOCINETIQUES
« A-D-M-E »
• Absorption orale (si forme per os)
Biodisponibilité orale.
• Niveau d’exposition
AUC, Cmax.
• Distribution
Volume de distribution (Vd).
• Elimination (métabolisme + excrétion)
Clairance (Cl), demi-vie (t1/2).
PARAMETRES
PHARMACOCINETIQUES
PHARMACOCINETIQUE
PHARMACODYNAMIE
Cmax, AUC: niveau d’exposition à la drogue.
Amplitude de l’effet pharmaco
Cmax
t1/2: temps de rémanence dans l ’organisme
Durée de l’effet pharmaco
AUC
Tmax
t1/2
Tmax: délai d’atteinte de la Cmax
Délai d ’atteinte de l’effet pharmaco
PARAMETRES
PHARMACOCINETIQUES
• C circulantes usuelles (index théra)
• T1/2
• Tmax
• Vd
• Biodisponibilité orale
• ….
PARAMETRES
PHARMACOCINETIQUES
Pharmacocinétique descriptive (non compartimentale)
⌦ équations mathématiques simples permettant
approche descriptive des phénomènes.
Modélisation pharmacocinétique
⌦ établissement de modèles mathématiques
complexes permettant description de phénomènes
dynamiques.
PK Descriptive vs Modélisation
?
Pharmacocinétique descriptive
Variabilité physiopathologique
Interactions médicamenteuses
Études prédictives
Modélisation
PK réglementaire (AMM)
Etudes de population
Pilotage des posologies
PK descriptive
(« modèle-indépendante », « non-compartimentale »)
Recueil des données cinétiques
Cmax
Index
théra
T1/2
AUC
Approche observationelle (graphique)
• Cmax ?
• Tmax ?
• Exposition ?
• Demi-vie d’élimination ?
Tmax
A postériori!
Description des phénomènes PK
Corrélation à la pharmacodynamie
Suivi Thérapeutique hospitalier
• DETERMINATION DE L ’EXPOSITION PLASMATIQUE (= SSC, AUC)
⌦ Cmax: ne rend pas toujours compte du véritable
niveau d’exposition!
⌦ AUC: plus significatif.
• DETERMINATION DE L ’EXPOSITION PLASMATIQUE (= SSC, AUC)
∞
C (ug/ml)
SSC 0 → ∞ = ∫ C × dt
0
∞
0
TEMPS (min.)
• DETERMINATION DE LA SSC: « METHODE DES TRAPEZES »
C (ug/ml)
1
(C0 + C1)
=
× (t1 − t0)
2
2
(C1 + C2)
=
× (t2 − t1)
2
3
(C2 + C3)
=
× (t3 − t2)
2
C0
C1
C2
C3
2
1
t0
t1
3
t2
t3
TEMPS (min.)
• SOMME DE TOUTES LES SURFACES DES TRAPEZES :
(Ci + Ci + 1)
SSC 0 → t = ∑
× (ti + 1 − ti)
2
i =0
n −1
Cn
(Ci + Ci + 1)
SSC 0 → ∞ = ∑
× (ti + 1 − ti) +
ke
2
i =0
n −1
SSC=AUC: permet d ’apprécier le degré d’exposition
de l ’organisme à un xénobiotique.
100
90
0
0,5
1
1,5
2
3
4
6
8
10
12
80
conc plasmatiques (µmol)
Temps (H)
Comprimé
C.(µ mol/L)
0
66
90
95
91,5
77
62,5
39,6
25
15,8
9,95
n −1
SSC 0 → t = ∑
70
i =0
60
(Ci + Ci + 1)
× (ti + 1 − ti)
2
50
40
30
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12
14
temps (h)
(Ci + Ci + 1)
× (ti + 1 − ti)
2
(66 + 0)
2
x (0.5 - 0) = 66
(39.6 + 62.5)
2
x (6 - 4) = 102.1
0
0,5
1
1,5
2
3
4
6
8
10
12
Comprimé
C.(µ mol/L)
0
66
90
95
91,5
77
62,5
39,6
25
15,8
9,95
somme=
AUC
(µ mol.h/L)
0
16,5
39
46,25
46,625
84,25
69,75
102,1
64,6
40,8
25,75
535,6
100
90
80
conc plasmatiques (µmol)
Temps (H)
70
60
50
40
AUC =
535 µmol.h/l
30
20
10
0
0
2
4
6
8
temps (h)
10
12
14
• DETERMINATION DES NIVEAUX D ’EXPOSITION
Ex: comparaison de deux formes galéniques
100
90
0
0,5
1
1,5
2
3
4
6
8
10
12
comprimé LP
C.(µ mol/L)
0
42
55
63
71
75
72
62
53
46
40
forme
L.P.
80
concentrations (µmol)
Temps (H)
Comprimé
C.(µ mol/L)
0
66
90
95
91,5
77
62,5
39,6
25
15,8
9,95
70
60
forme
normale
50
40
30
20
10
0
0
2
4
6
8
temps (h)
10
12
14
Temps (H)
0
0,5
1
1,5
2
3
4
6
8
10
12
Comprimé
C.(µ mol/L)
0
66
90
95
91,5
77
62,5
39,6
25
15,8
9,95
somme=
AUC
(µ mol.h/L)
0
16,5
39
46,25
46,625
84,25
69,75
102,1
64,6
40,8
25,75
535,6
Comprimé LP
C.(µ mol/L)
0
42
55
63
71
75
72
62
53
46
40
AUC LP
(µ mol.h/L)
0
10,5
24,25
29,5
33,5
73
73,5
134
115
99
86
678,25
0
0,5
1
1,5
2
3
4
6
8
10
12
IV
C.(µ mol/L)
0
66
90
95
91,5
77
62,5
39,6
25
15,8
9,95
AUC
(µ mol.h/L)
0
16,5
39
46,25
46,625
84,25
69,75
102,1
64,6
40,8
25,75
Comprimé LP
C.(µ mol/L)
0
42
55
63
71
75
72
62
53
46
40
AUC LP
(µ mol.h/L)
0
10,5
24,25
29,5
33,5
73
73,5
134
115
99
86
100
90
forme
L.P.
80
Temps (H)
70
60
forme
normale
50
40
30
10
0
0
somme=
535,625
678,25
678 µmol.h/l
535 µmol.h/l
20
2
4
6
8
temps (h)
La forme LP induit une exposition de +27% vs forme normale!
10
12
14
• DETERMINATION DE LA BIODISPONIBILITE
c
c
Per os
I.V.
AUC
t
E=
AUC
AUC (oral)
AUC (IV)
Biodisponibilité orale!
t
• DETERMINATION DE LA BIODISPONIBILITE
Ex: comparaison de deux formes: I.V vs oral
180
0
0,25
0,5
1
1,5
2
3
4
6
8
10
12
AUC
(µ mol.h/L)
0
19,7
38,2
70,7
64,575
58,375
97,5
78,5
117
70
40,8
25,75
Comprimé LP
C.(µ mol/L)
0
25
42
55
63
71
75
70
57
43,8
35,4
26,8
AUC LP
(µ mol.h/L)
0
10,5
24,25
29,5
33,5
73
72,5
127
100,8
79,2
62,2
160
I.V.
140
Temps (H)
IV
C.(µ mol/L)
0
157,6
148
134,8
123,5
110
85
72
45
25
15,8
9,95
120
100
80
60
40
20
0
0
somme=
681,1
2
612,45
Biodisponibilité orale =
forme
orale
4
6
8
temps (h)
612
681
= 89%
10
12
14
140
40
120
35
30
100
Plasma conc (ng/ml)
Plasma conc (ng/ml)
• DETERMINATION DE LA DEMI-VIE D ’ELIMINATION (= T1/2)
80
60
40
T1/2=4.5-3.1=1.4 h
25
20
15
10
20
5
0
0
0
1
2
3
4
5
6
Time (h)
Demi-vie: permet de quantifier la rémanence
d ’un xénobiotique dans l ’organisme.
0
1
2
3
Time (h)
4
5
6
• DETERMINATION DE LA DEMI-VIE D ’ELIMINATION (= T1/2)
• Demi-vies plasmatiques très variables selon les xénobiotiques:
- Adénosine: 10 secondes
- 5-FU: 15 minutes
- Trastuzumab: 25 jours
- Amiodarone: 50 jours
• DETERMINATION DU VOLUME DE DISTRIBUTION
c
C0
I.V. Dose D
D
Vd =
C0
t
Volume de distribution: permet d ’apprécier la diffusion
Si Vd > 1 l/kg: forte diffusion!
• DETERMINATION DE LA CLAIRANCE.
Dose D
Cl =
D
AUC
AUC
Cl =
FxD
AUC
(F= biodisponibilité)
Clairance: permet de quantifier la capacité
de l ’organisme à éliminer un xénobiotique.
Administration
orale
• DETERMINATION NON-GRAPHIQUE DE LA DEMI-VIE D ’ELIMINATION.
t1/2 =
Demi-vie: permet de quantifier la rémanence
Ln2 x Vd
Cl
PK descriptive (modèle-indépendante)
Les paramètres PK permettent de calculer les
concentrations circulantes pour une dose donnée!
Cinétiques linéaires.
Cinétiques stationnaires.
• ADMINISTRATIONS REITEREES (per os)
5
4,5
4
Cmoy
conc (mg/ml)
3,5
3
2,5
FxD
= Cl x Cmoy
τ
2
1,5
1
0,5
0
0
12
24
36
48
60
72
84
1
x
Cmoy =
Cl
96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216
temps (h)
Intervalle de prise τ
C au plateau sont:
- proportionnelles à D et à biodisponibilité F
- inversement proportionnelles à intervalle et clairance.
FxD
τ
LINEARITE PHARMACOCINETIQUE?
dose D x 2
dose D
AUC
AUC x 2
Proportionnalité doses / exposition plasmatique?
c
Dx2
D
AUC
AUC x4
t
t
Ex: doublement de la dose induit exposition >>x2!
Risque: saturation des processus d’élimination!
+ impact fonctions hépatiques/rénales…
Traduit un dépassemement des fonctions d’élimination
de l’organisme!
• Cinétiques non linéaires: phénytoïne (saturation biotransfo hépatique), MTX,
pénicillines (saturation élimination rénale)……
Ex: Concentrations plasmatiques phénytoïne (Di-Hydan®) en fonction des doses.
50
phenytoine (µg/L)
40
Saturation
du cyp2C9
30
20
Zone
théra
10
0
0
100
200
300
mg daily dose
400
500
c
c
Dx3
D
AUC
AUC x2
t
Risque: saturation des processus résorption
Implication transport actif?
Ex: triplement dose induit exposition <x3!
t
• Cinétiques non linéaires.
Ex: Concentrations circulantes acide ascorbique en fonction des doses de vit.C.
2500
Saturation
transport
actif digestif
2000
Cmax
1500
1000
500
0
0
2
4
6
Dose (g)
8
10
12
PK descriptive
STATIONNARITE PHARMACOCINETIQUE?
J1+n
J1
dose D
dose D
εἶναι γὰρ ἓν τὸ σοφόν,
ἐπίστασθαι γνώµην,
« on ne se baigne jamais deux fois dans le même fleuve »
Héraclite d’Ephèse
(544-480 av J.C.)
PK descriptive
J1+n
J1
dose D
dose D
AUC
AUC
Une même dose conduit-elle aux mêmes expositions?
Risque:
variations endogènes (physio-pathologiques)
variations exogènes (interactions, co-médications)
phénomènes d’auto-induction ou auto-inhibition métabolique
PK descriptive
5
5
4,5
4,5
4
4
3,5
3,5
conc (mg/ml)
conc (mg/ml)
La prise répétée d’un médicament ne conduit pas à un état d’équilibre.
3
2,5
2
3
2,5
2
1,5
1,5
1
1
0,5
0,5
0
0
0
12
24
36
48
60
72
84
96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216
temps (h)
stationnaire
0
12
24
36
48
60
72
84
96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216
temps (h)
Non stationnaire
NOTION DE MODELE
Interprétation à l ’aide de modèles mathématiques
+/- complexes.
Modèle:
« Expression mathématique décrivant la réponse
d ’un système pour une entrée donnée ».
NOTION DE MODELE
E
modèle
S
Dose
Modèle
PK
Conc.
NOTION DE MODELE
⌦ Approche compartimentale.
L’organisme est considéré comme une succession de compartiments dans
lesquels le médicament se distribue et diffuse de l’un à l ’autre.
Modèles physiologiques: longtemps trop complexes! Approche théorique
simplifiée: « cinétique compartimentale ».
Modèles physiologiques (PBPK): traités par nouveaux calculateurs et supports
logiciels, renouveau d’intérêt en PK non-clinique!
NOTION DE MODELE
⌦ PBPK: physiologically-based pharmacokinetics.
Permet le lien entre les paramètres in vitro/in silico et les paramètres in vivo sur
des bases physiologiques (débit de perfusion des organes, poids des organes,
etc…).
Doit permettre de simuler et prédire les taux circulants pour une dose déterminée
chez l’homme avant l’administration en phase-I.
- débits sanguins des organes (Q).
- coef de partage sang/tissu (Kp).
- métabolisme in vitro (Vmax, Km…).
….
Données de la littérature
Expérimentations in vitro
Early ADMET
NOTION DE MODELE
⌦ PBPK: physiologically-based pharmacokinetics.
Qcoeur
Kpcoeur
Qtissus
Kptissus
C (ug/ml)
Qmuscles
Kpmuscles
Qahépatique
TEMPS (min.)
Kpfoie
Vmax Km
C (ug/ml)
Qveine porte
TEMPS (min.)
NOTION DE MODELE
L’organisme est considéré comme une succession de compartiments dans
lesquels le médicament se distribue et diffuse de l’un à l ’autre.
La plupart du temps: modèle mono, bi ou tri-compartimental.
dose
Ka
dose
dose
Ka
Ka
K12
K21
1
Kel
2
Kel
Compartiment
central
K12
K13
3
K31
K21
1
Kel
Compartiment
périphérique
2
NOTION DE MODELE
dose
Ka
K12
K21
1
2
Kel
Constante de transfert (K): relie la vitesse de variation de la concentration C dans
un compartiment donné.
La diffusion d ’un médicament à travers une membrane biologique est décrite par
une équation de type exponentiel.
Les équations décrivant la cinétique d ’un médicament sont des sommes
d ’exponentielles (Ct=Ae-αt + Be-βt +...) dans lesquelles les constantes quantifient
les vitesses de résorption, de transfert entre les compartiments et d’élimination.
NOTION DE MODELE
dose
Ka
K12
K21
1
2
Kel
Comment choisir le modèle adapté (mono, bi, tri…. Compartiments)?
- Estimation graphique: allure du profil cinétique (échelle semi-log)!
- Nombre de prélèvements (observations) disponibles peut biaiser estimation!
- Modèles trop complexes (>3 compartiments): problème d ’identification des
paramètres!
NOTION DE MODELE
⌦ Modèle mono-compartimental (IV: Ka=1).
C
C
dose
Ka
Kel
C0
10
10
5
1
t
0
Ct=C0e-Kelt
t1/2 =
Ln2
Kel
AUC =
C0
Kel
Kel
0
Ln Ct= Ln C0 - Kelt
t
NOTION DE MODELE
⌦ Modèle bi-compartimental (IV).
Ka
semi-log!
C
C
dose
10
10
5
1
K12
K21
1
2
Kel
K21 =
Kel =
0
A.β+ B.α
A+B
α.β
K21
K12 = α + β – K21 - Kel
Ct=Ae-αt + Be-βt
t
t
0
t1/2 =
Ln2
β
A
AUC =
α
Cl =
+
D
A
α
+
B
β
B
β
PK COMPARTIMENTALE
• Ex: détermination compartimentale de la PK (modèle à 2 cpts)
70
conc (µg/ml)
59
40
25
18,6
15,1
10
8
6,6
5,2
4,2
3,4
60
50
conc (µg/ml)
temps (h)
0,08
0,25
0,50
0,75
1,00
1,50
2,00
2,50
3,00
3,50
4,00
40
30
20
10
0
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
temps (h)
3,00
3,50
4,00
4,50
PK COMPARTIMENTALE
Représentation semi-log
temps (h)
0,08
0,25
0,50
0,75
1,00
1,50
2,00
2,50
3,00
3,50
4,00
conc (µg/ml)
59
40
25
18,6
15,1
10
8
6,6
5,2
4,2
3,4
conc (µg/ml)
100
10
1
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
temps (h)
3,00
3,50
4,00
4,50
PK COMPARTIMENTALE
Extrapolation de la droite (temps de prélèvements tardifs): « feathering »
100
B
conc (µg/ml)
C expérimentale
C extrapolée10
1
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
temps (h)
3,00
3,50
4,00
4,50
PK COMPARTIMENTALE
Calcul C dif. (expérimentales (observées) - extrapolées): « feathering ».
temps (h)
0,08
0,25
0,50
0,75
1,00
1,50
2,00
2,50
3,00
3,50
4,00
C expéri
conc (µg/ml)
59
40
25
18,6
15,1
10
8
6,6
5,2
4,2
3,4
C extrapolée
Conc (µg/ml)
19
18
15
14
13
10
8
6,6
5,2
4,2
3,4
Différence
conc (µg/ml)
40
22
10
4,6
2,1
0
0
0
0
0
0
à reporter
Sur le
graphe
PK COMPARTIMENTALE
Cdif. reportées sur le graphique semi-log: « méthode des résidus »
A, B, α, β
100
A
Compartiment
2
conc (µg/ml)
B
β
10
α
1
0,00
0,50
1,00
Compartiment
1
1,50
2,00
2,50
temps (h)
3,00
3,50
4,00
4,50
PK COMPARTIMENTALE
70
60
A, B, α, β
conc (µg/ml)
50
Ct=Ae-αt + Be-βt
40
30
20
10
0
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
3,00
3,50
4,00
Calcul des
paramètres
PK!
4,50
temps (h)
Ln2
t1/2 =
β
A
AUC =
α
+
B
β
Cl =
D
A
α
+
B
β
PK COMPARTIMENTALE
• Ex: détermination compartimentale de la PK (modèle à 2 cpts – forme orale)
heures
0
20
40
60
80
1000
C1
pente
Ke
100
ng/ml
C2
10
pente
Ka
Ct= -C1.e-Kat + C2.e-Ket
1
100
PK COMPARTIMENTALE
• Support logiciel (Kinetica®, Kinetic Pro®, Kintool®, Topfit®, MathLab® ……)
NOTION DE MODELE: APPLICATIONS
Dose
Modèle
PK
Conc.
D3
Index
thérapeutique
D1
D2
temps
Prédiction de l’exposition en fonction de la dose!
NOTION DE MODELE
Dose
Modèle
PK
Index
thérapeutique
temps
Ciblage posologique!
Conc.
APPLICATION MODELISATION PK
f(D)
Ct = Ae-αt + Be-βt
D = [ξ] x Ct
Modèle permet de choisir dose D en fonction de
la concentration Ct que l ’on veut atteindre au temps t.
Si connaissance de Cmax ou exposition optimales: calcul de Dopt!
CIBLAGE POSOLOGIQUE
Variabilité PK
Inter-individuelle
Cible Théra
exposition
?
Dose standard: 2 Cps/jour
Risque de sortie
de zone thérapeutique!
CIBLAGE POSOLOGIQUE
Identification des paramètres PK
individuels
4 Cp/jour
Cible Théra
exposition
2 Cp/jour
Pt1:
Ct=A1e-α1t
+
B1e-β1t
Pt2: Ct=A2e-α2t + B2e-β2t
Pt3: Ct=A3e-α3t + B3e-β3t
Pt4: …………..
D = [ξ] x Ct
1/2 Cp/jour
1 Cp/jour
APPLICATION MODELISATION
⌦ SUPPORT PHARMACOCINETIQUE + PILOTAGE DES POSOLOGIES
MTX-HD & ostéosarcomes (Oncologie Médicale Adultes, CHU Timone).
• Adolescents, jeunes adultes.
• Exérèse chirurgicale + chimio (MTX).
• Pronostic très favorable si pas de métastases.
• Espérance de vie élevée, éviter chirurgie invalidante.
• Chimio néo-adjuvante: limiter acte chirurgical + éviter envahissement tumoral.
CHIMIO HAUTE DOSE
• Variabilité inter-individuelle: > 45% sur les clairances.
• HD: risque de saturation élimination rénale
cinétique non linéaire!
• HD: hors-AMM! Doses usuelles: 50-100 mg. MTX-HD: 30g!
• Risque +++ de décès toxiques si doses élevées sans support PK.
Exposition
Léthale
1.5
Toxique
Thérapeutique
1
Protocole
standard
Variabilité
interProtocole
individuelle standard
intensifié
Dose
Protocole
intensifié
+ PK
Infra
thérapeutique
☺
Dose standard
DECES
TOXIQUE!
40
plasma conc (µM)
35
patient1
patient2
30
patient3
25
20
15
10
ECHAPPEMENT
THERAPEUTIQUE!
5
0
0
5
10
15
20
time (h)
Perfusion 8 heures
Cible thérapeutique:
Cmax (= Cend : 8 heures)
Dose adaptées
40
patient1
DOSAGE
IDENTIFICATION
PARAMETRES
PK
INDIVIDUELS
plasma conc (µM)
35
patient2
30
patient3
25
20
15
10
5
0
0
5
10
15
20
time (h)
CALCUL
DOSE
ADAPTEE
standard
Adaptation
Perfusion 8 heures
Cible thérapeutique:
Cmax (= Cend : 8 heures)
Ex: PERFUSION I.V.
3 phases:
1. Accumulation
2. Equilibre
3. Décroissance.
t
3 phases:
1. Accumulation
2. Equilibre
3. Décroissance.
perfusion
V. perfusion vs V. élimination
(K0)
(Ke)
Ex: PERFUSION I.V.
3 phases:
1. Accumulation
2. Equilibre (Css)
3. Décroissance.
t
perfusion
- Concentration à l ’équilibre (=Css,
) = zone thérapeutique cible.
- Délai d ’atteinte Css: délai d ’obtention bénéfice thérapeutique.
Ex: PERFUSION I.V.
3 phases:
1. Accumulation
2. Equilibre (Css)
3. Décroissance.
t
perfusion
Délai d ’atteinte Css: 4 x demi-vie du médicament
Ex: Augmentin (acide clavulanique): t1/2 = 60 min,
Css atteinte à 60x4 = 240 min de perfusion continue.
PERFUSION I.V.
Ex: mise en place antibiothérapie probabiliste d’urgence
- AB1: t1/2 = 0.5 heures
- AB2: t1/2 = 3 heures
Obtention couverture antibiotique efficace:
- AB1: 0.5x4 = 2 heures OK.
- AB2: 3 x 4 = 12 heures risque vital?
PK peut orienter stratégie thérapeutique!
PERFUSION I.V.
Calcul délai d ’obtention Céq.
Modèle compartimental!
3 phases:
K0(K21 - α) (1-e -αt)
Ct =
V1 α (α-β)
1. Accumulation
2. Equilibre
3. Décroissance.
e- α(t-T)
perfusion
+
K0(β -K21) (1-e - β t)
V1 β (α-β)
t
e- β(t-T)
PERFUSION I.V.
Calcul délai d ’obtention Céq.
t
Fss =
Ct
= (...) = 1 - 0.5
t 1/2
= 1 - (0.5)n
Ceq
Etat d ’équilibre: Fss = 1 (t = ∞ !).
t = t1/2 x n
Css = 4 x T1/2
n
1
2
3
4
5
6
10
infini
Fss
0,5
0,75
0,87
0,94
0,97
0,98
0,99
1
PERFUSION I.V.
Ex: Antibio probabiliste des états septiques graves:
- B-lactamines (sulbactam): t1/2 = 8 heures chez le jeune
enfant.
- Si perfusion continue simple: Css à 8x4= 32 h.
Pronostic vital?
t
perfusion
PERFUSION I.V.
Dose perf/durée perf
Dose flash =
0.693/demi-vie
- Calcul dose de charge
Ceq. =
K0
Cl
=
K0
FLASH I.V.
Ke.V
Dose charge = V x Ceq =
=D/T
K0
Ke
ln2
t 1/2
3 phases:
Dose de charge
Atteinte immédiate
Css efficace
1. Accumulation
2. Equilibre
3. Décroissance.
t
perfusion
CONCLUSION:
INTERET PRATIQUE DE LA MODELISATION
Permet description des données cinétiques.
Comparaison des paramètres individuels.
Prédiction des données ⇒ évaluation de l ’incidence des schémas
posologiques, détermination posologie.
Piloter les stratégies d ’administration / formulation.
Tenir compte des paramètres PK individuels dans l ’administration des
médicaments.
Doses AMM: calculées à partir de populations sélectionnées de patients!
« un patient, une dose ».
Utile si pathologie lourde, médicament à index thérapeutique étroit.

PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK

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