6050101 SP Klinische Evidenz.qxd:SP

B. Braun Vascular Systems
Klinische Evidenz
SeQuent® Please
Einziger Paclitaxel freisetzender Ballonkatheter
mit klinischer Evidenz
Inhaltsverzeichnis
2
Hintergrund
3
Klinische Evidenz
8
Kernaussagen
15
Abstracts
17
Literatur
19
3
Hintergrund
Während der letzten zwanzig Jahre hat sich in der Behandlung der meisten Koronarstenosen die Implantation
eines Stents als Standardtherapie etabliert. Der signifikante Rückgang der In-Stent-Restenose (ISR) um 12 % wurde
durch aktive Beschichtungen mit dem Zellzyklusinhibitor
Sirolimus und dem zytostatischen Wirkstoff Paclitaxel
erreicht. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass jährlich
weltweit mehr als drei Millionen Stenteingriffe erfolgen,
führen selbst geringe Rezidivraten letztendlich zu mehreren
hunderttausend Folgeeingriffen pro Jahr. Noch immer stellt
die Behandlung der In-Stent-Restenose eine klinische Herausforderung dar.
Bei der Versorgung von In-Stent-Restenosen haben Therapieansätze wie die alleinige Angioplastie mit konventionellen
Ballons, die erneute Implantation von unbeschichteten
Metallstents, die Cutting-Balloon Angioplastie, die Rotablation sowie die Atherektomie zu unbefriedigenden und häufig auch widersprüchlichen Ergebnissen geführt.
Auch die Brachytherapie als möglicher Ansatz weist deutliche Nachteile auf. Die verzögerte Endothelialisierung die
mit möglichen Spätthrombosen einhergeht, hat eine Häufigkeit kardialer Ereignisse von bis zu 30 % nach 12 Monaten und einem Anstieg auf bis zu 50 % nach fünf Jahren
zur Folge. Verbunden mit dem erheblichen logistischen Aufwand in den Herzkatheterlaboren, gilt die Brachytherapie
nicht als viel versprechender Weg in die Zukunft.
Das Implantieren eines Medikamenten-beschichteten Stents
(DES – Drug-Eluting Stent) in ein restenosiertes Gefäß geht
mit einer erneuten Restenoserate von 14 – 22 % (1,2,3) einher. Dies scheint gegenüber den oben genannten Therapieansätzen vorteilig zu sein. Die breite Streuung der Ergebnisse und einige kardiale Spätereignisse lassen weiterhin
Raum für alternative Behandlungsformen. Das Entstehen
von Entzündungen und das Auftreten später Thrombosen
aufgrund der Polymerbeschichtung der DES ist weiterhin in
der Diskussion (4,5). Die Tatsache, dass die Stentstreben
eines DES die Gefäßwand nur zu ca. 15 % abdecken können,
führt zu einer inhomogenen Wirkstoffverteilung in der
Gefäßwand
Die Streben eines medikamentenbeschichteten Stents bewirken eine ungleichmäßige Wirkstoffverteilung. Ca.
85 % der Gefäßwand werden nicht
durch die Stentstreben abgedeckt. Dies
führt zu einer geringen Wirkstoffkonzentration im Gewebe.6
Homogene Wirkstoffverteilung mit der
SeQuent® Please Technologie.11
4
Hintergrund
Es gibt sicherlich keinen Grund, einen stenosierten Primärstent nochmals mit einem Stent zu behandeln. Eine Stentin-Stent Therapie ist auf Grund der zunehmenden Häufung
von Metall im behandelten Segment nicht wünschenswert.
Es ist denkbar, dass die unterschiedliche Flexibilität des
gestenteten und nicht gestenteten Gefäßabschnittes sich
nachteilig auf den Heilungsprozess auswirken kann (7).
SeQuent® Please - sichere und wirksame lokale Wirkstofffreisetzung
SeQuent Please® ist ein konventioneller Katheter für die
Perkutane Transluminale Koronarangioplastie (PTCA), mit
einem Ballon der mit einer wirksamen Dosis eines gebräuchlichen Zytostatikums (Paclitaxel) im distalen Bereich
beschichtet ist. Dieser so genannte Medikament-freisetzende
Ballon (DEB – Drug-Eluting Balloon) wird aufgedehnt um
so das eingeengte Gefäßlumen der Koronararterie zu weiten
oder wieder zu eröffnen, während gleichzeitig Paclitaxel in
die Gefäßwand freigesetzt wird. Letzteres erfolgt durch
Direktkontakt zwischen der mit Paclitaxel beschichteten Ballonoberfläche und der Innenschicht der betroffenen Koronararterie. Der Wirkstoff soll die überschießende Proliferation der Neointima, die durch die mechanische Wirkung des
aufgedehnten Ballons hervorgerufen wird, einschränken oder
vollständig unterdrücken. Paclitaxel inhibiert die Zellproliferation durch Einschränkung der regulären Mikrotubulifunktion
bzw. präziser ausgedrückt durch eine anhaltende mitotische
Blockade zwischen der Metaphase und der Anaphase (8).
5
Hintergrund
Wirkungsweise
SeQuent® Please
Vereint die zielgerichtete Wirkstofffreisetzung mit der
Flexibilität und Handhabung eines PTCA-Ballonkatheters.
Reine Paclitaxel-Beschichtung
Die Kurzzeitgabe einer Einzeldosis des Wirkstoffs ist nur dann möglich, wenn Paclitaxel
auf der Ballonoberfläche bioverfügbar ist.
Ist Paclitaxel direkt auf die Ballonoberfläche aufgetragen, so bedarf es einer Trägermatrix, mit deren Hilfe eine zuverlässige
Freisetzung des Wirkstoffs und seine schnelle Aufnahme in die Gefäßwand sichergestellt werden kann. Wenn nur Paclitaxel als
feste Verbindung ohne Matrix aufgebracht
wird, fehlt die erforderliche Bioverfügbarkeit.
Inflatierter Ballon
Ballonoberfläche in Kontakt mit der Gefäßwand
Die Aufdehnung des Ballons über 30 Sekunden setzt
das Medikament wirksam in die Gefäßwand frei.
Matrixbeschichtung mit
"Platzhalter"
Die Matrixbeschichtung des SeQuent®
Please Ballonkatheters ist eine Mischung
aus Paclitaxel und Iopromid. Iopromid
übernimmt die Aufgabe eines Platzhalters
("Spacer"), wodurch die Beschichtung
porös und das Paclitaxel bioverfügbar
wird. Die Freisetzung des Wirkstoffs von
der Ballonoberfläche und seine Abgabe in
die Gefäßwand werden durch die hydrophile Natur des Iopromid und die lipophilen
Eigenschaften des Paclitaxels ermöglicht.
6
Deflatierter Ballon
Paclitaxel wandert in die Gefäßwand
Die Trägermatrix löst sich auf. Paclitaxel wird von den
glatten Muskelzellen absorbiert und verhindert rückstandslos die Zellproliferation.
Hintergrund
Die Ballonoberfläche des SeQuent® Please DEB ist mit einer
Kombination aus Iopromid und 3µg/mm2 Paclitaxel
beschichtet. Iopromid ist ein gut verträgliches, nicht-ionisches
Röntgenkontrastmittel und in einer Dosierung von bis zu 100
g/Patient für die Koronarangiographie zugelassen. Getrocknet
bildet Iopromid eine haftende Schicht.
Durch den Kontakt zwischen der Ballonoberfläche und der
Gefäßwand wird das Paclitaxel beim Aufdehnen des Ballons
über einen Zeitraum von 30 – 60 Sekunden direkt in die
Stenose abgegeben.
Die Wiederentdeckung der Ballon-Angioplastie
durch die Matrix-Beschichtungs-Technologie
Im Tiermodell (Schwein) wurde nachgewiesen, dass beim
Platzieren des Ballons, d. h. während des intraluminalen Vorschubs bis zur Koronarläsion, weniger als 10 % der Ballonbeschichtung verloren gehen. Beim Aufdehnen des Ballons
werden etwa 80 % des Wirkstoffs freigesetzt und auf der Ballonoberfläche verbleiben weniger als 10 % der Ausgangsdosis.
Ungefähr eine Stunde nach der PTCA mit dem SeQuent®
Please Katheter wurden durchschnittlich 10 – 15 % der
Wirkstoffdosis in der Wand des behandelten Gefäßes nachgewiesen (9).
Experimente an Zellkulturen zeigten, dass Paclitaxel auch
nach einer kurzen Einzeldosis eine über 14 Tage anhaltende
antiproliferative Wirkung auf menschliche glatte Muskelzellen
hat (10). Bei gleichzeitiger Behandlung mit dem SeQuent®
Please und einem unbeschichteten Metallstent wurde eine
Endothelialisierung nach 5
Tagen beobachtet (11).
Endothelialisierung nach
5 Tagen im Schweinemodell
7
Klinische Evidenz
Tierexperimentell wurde nachgewiesen, dass die Paclitaxel-Ballonbeschichtung die durch die Verletzung der
Arterien hervorgerufene Hyperplasie der Neointima wirksam hemmt (9). Es bestand allerdings großes Interesse
an der Fragestellung, ob der kurze nachhaltige Kontakt
der Wirkstoffbeschichtung mit einer Läsion in menschlichen Koronarien ausreichen würde, eine erneute Stenosierung zu verhindern.
Dieser Fragestellung folgend, wurden drei randomisierte
multizentrische Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit
der SeQuent® Please Technologie bei der Behandlung
der koronaren In-Stent-Restenose (ISR) abgeschlossen.
Zwei der drei Studien (ISR I und ISR II) wurden gegen
den unbeschichteten PTCA-Ballon doppelblind randomisiert, während bei der dritten Studie (PEPCAD II)
bedingt durch die gewählte Kontrollgruppe (TAXUS
Liberté), keine Verblindung möglich war.
PACCOCATH ISR I und II
Bei den PACCOCATH ISR I und II Studien handelte es
sich um randomisierte, multizentrische und plazebokontrollierte Doppelblindstudien zur Sicherheit und
Verträglichkeit des mit Paclitaxel beschichteten Ballons
bei der Indikation zur Behandlung koronarer In-StentRestenosen. In den PACCOCATH ISR-Studien wurden
insgesamt 108 ISR-Patienten (ISR-I n = 52; ISR-II
n = 56) randomisiert. Diese wurden entweder mit dem
DEB-Katheter (3 µg Paclitaxel/mm2 Ballonoberfläche)
oder einem unbeschichteten PTCA-Katheter (Kontrollgruppe) behandelt. Die Dauer der Ballondilatation betrug in allen Fällen 60 Sekunden. Zu den wesentlichen
Einschlusskriterien gehörten eine ISR in einer Koronararterie mit einem Stenosegrad von mindestens 70 %,
einer gestenteten Segmentlänge von < 25 mm (ISR-I)
bzw. < 30 mm (ISR-II) und einem Gefäßdurchmesser
zwischen mindestens 2,5 mm und höchstens 3,5 mm.
Der primäre Endpunkt war der Late Lumen Loss (Verlust
an freiem Gefäßlumen vom Zeitpunkt der Dilatation bis
8
zur Kontrollangiographie) nach 6 Monaten anhand der
von einem unabhängigen Core Lab verblindet durchgeführten Kontrolluntersuchung. Zu den sekundären Endpunkten gehörten u. a. die binäre Restenoserate (% der
Patienten mit einer Stenose von > 50 % bei der Kontrollangiographie), ein kombinierter klinischer Endpunkt
der den akuten und subakuten Gefäßverschluss umfasste,
die Revaskularisation der Zielläsion (TLR), Myokardinfarkt,
Tod und die linksventrikuläre Funktion. Als schwerwiegende kardiale Ereignisse (MACE) galten der Gefäßverschluss/Thrombose, die Revaskularisation der Zielläsion,
Myokardinfarkt, Schlaganfall und Tod (12,13).
Schlussfolgerung:
Die Behandlung der koronaren ISR mit dem DEBKatheter reduziert den Late Lumen Loss (LLL), als dessen
Ursache die neo-intimale Hyperplasie diskutiert wird,
wirksam von 0,81 mm auf 0,14 mm. Des Weiteren zeigte
sich, dass der DEB-Katheter die binäre Restenoserate,
die Revaskularisation der Zielläsion (TLR) und die Häufigkeit schwerwiegender kardialer Ereignisse insgesamt
reduziert.
Aus der Literatur ist bekannt, dass der Late Lumen Loss
(LLL) mit der Häufigkeit der Restenose korreliert.
Die Verringerung des Late Lumen Loss und der binären
Restenoserate war ausgeprägter als im Vergleich zu
Medikamenten-beschichteten Stents. Die Aussicht auf
eine Reduktion der notwendigen Eingriffe an einem
stenosierten koronaren Gefäßsegment stellt für die
Patienten einen großen Vorteil dar und könnte dazu
beitragen, die durch die Interventionen und entsprechenden Begleitmedikation bedingten Gesundheitskosten
weiter zu reduzieren.
Bei der Behandlung der In-Stent-Restenose war der
DEB-Katheter dem unbeschichteten PTCA-Katheter
überlegen.
Ergebnisse der ISR I/II-Studien nach 6 Monaten
Kontrolle
DEB
p
54
54
-
18,6
18,3
0,862
minimaler Lumendurchmesser
nach 6 Monaten
1,53 mm
2,30 mm
0,003
Late Lumen Loss nach 6 Monaten
0,81 mm
0,14 mm
0,001
Binäre Restenoserate
nach 6 Monaten
51 %
6%
0,001
Reintervention der Zielläsion
innerhalb 24 Monaten
37 %
6%
0,001
Myokardinfarkt nach
24 Monaten
9%
2%
0,577
Tod nach 24 Monaten
6%
4%
0,912
Schlaganfall nach 24 Monaten
6%
4%
0,840
MACE (TLR, MI, akuter und subakuter Gefäßverschluss, Schlaganfall, Tod) nach 24 Monaten
46 %
11 %
0,001
Anzahl Patienten insgesamt:
Länge der Läsion:
Klinische Evidenz
Intention – to – Treat (ITT)
MACE nach zwei Jahren
50
% Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
Unbeschichteter Ballon
40
30
p=0.001
20
10
Medikament-freisetzender Ballon
0
Anzahl Tage seit Eingriff
0
60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780
9
Klinische Evidenz
PEPCAD II
Ziel der PEPCAD II Studie war die Sicherheit und Wirksamkeit des SeQuent® Please Katheters im Vergleich
zu dem mit Paclitaxel beschichteten Taxus Liberté™
Stent bei der Behandlung der In-Stent-Restenose
nativer Koronararterien mit einem Referenzdurchmesser
zwischen 2,5 mm und 3,5 mm und einer Länge von
%
< 22 mm zu zeigen. Es wurden 66 Patienten in der DEBGruppe und 65 Patienten in der DES-Kontrollgruppe randomisiert (14). Tatsächlich behandelt wurden 70 Patienten in der DEB-Gruppe und 60 Patienten in der DESKontrollgruppe.
Binäre Restenose nach 6 Monaten
SeQuent Please
Taxus Liberté
25
20
20.4%
18.3%
15
10
5
6.7%
4.7%
0
MACE
PEPCAD II war die erste Vergleichsstudie zwischen der
SeQuent® Please Technologie und einem Medikamentenbeschichteten Stent für die Behandlung der In-StentRestenose. In der As-Treated-Analyse lag die Gesamtrate
schwerwiegender kardialer Ereignisse nach 6 Monaten
in der DEB-Gruppe bei 4,7 % und in der DES-Gruppe bei
18,3 %.
In der aktuellen Studie sind der Late Lumen Loss im
Gefäßsegment und die binäre Restenoserate (0,18 ±
0,41 mm / 6,7 %) mit den Ergebnissen der PACCOCATH
ISR I/II-Studie vergleichbar (0,14 ± 0,46 mm/ 6,0 %).
Des Weiteren stimmt die binäre Restenoserate nach
6 Monaten in der mittels Paclitaxel-beschichtetem Stent
behandelten Gruppe mit dem Ergebnis der ISAR-DESIREStudie überein (20,4 %). In den mit einem beschichteten
Ballon behandelten Gruppen der vorliegenden und der
PACCOCATH ISR I/II-Studie lag die Revaskularisationshäufigkeit der Zielläsion nach 12 Monaten mit 5,7 %
auf vergleichsweise sehr niedrigem Niveau.
10
Binäre Restenose
Dieses steht im Gegensatz zu den 16,7 % der gestenteten Gruppe dieser Studie. Letzterer Wert stimmt gut
mit dem für die entsprechende Gruppe der ISAR-DESIREStudie angegebenen Wert von 19 % hinsichtlich der
Revaskularisationshäufigkeit der Zielläsion überein.
Somit bestehen kaum Zweifel, dass die nach Implantation
eines unbeschichteten Stents aufgetretene In-StentRestenose in der vorliegenden Studie und in den bereits
veröffentlichten ISR I/II-Studien wirksamer mit dem
Medikament-freisetzenden Ballon behandelt werden
kann als mit einem Medikamenten-beschichteten Stent.
SeQuent® Please wurde in klinischen Studien nicht nur
zur Behandlung von In-Stent-Restenosen, sondern auch
zur Behandlung von de-novo Läsionen untersucht.
Bei der Behandlung der In-Stent-Restenose war der
DEB-Katheter dem Medikamenten-beschichteten
Stent überlegen.
As-treated-Analyse der PEPCAD II-Ergebnisse nach 12-monatiger Kontrolle:
Ausgangsdaten, quantitative Koronarangiographie und klinische Kontrolle.
Medikamentenbeschichteter Ballon
Medikamentenbeschichteter Stent
70
60
Länge
2,22 ± 4,6 mm
2,16 ± 4,7 mm
Durchmesser
2,99 ± 0,33 mm
2,97 ± 0,33 mm
Länge der Läsion
15,7 ± 6,6 mm
15,4 ± 6,6 mm
0,85
Referenzdurchmesser
2,85 ± 0,39 mm
2,83 ± 0,36 mm
0,74
n
P
Prüfprodukt
Klinische Evidenz
0,51
Angiographiebefunde nach 6 Monaten
Kontrollangiographie, n
61 (87,1%)
54 (90,0 %)
0,61
In-Stent
2,07 ± 0,54 mm
2,15 ± 0,79 mm
0,54
In-Segment
2,03 ± 0,54 mm
1,99 ± 0,84 mm
0,76
In-Stent
0,20 ± 0,38 mm
0,47 ± 0,71 mm
0,01
In-Segment
0,18 ± 0,41 mm
0,39 ± 0,63 mm
0,03
In-Stent
0,13 ± 0,26 mm
0,25 ± 0,38 mm
0,05
In-Segment
0,11 ± 0,28 mm
0,27 ± 0,45 mm
0,03
In-Stent
4 (6,7 %)
9 (16,7 %)
0,08
In-Segment
4 (6,7 %)
11 (20,4 %)
0,03
MLD bei Kontrolle
Late Lumen Loss
Late Lumen Loss-Index
Binäre Restenoserate
Klinische Kontrolle bis 12 Monate nach Eingriff
Revaskularisation der Zielläsion
4 (5,7 %)
10 (16,7 %)
0,04
0
1 (1,6 %)
0,28
Tod
2 (2,9 %)
3 (5 %)
0,53
Kardial
1 (1,4 %)
0
0,35
Nicht kardial
1 (1,4 %)
3 (5 %)
0,24
0
0
5 (7,1 %)
11 (18,3 %)
Myokardinfarkt
(Verschluss eines kleinen Seitenastes)
Stentthrombose
Revaskularisation der Zielläsion, Myokardinfarkt,
Stentthrombose oder kardialer Tod
0,05
11
Klinische Evidenz
PEPCAD I
In der PEPCAD I-Studie wurde die klinische Wirksamkeit des
SeQuent® Please DEB-Katheters bei Stenosen in nativen
Koronararterien mit einem Referenzdurchmesser von >2,25
mm und <2,8 mm und einer Länge von <22 mm untersucht(15). Zielsetzung war es, die Läsion ausschließlich mit
dem DEB-Katheter zu behandeln. Bei Auftreten eines
Recoils oder einer Dissektion konnte zusätzlich ein unbeschichteter Stent implantiert werden. Ausgewertet wurden
alle Patienten (n=118) und diejenigen, die mit dem DEB
behandelt wurden (n= 82).
Die in dieser Studie ermittelten Werte für den Late Lumen Loss
und die binäre Restenoserate stimmen mit den kürzlich veröffentlichten Daten zur Behandlung kleiner koronarer Gefäße mittels Medikamenten-beschichteter Stents gut überein.
In Gefäßen mit einem mittleren Durchmesser unter 2,4 mm
hatten die allein mit SeQuent® Please behandelten Patienten
eine binäre Restenoserate von 5,5 %. Bei dieser Patientenuntergruppe wurden für Medikamenten-beschichtete Stents
bisher binäre Restenoseraten von 20 % - 31 % ermittelt.
Frühere Studien zur Behandlung kleiner koronarer Gefäße
ergaben für die Crossover-Häufigkeit einer zusätzlichen Stentimplantation Werte von 16 % - 40 % . In der vorliegenden
PEPCAD l Studie wurden 28 % der Patienten nach Angioplastie mit dem Medikament-freisetzenden Ballon wegen
akutem elastischem Recoil bzw. einer Dissektion ein zusätzlicher unbeschichteter Metallstent implantiert. Die deutliche
Positionierungsdisparität („geographic mismatch“) bei den
Patienten denen zusätzlich ein unbeschichteter Metallstent
nach Vorbehandlung mit dem Medikament-freisetzenden
Ballon implantiert wurde, stellt eine wesentliche Einschränkung dieser Studie dar. "Geographic mismatch" bedeutet,
dass der unbeschichtete Metallstent teilweise in Gefäßabschnitten implantiert wurde, in denen vorher keine
DEB-Medikamentfreisetzung erfolgte. Die Restenoserate von
18,1 % in dieser Patientenuntergruppe stimmt gut mit der
entsprechenden Häufigkeit beim Einsatz Medikamentenbeschichteter Stents zur Behandlung der kleinen koronaren
Gefäße überein.
Die ausschließliche Behandlung kleiner koronarer Gefäße
mit dem DEB-Katheter ergab eine geringe binäre Restenoserate von 5,5 %.
12
Medikament-freisetzender
Ballon ohne Stent
Alle Patienten
82
118
Referenzdurchmesser
2,36 ± 0,18 mm
2,35 ± 0,19 mm
Länge der Läsion
11,27 ± 4,3 mm
11,52 ± 4,73
73 (89 %)
29 (90,6 %)
In-Stent
1,68 ± 0,34 mm
1,57 ± 0,51 mm
In-Segment
1,63 ± 0,32 mm
1,51 ± 0,50 mm
In-Stent
0,18 ± 0,38 mm
0,32 ± 0,56 mm
In-Segment
0,16 ± 0,38 mm
0,28 ± 0,53 mm
In-Stent
0,13 ± 0,29
0,32 ± 0,56
In-Segment
0,12 ± 0,31
0,28 ± 0,53
In-Stent
4 (5,5 %)
18 (17,1 %)
In-Segment
4 (5,5 %)
19 (18,1 %)
In-Stent
0,98 ± 0,38 mm
0,87 ± 0,51 mm
In-Segment
0,98 ± 0,38 mm
0,81 ± 0,51 mm
Anzahl Patienten
Kontrollangiographie
Klinische Evidenz
PEPCAD I 6-Monats-Daten
Minimaler Lumendurchmesser
Late Lumen Loss
Late Lumen Loss-Index
Binäre Restenoserate
Lumengewinn insgesamt
Klinisches Follow-Up nach 12 Monaten
Revaskularisation der Zielläsion
4 (4,9 %)
14 (11,9 %)
Myokardinfarkt
1 (1,3 %)
2 (1,7 %)
Tod
0
0
Stentthrombose
0
2 (1,7 %)
5 (6,1 %)
18 (15,3 %)
Revaskularisation der Zielläsion, Myokardinfarkt,
Stentthrombose oder kardialer Tod
13
Klinische Evidenz
Das klinische Studienprogramm PEPCAD
Derzeit laufen weitere klinische Studien zur Untersuchung
der Sicherheit und Wirksamkeit von SeQuent® Please bei
weiteren Indikationen.
PI
Verwendete
Produkte
Behandelte Läsionen
der Zielgruppe
Anzahl
Patienten
Studienstatus
PACCOCATH ISR I Deutschland
B. Scheller
SeQuent® Please vs.
unbeschichtetem
Ballon
In-Stent
Restenose
52
2-Jahres
Follow-Up
PACCOCATH ISR II Deutschland
B. Scheller
SeQuent® Please vs.
unbeschichtetem
Ballon
In-Stent
Restenose
56
2-Jahres
Follow-Up
Studie
14
Länder
PEPCAD I SVD
Deutschland M. Unverdorben
SeQuent® Please
De-novo
kleine Gefäße
120
Patienteneinschluss
abgeschlossen
PEPCAD II ISR
Deutschland M. Unverdorben
SeQuent® Please
vs.
Taxus™
In-Stent
Restenose
131
Patienteneinschluss
abgeschlossen
PEPCAD III
Europa
C. Hamm
B. Scheller
Coroflex® DEBlue
vs.
Cypher™
Komplizierte
de-novo Läsionen
643
Patienteneinschluss
abgeschlossen
PEPCAD IV DM
Malaysia
Thailand
Rosli M. A.
SeQuent® Please
+ Coroflex® Blue
vs. Taxus™
De novo lesions
in diabetics
83
Rekrutierung
PEPCAD V
Deutschland
D. Mathey
F. X. Kleber
SeQuent® Please
+
Coroflex®
Bifurkationen
28
Patienteneinschluss
abgeschlossen
CTO PILOT
Deutschland
J. Woehrle
G. Werner
SeQuent® Please
+
Coroflex® Blue
chronische
Komplettverschlüsse
48
Rekrutierung
INDICOR
Indien
U. Kaul
SeQuent® Please
+
Coroflex® Blue
real world
125
Rekrutierung
Kernaussagen
SeQuent® Please Nutzen und Vorteile
• Im experimentellen Schweinemodell hat sich die Paclitaxel-Matrixbeschichtung des
Ballons als wirksam erwiesen. So wurde die Restenosierung nach Koronarangioplastie
mit Stentimplantation signifikant gehemmt. Eine reine Paclitaxel-Ballonbeschichtung
ohne Trägermatrix zeigte keine Wirksamkeit (9).
• Die angiographischen Ergebnisse im Tiermodell zeigten, dass die mit dem DEB-Katheter
behandelten Koronarien eine im Vergleich zur SES-Behandlung (Sirolimus-eluting tent)
geringere Gefäßverengung aufwiesen (16).
• Bei der In-Stent-Restenose ist die Angioplastie mit dem DEB-Katheter der konventionellen Ballonangioplastie (POBA) überlegen (12).
• Trotz der Reduzierung der Neointima-Proliferation, wurde eine Endothelialisierung
der Stentstreben histologisch nachgewiesen (18).
• Trotz der verkürzten Begleittherapie mit Thrombozyten-Aggregationshemmern wurde
keine Stentthrombose beobachtet (13).
Schlüsselbotschaften
• Die klinische Wirksamkeit konnte über 2-Jahres Follow-Ups nachgewiesen werden (13).
• Bei der Behandlung der In-Stent-Restenose war der DEB-Katheter hinsichtlich des
Late Lumen Loss dem mit Paclitaxel beschichteten Stent überlegen (14).
• Das DEB-Konzept kann auch auf die Behandlung von de-novo Läsionen übertragen
werden (15).
• Weitere DEB-Indikationen werden derzeit untersucht (17).
SeQuent® Please
Klinische Evidenz und
Empfehlungen
In-StentRestenose
De-Novo
Erkrankung
kleiner
koronarer
Gefäße
Stentthrombose
ClopidogrelNonCompliance
15
Abstract
Präklinische Untersuchungen und Konzeptnachweis
Invest. Radiol. 2004 Mar;39(3):182-6
Inhibition of restenosis in stented porcine coronary arteries: uptake of Paclitaxel from angiographic contrast
media
Radiology. 2006 Aug;240(2):411-8
Neointima inhibition: comparison of effectiveness of
non-stent-based local drug delivery and a drug-eluting stent in porcine coronary arteries
Speck U, Scheller B, Abramjuk C, Grossmann S, Mahnkopf
D, Simon O
Institut für Radiologie, Universitätsmedizin Berlin, Campus
Charité Mitte, Deutschland
Speck U, Scheller B, Abramjuk C, Breitwieser C, Dobberstein J, Boehm M, Hamm B
Institut für Radiologie, Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte, Deutschland
HINTERGRUND UND ZIELSETZUNG: Im „overstretch“Schweinemodell konnte nachgewiesen werden, dass der
Zusatz von Paclitaxel zum Kontrastmittel die Restenosierung
inhibiert. Diese Studie bestimmte die lokalen Konzentrationen im Gewebe nach Freisetzung unterschiedlicher
Paclitaxeldosierungen und Aufbereitungen.
ZIELSETZUNG: Vergleich der Proliferationshemmung der
koronaren Neointima des Schweins bei lokaler Wirkstoffverabreichung ohne Stent bzw. bei einem Medikamenten-beschichteten Stent.
MATERIAL UND METHODE: 15 Schweinen wurden jeweils
2 Stents in die linke Koronararterie implantiert. Während
und/oder nach der Intervention wurde Paclitaxel-haltiges
Kontrastmittel oder verdünntes Taxol intrakoronar injiziert.
15 Minuten nach der letzten Injektion wurden die Paclitaxelkonzentrationen in der Arterienwand und im Myokard
mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC)
bestimmt.
ERGEBNISSE: Die mittlere Paclitaxelkonzentration in der
linken Koronararterie lag bei 3-10 µM. Größere Volumina
und höhere Paclitaxelkonzentrationen führten zu höheren
Gewebekonzentrationen. Das Paclitaxel im Kontrastmittel
wurde besser toleriert und resultierte in höheren lokalen
Konzentrationen als verdünntes Taxol. Geringe Paclitaxelkonzentrationen in der nicht injizierten rechten Koronararterie und im Plasma wiesen auf die Selektivität der
Paclitaxelgabe hin.
SCHLUSSFOLGERUNG: : Als Zusatz zum Kontrastmittel
erhöht Paclitaxel die lokalen Gewebekonzentrationen
proportional zur Menge des injizierten Wirkstoffes.
MATERIAL UND METHODE: Die Tierexperimente wurden
mit Genehmigung des Tierschutzausschusses der
örtlichen Behörde durchgeführt. Das Paclitaxel wurde
entweder in nichtionischem Kontrastmittel aufgelöst
oder direkt auf Ballons aufgetragen. Die Stents wurden
auf die beschichteten Ballons gecrimpt. Die Wirksamkeit
wurde an 22 Schweinen untersucht. Jedem Schwein
wurden zwei Stents implantiert und es erfolgte dann
eine leichte Gefäßüberdehnung. Die Tiere wurden wie
folgt behandelt: Gruppe A (Kontrollgruppe): unbeschichtete Ballons, unbeschichtete Stents und "reines"
Kontrastmittel; Gruppe B: dieselbe Behandlung wie
Gruppe A, allerdings mit Paclitaxel-Zusatz im Kontrastmittel; Gruppe C: Paxclitaxel-beschichtete Ballons mit
vormontierten unbeschichteten Stents und reines
Kontrastmittel; und Gruppe D: Sirolimus-beschichtete
Stents, unbeschichtete Ballons und reines Kontrastmittel.
Die behandelten Gefäßsegmente wurden nach vier
Wochen angiographisch und histomorphometrisch untersucht. Im Rahmen der explorativen Forschung wurden
kontinuierliche Variablen der quantitativen Koronarangiographie und Histomorphometrie einer Varianzanalyse
unterzogen.
ERGEBNISSE: Die Ergebnisse bei der Kontrollangiographie ergaben eine mittlere Reduktion des Lumendurchmessers um 1,00 mm +/- 0,18 (Standardabweichung) in
der Kontrollgruppe bzw. eine Verkleinerung um 0,14 mm
+/- 0,18 in der mit dem Paclitaxel-beschichteten Ballon behandelten Gruppe (Gruppe C; p < 0,001). Die histomorphometrischen Befunde bestätigten die Wirk-
16
SCHLUSSFOLGERUNG: Trotz des nur kurzen Intimakontaktes hemmen die mit Paclitaxel beschichteten Ballons
im Schweinemodell nach Stentimplantation die Neointimabildung. RSNA, 2006
Circulation. 2004;110:810-814
Paclitaxel balloon coating, a novel method for prevention
and therapy of restenosis
Scheller B, Speck U, Abramjuk C, Bernhardt U, Böhm M,
Nickenig
Klinik für Innere Medizin III – Kardiologie, Angiologie und
internistische Intensivmedizin, Universitätsklinikum des
Saarlandes, Deutschland
HINTERGRUND: Medikamenten-beschichtete Stents konnten
in klinischen Studien eine viel versprechende antirestenotische
Wirkung nachweisen. Die lokale Wirkstoffapplikation ohne
Stent bietet möglicherweise zusätzliche Flexibilität und
könnte auch Gefäßabschnitte außerhalb der direkten Stentabdeckung erreichen. Zielsetzung der Studie war die Untersuchung eines neuartigen Verfahrens zur lokalen Wirkstoffapplikation mittels eines Angioplastieballons.
METHODE UND ERGEBNISSE: Hausschweinen wurden
Edelstahlstents (n=40; Durchmesser 3,0– 3,5 mm, Länge
18 mm) in die LAD und LCX der linken Koronararterie
implantiert. Es kamen sowohl konventionell unbeschichtete
wie auch drei unterschiedliche Ausführungen mit Paclitaxelbeschichteten Ballons für die perkutane transluminale
Koronarangioplastie zur Anwendung (Kontakt mit Gefäßwand: 1 Minute). Es gab keinen Unterschied zwischen
beschichteten und unbeschichteten Ballons nach Dilatation
und es wurden keine Anzeichen thrombotischer Ereignisse
beobachtet. Die gestenteten Arterien in der Kontrollgruppe
und den drei Behandlungsgruppen waren angiographisch
und histomorphometrisch gleich.
Die Ballonbeschichtung mit Paclitaxel bewirkte einen ausgeprägten dosisabhängigen Rückgang der für eine In-StentRestenose typischen Parameter (Rückgang der Neointimafläche um 63 %). Obwohl die Neointima deutlich weniger
proliferierte, kam es bei sämtlichen Proben zu einer Endothelialisierung der Stentstreben. Rund um die Stentstreben
fand sich kein Hinweis auf eine signifikante Entzündungsreaktion.
SCHLUSSFOLGERUNG: Im experimentellen Schweinemodell
hat sich die Paclitaxel-Beschichtung des Ballons als wirksam erwiesen. Darüber hinaus hemmt diese wirksam die
Restenosierung nach Koronarangioplastie mit Stentimplantation. Die Neointimabildung war vergleichbar mit
den Ergebnissen bei Medikamenten-beschichteten Stents.
17
Abstract
samkeit der Wirkstoffapplikation, wobei die der Neointimaproliferation am signifikantesten durch die beschichteten Ballons gehemmt wurde. Die Neointimafläche betrug
2,4 mm2 +/- 0.3 (P < .01 vs alle anderen Gruppen) gegenüber 5,2 mm2 +/- 0.3 in Gruppe A (Kontrollgruppe), 4,3 mm2
+/- 0,3 in Gruppe B bzw. 3,8 mm2 +/- 0,3 in Gruppe D.
Abstract
Präklinische Untersuchungen und Konzeptnachweis
N Engl J Med. 2006 Nov 16;355(20):2113-24.
Zuschriften in:
N Engl J Med. 2006 Nov 16;355(20):2149-51
N Engl J Med. 2007 Mar 8;356(10):1071-2;
Antwort der Autoren 1072-3
N Engl J Med. 2007 Mar 8;356(10):1071;
Antwort der Autoren 1072-3
Treatment of coronary in-stent restenosis with a
paclitaxel-coated balloon catheter
Scheller B, Hehrlein C, Bocksch W, Rutsch W, Haghi D,
Dietz U, Böhm M, Speck U
Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar,
Deutschland
HINTERGRUND: Die Behandlung der koronaren In-StentRestenose wird durch die hohe Rezidivrate der InStent-Restenose erschwert. Wir untersuchten in diesem
Zusammenhang die Sicherheit und Wirksamkeit eines mit
Paclitaxel beschichteten Katheters.
METHODE: 52 Patienten mit einer In-Stent-Restenose
wurden in einer multizentrischen Doppelblindstudie randomisiert. Im Rahmen der Koronarangioplastie kam ein mit
Paclitaxel beschichteter Ballonkatheter (3 µg/mm2 Ballonoberfläche) im Vergleich zu einem unbeschichteten Ballonkatheter zum Einsatz. Primärer Endpunkt war der angiographisch nachgewiesene Late Lumen Loss. Die sekundären
Endpunkte umfassten u. a. die Restenoserate (eine binäre
Variable) sowie schwerwiegende kardiale Ereignisse.
ERGEBNISSE: In beiden Gruppen waren bei 80 % der
Patienten mehrere Gefäße erkrankt. Die quantitative Koronarangiographie zeigte keinen signifikanten Unterschied
zu den Ausgangswerten bei Patienteneinschluss. Bei der
Kontrollangiographie nach 6 Monaten betrug der Late
Lumen Loss in der mit dem unbeschichteten Ballon behandelten Gruppe 0,74+/-0,86 mm ((+/-SD) bzw. 0,03 +/- 0,48
mm und in der mittels beschichtetem Ballon behandelten
18
Gruppe (p=0,002). Insgesamt 10 der 23 Patienten
(43 %) in der Gruppe mit den unbeschichteten Ballons
zeigten eine Restenose, während dies in der mit
beschichteten Ballons behandelten Gruppe nur bei einem von 22 Patienten der Fall war (p=0,002). In der
Gruppe mit den unbeschichteten Ballons traten nach
12 Monaten bei 31 % der Patienten schwerwiegende
kardiale Ereignisse auf. In der Behandlungsgruppe mit
den beschichteten Ballons gab es kardiale Ereignisse von
4 % (p=0,01). Hauptursache für diesen Unterschied war
die Notwendigkeit einer Revaskularisation der Zielläsion
bei 6 Patienten aus der Gruppe mit den unbeschichteten
Ballons (p=0,02).
SCHLUSSFOLGERUNG: Die Behandlung der koronaren
In-Stent-Restenose mit Paclitaxel-beschichteten
Ballonkathetern führte zu einer signifikant geringeren
Restenoserate. Diese Daten deuten darauf hin, dass
die Hemmung der Restenosierung durch lokale Wirkstoffapplikation möglicherweise keine Stentimplantation und nachhaltige Wirkstofffreisetzung in die
Gefäßläsion erfordert.
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