Inter Medical Report
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Inter Medical Report Neue Daten aus einer Extensionsstudie zu Denosumab Auch nach fünf Jahren: Gute Wirkung und gutes Verträglichkeitsprofil wird bestätigt zuführen. «Dabei interessierte vor allem die Sicherheit und Aufrechterhaltung der Wirksamkeit von Denosumab», erklärte der StudienProfessor Dr. Socrates Papapoulos Die FREEDOM-Studie im Überblick In der FREEDOM-Studie1 wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Denosumab hinsichtlich der Reduktion des Frakturrisikos bei postmenopausalen Frauen untersucht. Eingeschlossen wurden 7 868 Frauen im Alter zwischen 60 und 90 Jahren, die einen Knochenmineraldichte-T Score zwischen –2,5 und –4,0 an der Lendenwirbelssäule oder total an der Hüfte aufwiesen. Die Patientinnen wurden randomisiert und erhielten über die 36-monatige Studiendauer entweder 60 mg Denosumab subcutan alle sechs Monate oder Placebo. Denosumab reduzierte das Risiko für neue Wirbelfrakturen signifikant mit einer kumulativen Inzidenz von 2,3 vs. 7,2 % unter Placebo (p<0,001, primärer Endpunkt), eine relative Reduktion um 68 %. Hüftfrakturen traten unter Denosumab mit einer kumulativen Inzidenz von 0,7 % auf, in der Placebo-Gruppe waren es 1,2 % (p=0,04), was eine relative Risikoreduktion um 40 % bedeutet. Denosumab reduzierte auch das Risiko, nicht-vertebrale Frakturen zu erleiden, mit einer Inzidenz von 6,5 vs. 8,0 % unter Placebo (p=0,01), entsprechend einer 20 %igen Risikoreduktion. Des Weiteren konnte an allen Messpunkten gegenüber Placebo eine Zunahme der Knochenmineraldichte verzeichnet werden. Unter Denosumab gab es keine Erhöhung des Krebsrisikos, des Infektionsrisikos, des Risikos für kardiovaskuläre Erkrankungen, verzögerter Frakturheilung oder Hypokalzämie. 14 * 12 * 10 13,7 % * 8 * 6 * 4 2 * 0 1 2 3 4 Denosumab Exposition (Jahre) * p<0,002 gegen Placebo und Ausgangswert + Signifikanter BMD Anstieg von Jahr zu Jahr autor Professor Dr. Socrates Papapoulos, Leiden University Medical Center, NL, an einem Media Workshop von Amgen im Rahmen des European Congress on Clinical and Economic aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ECCEO 2011), wo nun die Resultate nach insgesamt fünf Jahren präsentiert wurden.3 4 550 FREEDOM-Teilnehmerinnen nahmen an dieser Extensionsstudie teil. 2 343 der Frauen erhielten über die zweijährige Extension weiterhin Denosumab, was bis dahin eine Einnahmedauer von fünf Jahren ergibt. 2 207 Frauen, die in der FREEDOM-Studie über drei Jahre Placebo erhalten hatten, erhielten nun ebenfalls den RANK-LigandInhibitor. Wirksamkeit bleibt erhalten «Bei den Frauen unter fünfjähriger Denosumab-Behandlung konnten wir eine kontinuierliche Zunahme der Knochenmineraldichte, sowohl an den Wirbelkörpern als auch an der Hüfte beobachten. Nach fünf Jahren ist somit eine Zunahme von 13,7 % an den Wirbeln und 7 % an der Hüfte zu verzeichnen», sagte Prof. Papapoulos (siehe Abbildung). «Das Medikament hat somit eine kontinuierlich positive Wirkung auf das Knochengewebe. Während der Extensionsphase konnten die Wirbelfrakturraten auf dem tiefen Niveau der FREEDOM-Studie gehalten werden. Die Effektivität lässt sich also aufrecht erhalten», erklärte der Experte, was auch mit gleichbleibend tiefen nicht-vertebralen Frakturraten demonstriert werden könne. Auch nach fünf Jahren: Sicherheit bestätigt «Auch nach fünfjähriger Studiendauer gibt es absolut keine Beden- + + 5 BMD Gesamthüfte 8 * BL Fortführung der FREEDOM-Studie Basierend auf den positiven Resultaten der FREEDOM-Studie2 (siehe Kasten) wurde beschlossen, die Studie bis zu zehn Jahre weiter- BMD Lendenwirbelsäule Prozentuale Änderung, Mittel (95 % CI) Chronische Krankheiten wie die Osteoporose erfordern Langzeitbehandlungen. Gerade deshalb ist es wichtig, dass ein Medikament wirksam und sicher ist, denn es sollte ja jahrelang, wenn nicht sogar lebenslänglich eingenommen werden. Auf dieser Grundlage erfolgte die Entwicklung des humanen monoklonalen Antikörpers und RANKLigand-Inhibitor Denosumab. Entwicklung der Knochendichte nach fünf Jahren (n=2207) Prozentuale Änderung, Mittel (95 % CI) VALENCIA – Denosumab hat sich nun auch in Langzeitstudien1-4 zur Behandlung der Osteoporose bewährt. Der humane monoklonale Antikörper senkt anhaltend das Frakturrisiko, steigert die Knochendichte und hat ein gutes Nebenwirkungsprofil. * 6 * * * 4 + + 7% * * 2 0 -2 BL 1 2 3 4 Denosumab Exposition (Jahre) Denosumab Quelle: nach Senn et al.4 5 Placebo MT-Grafik Grafik: Auch in der zweijährigen FREEDOM-Extension-Studie steigerte die Einnahme von Denosumab die Knochendichte kontinuierlich weiter. Sie stieg signifikant auf insgesamt 13,7 % an der Lendenwirbelsäule (li.) und 7 % an der Gesamthüfte (re.). (BL = Baseline; Ausgangswert) ken bezüglich der Sicherheit von Denosumab, es zeigte sich keine Akkumulation von Nebenwirkungen über die Zeit. Schauen wir uns alle Nebenwirkungen an, blieben die Raten während der Extensionsphase sowohl bei denjenigen Patientinnen unter fünfjähriger Therapie als auch bei den über zwei Jahre Behandelten, sehr niedrig. Die Rate an Infektionen ist nach fünf Jahren ganz ähnlich wie in der ursprünglichen Studie und mit Placebo vergleichbar», erläuterte Prof. Papapoulos die Ergebnisse zur Verträglichkeit. «Cellulitis trat in der FREEDOMStudie bei zwölf Patientinnen aus der Denosumab-Gruppe auf. Wir hatten nach fünf Jahren nur drei Fälle in der fünfjährigen und einen Fall in der zweijährigen Behand- lungsgruppe. Beim vermehrten Auftreten von Cellulitis in der FREEDOM-Studie könnte es sich somit um einen Zufallsbefund gehandelt haben», meinte Prof. Papapoulos. In der Gruppe derer, die nach drei Jahren aus dem Placebo-Arm in die zweijährige Denosumab-Therapie wechselten, traten zwei Fälle von Kieferosteonekrose auf. Diese waren jedoch gut therapierbar, eine Frau unterbrach dabei die DenosumabBehandlung nicht. Die Knochendichte nimmt kontinuierlich zu «Es lässt sich zusammenfassend sagen, dass unter Therapie mit Denosumab über fünf Jahre die tiefe Inzidenz neuer vertebraler und nicht-vertebraler Frakturen erhalten werden konnte, die Knochenmine- raldichte an allen gemessenen Punkten kontinuierlich und signifikant zugenommen hat und das Nebenwirkunsgprofil sich nicht von dem der FREEDOM-Studie unterscheidet,» so Prof. Papapoulos abschliessend. Referenzen: 1 Miller P et al. Effect of Denosumab on Bone Mineral Density and Biochemical Markers of Bone Turnover: Six-Year Results of a Phase 2 Clinical Trial. J Clin Endocrin Metab 2011; 96(2): 394–402 2 Cummings SR et al., Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis, N Engl J Med. 2009 Aug 20; 361(8): 756–765. 3 Papapoulos S et al., Five-year denosumab treatment of postmenopausal women with osteoporosis: Results from the first two years of the FREEDOM trial extension, OC25, Osteoporos Int 2011, 22 (Suppl 1): 107–108 4 Senn C, Lippuner K, Osteoporosetherapie durch monoklonale Antikörper – Neue klinische Daten; Journal für Mineralstoffwechsel, 2011; 18 (Sonderheft 2) 12–20 In der Hausarztpraxis Wahl der Osteoporose-Therapie Ein Antikörper wie Denosumab, der nicht über die Niere ausgeschieden wird, bietet für die Hausarztpraxis grosse Vorteile. Die im Alter zunehmend eingeschränkte Nierenfunktion kann eine Herausforderung darstellen, welche im Praxisalltag nicht einfach zu lösen ist. Um zu eruieren, inwieweit die Einschränkung der Nierentätigkeit das Resultat einer Behandlung mit Denosumab beeinflusst, wurden die Patientinnen (Durchschnittsalter 72,3 Jahre) in einer retrospektiven Analyse der FREEDOM-Stu- die nach dem Grad ihrer renalen Funktion (Kreatininclearance) in vier Gruppen stratifiziert. Dabei lag die Kreatininclearance von 2817 (36,1 %) der insgesamt 7 393 Studienteilnehmerinnen zwischen 30 und 59 ml, bei 4 069 Patientinnen (52,2 %) zwischen 60 und 89 ml.1 Die Analyse der Ergebnisse, abhängig von der Nierenfunktion ergab, dass die Reduktion der vertebralen Frakturen, der mittlere prozentuale Anstieg der Knochenmineraldichte sowie die Nebenwirkungsrate in allen vier Subgruppen unabhängig vom Nierenstatus und vergleichbar mit der Gesamtpopulation der Studie war.1 Im Gegenstatz zu i.v. Bisphosphonaten kann Denosumab unabhängig vom Schweregrad der Niereninsuffizienz in derselben Dosierung eingesetzt werden. Dies ist nebst der halbjährlichen subkutanen Applikation ein weiterer Vorteil für die Hausarztpraxis, mit dem Ziel, vertebrale, aber auch Hüftfrakturen zu verhindern.2 Referenzen: 1 Jamal SA et al., Effects of Denosumab on Effects of denosumab on fracture and bone mineral density by level of kidney function. JBMR 2011; 26: 1829–1835 2 Arzneimittelkompendium der Schweiz 2011 Prolia® (Denosumab): Mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellter humaner monoklonaler IgG2-Antikörper. Indikation: Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen zur Verhinderung vertebraler und nichtvertebraler Frakturen. Begleitbehandlung bei Frauen mit Brustkrebs unter adjuvanter Behandlung mit Aromatasehemmern und bei Männern mit Prostatakarzinom unter Hormonablationstherapie, wenn ein erhöhtes Frakturrisiko vorliegt. Dosierung/Anwendung: 60 mg einmal alle 6 Monate, als einzelne subkutane Injektion. Patienten müssen eine ausreichende Kalzium- und Vitamin D-Supplementation erhalten. Kontraindikationen: Hypokalzämie. Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und bei dialysepflichtigen Patienten sollte wegen des erhöhten Hypokalzämie-Risikos der Kalziumspiegel überwacht werden. Gelegentlich wurde über Hautinfektionen (hauptsächlich bakterielle Entzündungen des Unterhautgewebes) berichtet. Selten wurde über Osteonekrose im Kieferbereich berichtet, mehrheitlich bei Patienten mit Krebs. Deshalb ist während der Behandlung mit Prolia auf eine gute Mundhygiene zu achten. Patienten mit seltener hereditärer Fructoseintoleranz sollten Prolia nicht anwenden. Interaktionen: keine bekannt. Unerwünschte Wirkungen: Häufig: Harnwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege, Ischias, Katarakt (bei Patienten mit Prostatakrebs unter Hormonablation), Hautausschlag, Gliederschmerzen, Verstopfung. Packungen: Einzelpackungen à 1 Fertigspritze mit 60 mg Denosumab in 1 ml Lösung. Ausführliche Angaben entnehmen Sie bitte dem Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® unter www.kompendium.ch. Stand der Information: Februar 2010.Verkaufskategorie: B. ®Eingetragenes Warenzeichen. Amgen (Switzerland) AG, Zug. Version #260710 IMPRESSUM | Idee und Konzeption: INTER MEDICAL, Grosspeterstrasse 23, Postfach, 4002 Basel · Information: Amgen Switzerland AG · Objektleitung: Dr. med. Christine Mücke · Redaktion: Dr. med. Nadja Pecinska, Winfried Powollik · Layout: Patrik Brunner, Michael Köb · Produktion: Patrik Brunner · © Nachdruck – auch auszugsweise – nur mit schriftlicher Genehmigung des Verlages · MT 36/2011