PHYSIOLOGIE DE LA REPRODUCTION DES MAMMIFERES

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PHYSIOLOGIE DE LA REPRODUCTION DES MAMMIFERES
PHYSIOLOGIE DE LA REPRODUCTION DES
MAMMIFERES
Septembre 2007
V.
GAYRARD
1
SOMMAIRE
CHAPITRE I: CYCLE ŒSTRAL ...................................................................................................................... 5
I- CARACTERISTIQUES GENERALES DES CYCLES .............................................................................................. 5
1. Terminologie.............................................................................................................................................. 5
2. Durée des différentes phases ..................................................................................................................... 6
3. Les cycles au cours de la vie ..................................................................................................................... 7
II. EVENENEMENTS CELLULAIRES.................................................................................................................... 11
1. Evénements cellulaires ovariens.............................................................................................................. 13
2. Evolution cyclique des voies génitales..................................................................................................... 16
3. Les variations cycliques de l’épithélium vaginal..................................................................................... 19
III-EVENEMENTS ENDOCRINIENS ET COMPORTEMENTAUX.............................................................................. 21
1. Evénements endocriniens du cycle œstral ............................................................................................... 21
2. L'Oestrus ................................................................................................................................................. 24
3. Cas particuliers ....................................................................................................................................... 26
CHAPITRE II: ENDOCRINOLOGIE DE LA REPRODUCTION : L’AXE GONADOTROPE............... 31
I. LES HORMONES STEROÏDIENNES .................................................................................................................. 32
1. Définition et classification....................................................................................................................... 32
2. Les voies de la stéroïdogenèse sexuelle................................................................................................... 34
3. Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle .................................................................................. 37
4. Rôle physiologique des stéroïdes sexuels ................................................................................................ 40
II- LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES ................................................................................................... 43
1. L’hypophyse : anatomie et sécrétions hypophysaires.............................................................................. 43
2. Relation structure-activité des gonadotropines....................................................................................... 46
3. Rôle physiologique et sécrétion pulsatile des gonadotropines hypophysaires ........................................ 50
La sécrétion pulsatile des hormones gonadotropes hypophysaires............................................................. 53
III. LES GONADOLIBERINES .............................................................................................................................. 55
1. L’hypothalamus: données anatomiques et hormones hypothalamiques.................................................. 55
2. Rôle physiologique et sécrétion pulsatile du GnRH ................................................................................ 59
3. Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH ..................................................................................... 60
CHAPITRE III: LA FONCTION OVARIENNE ............................................................................................ 65
I. LA GAMETOGENESE FEMELLE ...................................................................................................................... 65
1. L’ovogenèse et la folliculogenèse............................................................................................................ 65
2. Cinétique de la croissance folliculaire .................................................................................................... 70
3. Régulation du nombre de follicules susceptibles d’ovuler....................................................................... 73
4. L'ovulation............................................................................................................................................... 78
II. LA FONCTION LUTEALE CYCLIQUE................................................................................................................ 80
1. Caractéristiques morphologiques du corps jaune ................................................................................... 80
2. Sécrétion de progestérone et facteurs lutéotropes................................................................................... 81
III. LES MECANISMES DE LA LUTEOLYSE ......................................................................................................... 82
2
1. Mise en évidence du rôle de l’utérus dans le processus lutéolytique ...................................................... 82
2. Identification des Prostaglandines F2α comme facteur lutéolytique ...................................................... 84
3. Mécanismes de régulation de la lutéolyse ............................................................................................... 85
III. LA FONCTION LUTEALE PENDANT LA GESTATION........................................................................................ 87
1. Rôle clé de la progestérone dans le maintien de la gestation.................................................................. 87
2. Mise en évidence du rôle du conceptus dans le maintien de la fonction lutéale...................................... 89
3. Reconnaissance maternelle de la gestation ............................................................................................. 92
CHAPITRE IV. PRODUCTION ET TRANSPORT DES SPERMATOZOÏDES ........................................ 97
I- LA SPERMATOGENESE .................................................................................................................................. 97
1. Anatomie du testicule............................................................................................................................... 98
2. La cytologie et la cinétique de la spermatogenèse ................................................................................ 100
3. Efficacité de la spermatogenèse ............................................................................................................ 106
II. REGULATION DES FONCTIONS TESTICULAIRES ......................................................................................... 107
1. Contrôle endocrinien des fonctions testiculaires................................................................................... 107
2. Régulation intra-gonadique des fonctions testiculaires ........................................................................ 109
CHAPITRE V. LE COMPORTEMENT SEXUEL ....................................................................................... 111
I. ETHOLOGIE DU COMPORTEMENT SEXUEL .................................................................................................. 111
II. MECANISMES NEUROBIOLOGIQUES DU COMPORTEMENT SEXUEL ............................................................ 114
III. PHYSIOLOGIE DE L’ERECTION ET DE L’EJACULATION ............................................................................... 118
1. Physiologie de l’érection ....................................................................................................................... 118
3. L’éjaculation.......................................................................................................................................... 128
3. Modalités de l’accouplement............................................................................................................... 131
CHAPITRE VI. RAPPROCHEMENT DES GAMETES ET FECONDATION ........................................ 133
I- ASPECTS ANATOMIQUES............................................................................................................................. 133
1. Le col de l’utérus ou cervix ................................................................................................................... 133
2. L’utérus ................................................................................................................................................. 134
3. L a trompe utérine ou oviducte.............................................................................................................. 135
II- TRANSPORT ET SURVIE DES SPERMATOZOÏDES DANS LE TRACTUS GENITAL FEMELLE ........................... 135
1. Motricité et transport des spermatozoïdes dans l’utérus....................................................................... 135
2. Sécrétions utérines lors de la remontée des spermatozoïdes................................................................. 139
3. Rôle de l’oviducte dans la remontée des spermatozoïdes...................................................................... 139
III- LA FECONDATION ...................................................................................................................................... 140
1. Pénétration du cumulus oophorus ......................................................................................................... 141
2. Interactions du spermatozoïde et de la zone pellucide .......................................................................... 141
Formation, développement et migration des pronoyaux ........................................................................... 144
IV- TRANSPORT DES ŒUFS ............................................................................................................................ 145
1. Motricité tubaire et migration des œufs................................................................................................. 145
2. Sécrétions tubaires et développement de l’œuf fécondé ........................................................................ 145
3. Motricité utérine et positionnement des œufs ........................................................................................ 146
3
CHAPITRE VII. DEVELOPPEMENT, IMPLANTATION DU BLASTOCYSTE ET PHYSIOLOGIE
PLACENTAIRE ............................................................................................................................................... 147
I- ASPECTS ANATOMIQUES ET CELLULAIRES DE L’IMPLANTATION ................................................................. 147
1. Sites d’implantation............................................................................................................................... 147
2. Phases de l’implantation ....................................................................................................................... 148
3. Mécanismes cellulaires de l’implantation ............................................................................................. 152
II- CONTROLE HORMONAL DE L’IMPLANTATION ............................................................................................. 152
1. Contrôle stéroïdien ................................................................................................................................ 152
2. Signaux embryonnaires ......................................................................................................................... 153
3. Réceptivité utérine et activation du blastocyste..................................................................................... 153
4. Réaction déciduale ................................................................................................................................ 154
III. PHYSIOLOGIE PLACENTAIRE........................................................................................................... 156
Les différents types de placenta................................................................................................................. 156
2- Fonctions d’échanges du placenta ........................................................................................................ 159
3- Fonction endocrine du placenta............................................................................................................ 162
CHAPITRE VIII. LE DECLENCHEMENT DE LA PARTURITION ....................................................... 168
I. THEORIE DU BLOCAGE PROGESTERONIQUE ............................................................................................... 168
1. Bases physiologiques............................................................................................................................. 168
2. Limites de la théorie .............................................................................................................................. 171
II. MISE EN EVIDENCE DU ROLE DU FŒTUS .................................................................................................... 172
1. Observations épidémiologiques............................................................................................................. 172
2. Preuves expérimentales ......................................................................................................................... 173
3. Sécrétion de cortisol par le fœtus .......................................................................................................... 176
III. MODE D’ACTION DU CORTISOL FŒTAL...................................................................................................... 178
1. Contrôle de la stéroïdogenèse placentaire ............................................................................................ 178
2. Influence des stéroïdes sexuels sur l’activité contractile du myomètre ................................................. 179
CHAPITRE IX: PHYSIOLOGIE DE LA LACTATION ............................................................................. 184
I. LA MAMMOGENESE...................................................................................................................................... 184
1. La glande mammaire............................................................................................................................. 184
2. Les étapes du développement de la glande mammaire.......................................................................... 186
3. Contrôle hormonal de la mammogenèse ............................................................................................... 188
II. LA LACTOGENESE ...................................................................................................................................... 189
1. Les hormones lactogènes....................................................................................................................... 189
2. Mécanisme d’action des hormones lactogènes...................................................................................... 190
III. LA LACTATION ........................................................................................................................................... 191
1. La composition du lait et du colostrum ................................................................................................ 191
2. Mécanismes de sécrétion ....................................................................................................................... 194
3. Contrôle hormonal de la lactation ........................................................................................................ 195
4. L’anœstrus de lactation ......................................................................................................................... 198
4
CHAPITRE I: CYCLE ŒSTRAL
Chez la plupart des mammifères, l’ovulation est spontanée: elle a lieu en l’absence
de mâle à des intervalles de temps réguliers caractéristiques de l’espèce.
Deux types de cycles sont distingués: le cycle œstral et le cycle menstruel. Le
cycle œstral est caractérisé par l’apparition périodique d’un comportement
d’œstrus ou d’acceptation du mâle pendant la période qui précède l’ovulation. Au
cours du cycle menstruel, l’activité cyclique des ovaires se manifeste par l’apparition
périodique d’un saignement utérin ou menstruation. L’œstrus et la menstruation
caractérisent respectivement le début du cycle œstral et le début du cycle menstruel.
L’ovulation a lieu au début du cycle œstral et au milieu du cycle menstruel.
Chez certains mammifères appartenant à des ordres divers (lagomorphes,
carnivores), l’ovulation est provoquée par les stimuli tactiles de l’accouplement. Chez
cette espèce, seules les variations des concentrations plasmatiques en stéroïdes
ovariens traduisent les variations cycliques de l’activité ovarienne et permettent
d’identifier les cycles de croissance folliculaire.
I- CARACTERISTIQUES GENERALES DES CYCLES
1. Terminologie
Heape (1900) est le premier à avoir utilisé le terme « œstrus » (adaptation latine du
mot grec oistros) pour désigner la période d’acceptation du mâle. Heape a décrit les
différentes phases du cycle pendant la période d’activité sexuelle en utilisant le
suffixe œstrus et les préfixes pro- met- et di-.
Le proœstrus ainsi défini est la période qui précède l’œstrus et qui correspond à la
croissance folliculaire terminale, l’œstrus étant la période d’acceptation du mâle, du
chevauchement et celle de l’ovulation. C’est au cours du metœstrus que se forment
les corps jaunes à partir des follicules qui ont ovulé. Le diœstrus est caractérisé par
la présence d’un ou plusieurs corps jaunes. En l’absence de fécondation, le corps
jaune régresse, les animaux retournent en proœstrus et ainsi débute un nouveau
cycle.
5
Une autre terminologie est utilisée pour caractériser les différentes phases du cycle.
Le cycle ovarien est ainsi divisé en 2 phases :
- Une phase folliculaire qui correspond à la période qui s’étend de la fin de la
croissance folliculaire à l’ovulation (phases de proœstrus et œstrus)
- Une phase lutéale qui débute après l’ovulation et s’achève avec la régression du
ou des corps jaune (phases de metœstrus et diœstrus).
2. Durée des différentes phases
La brebis, la chèvre, la vache, la jument et la truie ont des caractéristiques
communes (tableau 1). La durée du cycle est à peu près identique chez la vache, la
jument, la chèvre et la truie de l’ordre de 21 jours, sa durée est inférieure chez la
brebis (17 jours). Chez toutes ces espèces, le proœstrus a une durée qui varie de 2
à 3 jours. L’œstrus est de courte durée chez ces espèces à l’exception de la jument
qui présente un œstrus dont la durée varie de 3 à 10 jours. Après un metœstrus de 2
jours, la durée de vie du corps jaune cyclique varie très peu en fonction des espèces,
elle est de l’ordre de 12-15 jours.
Espèces
Pro-œstrus
(j)
œstrus
Metœstrus
(j)
Diœstrus
(j)
Durée
cycle (j)
Vache
2-3
12-18h
2
15
21
Brebis
2-3
24-36 h
2
10-12
17
Chèvre
3
24-40 h
Truie
2
24-72 h
2
14
21
Jument
2-5
6 (310)j
2
12-13
21
16
20-21
Moment de
l’ovulation/œstrus
10-12h post-œstrus
36-40h après début
œstrus
30-36h après début
œstrus
24-45h après début
œstrus
6ème-6ème j œstrus
Tableau 1 : Durée des différentes phases du cycle sexuel des femelles de mammifères et moment de
l’ovulation par rapport à l’œstrus.
La variabilité de la durée du cycle dépend surtout de la variabilité de la durée de la
phase folliculaire. Chez la femme, la durée de la phase lutéale est identique à la
durée de la phase folliculaire, soit 14 jours. A l’opposé, chez la plupart des autres
espèces à l’exception de certains rongeurs, la durée de la phase lutéale qui est une
constante, de l’ordre de 14 jours, est supérieure à la durée de la phase folliculaire (36
4 jours).
3. Les cycles au cours de la vie
Les cycles ovariens débutent au moment de la puberté. Le tableau 2 illustre l’âge
moyen des animaux à la puberté. L’âge à la puberté est un paramètre zootechnique
qui a des répercussions économiques importantes car il est important de limiter les
périodes improductives. Ce paramètre est fortement influencé par les facteurs
nutritionnels (une croissance insuffisante retarde la puberté) et environnementaux.
Chez les espèces saisonnières, il dépend du moment de la naissance des jeunes.
En effet, les jeunes ovins nés à la fin de la saison des naissances atteignent l’âge de
la puberté au moment de l’anœstrus saisonnier (printemps suivant). Leur premier
œstrus va se manifester seulement pendant la saison sexuelle de l’année qui suit
leur naissance (entre 12 et 16 mois). De même, certaines juments atteignent la
puberté seulement vers 23-26 mois.
Espèce
Age de la puberté
Saison sexuelle
Type d’ovulation
Type de cycle
Vache
6-18 mois
Continue
Spontanée
Polyœstrus
Brebis
6-12 mois
Septembre-hiver
Spontanée
Polyœstrus saisonnier
Chèvre
4-8 mois
Septembre-hiver
Spontanée
Polyœstrus saisonnier
Truie
5-10 mois
Continue
Spontanée
Polyœstrus
Jument
12-20 mois
Mars-Août
Spontanée
Polyœstrus saisonnier
Macaque
26-27 mois
Spontanée
Menstruel
Tableau 2 : Données relatives à la sexualité et à la reproduction des femelles de mammifères
A l’exception de la femme et de quelques primates, les cycles peuvent se manifester
pendant toute la vie : la baisse de fécondité résulte du vieillissement utérin; toutefois,
les rates de certaines souches voient leurs ovaires vieillir et des dérèglements des
cycles ovariens apparaissent. Chez la femme et certains primates (guenons rhésus),
l’arrêt des cycles menstruels a lieu à la ménopause.
Chez les mammifères sauvages et chez certaines espèces de mammifères
domestiques (brebis, chèvre, jument), l’activité cyclique des ovaires s’interrompt
pendant une période de l’année qualifiée d’anœstrus saisonnier. Ainsi, la brebis qui
est un modèle pour l’étude de la régulation de la saisonnalité de la reproduction,
manifeste au cours de l’année une alternance entre une saison sexuelle caractérisée
7
en l’absence de gestation par la succession de cycles œstriens de 17 jours et une
saison d’anœstrus ou anœstrus saisonnier caractérisé par l’absence d’ovulation et
de comportement d’œstrus (figure 1). Chez le mâle, des variations saisonnières
d’activité spermatogénétiques sont également décrites.
Saison sexuelle
% Brebis
cycliques
100
A
50
Anœstrus
J
Durée
jour (h)
F
M
A
M
J
J
A
S
O
N
D
17
B
13
9
J
F
M
A
M
J
J
A
S
O
N
D
Figure 1 : Schéma de l’évolution au cours de l’année du pourcentage de brebis qui présentent une
activité ovulatoire cyclique (A) et cycle naturel de la durée du jour (B)
La photopériode est le facteur de l’environnement qui contrôle la saisonnalité
de la reproduction. Parmi les espèces de mammifères précitées, on peut distinguer
les espèces à reproduction non saisonnière (vache, truie, ratte) des espèces à
reproduction saisonnière (brebis, chèvre, jument).
La espèces saisonnières ne se reproduisent pas au même moment de l’année. La
saison sexuelle des brebis a lieu pendant les jours courts de l’automne et de l’hiver.
Pour cette raison, les brebis sont qualifiés d’espèces de type « jours courts »
(septembre à février). Il existe des variations entre les races et des variations
individuelles au sein d’une même race. La saison de reproduction de la jument
coïncide avec les jours longs du printemps et de l’été, elle est donc qualifiée
d’espèce de type « jours longs ». Dans les conditions naturelles, les rongeurs du
sous-ordre des myomorphes se reproduisent sous les latitudes tempérées pendant 6
mois (de la fin du printemps au début de l’automne). Le début de la saison de
reproduction est contrôlé par la photopériode longue. De même, le furet se reproduit
de mars à septembre dans les conditions sauvages et non en captivité (cycle
lumineux alternant 12 ou 14 heures de lumière et 14 ou 12 heures d’obscurité).
8
La durée de gestation de la brebis, de la jument et des petits rongeurs étant
respectivement, de 150, 330 jours et 16-46 jours, les naissances des jeunes ont lieu
essentiellement au printemps. L’intervalle conception-naissance étant presque
toujours constant pour une espèce donnée, la régulation de la saisonnalité porte sur
le moment de la conception.
La pression de sélection a privilégié la conservation et la propagation des gènes qui
couplent le moment de la naissance avec la période du cycle annuel la plus
favorable au développement et à la croissance des jeunes.
L’activité de reproduction des ovins présente un rythme circannuel, qui, par
définition persiste dans les conditions constantes avec une période proche de un an.
De façon générale, le rythme circannuel de reproduction est une stratégie
d’adaptation aux variations saisonnières de l’environnement climatique et trophique
du milieux naturels chez les espèces mammifères sauvages.
D’autres stratégies reproductives ont été mises en place pour assurer le couplage du
moment de la naissance avec la période du cycle annuel climatique et trophique la
plus favorable pour le développement et la croissance des jeunes : le phénomène
adaptatif d’ovo-implantation différée ou diapause embryonnaire, placé sous
contrôle photopériodique chez les cervidés et le phénomène d’ovulation retardée
couplée à la survie des spermatozoïdes dans les voies génitales de la chauve souris.
Le rôle de la photopériode serait de fournir à une horloge circannuelle une indication
de la période de l’année, information qui serait utilisée pour synchroniser le cycle
endogène de reproduction avec le cycle naturel de la photopériode.
Ce concept physiologique a une base anatomique : la voie nerveuse rétinohypothalamique (figure 2) qui va de la rétine à la glande pinéale via un relais
hypothalamique, les noyaux suprachiasmatiques, et qui transforme l’information
photopériodique en un message neurœndocrinien : le rythme nycthéméral de
sécrétion de mélatonine. Les travaux réalisés chez les ovins ont permis d’élaborer un
modèle explicatif du rôle de la mélatonine dans l’organisation temporelle du cycle
annuel de reproduction : la mélatonine assure la synchronisation saisonnière du
cycle annuel de reproduction (figure 3). Des récepteurs à la mélatonine ont été
identifiés dans l’hypothalamus. Une forte densité de récepteurs à la mélatonine a
également été mise en évidence dans la pars tuberalis de l’hypophyse chez un grand
9
nombre d’espèces.
Figure 2: Représentation schématique de la voie polysynaptique permettant aux NSC de
contrôler la synthèse de mélatonine. IML, colonne intermédiolatérale de la mœlle épinière ; PVN,
noyaux paraventriculaires hypothalamiques ; SCG, ganglions cervicaux supérieurs
Printemps
Durée
nuit
Eté
Automne
Hiver
Mélatonine
PG
GnRH
SCN
oeil
SCG
LH
Durée nuit
E2
E2
Ovaires
Figure 3 : Le contrôle neurœndocrinien de la reproduction saisonnière de la brebis. SCN, noyau
suprachiasmatique. PG, glande pinéale. SCG, ganglions cervicaux supérieurs. E2, Œstradiol.
L’information lumineuse est reçue par les photorécepteurs rétiniens et transmise à la glande pinéale
via les noyaux suprachiasmatiques et les ganglions cervicaux supérieurs. La glande pinéale traduit le
message neuronal en un message endocrinien, le rythme nycthéméral de sécrétion de mélatonine.
secretion. Pendant les jours courts, le profil de sécrétion de mélatonine (longue durée de presence de
concentrations élevées de mélatonine) est associé à la stimulation de la sécrétion pulsatile de GnRH
alors qu’au cours des jours longs, le profil de sécrétion de mélatonine (durée courte de présence de
niveaux élevés de mélatonine) est responsable de l’inhibition des sécrétions de GnRH. L’hypophyse
antérieure sécrète LH en réponse aux pulses de GnRH. La fréquence résultante des pulses de LH
détermine la cyclicité ovarienne. Une variation saisonnière de la sensibilité du système nerveux au
10
réttrocontrôle de l’œstradiol constitue le principal mécanisme responsable de l’inhibition des
sécrétions de LH au cours des jours longs.
La nature a choisi d’employer une organisation temporelle complexe pour s’assurer
de la naissance des agneaux au moment de l’année le plus favorable à leur survie.
C’est un système remarquable qui permet qu’un rythme circannuel de reproduction
soit entraîné par un rythme circadien de sécrétion de mélatonine qui agit via un
rythme circhoraire d’activité du système hypothalamohypophysaire pour réguler des
cycles œstriens de 17 jours. Ces résultats ont des applications directes en élevage
où la mélatonine est utilisée sous la forme d’un implant sous-cutané pour avancer
l’activité ovulatoire cyclique des brebis et des chèvres.
La gestation fait normalement suite à l’ovulation. La gestation est donc la principale
cause d’interruption des cycles. Chez beaucoup de mammifères, une période
d’anovulation de durée variable suit la parturition: l’allaitement et la présence du
jeune augmentent sa durée, l’anœstrus de lactation. Chez les espèces à
reproduction saisonnière, il coïncide avec la période annuelle d’anœstrus.
II. EVENENEMENTS CELLULAIRES
L’appareil génital femelle comprend
-
Deux ovaires qui assurent les fonctions germinales (production d’ovocytes)
et endocrines (sécrétions d’œstrogènes, progestérone).
-
Deux trompes utérines qui constituent la partie initiale des voies génitales
de la femelle. Ce sont 2 organes tubulaires contournés et relativement longs qui
vont de l’utérus aux ovaires. Chaque oviducte comprend le pavillon ou
infundibulum (qui coiffe l’ovaire et capte les ovocytes émis au moment de
l’ovulation), l’ampoule (site de la fécondation) et l’isthme (long conduit étroit aux
parois musculeuses assurant le transfert des œufs vers l’utérus).
-
Un utérus qui est l’organe de la gestation. Chez la plupart des espèces, on
décrit deux cornes utérines, crâniales, qui s'unissent caudalement sur le plan
médian pour se poursuivre par un corps impair qui se raccorde au vagin par
l'intermédiaire d'un col. Les cornes constituent deux formations tubaires dont les
deux faces sont réunies par deux bords et qui se terminent par deux extrémités
(proximale et distale). Le bord mésométrial donne insertion au ligament large
correspondant. Le bord libre est opposé au précédent. L'extrémité proximale
constitue le sommet ou apex, voisin de l'ovaire qui reçoit la trompe utérine.
11
L'extrémité distale forme la base qui se rattache au corps utérin. Le corps est un
peu aplati dorso-ventralement, on lui reconnaît donc deux faces (dorsale et
ventrale), deux bords (mésométrial et libre) et deux extrémités (crâniale et
caudale). L'extrémité caudale se rétrécît pour se continuer par le col. Le col aussi
appelé cervix représente un rétrécissement entre le corps utérin et le vagin.
L'apex des cornes de l'utérus est voisin des ovaires. Suivant l'espèce, il sera donc
placé plus ou moins caudalement dans la cavité abdominale. Pour des espèces dont
les ovaires sont crâniaux (carnivores, rongeurs), les cornes et le corps de l'utérus
seront étirés suivant l'axe longitudinal de l'organisme. Pour les espèces dont les
ovaires sont caudaux (ongulés), l'utérus va s'enrouler sur lui-même en dessinant des
spires à axe transversal.
Suivant les espèces, la séparation entre l'utérus gauche et droit est plus ou moins
marquée (figure 4). Chez la lapine, la ratte et le cobaye, la division est complète
(deux cornes, deux corps, deux cols utérins). Chez le Hamster les deux corps
débouchent dans un col commun. Dans ces trois espèces l'utérus est dit "duplex".
Chez la souris, les Carnivores, la truie, la chèvre et la jument, les deux cornes
débouchent dans un corps puis dans un col communs. Les cornes et le corps sont
d'une longueur équivalente chez la jument où l'utérus est qualifié de "bicorne". Les
cornes sont beaucoup plus longues que le corps dans les autres espèces où l'utérus
est qualifié de "bipartite", Chez les Primates, on ne trouve qu'une corne, un corps et
un col avec deux trompes; l'utérus est dit "simplex".
12
Figure 4 : Anatomie comparée du tractus génital femelle
- Un col utérin ou cervix qui sépare l’utérus du vagin et isole ainsi en
permanence la cavité utérine de la cavité vaginale.
- Un vagin : Avec le vestibule du vagin, le vagin correspond à la portion des voies
génitales femelles qui va recevoir l'organe copulateur du mâle. Il est séparé du
vestibule du vagin par une membrane: l'hymen, surtout développée chez les
primates et le porc. Le vagin est logé dans la cavité pelvienne entre le rectum et la
vessie. Le vestibule du vagin, qui correspond au trajet terminal commun des voies
génitales et urinaires, est plus ou moins long suivant les espèces. Chez la truie, la
chèvre et les Carnivores, le vestibule est long.
Les glandes vestibulaires qui déposent leur produit de sécrétion lubrifiant dans le
vestibule du vagin sont conglomérées (glandes majeures) ou disséminées dans la
paroi (glandes mineures). Les glandes vestibulaires majeures (glandes de Bartholin
ou glandes bulbo-vestibulaires) existent chez la chatte, la lapine et les Primates,
elles sont absentes chez la chienne, la chèvre, la truie et le hamster. Les glandes
vestibulaires mineures (glandes urétrales ou glandes de Littré) sont présentes dans
toutes les espèces.
L’appareil génital est appendu dans la cavité abdominale par le ligament suspenseur
qui se divise en 3 parties : le mesovarium retient les ovaires, le mesosalpynx entoure
les oviductes et le mesometrium ou ligament large auquel sont rattachées les cornes
utérines et le cervix
1. Evénements cellulaires ovariens
Les ovaires sont des glandes se trouvant au nombre de 2. De forme, dimension et
localisation variable selon l’espèce. Chez le chien et chat, les ovaires de forme ovale,
sont situés caudalement au rein et dans la partie dorsale de l’abdomen. Chez la
femme, les ovaires de forme ovale ou en forme d’amande sont situés dans la cavité
pelvienne. Chez les rongeurs (cobaye, hamster, souris, rat), les ovaires de petite
taille ovoïdes, jaunâtres ou rosés sont situés au pôle postérieur du rein et entourés
d’un corps adipeux. Chez presque toutes les espèces, l’ovulation peut se faire sur
toute la surface de l’ovaire. A titre d’exemple d’exception, la jument ovule dans une
fosse ovulatoire centrale).
L’ovaire est constitué d’une medulla centrale par où pénètre l’innervation et la
vascularisation sanguine et lymphatique et d’un cortex périphérique qui est le siège
13
de l’activité folliculaire (figure 5). Une particularité de la jument est qu’à l’inverse des
autres espèces, le cortex est au centre et la médulla vers l’extérieur.)
Au cours d’une grande partie de son développement, le gamète femelle (ovocyte) se
trouve au sein d’un follicule ovarien et son évolution ne peut être distinguée de celle
du follicule.
Figure 5 : Représentation schématique de l’ovaire humain
Les caractéristiques morphologiques du développement folliculaire (figure 5)
Le
follicule
en
croissance
passe
par
différents
stades
morphologiques.
Schématiquement, la croissance folliculaire comporte une phase d’accroissement de
la taille de l’ovocyte, tandis que les cellules somatiques qui l’entourent entrent en
prolifération, constituant un tissu avasculaire particulier appelé granulosa.
Le plus petit follicule observé est le follicule primordial constitué de l’ovocyte
entouré d’une couche de cellules de la granulosa. Le follicule primordial se
transforme en follicule primaire. La granulosa se creuse ensuite d’une cavité
appelée antrum dans laquelle s’accumulent les produits de sécrétion des cellules
folliculaires, le follicule prend le nom de follicule secondaire ou antral. A ce stade, les
cellules périfolliculaires du stroma ovarien se différencient pour constituer les
thèques folliculaires. La thèque interne, séparée de la granulosa par la membrane
basale, est caractérisée par la présence d’une vascularisation propre.
Au cours des stades terminaux du développement folliculaire, la vascularisation de la
14
thèque se développe, le volume de l’antrum augmente de façon très importante,
tandis que les cellules de la granulosa perdent progressivement leur aptitude à
proliférer. L’ovocyte entouré de sa zone pellucide et de quelques assises de cellules
folliculeuses fait saillie dans l’antrum.
L’étape finale de la croissance folliculaire est le follicule préovulatoire ou follicule
de de Graaf dont les caractéristiques sont les suivantes : la thèque externe, la
thèque interne séparée de la granulosa par la lame basale, l’ovocyte et son noyau ou
vésicule germinative au sein d’un massif de cellules de la granulosa appelé cumulus
oophorus.
L’ovulation
L’ovulation consiste en la libération d’un ou plusieurs ovocytes fécondables après
rupture du ou des follicules ovulatoires.
L ’expulsion de l’ovocyte est suivie d’une reprise de la méiose. Aussitôt que le
globule polaire est émis, l’ovulation a lieu. L’ovocyte haploïde est retrouvé dans le
tiers supérieur de l’oviducte. La deuxième division a lieu si l’ovocyte est fécondé. En
l’absence de fécondation, il dégénère.
•
La
Evolution morphologique du corps jaune
formation
du
corps
jaune
résulte
d’une
transformation
morphologique
(lutéinisation) des cellules de la thèque interne et de la granulosa du follicule ovulant.
Trois phases peuvent être distinguées dans l’évolution du corps jaune: une phase de
croissance ou lutéogenèse, une phase de maintien ou lutéotrophie, et une phase
de régression ou lutéolyse.
La mise en place progressive d’un corps jaune fonctionnel dans les jours qui suivent
l’ovulation (metœstrus) implique d’importants remaniements morphologiques. la
désorganisation de la lame basale qui sépare les cellules de la thèque de celles de la
granulosa au cours de la période périovulatoire est suivie de la vascularisation rapide
des couches cellulaires de la granulosa à partir des vaisseaux qui irriguaient la
thèque. Après l’ovulation, la cavité folliculaire se remplit d’un caillot de sang. Les
cellules de la granulosa encerclent le caillot, s’hypertrophient, leur noyau devient
polyploïde tandis que le tissu formé se vascularise rapidement.
La présence d’un ou de plusieurs corps jaunes fonctionnels caractérise le diœstrus.
15
En l’absence de fécondation, cette phase s’achève lors la régression rapide du corps
jaune ou lutéolyse, les animaux retournent en prœstrus et ainsi débute un nouveau
cycle. Le corps jaune régresse rapidement mais reste cependant présent pendant
plusieurs semaines sous la forme d’un organite de petite taille.
La plupart des mammifères à ovulation spontanée ont une phase lutéale dont la
durée, variable d’une espèce à l’autre, est généralement comprise entre 12 et
21 jours caractérisée par la présence d’un ou de plusieurs corps jaunes fonctionnels.
Chez certains rongeurs comme la souris ou les mammifères à ovulation provoquée
comme la lapine, une phase lutéale active est induite seulement lorsqu’une
pseudogestation est induite par un accouplement stérile. La durée moyenne de la
pseudogestation varie de 10-13 jours chez la souris à 10-23 jours chez la lapine.
Le cycle ovarien correspond à un ensemble d’événements cellulaires. La croissance
terminale et la maturation des follicules au cours de la phase folliculaire conduisent à
l’ovulation suivie de la formation des corps jaunes qui caractérise la phase lutéale du
cycle. La régression du ou des corps jaunes à la fin de la phase lutéale est suivie
d’une
nouveau
cycle
ovarien.
Ces
transformations
morphologiques
sont
accompagnées de modifications des sécrétions endocrines et de manifestations
comportementales.
2. Evolution cyclique des voies génitales
Au cours des cycles, l’épithélium des trompes et de l’endomètre, le stroma et les
glandes utérines, l’activité sécrétoire du col utérin et la cytologie de la muqueuse
vaginale évoluent. Ces changements ont 2 finalités : permettre le transport et la
survie des spermatozoïdes et des œufs fécondés, leur développement et leur
impantation.
-
Au niveau du col utérin
Particulièrement chez la vache, la brebis et la femme, pendant la période périovulatoire, le col utérin sécrète en abondance un mucus, libéré dans le vagin mais
aussi dans l’utérus. Ce mucus joue un rôle important dans le transport des
spermatozoïdes
-
Au niveau de l’utérus (figure 6)
Pendant la phase lutéale, l’endomètre est l’objet d’une différenciation fonctionnelle
16
concernant l’épithélium, les glandes et leur sécrétion et le système vasculaire. En
l’absence de fécondation, un nouveau cycle débute et on assiste à un remodelage
tissulaire, notamment par la multiplication des cellules de l’épithélium et des glandes
de l’endomètre.
Phase folliculaire
L’endomètre est formé d’une lame basale (basalis) contenant ses cellules souches
qui se multiplient, d’un stroma (zone functionalis= stroma +cellules déciduales en
phase lutéale) et d’un épithélium composé de cellules sécrétrices et de cellules
ciliées. Les mitoses sont stimulées pendant la première partie du cycle : phase
proliférative; l’endomètre s’épaissit (3-5 mm d’épaisseur), les tubes glandulaires
s’élargissent, les vaisseaux sanguins se développent.
Phase lutéale (phase sécrétoire chez la femme) :
Penadnt cette phase, les mitoses sont peu nombreuses. L’endomètre ne s’épaissit
plus, les glandes s’allongent encore et deviennent tortueuses; les vaisseaux
sanguins se spiralisent (artérioles spiralées); des vésicules de glycogène
apparaissent autour du noyau des cellules sécrétrices. Elles migrent vers l’apex
cellulaire et déversent leur contenu dans la lumière glandulaire par exocytose.
17
La progestérone (CJ) stimule l’endomètre sécrétoire
Endomètre
Phase
Sécrétoire
Zone functionalis
Zone basalis
Début
Fin
Les glandes deviennent tortueuses, spiralées
Les artérioles spiralées se développent
Le stroma devient plus dense
Phase
proliférative
Phase I
menstruation
Glandes
Stroma rempli de
sang et de débris
Stroma
Figures mitotiques (M)
Glandes dans
la région
basale
Figure 6 : Evolution de l’endomètre utérin au cours du cycle menstruel
La menstruation
Chez tous les mammifères à l’exception des primates de l’ancien monde,
l’élimination des couches externes de l’endomètre n’entraîne pas de phénomènes
vasculaires visibles, donc pas d’hémorragies bien que les cellules de l’endomètre se
vacuolisent et qu’ait lieu le remodelage cellulaire et vasculaire. Chez les primates de
l’ancien monde (macaque, babouin) et la femme, la régression de la muqueuse
utérine s’accompagne d’un saignement utérin ou menstruation.
En l’absence de fécondation, on assiste à une déshydratation et une compaction
endométriales. Les artérioles spiralisées ont des contractions vasomotrices intenses
(spasmes de plus en plus intenses et prolongés). La surface endométriale blanchit.
L’ischémie entraîne la désintégration du stroma. A l’occasion des relâchements des
spasmes vasculaires, une hémorragie interstitielle se produit. Toutes les couches
superficielles de l’endomètre sont ainsi éliminées. L’épaisseur totale de l’endomètre
18
est alors de 1-2 mm. Le flux menstruel s’arrête sous l’influence de l’hémostase
physiologique, d’une vasoconstriction prolongée et de la réparation de l’endomètre
qui commence dés le premier jour de la période menstruelle. Ces modifications se
reproduisent de façon cyclique.
•
Les variations cycliques de la motricité utérine
Le myomètre est la musculeuse de l’utérus, siège des contractions utérines. La
motricité de l’utérus et du cervix peut être appréciée par des enregistrements de
l’activité électrique du myomètre concomitante des contractions utérines (activité
électromyographique).
Pendant la phase lutéale du cycle, l’utérus est quiescent. Pendant cette phase, la
progestérone inhibe les contractions de l’utérus qui se prépare à une éventuelle
gestation. La phase folliculaire est caractérisée par une activité contractile importante
de l’utérus et du cervix qui joue un rôle dans le transport des spermatozoïdes. Les
variations cycliques de l’activité contractile du myomètre résultent de l’alternance
entre une imprégnation œstrogènique dominante pendant la phase folliculaire avec
une imprégnation progestéronique dominante pendant la phase lutéale. En effet,
l’œstradiol favorise la formation des jonctions perméables qui assurent un couplage
électrique entre les cellules musculaires lisses et transforment le myomètre en un
véritable syncytium fonctionnel. A l’inverse, la progestérone inhibe la synthèse des
structures de couplage.
3. Les variations cycliques de l’épithélium vaginal
•
Anatomie microscopique du vagin
La muqueuse vaginale des rongeurs présente 4 assises :
- Une couche unicellulaire la plus interne constituée de cellules cylindriques ou
cuboïdales à noyaux ovales : couche basale ou stratum germinativum
- Une couche moyenne constituée de cellules présentant des ponts intercellulaires :
stratum spinosum.
- Une couche de cellules vacuolées ou se kératinisant : stratum granulosum
19
- Une couche plus externe : stratum mucosum
•
Le cycle vaginal
La muqueuse vaginale se renouvelle à chaque cycle œstrien ou menstruel. Les
modifications tissulaires reflètent les variations cycliques de l’activité de l’ovaire chez
la ratte. L’état de la muqueuse vaginale est apprécié à partir de l’examen des frottis
de la muqueuse qui représente chez cette espèce une technique de choix pour
apprécier le moment du cycle.
Au début de la phase folliculaire, la muqueuse ne comprend que quelques assises
cellulaires. par suite des divisions cellulaires sous l’action de l’œstradiol, cette
muqueuse s’épaissit. Les cellules des assises superficielles (stratum granulosum) se
kératinisent au stade prœstrus. Sous l’influence de la progestérone, les divisions
cessent, le stratum mucosum se détache mettant à nu le stratum granulosum. Les
cellules kératinisées deviennent superficielles et desquament au stade œstrus. Les
leucocytes envahissent la lumière vaginale et détruisent les cellules kératinisées.
Par conséquent, la composition cellulaire du frottis témoigne du stade du
cycle (figure 7)
- Stade diœstrus : Présence de leucocytes en très grand nombre
- Début du prœstrus : Disparition des leucocytes, frottis composé seulement de
cellules rondes nuclées (cellules épithéliales) qui proviennent du stratum mucosum
qui se détache rapidement.
- Début œstrus : Les cellules kératinisées anuclées remplacent les cellules
épithéliales après la décharge ovulante de LH/FSH. La présence des seules cellules
kératinisées indique le début de l’acceptation du mâle qui débute au cours des
dernières heures de la soirée du prœstrus et persiste pendant les premières heures
du jour de l’œstrus.
- Œstrus : cellules kératinisées en gros paquets
- Metœstrus : présence de cellules kératinisées et de leucocytes
Dès que quelques leucocytes apparaissent , au milieu des cellules kératinisées dans
la matinée de l’œstrus, l’ovulation a eu lieu et les œufs sont toujours retrouvés dans
les premières anses de l’ampoule tubaire.
20
Proœstrus
Metœstrus
œstrus
Diœstrus
Figure 7 : Composition cellulaire du frottis de la ratte au cours des différentes phases du cycle œstral.
C’est seulement chez la ratte que ces changements sont suffisamment tranchés pour
permettre de reconnaître les périodes où ont eu lieu l’ovulation. Dans les frottis des
autres espèces mammifères, il n’y a pas de populations cellulaires parfaitement
homogènes pour identifier le stade du cycle. On peut observer une variation de la
proportion des types cellulaires qui n’a qu’une valeur indicative grossière de l’activité
ovarienne.
III-EVENEMENTS ENDOCRINIENS ET COMPORTEMENTAUX
1. Evénements endocriniens du cycle œstral
La vache est le modèle pédagogique développé pour expliquer les événements
endocriniens du cycle oestral (figure 8).
Le début du cycle (J0) correspond au pic préovulatoire de LH, hormone gonadotrope
hypohysaire, hormone lutéinisante. Ce pic a lieu peu après le début de l’œstrus (10 h
après), il dure 6-7 h et déclenche l’ovulation au bout de 24 heures. Il coïncide avec le
pic préovulatoire de FSH, la deuxième hormone gonadotrope hypohysaire, hormone
folliculo-stimulante. L’ovulation est suivie d’une seconde élévation des concentrations
plasmatiques en FSH.
Les sécrétions des hormones gonadotropes hypophysaires sont pulsatiles. Par
définition, un pulse est un épisode de libération hormonale dans le sang intense mais
21
bref. On désigne souvent par pulse, le résultat de l’événement du pulse sur les
cinétiques hormonales. Un pulse se traduit ainsi par une montée rapide des
concentrations sanguines suivie d’une diminution exponentielle liée à la demi-vie de
l’hormone. Le pulse ainsi défini a une durée supérieure au temps réel de sécrétion.
PROESTRUS OESTRUSMETOESTRUS
DIOESTRUS
PROESTRUS OESTRUS
PRG E2
PGF2α
α
LH
18
FSH
19
20 21
0
1
2
3
18
19
21
0
20
Figure 8 : Evénements cellulaires ovariens et endocriniens du cycle oestral de la vache.
Au début de la phase folliculaire, la fréquence des pulses de LH est faible (1 pulse
toutes les 3 heures). Elle augmente pour atteindre un pulse d’amplitude faible par
heure. Au moment de la décharge préovulatoire de LH, la fréquence élevée des
pulses de LH masque le caractère pulsatile des sécrétions. Pendant la phase lutéale,
la fréquence des pulses de LH est faible (1 pulse toutes les 6 heures) mais les
pulses présentent une grande amplitude.
Les hormones gonadotropes jouent un rôle essentiel dans la régulation de la
22
biosynthèse des stéroïdes sexuels par le follicule ovarien. Le follicule ovarien
contient 2 types de cellules stéroïdogènes : cellules de la thèque interne et cellules
de la granulosa. La sécrétion de stéroïdes nécessite une coopération entre ces deux
types de cellule. En effet, les cellules de la thèque et les cellules de la granulosa
diffèrent par leur équipement enzymatique. Les cellules de la thèque peuvent
produire des androgènes à partir du cholestérol plasmatique. Ces cellules ont
cependant peu d’activité aromatase et ne peuvent assurer la conversion des
androgènes en œstradiol. Les cellules de la granulosa synthétisent de la
progestérone à partir du cholestérol mais ne peuvent pas sécréter les androgènes.
Elles importent les androgènes thécaux pour synthétiser les œstrogènes.
Les cellules de la thèque interne possèdent des récepteurs à LH. Les cellules de la
granulosa possèdent des récepteurs à FSH. LH stimule la production d’androgènes
par les cellules de la thèque interne. FSH stimule l’activité aromatase des cellules de
la granulosa et donc la synthèse d’œstrogènes. FSH induit des récepteurs à LH sur
les cellules de la granulosa, LH stimule la synthèse de progestérone par les cellules
de la granulosa.
Au début de la phase folliculaire du cycle, les concentrations plasmatiques en
oestradiol
sont faibles (quelques pg/mL). L’augmentation de la production
d’oestradiol (multipliée par un facteur de 5 ou 10) résulte de la production accrue
d’oestradiol par le follicule qui va ovuler. L’augmentation de la pulsatilité de LH est
responsable de l’élévation des concentrations d’oestradiol. L’augmentation des taux
plasmatiques d’oestradiol induit le comportement d’œstrus et est le signal initiateur
de l’ovulation. En effet, lorsque les concentrations plasmatiques en oestradiol ont
atteint un certain seuil, l’oestradiol déclenche par
rétroaction positive le pic
préovulatoire de LH et FSH qui induit l’ovulation 24 heures plus tard. La décharge
ovulante de LH/FSH induit à la fois la rupture du follicule, l’ovulation et la maturation
de l’ovocyte (reprise de la méiose). Pendant cette période, l’imprégnation
oestrogénique du tractus génital femelle est favorable au développement des
contractions utérines qui jouent un rôle dans le transport des spermatozoïdes dans
l’utérus.
Après l’ovulation, la lutéinisation est une transformation à la fois morphologique et
fonctionnelle du follicule qui a ovulé. Les cellules lutéales dérivées des cellules de la
granulosa et des cellules de la thèque synthétisent de la progestérone sous
23
l’influence de LH (hormone lutéotrope). La présence d’un corps jaune coïncide donc
avec une augmentation importante des sécrétions de progestérone accompagnée de
l’inhibition des sécrétions d’oestradiol. L’évolution du taux plasmatique de
progestérone reflète les étapes de croissance, maintien (niveaux maximum vers J8
chez la brebis) et régression du corps jaune. La progestérone par rétroaction
négative inhibe les sécrétions de LH. La dominance des sécrétions de progestérone
pendant la phase lutéale induit une inhibition des contractions utérines et favorise
l’implantation de l’œuf. L’action hyperthermisante de la progestérone alterne avec
l’action hypothermisante des œstrogènes et explique l’aspect biphasique de la
courbe de température.
2. L'Oestrus
L’œstrus est défini comme la période où l’accouplement est accepté. Les
changements comportementaux de la brebis sont difficiles à détecter. Les brebis en
œstrus peuvent rechercher le bélier mais en général, elles sont passives. Les
manifestations extérieures de l’œstrus sont un gonflement de la vulve et un
écoulement de mucus. La durée de l’œstrus est influencée par la photopériode, l’âge
et la présence du bélier. La durée de l’œstrus est plus courte et peut durer 3-6 h au
début ou à la fin de la saison sexuelle. Les premiers œstrus après la puberté ont une
durée inférieure à ceux des adultes. Les béliers ont un effet synchronisateur des
œstrus.
Au cours de l’œstrus, la jument recherche l’étalon ou d’autres juments et urine
fréquemment. L’œstrus est de courte durée chez la vache mais intense. La vache
accepte le chevauchement. Le chevauchement de la vache en œstrus par d’autres
vaches permet la détection des chaleurs. Le taureau détecte l’œstrus grâce à la
libération de phéromones à partir des
sécrétions vaginales, la communication
auditive et visuelle (observation d’une augmentation de l’activité de la vache en
œstrus).
La truie manifeste un réflexe d’immobilisation à une stimulation tactile. Les cris et
l’odeur du mâle facilitent l’adoption de cette attitude. Cette posture déclenche la
monte.
La connaissance du moment de l’ovulation est très importante chez la vache pour
24
déterminer le moment optimum de l’accouplement ou de l’insémination artificielle, les
chaleurs étant la seule manifestation extérieure du cycle sexuel, il est commode de
situer l’ovulation par rapport aux chaleurs (tableau 1).
La détection des chaleurs est donc très importante chez cette espèce. En effet, la
fertilité diminue rapidement après la fin des chaleurs. la fertilité maximale est obtenue
lorsque l’insémination est pratiquée 13-18h avant l’ovulation. L’ovocyte doit être
fécondé au cours des 8 à 12 h qui suivent l’ovulation (durée de vie courte ou
production d’embryons non viables). Les spermatozoïdes peuvent survivre 24 à 48 h
dans les voies génitales. La figure 10 résume les événements cellulaires,
endocriniens et comportementaux du cycle œstral de la vache.
Fertilité (%)
Chaleurs
Ovulation
Arrivée ov dans site fécondation: 6h post
ov
Ov fécondables: 8-12h post-ov
Spermatozoïde fécondant:24-48h
50
0
10
20
40
60
50
30
Heures après le début des chaleurs
Figure 9: Influence du moment de l’insémination sur la fertilité de la vache
25
DIOESTRUS
PROOESTRUS OESTRUS METOESTRUS
PROOESTRUS OESTRUS
OV
INSEMINATION
0
18
28 Heures
0
LUTEOTROPHIE
LUTEOGENESE
2
0
15
Diamètre (mm)
6 9
6 9
18
CJ
CJ
6-10 h
6-10 h
CJ
F
10
LUTEOLYSE
F
ATRESIE
CJ
F
CHALEURS
SELECTION
CJ
F
F
DOMINANCE
RECRUTEMENT
ATRESIE
3
F
CJ
CJ
F
F
LH
FSH
1h
3h
PGF2α
α
PRG
E2
18
21
0
3
8
14
18
21 Jours
0
Figure 10 : Evénements cellulaires, endocriniens et comportementaux du cycle œstral de la vache.
3. Cas particuliers
•
Le cycle œstral de la chienne
La chienne est une espèce monoœstrienne ovulant 1 à 2 fois par an. Soixante
cinq % des chiennes domestiques ont 2 cycles par an, 8.7% ont 3 cycles , les
chiennes sauvages et les louves n’ont qu’un cycle par an. L’âge à la puberté de la
chienne est situé entre 7 et 12 mois (6-23 mois).
Le cycle œstral de la chienne présente des particularités qui justifient sa présentation
sous la forme d’un cas particulier. Le proœstrus dure en moyenne 9 jours (3-17
jours). Sous l’influence des œstrogènes, se manifestent l’attrait pour les mâles,
l’augmentation de la taille et de la turgescence de la vulve associé à un écoulement
vulvaire sérosanguin qui résulte de la diapédèse des érythrocytes. La muqueuse
vaginale est lisse (œdème).
L’œstrus (acceptation de la saillie) dure 9 jours (3-21 jours) et peut se prolonger
26
plusieurs jours après l’ovulation. Chez cette espèce, l’ovulation survient à un moment
peu précis par rapport au début du comportement sexuel qui définit l’œstrus.
L'épithélium vaginal est crénelé (déshydratation) et le frottis vaginal riche en cellules
kératinisées.
La décharge de LH qui a lieu 24-48h après le début de l'œstrus est responsable de la
croissance terminale rapide et d’un début de lutéinisation des follicules préovulatoires
qui sécrètent des œstrogènes puis de la progestérone. Ainsi, les ovulations
surviennent environ 24-48 heures après le pic de LH et durent 24h alors que le taux
circulant de progestérone est déjà élevé (figure 11). La maturation des ovocytes I
ovulés dure 48h et les spermatozoïdes conservent leur pouvoir fécondant pendant 5
jours. La fertilité optimale de la chienne se situe entre 3 et 6 jours après le pic de LH.
Dans toutes les autres espèces que la chienne, le metœstrus est considéré comme
la phase d’installation du corps jaune alors que le diœstrus en est la phase d’état.
Chez la chienne, il représente tout autre chose puisque la progestérone est déjà
sécrétée avant l’ovulation suite à un phénomène de lutéinisation corticale
préovulatoire. Le metœstrus (durée de 75 jours) est une phase du cycle identique
que la chienne soit saillie ou non, fécondée ou non, le début du metœstrus étant
défini comme le premier jour de refus de la saillie.
prooestrus
ov
40
8
E2 (pg/ml)
LH (ng/ml)
75
PRG (ng/ml)
7
6
30
5
50
4
20
3
25
2
10
1
-30
-20
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
90
Jours
Figure 11 : Evolution des concentrations hormonales au cours du cycle œstral de la chienne.
27
La durée de la gestation définie par l’intervalle entre la décharge de LH et la
parturition est de 64-66 jours. Les profils hormonaux observés durant la gestation
ne sont pas réellement différents de ceux observés en l’absence de gestation. D’un
point de vue de la sécrétion de progestérone, la phase de metœstrus est équivalente
à une gestation. Le dosage de progestérone ne peut donc être utilisé pour établir un
diagnostic de gestation. La progestérone d’origine ovarienne est indispensable au
maintien de la gestation pendant toute sa durée. Les concentrations plasmatiques
d’œstradiol augmentent en fin de gestation ou de
pseudogestation. Le terme
pseudogestation est utilisé chez la chienne pour définir les perturbations du
comportement pouvant faire penser à l’imminence de la mise-bas et l’établissement
d’une lactation au cours d’un metœstrus non gravide. La prolactine et la relaxine
s’élèvent à partir de la deuxième moitié de cette phase seulement s’il y a gestation
(figure 12). C’est la seule différence notoire entre une gestation et un metœstrus non
gravide. Le maintien du corps jaune dépend des actions lutéotropes de LH et de la
prolactine. La sécrétion de prolactine par l’hypophyse est sous le contrôle inhibiteur
des systèmes dopaminergiques. L’administration d’un agoniste des récepteurs
dopaminergiques inhibe la synthèse de prolactine et induit une diminution de la
sécrétion de progestérone. Des études cliniques ont démontré qu’une telle
administration pouvait induire un avortement chez la chienne gestante à partir de la
deuxième moitié de la gestation.
Prolactine (ng/mL)
60
Allaitement
Gestation
Sevrage
30
10
-15
0
15
45
75
105
135
Jours (J0=jour du pic de LH)
Chienne gravide
Chienne non gravide
Figure 12 : Evolution des concentrations plasmatiques en prolactine au cours de la gestation de la
chienne
La chienne présente également des périodes d’anœstrus prolongé (durée : de 2-10
mois, valeur moyenne 7 mois) qui augmentent l’intervalle interœstrus.
28
•
Exemple de mammifères à ovulation provoquée : la chatte
La chatte a une activité sexuelle saisonnière (polyœstrus saisonnier). En effet, la
photopériode contrôle l’apparition de la cyclicité. L’activité sexuelle se déclenche
préférentiellement au printemps ou l’été avec un pic vers les mois de février-mars. Le
nombre le plus élevé de naissances est observé vers la fin du printemps et le début
de l’été. La chatte est un mammifère à ovulation provoquée. Pendant la période
sexuelle,
des œstrus d’une durée moyenne de 5-6 jours s’enchaînent à des
intervalles de 1 à 3 semaines variables suivant les races et les individus. En
l’absence d’accouplement, les niveaux d’œstradiol fluctuent avec un aspect de
vagues qui reflètent la croissance et la régression successives de follicules
potentiellement ovulatoires. Les périodes d’œstrus coïncident avec les niveaux
élevés d’œstradiol (figure 13).
œstrus
1-3 semaines
Œstradiol 17-β (pmol/L)
200
60
Proœstrus (2j)
œstrus (5-6 j)
Figure 13 : Evolution des concentrations plasmatiques en œstradiol au cours de l’œstrus de la chatte
Le coït ou une stimulation vaginale analogue déclenche la décharge ovulatoire
de LH et donc l’ovulation. La plupart des auteurs considèrent que plusieurs saillies
sont nécessaires à l’induction d’un pic de LH suffisant pour provoquer l’ovulation.
Chaque copulation est suivie d’un pic de LH déclenché dans les 5 min. Ce pic peut
ne pas être suffisant pour déclencher l’ovulation. En général 3 à 4 coïts sont
29
nécessaires. La durée de l’imprégnation œstrogénique préalable est importante : des
copulations trop précoces sont ainsi souvent accompagnées d’échecs de
fécondation. L’ovulation se produit entre 24-52 h après le pic de LH, les chattes
ovulent 2-11 ovocytes. L’activité lutéale n’a lieu que si l’ovulation s’est produite. Elle
ne débute que 24-72h après l’ovulation.
Une pseudogestation est observée après une saillie non fécondante. Le terme
« pseudogestation »
est
impropre
puisqu’aucune
manifestation
clinique
de
pseudogestation n’a lieu dans cette espèce. Dans ce cas, le corps jaune sécrète de
la progestérone pendant 35-40 jours. Les œstrus suivants réapparaissent 7-10 jours
après la fin de cette phase de sécrétion lutéale.
La durée de la gestation varie entre 52-74 jours avec une moyenne de 66 jours. Le
dosage de la progestérone ne permet pas d’établir un diagnostic de gestation mais
un diagnostic à posteriori d’ovulation. Si la progestéronémie est élevée, la chatte est
gestante ou pseudogestante (figure 14). La sécrétion de prolactine augmente
pendant la dernière moitié de la gestation (dés 35 jours) atteint un plateau au 50ème
jour et diminue brusquement avant le part La prolactine serait un facteur lutéotrope
majeur après le 20ème jour de gestation, ce qui explique l’effet abortif des agonistes
des récepteurs dopaminergiques après le 30° jour de gestation. La relaxine est
produite par l’unité fœtoplacentaire dès le 20ème jour de gestation. Sa sécrétion chute
avant la parturition.
PRG (ng/mL)
60
gestation
Pseudogestation
20
0
OV
30
Jours
Figure 14 : Evolution des concentrations plasmatiques
pseudogestation et de la gestation de la chatte
60
en
progestérone
au
cours
de
la
30
CHAPITRE II: ENDOCRINOLOGIE DE LA REPRODUCTION :
L’AXE GONADOTROPE
Les stéroïdes sexuels sont les principales hormones produites par les gonades qui
sécrètent également des hormones de nature peptidergique. L’activité endocrine des
gonades dépend des sécrétions hormonales hypophysaires gonadotropes ou
gonadotropines. La synthèse et la libération des hormones gonadotropes est elle
même contrôlée par les sécrétions hypothalamiques de gonadolibérines. Les
gonadotropines stimulent la sécrétion de stéroïdes gonadiques qui à leur tour
exercent un rétrocontrôle sur leur propre sécrétion par une action au niveau de
l’hypophyse (contrôle des sécrétions des hormones gonadotropes) et au niveau
hypothalamique (contrôle des sécrétions des gonadolibérines).
Les gonadotropines hypophysaires jouent donc un rôle central dans la régulation de
la fonction de reproduction comme intermédiaires essentiels entre le système
nerveux central et les gonades. Pour cette raison, l’hypophyse est souvent qualifiée
de « chef d’orchestre » de la reproduction. Le niveau d’activité de reproduction
dépend de l’activité de l’axe gonadotrope ou axe hypothalamus-hypophyse-gonades.
Les effets des hormones sont connus depuis très longtemps. A titre d’exemple, la
castration des hommes gardiens des gynécées a été associée à des modifications
morphologiques : embonpoint, voix aiguë, absence de pilosité..). Au 19ème siècle, les
effets ont été observés par de nombreuses expériences d’ablation de glandes
sexuelles et de greffes. Par exemple, l’ablation des testicules d’un poulet
(chaponnage) permet de produire des animaux gras à la chair mœlleuse et ne
présentant aucun caractère sexuel secondaire du coq (crête, barbillon, plumage…).
La purification et la détermination de la structure des hormones stéroïdes et des
hormones protidiques datent respectivement des années 1930 et 1950.
Une hormone est une substance chimique spécifique élaborée par des tissus
spécialisés (glandes endocrines ou systèmes endocrines diffus) agissant souvent à
distance (transfert par voie sanguine ou lymphatique) et à de très faibles
concentrations (ordre nmol/l) sur des tissus déterminés pour y produire des effets
spécifiques.
Trois modes d’action sont distingués :
31
- Action endocrine : la glande synthétise , stocke et libère un messager chimique
qui atteint la structure cible par la voie sanguine ou lymphatique.
- Action paracrine : diffusion directe du messager d’une cellule vers une autre
cellule sans passer par la circulation.
- Action autocrine : le messager produit par une cellule agit sur les récepteurs de
cette même cellule (récepteurs membranaires ou intracellulaires).
Les récepteurs hormonaux sont des molécules protéiques, présentes dans les
cellules cibles ou à leur surface, qui permettent à l’hormone de se concentrer dans
les cellules cibles et d’y exercer leurs effets. Ils possèdent une forte affinité et une
forte spécificité pour l’hormone dont ils initient l’action cellulaire. La fixation de
l’hormone est réversible, d’où la possibilité de compétitions sur ces récepteurs par
des agonistes ou des antagonistes. Ces effets sont très recherchés en thérapeutique
(ex : effets abortifs des compétiteurs de la progestérone). Le nombre et l’affinité des
récepteurs caractérisent la sensibilité d’un tissu à une hormone donnée. Dans les
cas d’anomalie structurale ou d’absence du récepteur, il n’y a pas d’effet hormonal.
On distingue les récepteurs membranaires qui lient les hormones polaires, ces
hormones ne peuvent pas diffuser à travers le feuillet phospholipidique membranaire
qui est apolaire des récepteurs intracellulaires (très majoritairement nucléaires) qui
lient les hormones apolaires comme les stéroïdes.
I. LES HORMONES STEROÏDIENNES
1. Définition et classification
Les hormones stéroidiennes constituent une famille de molécules apolaires dérivées
du cholestérol. Tous les stéroïdes hormonaux naturels ont une structure de base
formée de l’accolement de 3 cycles à 6 atomes de carbone A, B et C et d’un cycle D
à 5 carbones, formant un ensemble à 17 carbones, dont les valences libres sont
saturées par des hydrogènes, généralement non représentés (figure 15). Ce noyau
de base à 17C n’existe pas libre à l’état naturel : noyau sterane ou
cyclopentanoperhydrophenantrène. L’adjonction en C13 d’un 18ème atome de C
donne le cycle œstrane (C18). L’adjonction supplémentaire en C10 d’un 19ème
atome C donne le cycle androstane (C19). L’adjonction supplémentaire en C17
32
d’une chaîne à 2 atomes (C20-C21) donne le cycle pregnane (C21).
Les groupements méthylés en C18,19 et la chaîne latérale peuvent être au-dessus
du plan de la molécule (β) ou au-dessous (α). Pour les hormones naturelles, la
chaîne latérale est en position β. Les rapports des noyaux entre eux varient lorsque
l’hydrogène du C5 est en α, l’articulation A/B est plane (Cis). En revanche, si
l’hydrogène est en α, l’articulation A/B forme un angle (trans). Lorsqu’il y a une
double liaison en C4-C5, on retrouve le caractère plan de la structure. Les jonctions
B/C et C/D forment une angulation.
Figure 15: Principaux noyaux constituant le squelette carboné des hormones stéroïdes
Nomenclature
-
Les insaturations : la localisation de la double liaison est indiquée par le numéro
du premier carbone qui porte la double liaison, et par la terminaison « ène » qui
remplace la terminaison « ane »
Exemple : une double liaison entre C4 et C5 sera annoncée par -4-ène. Si il y a
une ambiguité, le n° du 2ème carbone est annoncé entre parenthèses.
5 (10)-ène
7,9 (11)-diène
-
Les substituants : Ils sont précisés par un suffixe ou un préfixe ; lorsqu’il y a
plusieurs substituants, le plus important est signalé par un suffixe et les autres par
un préfixe. La hiérarchie des fonctions est la suivante : acide> lactone> ester>
33
aldehyde> cétone> alcool> amine> ester. Epi ou iso désigne l’inversion d’un
substituant. L’élimination d’un CH3 est indiquée par le préfixe Nor.
Exemples :
17β-œstradiol : Estr-1,3,5 (10)-triéne-3-17β-diol
Testostérone : Androst-4-éne-17βol-3-one
Progestérone : Pregn-4-ène-3,20-dione
Les formules chimiques des 3 principaux stéroïdes sexuels sont donnés dans la
figure 16.
OH
18
12
11
1
2
3
OH
C
9
10
D
17β
β-oestradiol : Estr-1,3,5 (10)-triéne-3-17β-diol
16
8 14 15
B
A
17
13
7
5
4
6
OH
CH3
12 18
12 18
21 20 O
17
11
17
11
2
1 19 9
10
3
A
O
4
B
C
13
D
16
8 14 15
1 19 9
10
2
3
A
O
4
7
5
B
C
13
D
16
8 14 15
7
5
6
6
Progestérone: :Pregn-4-ène-3,20-dione
Testostérone: Androst-4-éne-17βol-3-one
Figure 16 : Formule chimique des 3 principaux stéroïdes sexuels
2. Les voies de la stéroïdogenèse sexuelle
•
Origine du cholestérol
Le cholestérol (27C), synthétisé in situ (à partir de l’acétate) ou d’origine plasmatique
(transporté par les lipoproteines de basse densité ou LDL) est le précurseur des
stéroïdes. Les cellules stéroïdogènes sont capables d’effectuer la biosynthèse du
cholestérol à partir de l’acétyl-cœnzyme A (CoA). Cependant cette capacité est
limitée et les besoins de la cellule en cholestérol sont assurés par les esters du
cholestérol véhiculés par les lipoprotéines de basse densité (LDL). Les lipoprotéines
de haute densité jouent un rôle mineur sauf chez le rat.
Le cholestérol synthétisé in situ ou d’origine plasmatique est, soit estérifié à des
acides gras par l’acyl cholestérol acyl transférase (ACAT) et stocké dans les globules
lipidiques (liposomes) des cellules stéroïdogéniques, soit transporté jusqu’à la
34
membrane interne des mitochondries où va avoir lieu la première étape de la
stéroïdogenèse (figure 17).
Figure 17 : Les voies de la stéroïdogenèse
35
•
Transformation du cholestérol en prégnénolone par coupure de la chaîne
latérale du cholestérol
Le cholestérol est d’abord transformé en prégnénolone (21C) dans la mitochondrie.
les autres étapes ont lieu dans le réticulum endoplasmique. La transformation du
cholestérol en prégnénolone est assurée par un complexe enzymatique comportant
un cytochrome spécifique, le P-450scc. Elle procède par l’introduction de deux
groupements hydoxyl (OH, hydroxylation) en 20α et 22 sur la chaîne latérale du
cholestérol qui est alors accessible à une 20-22 desmolase qui rompt la chaîne
latérale et libère la prégnènolone.
•
Biosynthèse des androgènes
La prégnénolone va donner de la progestérone par la déshydrogénation du 3βhydroxyl et l’isomérisation de la double liaison du cycle B (C5-C6, voie des stéroïdes
∆5) vers le cycle A (C4-C5, voie des stéroïdes ∆4) qui sont assurés par une enzyme :
la 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase (3β-HSD).
La biosynthèse des androgènes est assurée par un complexe enzymatique qui
comporte un cytochrome spécifique, le P450-17α (17α-hydroxylase/C17-20 lyase) :
l’hydroxylation en C17 de la prégnénolone par la 17α-hydroxylase va donner la 17αhydroxyprégnènolone.
La déhydroépiandrostérone (DHA) est l’androgène obtenu à partir de la 17αhydroxyprégnénolone qui est découpée entre C17 et C20 et dont la fonction OH en
C17 est oxydée pour donner une cétone (voie des stéroïdes ∆5).
La 17α-hydroxyprogestérone formée, soit à partir de la progestérone par
hydroxylation en C17, soit par la déshydrogénation du 3β-hydroxyl et l’isomérisation
de la double liaison C5-6 en C4-5 de la 17α-hydroxyprégnènolone, est le précurseur
du cortisol (glucocorticoïde).
La DHA est oxydée et isomérisée en C4-5 pour donner de l’androstènedione.
L’androstènedione est convertie en testostérone par l’action d’un enzyme : la 17βHSD (17β-hydroxystéroïde déshydrogénase).
•
Biosynthèse des œstrogènes
36
L’aromatisation des androgènes en œstrogènes est assurée par le cytochrome P450aro. Elle comporte 2 hydroxylations du groupement méthyl en C19 et une
hydroxylation sur le C3 suivies de la perte du carbone 19 et du réarrangement
phénolique du cycle A.
Les
différentes
glandes
endocrines
(cortico-surrénales,
ovaires,
testicules)
conduisent à des sécrétions hormonales différentes. Elles possèdent l’équipement
enzymatique qui leur permet par des étapes analogues de réaliser la synthèse de
stéroïdes actifs à partir de l’acétate (2C) en passant par le cholestérol.
L’étape initiale, la transformation du cholestérol en prégnélonone, est commune à
tous les tissus stéroïdogéniques. C’est un déficit physiologique relatif de certains
systèmes enzymatiques qui explique les voies quantitativement prédominantes.
Cette conception uniciste permet de comprendre des déviations pathologiques
éventuelles, comme la production exagérée d’androgènes par l’ovaire.
3. Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle
•
Le testicule
Les cellules de Sertoli sont de grandes cellules pyramidales qui établissent des
jonctions avec les cellules adjacentes et avec les cellules germinales. Les cellules de
Sertoli ont des potentialités multiples : rôle protecteur contre les réactions
immunitaires secondaires à la présence de cellules germinales portant des
molécules antigéniques, contrôle de la maturation et de la migration des cellules
germinales, phagocytose des cellules germinales dégénérescentes, synthèses
stéroïdienne et protéiques (protéines spécifiques : inhibine, ABP: androgen binding
protein).
Les cellules de Leydig sont des cellules polygonales soit isolées, soit groupées en
amas autour des capillaires sanguins. Elles synthétisent et libèrent des androgènes à
partir du cholestérol apporté sous la forme de lipoprotéines et même à partir
d’acétate. Quatre vingt quinze pour cent de la testostérone sanguine provient du
testicule, le reste résulte d’une production surrénalienne ou d’une conversion
périphérique de l’androstènedione. Chez le rat jeune, la testostérone est
principalement aromatisée par la cellule de Sertoli. Chez l’adulte, l’aromatisation des
androgènes a essentiellement lieu dans les cellules de Leydig. Moins de 0.4% de la
37
testostérone est aromatisée en œstradiol
La stéroïdogenèse testiculaire est assurée par les cellules de Leydig. Outre la
testostérone, celles-ci sécrètent de l’œstradiol. La testostérone peut également être
aromatisée par les cellules de Sertoli (figure 18).
acétate
sang
Chol
Chol
Chol
PRG
prégnénolone
prégnénolone
mitochondries
E2
T
T
androsténediol
E2
E1
aromatase
Esters
de Chol
Goutelettes lipidiques
microsomes
Cellule de Sertoli
Cellule de Leydig
Figure 18 : Stéroïdogenèse dans les cellules de Leydig et aromatisation dans les cellules de Sertoli.
Chol : cholestérol, P : progestérone, T : testostérone, E2 : œstradiol, E1 : œstrone
•
L’ovaire
Le follicule ovarien contient 2 types de cellules stéroïdogènes : les cellules de la
thèque interne et les cellules de la Granulosa. Elles diffèrent par leur équipement
enzymatique. Les cellules de la granulosa sont dépourvues de cytochromes P-45017α
, elles synthétisent de la progestérone mais ne peuvent donc pas synthétiser des
androgènes, précurseurs des œstrogènes. Les cellules de la thèque peuvent assurer
la conversion du cholestérol en progestérone et en testostérone. Les cellules de la
granulosa importent les androgènes thécaux pour synthétiser les œstrogènes
(figure 19).
38
Thèque interne :
Synthèse d’androgène
Granulosa:
Aromatisation
Chol
Sang
E2
Chol
P
T
T
Liquide
folliculaire
P
E2
granulosa
thèque
Figure 19 : La stéroïdogenèse dans les 2 types de cellules stéroïdogènes de l’ovaire : les cellules de
la thèque interne et les cellules de la Granulosa. Chol : cholestérol, P : progestérone, T : testostérone,
E2 : œstradiol
•
L’unité fœto-placentaire
Les interrelations fœto-placentaires sont complexes. La surrénale fœtale est
dépourvue d’activité 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase. Elle ne peut donc
synthétiser la 17α-hydroxyprogestérone, précurseur du cortisol qu’à partir de la
progestérone d’origine placentaire. Par contre, elle possède une forte activité
sulfokinase et sécrète principalement des esters sulfates de stéroïdes. La surrénale
fœtale sécrète du sulfate de déhydroépiandrostérone (DHA-S) à partir de la
prégnénolone (∆5-P) d’origine placentaire (figure 20).
Le
placenta
est
dépourvu
de
P-45017α.
Il
importe
le
sulfate
de
déhydroépiandrostérone (DHA-S) d’origine maternelle et fœtale pour assurer sa
production d’œstradiol (E2). Le DHA-S subit une 16-α hydroxylation dans le foie
fœtal. Le produit de la réaction est le 16-α hydroxy-DHAS, précurseur de l’œstriol
(E3) sécrété par le placenta. C’est pour cette raison que ce stéroïde constitue un
excellent indicateur de la vitalité fœtale. Le placenta importe le DHA-S d’origine
maternelle et fœtale pour assurer sa production d’œstradiol.
39
Mère
Cholestérol
Placenta
Foetus
PRG
Surrénales
Prégnénolone
Prégnénolone-S
DHA-S
DHA
DHA-S
Androstenedione
DHA-S
Foie
E2
E3
16α
α-OH DHA-S
Figure 20: Stéroïdogenèse dans l’unité fœto-placentaire. DHA : Déhydroépiandrostérone, E2 :
œstradiol, E3 : œstriol,
4. Rôle physiologique des stéroïdes sexuels
•
Les androgènes
Ce sont des hormones sexuelles mâles en C19, produites essentiellement par les
testicules mais également par les surrénales et les ovaires. Les représentants
naturels sont la
testostérone, la déhydroépiandrostérone ou DHEA et
l’androstènedione.
Les androgènes jouent un rôle essentiel dans l’apparition et le développement des
caractères sexuels secondaires du mâle (développement du pénis, de la prostate,
des vésicules séminales, de la pilosité, modification de la voix), l’apparition et le
maintien de la spermatogenèse.
Au cours du développement, le testicule fœtal a un rôle morphogène et exerce un
contrôle sur la différenciation des conduits génitaux. Le développement des canaux
de Wolff et la régression des voies génitales femelles dérivées des canaux de Müller
sont induits par les androgènes.
Par conséquent, tout déséquilibre en particulier un excès d’hormones androgènes
détermine une perturbation de la différenciation des voies génitales externes
(syndrome de pseudo-hermaphrodisme).
40
Les androgènes ont également une action anabolisante: augmentation de la
synthèse de protéines et donc de la masse musculaire, rétention azotée par
diminution de l'excrétion de l'azote urinaire. Des dérivés de synthèse (19nortestostérone, trenbolone), essentiellement des anabolisants sont commercialisés.
Leur utilisation à des fins zootechniques ou d’amélioration des performances
sportives est interdite mais leur emploi thérapeutique est autorisé.
•
Les gestagènes
Ce sont des hormones sexuelles femelles en C21 produites par les ovaires, le
placenta et les surrénales. Le représentant unique des gestagènes naturels est la
progestérone. La progestérone exerce différents effets biologiques qui sont
nécessaires à la mise en place et au maintien de la gestation.
(1) La sécrétion de progestérone est indispensable à la progression du zygote dans
les trompes utérines et à sa descente dans l'utérus.
(2) La muqueuse utérine comprend un épithélium simple qui recouvre l’endomètre
formé d’un chorion conjonctif richement vascularisé qui contient des glandes
utérines.
La progestérone stimule les sécrétions utérines qui vont servir de
nutriment pour le conceptus avant son implantation et permettre sa survie dans le
tractus génital.
(3) La progestérone agit sur les cellules du myomètre pour inhiber leur activité
contractile. L’inhibition des contractions utérines n’est cependant pas totale.
(4) Sous l’influence de la progestérone, le mucus cervical peu abondant change de
consistance: il devient visqueux, opaque et épais, il forme un bouchon qui
obstrue le canal cervical et protège le contenu utérin du milieu extérieur.
(5) La progestérone stimule la mammogenèse. La croissance et le développement
des glandes mammaires permettent le démarrage de la lactation immédiatement
après la parturition.
L’inhibition des divisions cellulaires par la progestérone induit un amincissement de
l’épithélium vaginal. L'action contraceptive de la progestérone résulte l'inhibition de
l’activité ovulatoire cyclique et de la modification des caractères de la glaire cervicale
dont la viscosité s'oppose à la progression des spermatozoïdes. L'imprégnation
41
progestéronique joue également un rôle essentiel dans la préparation à la parturition
et l'établissemant du comportement maternel.
La progestérone a d’autres actions : rétention sodée et action hyperthermisante chez
les femelles primates à l’origine de l’aspect biphasique de la courbe de température.
•
Les œstrogènes :
Ce sont des hormones sexuelles femelles en C18 produites essentiellement par les
ovaires.
Les œstrogènes naturels ont plusieurs représentants œstradiol 17-β, œstrone,
œstriol. Le plus représenté est l’ œstradiol 17-β.
Les œstrogènes déterminent l’apparition des caractères sexuels secondaires
femelles. Au cours du cycle ovarien, les œstrogènes sont responsables du
comportement d’œstrus et induisent la prolifération de la muqueuse vaginale et de
l’endomètre. Sous l’influence des œstrogènes, le cervix sécrète un mucus riche en
glycoprotéine qui s’aligne en filaments. Ce mucus sécrété en grande quantité devient
clair et filant. Une de ses caractéristiques qui a été utilisé à des fins diagnostiques est
sa cristallisation sous la forme de feuilles de fougères. Chez la vache , le mucus
cervical peut s’écouler par la vulve au moment de l’œstrus. Cette consistance du
mucus cervical faciliterait la progression des spermatozoïdes dans le canal cervical.
Pendant cette période qui précède l’ovulation, la stimulation de l’activité contractile
du myomètre (musculeuse de l’utérus) par les œstrogènes joue un rôle important
dans le transport des spermatozoïdes dans l’utérus. Le rétrocontrôle positif de
l'œstradiol qui s'exerce sur l'hypophyse et l'hypothalamus lorsque les concentrations
plasmatiques ont atteint un certain seuil est responsable du pic préovulatoire de LH
qui
induit
l'ovulation.
développement
de
la
Pendant
glande
la
gestation,
mammaire
et
les
œstrogènes
la
multiplication
stimulent
des
le
canaux
galactophores.
Les œstrogènes ont également une action abortive qui résulte de l'induction de la
lutéolyse (vache, brebis, chèvre) ou de l'inhibition de la descente du zygote (chienne)
et des actions diverses : rétention osseuse du calcium, rétention d’eau et de sodium,
action hypothermisante.
L’action hormonale des œstrogènes ne requiert pas un noyau stéroïde. L’exemple
42
caractéristique est celui du diéthylstilbœstrol ou DES, œstrogène dont l’usage est
actuellement interdit en médecine humaine et vétérinaire.
Un perturbateur endocrinien est un agent exogène capable d’interférer avec la
synthèse, la sécrétion, le transport, la liaison, l’action ou l’élimination d’une hormone
naturelle qui est responsable du maintien de l’homéostasie, de la reproduction, du
développement et/ou du comportement. Un grand nombre de molécules ayant une
activité œstrogéniques ont été mis en évidence dans des végétaux (phytœstrogènes)
et des moisissures (mycœstrogènes). Le premier composé ainsi identifié a été la
génistéine qui, retrouvée dans le soja, a été proposée pour servir de thérapeutique
hormonale
de
remplacement
chez
la
femme
ménopausée.
Parmi
les
mycœstrogènes, la zéaralénone, produite par différentes variétés de fusarium,
contamine les céréales ingérées par les animaux. Un grand nombre de molécules
polluants de l’environnement et/ou de la chaîne alimentaire ont également des effets
œstrogéniques comme les PCB (diphényles polychlorés), le bisphénol A…
II- LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES
1. L’hypophyse : anatomie et sécrétions hypophysaires
•
Anatomie
L’hypophyse est localisée dans la selle turcique: une dépression osseuse à la base
du cerveau. Elle est divisée en 2 zones anatomiquement distinctes : une zone
glandulaire, l’adénohypophyse et une zone « nerveuse » : la neurohypophyse
(figure 21).
Hypothalamus
Hypophyse
Hypophyse: 2 lobes
Antérieur: Adénohypophyse
Postérieur: Neurohypophyse
Selle turcique
Figure 21 : Localisation et anatomie de l’adénohypophyse
PD : pars distalis, PT : pars tuberalis, IS : tige infundibulaire, ME : éminence médiane
43
L’adénohypophyse comprend la pars tuberalis appliquée à la tige infundibulaire et à
l’éminence médiane, la pars intermedia appliquée contre la tige infundibulaire et la
neurohypophyse et la pars distalis ou lobe antérieur de l’hypophyse (figure 21). Cette
classification reconnaît une localisation de l’hypophyse non seulement dans la selle
turcique mais à la base du système nerveux.
La pars distalis comprend des cellules épithéliales glandulaires, un tissu connectif
ou stroma et de nombreux capillaires. Il n’y a pas de terminaisons nerveuses au
niveau de la pars distalis. Les cellules épithéliales sont alignées et les cellules
adjacentes établissent des jonctions communicantes. La pars intermedia comprend
des cellules épithéliales glandulaires, des terminaisons nerveuses qui établissent des
contacts « synaptoïdes » avec les cellules épithéliales. Elle est moins vascularisée
que la pars distalis. La pars tuberalis contient des cellules épithéliales glandulaires
et peu de terminaisons nerveuses.
La neurohypophyse comprend l’éminence médiance (organe neurohémal), la tige
infundibulaire et le lobe nerveux. Le lobe nerveux de l’hypophyse contient des
terminaisons axonales au contact de capillaires fenestrés (terminaisons neurohémales). Elles sont entourées de cellules de type glial pituicytes.
L’hypophyse n’est pas une glande homogène, c’est un organe bilobé. Le lobe
antérieur renferme des cellules glandulaires alors que le lobe postérieur est constitué
de fibres nerveuses.
•
Sécrétions hypophysaires
Les hormones de la neurohypophyse :
Les hormones neurohypophysaires sont des neuropeptides: l’ocytocine (OT, OXT),
et la vasopressine (AVP). L’ocytocine agit sur l’utérus pour stimuler les contractions
utérines et sur la glande mammaire pour induire l’éjection de lait. L’ocytocine a
également des effets comportementaux. L’ocytocine est également produite par
l’ovaire (corps jaune des ruminants) et le testicule. Elle exerce des effets paracrines
sur la lutéolyse chez certaines espèces et stimule la contractilité des voies vectrices
des spermatozoïdes. La vasopressine, également appelée hormone antidiurétique
44
ou ADH agit sur le néphron et contrôle la réabsorption de l’eau.
Historiquement, ces hormones furent à l’origine du concept de neurosécrétion et de
neurohormone, substance élaborée dans les neurones, véhiculée le long des axones
dont les extrémités sont au contact des vaisseaux sanguins (figure 22). Ces
hormones libérées dans la neurohypophyse sont pas synthétisées des neurones
magnocellulaires distincts des noyaux supraoptiques et paraventriculaires de
l’hypothalamus. Les fibres destinées à la neurohypophyse forment le tractus supraoptico hypophysaire. Les hormones sont transportées le long des axones du tractus
supraoptico-hypophysaire au niveau des terminaisons dans la neurohypophyse où
elles sont libérées dans la circulation en réponse à une stimulation appropriée. Ainsi,
l’ocytocine est sécrété en réponse à un dilatation du vagin ou réflexe de Ferguson,
au moment de l’expulsion du fœtus ou en réponse à la succion ou la traite. La
vasopressine est libérée en réponse à une augmentation de la pression osmotique
ou une hypovolémie (hémorragie).
Neurones sécrétoires
Magnocellulaires
de l’hypothalamus
Noyau paraventriculaires
Noyau supraoptiques
1. L'hormone antidiurétique
(ADH ou vasopressine)
2. L'ocytocine (OT)
Plexus du lobe
postérieur
Posthypophyse
(neurohypophyse)
Plexus : jonctions entre système artériel et veineux, lieu de libération des hormones
Figure 22 : Le système hypothalamo-neurohypophysaire
Hormones de l’adénohypophyse
L’adénohypophyse est une glande qui produit des substances libérées dans la
circulation générale. La pars distalis contient 5 types différents de cellules qui
sécrètent 6 hormones.
45
- Les cellules somatotropes sécrètent l’hormone de croissance ou somatotropine
(GH, « growth hormone »). Un des tissus cibles de l’hormone de croissance est le
tissu osseux. Elle est indispensable à la croissance du jeune.
- Les cellules corticotropes sécrètent la corticotropine (ACTH, adrenocorticotropic
hormone). Le tissu cible de ACTH est la surrénale : stimulation de la sécrétion des
glucocorticoïdes par les corticosurrénales. Les glucocorticoïdes jouent un rôle antiinflammatoire et participent à la mobilisation des réserves glucidiques. On voit ici
apparaître une deuxième étage de régulation.
- Les cellules mammotropes sécrètent la prolactine (PRL, hormone lutéotrope,
hormone lactogène, hormone galactogène). La prolactine agit sur le tissu mammaire
pour stimuler la production de lait, et a une action lutéotrope chez certaines espèces.
- Les cellules thyréotropes sécrètent la thyrotropine (TSH). Cette hormone agit sur
la thyroïde pour stimuler la sécrétion d’hormones thyroïdiennes (thyroxine) qui
stimule le métabolisme intermédiaire.
- Les cellules gonadotropes sécrètent la lutotropine (LH, « luteinizing hormone »,
hormone lutéinisante, la follitropine (FSH, « follicle-stimulating hormone », hormone
folliculo-stimulante. Il y a colocalisation des les 2 hormones gonadotropes LH et FSH
dans la même cellule. Ces 2 hormones agissent sur les gonades et contrôlent leurs
activités germinale et endocrine.
Les hormones de la pars intermedia sont la α-melanostimulating hormone (αMSH
et β-MSH ou mélanotropine.
L’adénohyphyse est une glande qui sécrète des hormones indispensables à la vie:
maintien de l’homéostasie, croissance, reproduction. Ces hormones agissent
directement sur les tissus ou via des glandes périphériques en stimulant leur activité
sécrétoire.
2. Relation structure-activité des gonadotropines
Les gonadotropines appartiennent à la famille des hormones glycoprotéiques qui
sont constituées de 2 sous-unités différentes appelées α et β et qui sont associées
de manière non covalente. Chez tous les vertébrés supérieurs, cette famille
46
comprend 3 hormones hypophysaires : LH, FSH, TSH (thyrotropine)
Chez 2 familles de mammifères, les primates et les équidés, il existe une
gonadotropine placentaire : la choriodogonadotropine ou CG (hCG, eCG appelée
PMSG, « Pregnant Mare Serum Gonadotropin »). L’espèce d’origine de ces
hormones est indiquée par une minuscule qui précède les initiales de l’hormone.
•
Structure des gonadotropines
Les gonadotropines sont constituées de 2 chaînes polypeptidiques associées de
manière non covalente : les sous unités α et β. A l’intérieur d’une espèce la sous
unité α est identique pour toutes les hormones glycoprotéiques hypophysaires et
placentaires : FSH, LH, TSH et CG. Elle est le produit d’un seul gène. A l’opposé, la
sous unité β est spécifique de chaque hormone. Les sous unités β de ces hormones
sont codées par des gènes différents.
Chacune des sous unités prises isolément n’a pas d’activité biologique. Par
conséquent, il faut que les 2 sous unités soient associées pour acquérir une activité.
L’association des sous unités s’accompagne donc de changements de conformation
du dimère nécessaires à l’acquisition de l’activité biologique.
•
Relation structure-activité
In vivo, la structure des hormones intervient à 3 niveaux dans l’efficacité de leur
activité biologique : demie-vie dans la circulation, liaison aux récepteurs, et
stimulation de la réponse des cellules cibles.
Demi-vie : La demi-vie des gonadotropines hypophysaires est très courte : elle varie
de 20-120 min selon les hormones et selon les espèces. Les demi vie moyennes de
LH et de FSH sont respectivement de 30 min
et de 2-4 h. A l’opposé, les
gonadotropines chorioniques ont une demi-vie qui varie de plusieurs heures à
plusieurs jours. Cette particularité des gonadotropines chorioniques est mise à profit
dans les traitements à base d’hCG, eCG (PMSG) réalisés pour induire la
superovulation chez les mammifères domestiques ou les espèces de laboratoire.
L’élimination
des
résidus
terminaux
d’acides
sialiques
des
chaînes
polysaccharidiques de CG induit la perte de l’activité biologique in vivo et non pas in
vitro. Par conséquent, l’élimination des résidus sialiques est responsable de la
47
diminution du temps de demi-vie. La diminution de la demi-vie après l’élimination des
résidus sialiques chargés négativement pourrait être due à une augmentation de la
filtration glomérulaire consécutive à la diminution de l’encombrement moléculaire et
de la répulsion électrostatique avec la membrane basale glomérulaire chargée
négativement. La forte teneur en acide sialique des chaînes polysaccharidiques des
gonadotropines chorioniques explique l’allongement de leur temps de demi-vie.
La faible taille des gonadotropines conduit à leur élimination rapide par filtration
glomérulaire. C’est pour cette raison que des quantités importantes d’hormones
gonadotropes actives sont présentes dans les urines au cours des périodes où ces
sécrétions sont augmentées : augmentation de hCG pendant la grossesse
(diagnostic de grossesse), et augmentation de hFSH au moment du pic
préovulatoire.
Liaison
aux récepteurs :
Les
gonadotropines
ont
un
récepteur spécifique
transmembranaire. La spécificité l’action des gonadotropines indispensable à
l’expression de leur activité biologique est liée à la spécificité de l’interaction
hormone-récepteur.
Après déglycosylation complète, les gonadotropines peuvent se lier aux récepteurs.
La déglycosylation s’accompagne cependant de la perte de leur activité biologique.
C’est donc la partie polypeptidique qui est impliquée dans l’association hormonerécepteur. La sous unité α étant identique pour toutes les hormones glycoprotéiques
pour une espèce donnée, la sous unité β détermine l’activité biologique du dimère.
Une hypothèse a été émise pour expliquer les mécanismes responsables de la
spécificité de l’interaction de l’hormone avec son récepteur : « le modèle de
spécificité négative » (figure 23). Dans ce modèle, la sous unité α est responsable
de la haute affinité de l’association des différentes hormones aux récepteurs sans
discrimination de liaison. La sous unité β est responsable de la spécificité de la
liaison en inhibant la liaison de chaque hormone aux récepteurs des autres
hormones. Cette hypothèse suppose l’existence d’un site spécifique inhibiteur à la
fois sur la sous unité β et sur le récepteur.
48
Site spécifique
inhibiteur
βLH
α
βFSH
β
β
α
α
Site inhibiteur
spécifique
α
Site inhibiteur
spécifique
Récepteur LH
Récepteur FSH
βLH
βFSH
α
α
Figure 23: La liaison des gonadotropines aux récepteurs : le modèle de spécificité négative. La sousunité α est responsable de la haute affinité de la liaison des différentes hormones aux récepteurs sans
discrimination de liaison. La sous-unité β est responsable de la spécificité de la liaison en inhibant la
liaison de chaque hormone aux récepteurs des autres hormones
L’interaction des sous unités α et β aurait deux rôles :
- Induction d’une conformation active de la sous unité α qui ne se lie pas aux
récepteurs lorsqu’elle est sous la forme libre.
- Discrimination par inhibition spécifique des types de récepteurs sur lesquels la
fixation de la sous unité α activée est autorisée.
La double activité (LH-FSH) de eCG et eLH dans les systèmes hétérologues (chez
des espèces différentes de l’espèce d’origine) et la spécificité stricte de eLH dans les
systèmes homologues équins pourrait s’expliquer par le fait que les sites inhibiteurs
spécifiques peuvent différer d’une espèce à l’autre.
Stimulation de la réponse des cellules cibles : La déglycosylation ne modifie pas la
liaison de l’hormone à son récepteur. Par contre l’hormone déglycosylée n’est plus
capable de stimuler la réponse des cellules cibles. Par conséquent les chaînes
saccharidiques interviennent dans la transmission du message hormonal.
La structure de la chaîne sucrée interviendrait dans le maintien du complexe
hormone-récepteur dans l’état fonctionnel, évitant ainsi sa dissociation ou son
internalisation.
49
3. Rôle physiologique et sécrétion pulsatile des gonadotropines
hypophysaires
Les gonadotropines contrôlent les fonctions germinales (voir chapître III) et
endocrines des gonades (synthèse de stéroïdes sexuels). Les gonadotropines
exercent 2 types d’effets sur la stéroïdogenèse :
-
Effets rapides : mobilisation du cholestérol (Chol) à partir des goutelettes
lipidiques, entrée du cholestérol dans la mitochondrie et formation du complexe
P450-Chol.
-
-Effets lents : Stimulation de la transcription des gènes qui codent pour des
enzymes de la stéroïdogenèse.
•
Contrôle de la stéroïdogenèse ovarienne :
Le follicule est la principale cellule stéroïdogène de l’ovaire. Son activité de
biosynthèse et la nature des facteurs qui la régulent évoluent au cours de ses
différents stades de développement et de différenciation qui vont aboutir à l’ovulation
et la lutéinisation du follicule. L’activité stéroïdogène du follicule dépend de l’action
concertée de 2 types de cellules : les cellules de la thèque et les cellules de la
granulosa dont les profils stéroïdogéniques différent pour plusieurs raisons :
-
Différence de la nature des récepteurs membranaires
-
Différence des activités enzymatiques stéroïdogènes
-
Compartimentalisation cellulaire qui restreint la vascularisation aux cellules de
bordure de la thèque et qui crée ainsi un micro-environnement différent des 2
types cellulaires.
L’activité stéroïdogène des 2 types de cellules folliculaires est sous le contrôle des
sécrétions des hormones gonadotropes hypophysaires : FSH, LH d’où le concept
« 2 cellules-2 hormones » pour le contrôle des sécrétions d’œstrogènes par le
follicule (figure 24). L’action de FSH est restreinte aux cellules de la granulosa, tous
les autres types cellulaires ovariens n’ont pas de récepteurs à FSH. A l’opposé, LH
exerce son action sur les 2 types de cellules folliculaires et sur le corps jaune. Les
50
cellules de la granulosa possèdent des récepteurs à FSH à tous les stades de
développement alors que les récepteurs à LH sont présents seulement au cours des
derniers stades de développement, en partie sous l’influence de FSH. Les cellules de
la thèque ont des récepteurs à LH dés les premiers stades de développement
folliculaire.
LH
Chol
Sang
FSH
+
P
LH
Chol
+
+
Liquide
folliculaire
P
E2
T
thèque
T
E2
granulosa
Figure 24 : Effets des hormones gonadotropes sur les 2 types de cellules stéroïdogènes de l’ovaire :
les cellules de la thèque et les cellules de la Granulosa. Chol : cholestérol, P : progestérone, T :
testostérone, E2 : œstradiol
La réponse des cellules folliculaires aux gonadotropines va dépendre de
l’équipement enzymatique des cellules cibles. La première réponse stéroïdogène des
cellules de la granulosa à l’action de FSH au stade préantral du développement
folliculaire est une augmentation de l’activité du complexe enzymatique aromatase.
En l’absence d’enzymes de biosynthèse des androgènes (complexe 17α
hydroxylase-C17,20 lyase) des cellules de la granulosa, la sécrétion d’œstrogènes
par les cellules de la granulosa va dépendre de la fourniture en androgènes
exogènes par les cellules de la thèque.
FSH augmente aussi la capacité des cellules de la granulosa à produire de la
progestérone à travers l’induction de 2 étapes limitantes de la chaîne de biosynthèse
des stéroïdes : les complexes enzymatiques P450scc et
3βHSD. L’absence de
vascularisation des cellules de la granulosa limite la production de progestérone qui
nécessite un apport de cholestérol véhiculé par les LDL. Au cours du développement
folliculaire, les cellules de la granulosa vont acquérir des récepteurs à LH induits par
51
l’action de FSH.
La principale fonction stéroïdogène des cellules de la thèque est la production
d’androgènes stimulée par l’action de LH. Cette action couplée à l’induction de
l’activité aromatase des cellules de la granulosa via FSH est à l’origine du concept
« 2 cellules, 2 hormones gonadotropes » pour le contrôle de la sécrétion
d’œstrogènes par le follicule.
•
Contrôle de la stéroïdogenèse testiculaire
LH stimule la production de testostérone en se fixant aux récepteurs membranaires
des cellules de Leydig (figure 25). En l’absence de LH (hypophysectomie ou
utilisation d’agonistes), la production de testostérone s’effondre. D’autres hormones
modulent les effets de LH. La FSH potentialise les effets de LH par une action
indirecte : stimulation de la sécrétion d’une parahormone par les cellules de Sertoli
qui via le liquide interstitiel module l’activité des cellules de Leydig. La prolactine
stimule la formation des récepteurs à LH. Les hormones surrénaliennes (le cortisol
abaisse le taux de testostérone plasmatique) et pancréatiques (l’insuline stimule la
stéroïdogenèse) interviennent également dans le contrôle de la stéroïdogenèse. Par
conséquent, les pathologies de ces systèmes endocrines sont régulièrement
associées à des altérations de la spermatogenèse.
acétate
sang
Chol
Chol
Chol
LH
PRG
prégnénolone
prégnénolone
mitochondries
E2
T
T
androsténediol
E2
E1
aromatase
Esters
de Chol
Goutelettes lipidiques
microsomes
FSH Cellule de Sertoli
Cellule de Leydig
Figure 25 : Effets des hormones gonadotropes sur la stéroïdogenèse dans les cellules de Leydig et
l’aromatisation dans les cellules de Sertoli. Chol : cholestérol, P : progestérone, T : testostérone, E2 :
œstradiol, E1 : œstrone
52
•
Modulation de l’action des gonadotropines sur la stéroïdogenèse :
désensibilisation, action locale des stéroïdes
Lorsque le follicule a une activité de biosynthèse importante, les stéroïdes peuvent
moduler l’action des hormones gonadotropes sur la production de stéroïdes ou
exercer un contrôle direct sur l’activité des enzymes de la stéroïdogenèse.
Les désensibilisations homologues sont des pertes de la sensibilité à l’action des
hormones gonadotropes. Elles sont dues à des actions modulatrices inhibitrices des
gonadotropines sur leurs cellules cibles. Les effets diffèrent en fonction des
concentrations hormonales:
Par conséquent, des concentrations en gonadotropines faibles (de l’ordre des
concentrations basales circulantes) exercent un contrôle permanent sur leurs cellules
cibles en amortissant la réponse de ces cellules à une augmentation de leur propre
sécrétion.
En plus de leurs actions spécifiques sur la stéroïdogenèse des cellules cibles, les
gonadotropines ont des propriétés trophiques permettant d’une part la sécrétion de
protéines spécifiques (inhibine, peptide gonadique) et d’autre part, le maintien de leur
état différencié et/ou leur multiplication.
La sécrétion pulsatile des hormones gonadotropes hypophysaires
Par définition, un pulse est un épisode de libération hormonale dans le sang intense
mais bref.
On désigne souvent par pulse, le résultat de l’événement du pulse sur les cinétiques
hormonales. Un pulse se traduit ainsi par une montée rapide des concentrations
sanguines suivie d’une diminution exponentielle liée à la demi-vie de l’hormone. Le
pulse ainsi défini a une durée supérieure au temps réel de sécrétion (figure 26).
53
pulse
LH (ng/ml)
12
amplitude
Niveau de base
6
0
4
8
12
16
Temps (h)
Figure 26 : Profil des concentrations plasmatiques de LH chez un bélier. Un pulse se traduit par une
montée rapide des concentrations plasmatiques suivie d’une diminution exponentielle liée à la demivie de l’hormone
Deux paramètres caractérisent la sécrétion pulsatile:
-
La fréquence d’apparition des pulses qui varie selon l’espèce , la situation
physiologique
-
L’amplitude des pulses qui est défini comme le taux maximum d’hormone
détecté duquel on soustrait le niveau hormonal observé entre les pulses ou
« niveau de base ».
La fréquence et l’amplitude peuvent être intégrées en un paramètre unique : surface
sous la courbe.
Le phénomène pulsatile n’est pas figé. La fréquence des pulses de LH varie
pour coder l’état physiologique. Ainsi, l’ovulation est déclenchée par le pic
préovulatoire de LH qui implique une augmentation de la fréquence des pulses de
LH. De même, le passage de la période prépubère à la puberté se traduit par une
augmentation de la fréquence des pulses de LH. Inversément, un ralentissement de
l’activité sexuelle (anœstrus saisonnier) est associé à une réduction de la fréquence
des pulses de LH. Il est important de comprendre l’origine et les mécanismes de
régulation de la fréquence des pulses de LH puisque l’activité des gonades et, de
façon plus générale, la reproduction dépend de la fréquence d’apparition des pulses
de LH.
54
La sécrétion des hormones gonadotropes n’est pas spontanément pulsatile. Elle
dépend de la libération pulsatile des gonadolibérines.
III. LES GONADOLIBERINES
1. L’hypothalamus: données anatomiques et hormones hypothalamiques
L’hypothalamus est la région de l’encéphale localisée sous le thalamus. Dans le
sens antéro-postérieur, il s’étend entre le chiasma optique et la commissure
antérieure vers l’avant, et les corps mamillaires vers l’arrière. Latéralement,
l’hypothalamus est limité par un plan passant par la capsule interne et en haut par un
plan passant par le sillon de Monro et les segments antérieurs du corps strié
(figure 27).
Figure 27 : Les l’hypothalamus de rat en coupe para-axiale
L’hypothalamus est ainsi constitué d’un amas de neurones dont les corps cellulaires
constituent des noyaux hypothalamiques disposés autour du 3ème ventricule.
55
Les principaux sont:
- Les noyaux supraoptiques et paraventriculaires (hypothalamus antérieur)
- Les noyaux dorso et ventro-médians et, le long du troisième ventricule les noyaux
arqués ou infundibulaires (hypothalamus médian)
- Les noyaux prémamillaires (hypothalamus postérieur)
Les greffes d’hypophyse dans l’hypothalamus d’animaux hypophysectomisés ont
permis de préciser l’existence d’une zone privilégiée dans l’hypothalamus médiobasal qui a été appelée « aire hypophysiotrope ». En effet c’est seulement lorsque
l’hypophyse est greffée dans cette région qu’elle conserve une fonction et une
structure à peu près normale. Le contrôle de l’activité adénohypophysaire par
l’hypothalamus s’exerce via les hormones hypothalamiques.
•
Les hormones hypothalamiques
Le terme d’hormones hypothalamiques est réservé à une famille de molécules
agissant pour régler la sécrétion de l’adénohypophyse. On distingue des molécules
favorisant la libération des hormones antéhypophysaires : ce sont des RH
(« Releasing Hormone ») dont le nom trivial doit porter la terminaison « libérine » ou
des molécules inhibant la libération des hormones antéhypophysaires : ce sont des
IH (« Inhibiting Hormone ») dont le nom trivial doit porter la terminaison « statine ».
- Gonadolibérine : Gonadotropin-Releasing Factor (hormone): LH/FSH-RF, GnRH ou
LHRH.
- Prolactolibérine : Prolactin-Releasing Factor (Hormone), PRF, PRH
- Prolactostatine : Prolactin-Inhibiting Factor (Hormone), PIF, PIH
- Thyrolibérine : Thyrotropin-Releasing factor (Hormone), TRF, TRH
- Corticolibérine : Corticotropin-Releasing factor (Hormone), CRF
- Somatolibérine : Growth-Hormone Releasing Factor, GRF
- Somatostatine : Growth Hormone Inhibiting Factor, SRIF
56
- Mélanolibérine : MSH-RH
La structure de la thyrolibérine (TRH) a été la première élucidée en 1969 par
Guillemin. Isoler la TRH pour l’analyser ensuite est une entreprise d’une difficulté
extrème. En effet, les concentrations de TRH sont de l’ordre de quelques dizaines de
nanogrammes par gramme d’hypothalamus : c’est dire l’énorme quantité de matière
première nécessaire à la préparation de très faibles masses d’hormone pure
(hypothalamus de mouton : 1.5 g). Si l’on estime à 20 ng la quantité de TRH
renfermée par un hypothalamus, il faut 100 000 hypothalamus pour obtenir 2 mg de
substance pure, en supposant un rendement de 100%. Les premiers travaux de
Guillemin ont porté sur 80000 encéphales de mouton et ont conduit à l’obtention de
400µg de TRH pure.
Harris (1937) a induit l’ovulation chez la lapine, espèce chez laquelle l’ovulation est
provoquée par l’accouplement, en stimulant l’hypothalamus et non l’hypophyse. Le
mécanisme impliqué ne peut résulter de l’innervation directe des cellules glandulaires
car il n’y a pas de terminaisons nerveuses au niveau des cellules de la pars distalis.
Les neurones hypothalamiques se projettent au niveau de l’éminence médiane,
organe neurohémal situé à la base de l’hypothalamus, d’où l’hypothèse d’une liaison
neurovasculaire entre les terminaisons nerveuses de l’éminence médiane et les
cellules glandulaires de la pars distalis. Les corps cellulaires des neurones à GnRH
ont été localisés par immunocytochimie chez le rat dans les aires septopréoptiques
et dans l’hypothalamus médiobasal. Les axones de ces neurones se projettent dans
la zone externe de l’éminence médiane.
•
Le système porte hypothalamo-hypophysaire
C’est dans les années 50 qu’a été mis en évidence le système porte hypothalamohypophysaire qui est le support anatomique du contrôle hypothalamique des
sécrétions hypophysaires (figure 28).
57
Neurones sécrétoires
Parvocellulaires
de l’hypothalamus
Plexus du du système porte
Hypothalamo-hypophysaire
Antéhypophyse
(Adénohypophyse)
Figure 28 : Le système porte hypothalamo-hypophysaire
La connexion vasculaire entre l’hypothalamus et l’hypophyse est unique. Le sang
artériel pénètre dans l’éminence médiane et la partie supérieure de la tige
hypophysaire par l’intermédiaire de l’artère hypophysaire supérieure
L’artère hypophysaire supérieure forme une boucle de capillaires au niveau de
l’éminence médiane. A partir de ces capillaires, le sang est drainé dans les vaisseaux
porte hypothalamo-hypophysaires qui déchargent leur contenu dans les capillaires
de l’adénohypophyse. Ces vaisseaux sont qualifiés de vaisseaux porte car ils
apportent à l’hypophyse du sang veineux en provenance de l’hypothalamus. Lors de
son passage au niveau de l’hypothalamus, le sang s’est appauvri en oxygène,
nutriments et enrichi des hormones hypothalamiques libérées au niveau de
l’éminence médiane. Ainsi, les hormones hypothalamiques libérées dans les
capillaires
de
l’éminence
médiane
sont
transportées
directement
jusqu’à
l’adénohypophyse.
Le système porte hypothalamo-hypophysaire permet donc l’arrivée directe des
hormones hypothalamiques sur leurs cellules cibles adénohypophysaires à des
concentrations bien plus élevées que dans la circulation générale et sans que des
dégradations/inactivations aient eu le temps d’intervenir.
58
L’adénohypophyse, à son tour, draine le sang dans le sinus caverneux via la veine
hypophysaire latérale.
2. Rôle physiologique et sécrétion pulsatile du GnRH
Les effets du GnRH sur la sécrétion de FSH sont moins aigus que ceux sur la
sécrétion de LH.
Ainsi, alors que la sécrétion de GnRH est le modulateur
essentiel de la sécrétion de LH, le GnRH serait indispensable au maintien d’un
niveau suffisant de la biosynthèse de FSH par l’hypophyse qui est modulée par
différents facteurs gonadiques, stéroidiens ou protéiques. Ainsi la sécrétion de
FSH est inhibée par l’inhibine, les follistatines (peptides sécrétés par les cellules de
la granulosa).
Le GnRH n’est pas détecté dans la circulation générale. La mesure des
concentrations plasmatiques en GnRH n’est possible que dans le sang hypophysaire
ou le sang porte hypothalamo-hypophysaire. Dans le cadre expérimental, le
prélèvement de sang porte hypothalamo-hypophysaire nécessite donc une approche
chirurgicale délicate trans-nasale. Une partie de la vascularisation du système porte
est sectionnée. Le sang est prélevé avec une canule (canulation portale) ou bien à
l’aide de la technique de « push pull », c’est à dire perfusion et drainage in vivo des
tissus à l’aide de 2 canules.
Cette technique a permis de caractériser simultanément la pulsatilité de la libération
du GnRH dans le sang porte hypothalamo-hypophysaire et celle de LH dans la
circulation générale chez la brebis. Ainsi, l’émission de GnRH est très brève, en 5
minutes il disparaît de la circulation. Les pulses de LH sont caractérisés par une
augmentation rapide (en moins de 5 mn) des concentrations plasmatiques. Dans la
majorité des cas il y a une coïncidence parfaite entre le signal hypothalamique (pulse
de GnRH) et la réponse hypophysaire : un pulse de LH qui induit un pulse de
stéroïde. Lorsque la fréquence des pulses de GnRH devient trop élevée, comme lors
de manipulations pharmacologiques : injection de naloxone, un inhibiteur des
opiacés, le caractère pulsatile des sécrétions de LH est masqué.
La fréquence des pulses de GnRH est l’élément clé determinant l’intensité et la
qualité de la réponse gonadotrope. Il est important de comprendre l’origine et les
mécanismes de régulation de la fréquence des pulses de GnRH.
59
•
La sécrétion pulsatile de GnRH : origine et mécanismes de régulation
Pourquoi la sécrétion de GnRH est-elle pulsatile ?
D’un point de vue théorique, un changement de fréquence d’un signal périodique est
une méthode plus efficace pour envoyer une information qu’une variation d’amplitude
d’un signal monotone. Cela évite un effet bruit de fond créé par d’autres hormones
ou des métabolites des hormones qui ont une structure similaire.
Une autre approche consiste à considérer que la sécrétion de GnRH doit être
pulsatile. En effet, une infusion continue de GnRH n’entraîne pas une libération
constante de LH (diminution puis augmentation). Elle est responsable au contraire
d’un phénomène de désensibilisation. Le problème fondamental est l’origine et les
mécanismes de régulation de la pulsatilité des sécrétions du GnRH.
Origine de la pulsatilité des sécrétions de GnRH
Un pulse de GnRH correspond à la somme de petites quantités d’hormone libérées
de façon synchrone chacune par un neurone. Il est admis qu’il existe un rythme
endogène qui a une période de 15 à 30 minutes. Ce rythme endogène implique la
conjugaison d’une rythmicité et donc l’existence d’un « pacemaker » et d’un
synchronisateur, dont la nature, la structure, la localisation et le mode de
fonctionnement sont mal connus.
Plusieurs hypothèses ont été émises. Les neurones à GnRH pourraient participer
aux processus de rythmicité neuronale et de synchronisation ou à uniquement l’un
des 2 processus ou bien être de simples effecteurs soumis à des systèmes
neuronaux extérieurs.
3. Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH
Les rétrocontrôles
Le rétrocontrôle stéroidien :
La fréquence des pulses de GnRH d’un animal castré est supérieure à celle d’un
animal entier. Par conséquent, les stéroïdes exercent un rétrocontrôle négatif sur la
sécrétion de GnRH. Au cours du cycle, la sécrétion de gonadotropines et de GnRH
60
est régulée par la rétroaction négative des œstrogènes.
Le pic préovulatoire de LH est un événement endocrinien unique qui implique un
« flip-flop » entre un effet de rétroaction négative des œstrogènes et un effet de
rétroaction positive qui s’exerce à la fois au niveau hypothalamique et au niveau
hypophysaire et qui est observé quand les concentrations en œstrogènes atteignent
un certain seuil.
L’ovulation a pour origine le pic préovulatoire de GnRH qui induit une libération
massive de LH par l’hypophyse. L’initiation du signal est l’augmentation de la
sécrétion d’œstrogènes par le follicule préovulatoire.
Le rétrocontrôle hypophysaire:
La mise en évidence d’un flux sanguin rétrograde entre l’hypophyse et
l’hypothalamus a suggéré l’existence d’un rétrocontrôle hypophysaire qui n’a pas été
démontré.
Le rétrocontrôle hypothalamique :
L’injection intracérébroventriculaire de GnRH entraîne une inhibition transitoire des
sécrétions de GnRH. L’intervention d’une telle rétroaction dans la régulation de la
pulsatilité du GnRH n’est cependant pas démontrée.
Les régulations d’origine extérieure à l’axe gonadotrope
Facteurs internes
-
Le stress entraîne l’activation de la fonction corticotrope qui induit une inhibition
des
sécrétions
gonadotropes.
Les
corticoïdes
inhibent
les
sécrétions
hypophysaires (GH, LH, ACTH).
-
Une croissance insuffisante retarde la puberté. Chez beaucoup d’espèces, le
démarrage de la puberté est liée beaucoup plus au stade de développement, au
poids vif, à la composition corporelle qu’à l’âge de l’animal. Même si le signal
déclenchement de la puberté reste inconnu, il aboutit à une chute de la sensibilité
du rétrocontrôle négatif de l’œstradiol sur l’axe hypothalamus-hypophyse et à une
augmentation de la fréquence des pulses de GnRH, donc de LH, ainsi qu’au
61
développement de follicules œstrogéniques chez la femelle. Dans toutes les
espèces, une sous-nutrition expérimentale chez le jeune aboutit à un
ralentissement de croissance et à un retard dans le déclenchement de la puberté.
L’influence de la nutrition sur les capacités de production des animaux
domestiques est connue des éleveurs depuis bien longtemps. Les performances
de reproduction sont fortement perturbées si les besoins énergétiques et
protéiques de l’organisme ne sont pas couverts, soit en cas de sous-nutrition
dans les élevages extensifs, soit en cas de forte augmentation des besoins
(lactation, gestations répétées) en élevage intensif. Les facteurs impliqués dans
les interactions nutrition/reproduction sont les facteurs de croissance,
l’insuline, le glucose et la leptine. La leptine est une hormone exclusivement
exprimée dans le tissu adipeux. Elle a été clonée récemment à partir de souris
obéses ob/ob, déficientes pour la protéine. Son récepteur présent dans le tissu
adipeux, les gonades et l'’hypothalamus est muté chez les souris obèses db/db.
Les résultats obtenus ces dernières années suggèrent que la leptine est capable
d’adapter le comportement alimentaire (les souris ob/ob et db/db sont
hyperphagiques) et la thermogénèse en fonction de la balance énergétique de
l’organisme. La leptine jouerait également un rôle crucial dans la fonction de
reproduction car des injections de cette hormone à des souris ob/ob provoquent
non seulement une perte de poids mais également une reprise de cyclicité. Chez
les animaux domestiques, la compréhension du mécanisme d’action de la leptine
permettra bientôt d’expliquer les corrélations étroites entre fertilité et quantité de
tissu adipeux périphérique. Les autres voies par lesquelles la nutrition est
susceptible de moduler la fonction ovarienne semblent impliquer les nutriments
et les hormones du métabolisme qui modulent les sécrétions des hormones
gonadotropes au niveau central. L’insuline et l’IGFI interviendraient de façon
indépendante du GnRH via une action directe sur les gonages.
Facteurs externes
Stimuli olfactifs : Les phéromones sexuelles mâle et femelle sont capables de
moduler l’activité ovarienne (déclenchement et synchronisation de l’œstrus,
démarrage de la puberté).
Photopériode : Chez la ratte, une variation circadienne de sensibilité aux stéroïdes
du système générateur de pulse a été mise en évidence. Chez les mammifères
62
sauvages et certaines espèces de mammifères domestiques, la saisonnalité de la
reproduction est contrôlée par la photopériode.
Ces régulations ne sont pas indépendantes. En effet chez la brebis, le contrôle de la
libération du GnRH par la photopériode ou le stress nécessite la présence de
stéroïdes.
Les acteurs potentiels de la régulation
Une grande partie des régulations dépendent des stéroïdes gonadiques or les
neurones à GnRH n’ont pas de récepteurs aux stéroïdes. Par conséquent, les
stéroïdes doivent agir sur des interneurones qui possèdent des récepteurs aux
stéroïdes et qui innervent les neurones à GnRH.
Différentes approches ont été développées pour identifier les acteurs potentiels de la
régulation comme l’identification de la nature des afférences aux neurones à GnRH
par des techniques immunocytochimie ou d’autoradiographie Ainsi, il a été montré
que
les
neurones
à
GnRH
reçoivent
des
afférences
monoaminergiques:
dopaminergiques, noradrénergiques et sérotoninergiques au niveau des corps
cellulaires et des terminaisons des neurones à GnRH. La dopamine a une origine
diencéphalique. Les corps cellulaires de neurones à noradrénaline sont localisés
dans le locus cœruleus et les noyaux A1 et A2 du myélencephale. La sérotonine
provient du raphé. Les neurones à GnRH reçoivent également des afférences
peptidergiques : NPY, substance P, neurotensine, β endorphine, VIP (vasoactive
intestinal peptide) et des afférences contenant des acides aminés GABA.
Les neurones capables de fixer les stéroïdes sont les neurones dopaminergiques,
les neurones à β endorphine hypothalamiques, les neurones à GABA de l’aire
préoptique et les neurones noradrénergiques du myelencephale (A1, A2) et du locus
cœruleus
La multiplicité des afférences des neurones à GnRH traduit la diversité des
régulations susceptibles d’intervenir
L’utilisation d’agents pharmacologiques (agonistes, antagonistes, inhibiteurs de
synthèse) a permis de montrer la participation des systèmes monoaminergiques, des
63
neurones à β endorphine et à GABA sur la régulation des sécrétions gonadotropes.
Les résultats de telles études sont cependant très controversés. En effet, la
complexité du système nerveux central et la multitude des régulations font qu’une
même molécule peut jouer un rôle dans des régulations différentes comme dans des
étapes d’une même régulation. Par conséquent l’effet observé à la suite d’une
injection périphérique d’un agoniste ou d’un antagoniste correspond à la résultante
des effets de tous les systèmes affectés par l’injection de ces substances. Ainsi des
substances pharmacologiques peuvent avoir des actions multiples voire opposées
selon l’état physiologique.
Ainsi, la noradrénaline supprime l’apparition des pulses de LH chez la ratte
ovariectomisée tandis qu’elle stimule la sécrétion de LH après un traitement
œstrogénique. La noradrénaline stimule l’activité des neurones à GnRH qui conduit à
la décharge préovulatoire de LH. La dopamine serait impliquée dans la rétroaction
négative de l’œstradiol chez la rate et dans l’espèce humaine. Un rôle stimulateur de
la dopamine sur la sécrétion préovulatoire de LH est attribué au système
dopaminergique incerto-hypothalamique. La sérotonine inhibe les sécrétions de LH
y compris le pic préovulatoire.
Les opiacés sont le plus souvent inhibiteurs des sécrétions de LH. Ce sont les
intermédiaires physiologiques dans l’inhibition de la pulsatilité par l’œstradiol et la
progestérone au cours du cycle menstruel chez la femme. Le GABA est
généralement inhibiteur des sécrétions de LH.
En définitive, le système nerveux central élabore un message : la libération de GnRH
qui par les variations de sa fréquence module la fonction gonadotrope. Ce message
est élaboré après l’intégration de nombreuses données qui parviennent au système
nerveux central : celles relatives à la fonction de reproduction aux composantes
fonctionnelles de l’organisme et celles qui proviennent de l’environnement de
l’animal. C’est par l’intermédiaire des hormones gonadopes hypophysaires que le
système nerveux central exerce son contrôle sur la fonction de reproduction, la
sécrétion pulsatile de LH étant le reflet direct de l’activité des neurones à GnRH. La
fréquence des pulses de LH varie pour coder l’état physiologique.
64
CHAPITRE III: LA FONCTION OVARIENNE
I. LA GAMETOGENESE FEMELLE
Chez la femelle des mammifères, la production de gamètes est le résultat de 2
phénomènes : ovogenèse et folliculogenèse.
1. L’ovogenèse et la folliculogenèse
L’ovogenèse est le processus de la formation, de la croissance et de la maturation
du gamète femelle. Ce processus ne peut être distingué de l'évolution du follicule
ovarien au sein duquel il se déroule en grande partie. L'évolution du follicule, à son
tour, est indissociable de l'activité cyclique de l'ovaire (ou cycle ovarien) à laquelle
elle contribue par sa participation à un contrôle endocrinien particulièrement
perfectionné.
L’ovogenèse correspond aux étapes de divisions des cellules germinales
primordiales et à la méiose qui va conduire à la formation de l’ovule.
L’ovogenèse débute pendant la vie fœtale et peut prendre des mois voire des
années chez l’homme (50 ans).
Au cours de la vie fœtale, dès leur entrée dans les crêtes génitales, les cellules
germinales prennent le nom de gonies (spermatogonies, oogonies). L’ovogenèse
comporte 3 phases : une phase de multiplication, une phase d’accroissement et une
phase de maturation. Au cours de la phase de multiplication qui débute pendant la
vie embryonnaire et se termine avant ou peu après la naissance, les ovogonies se
multiplient par mitose jusqu’à leur entrée en méiose. Toutes les ovogonies entrent en
méiose aux premiers stades du développement pendant la vie fœtale. Les premières
cellules à entrer en méiose sont localisées dans la partie interne du cortex ovarien.
Elles sont observées autour du 3ème mois chez l’homme, les cellules en périphérie
entrent en méiose le 8ème mois.
La prophase de la première division de la méiose est divisée en 4 stades
consécutifs :
- Stade leptotène : La synthèse d’ADN a lieu au début de la prophase au stade
préleptotène. Les chromatides restent associées, les chromosomes se rapprochent.
65
- Stade zygotène : Un axe protéique se forme contre chaque chromosome qui
apparaît plus gros.
- Stade pachytène: les axes protéiques des chromosomes bivalents se fixent sur
une matrice protéique présentant une forme d’échelle: cet ensemble est le complexe
synaptoménal. Cet accolement permet les échanges entre chromosomes d’une
même paire.
- Stade diplotène : Les chromosomes se séparent sauf aux endroits où se sont
produits des échanges (chiasmas).
La première division de la méiose se déroule jusqu’au stade diplotène de la
prophase (ovocyte I). L’ovocyte I reste à ce stade jusqu’à ce qu’il soit sélectionné
pour l’ovulation après la puberté. Chez les mammifères, le stade diplotène dure
longtemps, chez l’humain il peut durer 50 ans. Les cellules germinales des phases
prolifératives (mitoses) et celles qui passent à travers les stades transitoires de la
prophase I de la méiose sont très vulnérables. Un pourcentage élevé de cellules qui
entrent en méiose n’atteint pas le stade diplotène. Dans l’ovaire fœtale humaine, 5 %
des cellules germinales atteignent le stade leptotène.
La phase d'accroissement se déroule au sein du follicule. L'ovocyte I s'entoure d'une
assise de cellules folliculeuses, ébauche de la granulosa.
stroma ovarien par une membrane basale.
primordial.
Elle est séparée du
L'ensemble constitue le follicule
Les cellules folliculeuses prolifèrent pour former d'abord un épithélium
cubique monostrastifié puis une structure pluristratifiée : la granulosa.
L'assise
cellulaire la plus interne conserve sa morphologie épithéliale cubique et prend le nom
de corona radiata. Pendant ce temps, l'ovocyte I entre en accroissement. Dans
l'interstice qui le sépare de sa corona radiata se dépose une couche mucoprotéique
formée conjointement par l'ovocyte et les cellules de la corona radiata : la zone
pellucide. A ce stade, le follicule est qualifié de follicule primaire.
Autour de la granulosa pluristratifiée, les cellules du stroma ovarien se condensent
en une couche préthécale. Au terme de l'évolution du follicule primaire, l'ovocyte I a
presque atteint son diamètre maximum.
Les follicules primordiaux et primaires
constituent le groupe des follicules préantraux (ou précavitaires).
Au cours de la phase de maturation, la prolifération des cellules de la granulosa se
poursuit activement, augmentant le diamètre du follicule. Au sein de la granulosa
66
apparaît une cavité ou antrum formée par la coalescence d'inclusions expulsées par
les cellules folliculeuses. Le follicule prend le nom de follicule secondaire ou antral.
La condensation des cellules du stroma ovarien autour du follicule se différencie en
deux couches distinctes: la thèque interne de nature épithélioïde entourant la
membrane basale et la thèque externe de nature conjonctivo-musculaire.
Des
vaisseaux sanguins colonisent les deux thèques, mais ne traversent pas la
membrane basale, laissant la granulosa avascularisée. Pendant ce temps, l'antrum
se dilate par accumulation d'un liquide résultant des sécrétions de la granulosa, des
deux thèques et d’une exsudation plasmatique. L'ovocyte est refoulé à un pôle de
l'antrum, entouré de sa zone pellucide et de quelques assises de cellules
folliculeuses. L'ensemble, qui fait saillie dans l'antrum, prend le nom de cumulus
oophorus. Chez tous les mammifères, le follicule ovarien présente dès la formation
de l’antrum un aspect caractéristique : la thèque externe, la thèque interne séparée
de la granulosa par la lame basale, l’ovocyte et son noyau ou vésicule germinative
au sein d’un massif de cellules de la granulosa appelé cumulus oophorus (figure 29).
La cavité intrafolliculaire contient un liquide dont la composition est proche de celle
du plasma sanguin. Il existe des communications intercellulaires entre les cellules de
la granulosa et entre les cellules du cumulus et l’ovocyte: « gap junctions » ou
jonctions perméables. Ces jonctions assurent le couplage ionique des cellules mais
également le passage de petites molécules (poids moléculaire inférieur à 1 kDa).
Elles pourraient ainsi permettre le passage de facteurs inhibiteurs de la méiose,
sécrétés par les cellules de la granulosa.
67
Epithélium germinatif
Phase folliculaire: follicule primaire
Granulosa pluristratifiée(ZG)
Zone pellucide (ZP)
Une couche
de cellules
folliculaires
Follicules primordiaux
Arrêt au
stade
diplotène
Méiose I
Stroma
Thèque interne
Thèque externe
Follicule primordial:
contient un ovocyte
primaire
Noyau et nucléole
Thèque externe
Follicule secondaire (à antrum)
Follicule secondaire plus mature
Thèque interne
Antrum
Cellules de
la Granulosa
Thèque
interne
Cellules de la
Granulosa
Follicule secondaire
Zone
pellucide
Thèque
externe
Figure 29 : Les différents stades de développement folliculaire
L'étape finale de la croissance folliculaire est le follicule préovulatoire dénommé
follicule de de Graaf . Son diamètre varie suivant l'espèce :
- 15-20 mm pour les grandes espèces (Femme, jument, vache).
- 5-8 mm pour les espèces moyennes (brebis, chèvre, truie).
- 2-3 mm chez les carnivores
- 0,1-1 mm chez la lapine et les rongeurs (rat, souris, hamster)
La croissance folliculaire est un processus continu. Elle débute durant la vie fœtale,
voire peu après la naissance (lapine) mais dépasse rarement le stade de follicule
primaire. En effet, tous les follicules qui ont entamé leur croissance avant la puberté
sont voués à l'atrésie (dégénérescence par apoptose) avant d'atteindre la stade
antral.
Il y a donc une perte très importante de cellules germinales qui réduit
considérablement le stock non renouvelable de cellules germinales disponibles au
68
début de la puberté pour assurer la reproduction de l'espèce.
A la puberté, sous l'influence des gonadotropines hypophysaires (FSH, LH) s'installe
le cycle œstral, qui ne s'interrompra que durant la gestation (ou à la ménopause chez
la femme). La première division conduit à la formation de l’ovocyte II, après émission
du premier globule polaire, au moment de l’ovulation. La méiose est achevée
pendant la fécondation et un ovule est obtenu après l’émission du deuxième globule
polaire. La méiose de la cellule germinale femelle ne donne naissance qu’à un ovule
et à 2 cellules abortives : les globules polaires.
Des effets tératogènes peuvent résulter de l’induction d’anomalies chromosomiques.
Ainsi, des anomalies de nombre de chromosomes résultant de non-disjonctions
peuvent survenir lors de la méiose. Ces anomalies sont définies par le fait que 2
chromatides homologues migrent vers le même pôle lors de l’anaphase et passent
dans la même cellule fille. Elles peuvent se traduire par des trisomies (présence d’un
chromosome normal surnuméraire) ou une monosomie (perte d’un chromosome). De
même, des cassures de chromosomes suivies par un ou plusieurs recollements
anormaux (inversion, translocation) peuvent induire des anomalies de structure. La
plupart de ces anomalies induisent des erreurs de l’organogenèse conduisant à des
malformations plus ou moins sévères. Elles peuvent atteindre les individus dans leur
capacité de reproduction en agissant soit sur le développement gonadique, soit sur
la gamétogenèse.
Chez le rat, 4 jours après la naissance, les ovocytes sont au stade prophase I de la
méiose. ce stade est caractérisé par la présence d’un noyau ou vésicule germinative,
un nombre diploïde de chromosomes (N=42) et un nucléole (foyer de synthèse
d’ARNr) bien distinct. L’ovocyte reste à ce stade jusqu’à ce qu’il soit sélectionné pour
la maturation au stade proœstrus chez l’adulte. La maturation dépend du moment du
pic préovulatoire de LH. La première indication de la reprise de la méiose est la
rupture du noyau, la disparition de la membrane nucléaire et l’épaississement des
chromosomes (fin de la prophase : entre 17 et 18:00 le jour du proœstrus), soit 2-3 h
après le pic préovulatoire et 7-9 h avant l’ovulation. Au cours de la métaphase I, les
chromosomes sont alignés dans le plan de la métaphase. Ils sont attachés par leurs
centromères aux fibres du fuseau achromatique. Au cours de l’anaphase I, les
chromosomes se séparent, la moitié des chromosomes sont perdus par l’expulsion
du premier globule polaire au cours de la télophase I. Aussitôt que le globule polaire
69
est émis, l’ovulation a lieu. L’ovocyte haploïde est retrouvé dans le tiers supérieur de
l’oviducte. La prophase et une partie de la métaphase de la deuxième division sont
escamotés car il y a déjà eu clivage des branches chromosomiques, il ne manque
plus que le clivage des centromères. Les chromosomes sont alignés le long d’un
nouveau plan de métaphase. La deuxième division a lieu si l’ovocyte est fécondé. En
l’absence de fécondation, il dégénère.
Chez les mammifères, les femelles naissent avec un stock d’ovocytes, constitué
pendant la vie fœtale. Chez l’homme, ce stock qui s’élève à 6-7 millions d’ovocytes
au 6ème mois de gestation diminue à 1-2 millions à la naissance pour atteindre 300
000 à la puberté. Parmi ces 300 000, seuls 400 ovocytes ovulent normalement
pendant la vie reproductive d’une femme. Chez l’homme et certains primates, la
folliculogenèse s’interrompt à la ménopause qui correspond à l’épuisement du stock
d’ovocytes. Chez la ratte, le nombre d’ovocytes est de 35000 à la naissance, ils ne
sont plus que 11000 à 20 jours, soit une diminution de 1000/jour. Par la suite, le taux
de régession des ovocytes diminue.
2. Cinétique de la croissance folliculaire
Le nombre de follicules varie en fonction des espèces, au sein d’une même espèce
et en fonction de l’âge chez l’homme. La folliculogenèse est un phénomène continu
puisque chaque jour, des follicules entrent en croissance. Le nombre de follicules
quittant la réserve chaque jour varie en fonction des espèces et de l’âge. Chez la
brebis, ce nombre est d’environ 3 par jour et 15 par jour, chez la femme d’environ 15
à 20 ans contre 1/jour à 40 ans. (figure 30).
La durée totale de la croissance folliculaire excède de beaucoup la durée du cycle
sexuel dans toutes les espèces. Si la croissance des follicules préantraux est très
lente, par contre le développement terminal des follicules s’effectue en quelques
jours. A titre d’exemple, la durée totale de la croissance folliculaire est de 6 mois
chez la brebis, mais il suffit de 4 jours seulement pour passer d’un follicule de 2mm à
un follicule de 6mm de diamètre, taille du follicule préovulatoire chez cette espèce.
70
Diamètre (mm)
0.03 0.06
brebis
5
10
3/j
ovulation
adulte
130 jours
45 jours
0.12 0.2 0.4 0.8
femme
2
5
10
16
20
15/j
20 ans
?
25 j 20 j
15 j
10 j
5j
5j
5j
ovulation
Entrée en phase
de croissance)
Figure 30 : Taux de sortie de la réserve des follicules primordiaux ; taille et vitesse de croissance
folliculaire
Pendant la période prépubère, les follicules régressent à partir du stade à antrum. Au
moment du début de l’activité sexuelle (puberté), il y a maturation du ou des follicules
qui deviennent ovulatoires. Un follicule ovulatoire est un follicule arrivé au stade final
de croissance et susceptible d’ovuler lorsque a lieu la décharge gonadotrope
ovulante.
Il est caractérisé par :
- Une taille maximale (vache : 15mm, brebis : 8 mm)
- L’atrésie des follicules de taille immédiatement inférieure (le plus gros follicule sain
mesure 8*, 2 et 3 mm chez la vache, la brebis respectivement).
- Un rapport œstradiol/progestérone élevé dans le liquide folliculaire à la différence
des follicules atrétiques.
- Présence de récepteurs à LH sur les cellules de la granulosa
- Production d’inhibine élevée
- Augmentation du flux sanguin
71
Parmi les peptides ovariens, l'inhibine inhibe la sécrétion de FSH. L'activine exerce
une action paracrine et autocrine et stimule la synthèse des récepteurs à FSH. La
follistatine est une protéine de liaison de l’activine qui inhibe l ’action de l ’activine.
La phase folliculaire du cycle ovarien est la période qui correspond à la
période de croissance terminale du ou des follicules qui vont ovuler, et, donc,
à l’aboutissement d’un processus amorcé plusieurs semaines auparavant.
Chez la femme, des follicules ovulatoires sont observés uniquement pendant la
période qui précède l’ovulation. A l’opposé, chez un grand nombre d'espèces
(jument, brebis, chèvre, vache), la population de follicules ovulatoires se renouvelle
au cours du cycle par une succession de croissance et de régression folliculaires
appelées « vagues ». Ainsi, chez la vache, on observe deux à trois vagues de
croissance folliculaire au cours du cycle œstral et un follicule de la taille d'un follicule
préovulatoire peut être observé au cours du diœstrus (figure 31).
Lutéolyse
Ovulation
Lutéogenèse
Lutéotrophie
Œstrus Metœstrus
Diœstrus
CJ
CJ
F
Proœstrus
F
21
0
1
2
3
18
19 20
jours
Figure 31 : Vagues de croissance folliculaires au cours du cycle œstral de la vache
Le tableau 3 illustre les caractéristiques du développement folliculaire chez
différentes espèces de mammifères domestiques.
72
Espèce
Nombre follic
Nombre vagues Diamètre follicules
follic/cycle préovulatoires (mm)
Vache
3-10>4mm
2 ou 3
10-20mm
Brebis
3-6>2mm
2-4
5-8
Chèvre
5-10>3mm
3 ou 4
6-9
Jument
5-12>10mm
1 ou 2
35-55
Truie
30-50>2-7mm (ph lut)
0
7-10
Chienne
4mm (J4 post oestrus)
-
7-11
Chatte
5-8>2mm (J1 oestrus)
1
3-4
Tableau 3: Caractéristiques du développement folliculaire chez différentes espèces de mammifères
domestiques.
L’atrésie est le devenir de la majorité des follicules. Elle entraîne la régression du
follicule jusqu’à sa disparition. D’un point de vue morphologique, elle est identifiée
par la diminution de la taille du follicule visualisé par échographie et par
l’accumulation de pycnose (grains de chromatine condensée) dans les cellules de la
granulosa. D’un point de vue fonctionnel, elle est associée à une réduction de la
stéroïdogenèse qui résulte d’une diminution de l’activité aromatase (accumulation de
testostérone).
3. Régulation du nombre de follicules susceptibles d’ovuler
Un des plus intrigants mystère de la physiologie de l’ovaire est la compréhension des
mécanismes qui déterminent qu’un follicule reste quiescent, qu’un autre se
développe et devienne atrétique et qu’un troisième arrive à maturation et ovule.
Les
facteurs
qui
déterminent
l’entrée
en
croissance
sont
mal
connus.
L’hypophysectomie n’empêche pas le développement des follicules jusqu’au stade
préantral. Par conséquent, jusqu’à ce stade, le développement folliculaire et l’atrésie
sont peu dépendants des variations cycliques des sécrétions des hormones
gonadotropes.
L’ensemble des processus qui correspondent à la croissance d’un groupe de
73
follicules sous l’action des hormones gonadotropes et à l’émergence d’un ou
plusieurs follicules ovulatoires correspondent aux concepts de :
- Recrutement : Entrée en croissance terminale de follicules gonadodépendants
- Sélection : Emergence du ou des follicules ovulatoires parmi les follicules recrutés
- Dominance : Régression des autres follicules recrutés et blocage du recrutement
de nouveaux follicules.
•
Cinétique du développement des follicules ovulatoires
Le recrutement se produit lors de la régression du corps jaune (début de la phase
folliculaire) soit 3, 7 et 14 jours avant l’ovulation chez respectivement la vache, la
brebis et la femme.
Il concerne tous les follicules sains de taille supérieure à la taille où les follicules ont
un besoin absolu en hormones gonadotropes pour leur développement (3-4 mm
chez la vache, 2 mm chez la brebis, 3 mm chez la femme). Le nombre de follicules
recrutés est 2 à 3 fois supérieur au nombre de follicules ovulés. Tous les follicules
recrutés sont potentiellement aptes à ovuler, par conséquent, le choix du follicule
préovulatoire n’est pas prédéterminé.
Le diamètre de tous les follicules recrutés augmente pendant la période de
recrutement. A la fin de cette période, a lieu la sélection du follicule qui va se
transformer en follicule ovulatoire. La dominance se traduit par la régression des
autres follicules recrutés. Par conséquent, le diamètre de ces follicules devenus
atrétiques diminue alors que le diamètre du follicule dominant augmente pour
atteindre celui d’un follicule ovulatoire.
Régulation des processus de recrutement, sélection et dominance
Les hormones gonadotropes (LH, FSH) régulent les processus de recrutement,
sélection et dominance (figure 32). Leur action est modulée par l’action des stéroïdes
(œstradiol) et des peptides (inhibine) dont la sécrétion par le follicule en croissance
dépend elle-même des hormones gonadotropes.
74
-
FSH induit le recrutement, la présence d’un niveau basal de LH est
indispensable. Chez la femme souffrant d’hypogonadisme hypogonadotrope,
l’injection de FSH « pure » (avec une très faible contamination par LH) est
capable de stimuler la croissance de follicules de diamètre supérieur à 3 mm.
L’œstradiol et l’inhibine exercent alors une faible rétroaction négative.
La croissance des follicules recrutés s’accompagne d’une augmentation de la
production folliculaire d’œstradiol et d’inhibine. L’expression de la rétroaction positive
de l’œstradiol se traduit par une augmentation de la fréquence des pulses de LH qui
stimule la synthèse d’androgènes par les cellules de la thèque. L’augmentation
résultante des sécrétions d’œstrogènes et la production accrue d’inhibine induit une
augmentation de la rétroaction négative de l’œstradiol et de l’inhibine sur la sécrétion
de FSH et donc une réduction des taux plasmatiques de l’hormone.
- La sélection est obtenue lorsque les concentrations plasmatiques en FSH
atteignent des valeurs inférieures à celles capables d’induire le recrutement.
En effet, la sélection peut être bloquée par l’injection de petites doses de FSH chez
la brebis et par l’infusion d’anticorps anti-œstradiol chez le singe rhésus. Ces
traitements conduisent ainsi à une polyovulation. Ainsi, chez la femme, les traitement
à base d’antiœstrogènes (clomiphène, tamoxifène), réalisés pour rétablir la sécrétion
de FSH dans le cas d’anomalies du développement folliculaire, conduisent à une
polyovulation. Le but des traitements de superovulation, réalisés dans le cadre de la
pratique d’une fécondation in vitro, est d’augmenter le nombre de follicules
préovulatoires en augmentant le recrutement et en supprimant la sélection et la
dominance.
Le follicule dominant persiste malgré la diminution des concentrations plasmatiques
en FSH car ses besoins en FSH sont réduits. L’acquisition de récepteurs à LH par
les cellules de la granulosa, au cours des derniers stades de développement pourrait
expliquer la persistance du follicule dominant.
75
A
Recrutement
-
-
E2
Inhibine
FSH
LH
E2
Inhibine
Sélection
-
E2
Inhibine
-
FSH
LH
E2
Inhibine
Dominance
-
E2
Inhibine
-
FSH
LH
E2
Inhibine
Figure 32 : Sécrétion des hormones gonadotropes (LH, FSH) et des facteurs de rétrocontrôle
(œstradiol et inhibine) au cours des phases de recrutement, sélection et dominance.
Développement folliculaire pendant la gestation et la période post-partum
Les vagues de croissance folliculaire ont été décrites au début de la gestation chez
76
la vache, brebis, chèvre. Le diamètre maximal des follicules est inférieur à celui des
follicules observés au cours du cycle. Des vagues de croissance folliculaires ont
également été décrites au cours du post-partum et la lactation chez la vache la truie
et la brebis. Une augmentation de la sécrétion de FSH est requise pour l’émergence
d’une vague de croissance folliculaire. Chez la truie, il n’y a pas de vagues de
croissance folliculaire au cours de la phase lutéale du cycle mais une croissance et
une régression continue de follicules qui n’est pas associée à un changement des
concentrations plasmatiques en FSH. Le corps jaune de la truie produit des
hormones (oestradiol et inhibine) qui inhibent la sécrétion de FSH et maintiennent les
concentrations en FSH à une valeur inférieure au seuil de recrutement.
Chez la plupart des vaches en lactation, il y a arrêt du développement folliculaire
après la parturition. Le processus d’involution
utérine chez la vache laitière est
achevé 21-30 jours après la parturition et la première ovulation peut avoir lieu 45j
après la parturition. Dans la plupart des cas, la première ovulation n’est pas
accompagnée d’un comportement d’oestrus. La reprise de l’activité ovarienne et
l’involution utérine sont plus rapide chez les multipares que chez les primipares et
l’involution est facilitée par l’allaitement.
La première ovulation a lieu plus tôt chez les vaches laitières que chez les vaches
allaitantes (30-110 jours pour vaches allaitantes contre 20-70 j pour vaches laitières).
En général, la première ovulation doit avoir lieu 3 semaines après le part chez les
vaches laitières mais cet intervalle est fortement influencé par l’état corporel de
l’animal, les difficultés du vêlage et la production de lait. La sécrétion pulsatile de LH
et de GnRH ainsi que la sensibilité de l’hypophyse au GnRH augmente
progressivement après la parturition. La première phase lutéale post-partum a une
durée inférieure à la durée de la phase lutéale cyclique et les concentrations en
progestérone sont inférieures à celles normalement observées au cours du cycle en
raison d’une libération prématurée de PGF2α résultant d’une faible concentration en
récepteurs à la progestérone et une concentration élevée en récepteurs à l’ocytocine
dans le tissu utérin. L’anoestrus prolongé des vaches allaitantes est lié à une
absence d’ovulation des follicules dominants qui sont observés pendant la période
post-partum.
L’absence d’oestrus au moment de la première ovulation s’explique par un état
réfractaire du SNC aux oestrogènes liée à une désensibilisation du SNC à l’action
77
des oestrogènes résultant de l’exposition prolongée du SNC aux oestrogènes à la fin
de la gestation. Le corps jaune formé après la première ovulation produit de la
progestérone qui va sensibiliser les récepteurs centraux à l’action des oestrogènes.
Les informations visuelles, auditives et olfactives émises par le veau prolongent la
durée de l’anoestrus post-partum chez la vache allaitante.
L’activité ovulatoire est inhibée pendant la lactation chez la truie, cette inhibition
serait due aux valeurs élevées des concentrations en oestrogènes atteinte à la fin de
la gestation (absence rétrocontrôle positif). L’effet inhibiteur de l’allaitement sur les
sécrétions de LH serait médié par les opiacés et la prolactine.
4. L'ovulation
L'ovulation correspond à la rupture du ou des follicules permettant la libération d’un
ovocyte fécondable
Le follicule dominant répond à l’élévation brutale et importante des concentrations
plasmatiques en hormones gonadotropes observée au début du cycle oestral par la
rupture et la libération d’un ovocyte fécondable.
La rupture du follicule et l’expulsion de l’ovocyte résultent de la séquence
d’événements suivants :
- Augmentation du flux sanguin
- Augmentation du volume de l’antrum par suite d’un appel d’eau par l’acide
hyaluronique sécrété par les cellules du cumulus sous l’action de FSH/LH.
- Dissociation des faisceaux de fibres de collagène de la thèque externe sous l’action
d’une collagénase et d’une plasmine (résulte de la production d’activateur du
plasminogène par les cellules de la granulosa). Cette activité est surtout importante
au niveau de l’apex du follicule.
- Les cellules de la granulosa se détachent de la lame basale. Seules les cellules qui
ont assuré la jonction entre la granulosa et l’ovocyte restent plus ou moins longtemps
attachées à l’ovocyte et forment la corona radiata.
78
- Rupture de la lame basale
- Mort des cellules de l’épithélium ovarien au niveau de l’apex.
La désintégration de l’apex du follicule provoque sa rupture. La contraction du
follicule en réponse à la chute de pression hydrostatique permet l’expulsion de
l’ovocyte et des cellules de la corona radiata.
La décharge préovulatoire de gonadotropines induit un pic de sécrétion de
stéroïdes (œstradiol, progestérone) et l’augmentation du rapport des concentrations
de progestérone avec celles d’œstradiol. Ce changement est important pour la
maturation de l’ovocyte.
L’augmentation des sécrétions des hormones gonadotropes stimule la production de
prostaglandines F2α (PGF2α) par les cellules de la thèque et de la granulosa. Les
PGF2α facilitent la libération d’hydrolases lysosomiales par les cellules de
l’épithélium ovarien.
L’ovulation fait intervenir des composés impliqués dans les réactions inflammatoires:
- La bradykinine qui stimule la synthèse de PGF2α en activant une phospholipase
A2.
- Les leucotriènes (métabolites de l’acide arachidonique)
- L’histamine
Le mode d’intervention des leucotriènes et de l’histamine n’est pas connu.
La décharge ovulante de LH/FSH induit à la fois la rupture du follicule,
l’ovulation et la maturation de l’ovocyte (reprise de la méiose).
La décharge gonadotrope préovulatoire provoque la rupture du follicule par
l’intermédiaire d’une forte augmentation d’AMPc capable d’induire une réaction
inflammatoire localisée (augmentation des sécrétions des médiateurs cellulaires de
la réaction inflammatoire). Tous les anti-inflammatoires non stéroïdiens empêchent la
rupture du follicule. La progestérone dont la sécrétion est stimulée par la décharge
79
gonadotrope limite l’importance de la réaction inflammatoire et permet la
transformation du follicule en corps jaune.
La reprise de la méiose pourrait être permise par la rupture des jonctions perméables
entre les cellules de la granulosa et l’ovocyte qui supprime l’action paracrine de
facteurs inhibiteurs de la méiose. Le nombre d'ovulations est une constante de
l'espèce qui relève d'un mécanisme finement régulé (tableau 4).
Nombre moyen d'ovulation(s) :
Ratte
Lapine
Souris
Hamster
Vache
Jument
Brebis
Chèvre
Chatte
Chienne
Truie
10
10
6
1-12
1 (rarement 2)
1-2
2 ou 3
2 ou 3
3à5
4à8
10 à 15
Tableau 4 : Nombre d’ovulations chez quelques espèces mammifères
II. LA FONCTION LUTEALE CYCLIQUE
Le corps jaune est un organe endocrine transitoire formé à partir des cellules du
follicule qui a ovulé. La rythmicité des événements cellulaires ovariens dépend des
étapes successives de sa formation, croissance et régression ; le corps jaune
constitue ainsi l’horloge du cycle œstral. La fonction lutéale cyclique, exprimée
pendant les phases de metœstrus et diœstrus du cycle, dépend des facteurs
lutéotropes. La régression du corps jaune ou lutéolyse à la fin du diœstrus est
nécessaire à la reprise d’un nouveau cycle. L’utérus est indispensable au
déroulement de la lutéolyse ; les prostaglandines F2α d’origine utérine ont été
identifiées comme le principal facteur lutéolytique chez de nombreuses espèces.
1. Caractéristiques morphologiques du corps jaune
La formation du corps jaune est initiée par une série de transformations
morphologiques et fonctionnelles des cellules de la thèque interne et des cellules de
80
la granulosa du follicule qui a ovulé ou lutéinisation. Le corps jaune peut être
considéré comme un follicule différencié dans lequel les cellules de la thèque et de la
granulosa ont donné naissance aux cellules lutéales. Chez la femme et les primates,
les cellules lutéales dérivées de la granulosa (grandes cellules) et les cellules
dérivées de la thèque internes (petites cellules) restent regroupées dans des zones
distinctes. Dans la plupart des autres espèces, les 2 types de cellules se mêlent les
unes aux autres pour former un tissu d’aspect histologique plus homogène. Les
cellules stéroïdogènes (caractérisées par un abondant reticulum endoplasmique,
mitochondries à crêtes tubulaires) représentent environ 50% des cellules du corps
jaune qui comporte également des cellules vasculaires et des cellules conjonctives.
La durée de vie du corps jaune cyclique est variable d’une espèce à l’autre, elle
est généralement comprise entre 12 et 21 jours.
2. Sécrétion de progestérone et facteurs lutéotropes
C’est par une transformation morphologique et fonctionnelle (lutéinisation) des
cellules de la thèque interne et de la granulosa du follicule ovulant que se constitue
le corps jaune. Ces changements sont initiés par l’augmentation brutale des
concentrations plasmatiques en LH associée à la décharge préovulatoire de
l’hormone gonadotrope. Cette lutéinisation coïncide avec une augmentation très
importante des sécrétions de progestérone accompagnée chez toutes les espèces
sauf les primates de la disparition des sécrétions d’œstradiol et d’androgènes. La
fonction principale du corps jaune est la sécrétion de progestérone. L’évolution du
taux plasmatique de progestérone circulant reflète les étapes de croissance, maintien
et régression du corps jaune.
La nécessité de LH pour le maintien d’une sécrétion normale de progestérone par le
corps jaune est bien établie pour la plupart des espèces.
Le rôle de la prolactine a été surtout analysé chez la rate. L’accouplement induit la
sécrétion de prolactine pendant la durée de la pseudogestation. Le rôle
indispensable de l’association de prolactine à LH, évident chez la rate, la souris, la
chienne est moins clair chez la brebis et contesté chez la femme et le macaque.
81
III. LES MECANISMES DE LA LUTEOLYSE
1. Mise en évidence du rôle de l’utérus dans le processus lutéolytique
Le rôle de l’utérus dans le processus de lutéolyse a été mis en évidence par Lœb qui
en 1923 a monté que l’hystérectomie prolongeait la durée de vie du corps jaune chez
le cochon d’Inde. Cette étude a été étendue à de nombreuses espèces (mammifères
domestiques, rongeurs). Ainsi, chez la brebis, l’hystérectomie prolonge la durée de
vie du corps jaune pendant une durée équivalente à la durée de la gestation
(figure 33). Chez le cobaye, l’hystérectomie, suivie par une forte augmentation de la
sécrétion de progestérone, prolonge l’activité lutéale pendant près du double de la
durée de la gestation. Dans d’autres espèces comme la rate ou la lapine
pseudogestantes, l’hystérectomie ne fait que ralentir la chute progressive du taux
circulant de progestérone. Chez la femme, elle ne modifie pas la durée de la phase
lutéale. Chez la chienne, l’hystérectomie raccourcit même la durée de vie du corps
jaune. Il faut noter que l’utérus des mammifères sécrète également des
prostaglandines E (PGE) qui sont lutéotrophiques.
Cobaye
Brebis
6
4
4
2
2
20
60
100
jours
Lapine
10
20
60
100
140 jours
Femme
15
10
6
5
2
3
15
27 jours
2
6
10
14 jours
Figure 33 : Effet de l’hystérectomie sur les concentrations plasmatiques en progestérone (ng/ml)
L’effet de hystérectomie serait donc une fonction du ratio PGF2α/PGE dans le sang
veineux utérin.
82
Chez la plupart des espèces, l’influence de l’utérus sur la fonction lutéale
s’exerce localement et non de façon systémique. Ainsi, chez la brebis, la vache et
la truie, l’ablation de la corne utérine adjacente à l’ovaire qui porte le corps jaune
empêche la régression lutéale. La régression du corps jaune a lieu normalement
après l’ablation de la corne utérine contralatérale au corps jaune. A l’opposé, chez la
jument le corps jaune régresse malgré l’ablation de la corne utérine contralatérale au
corps jaune. Chez cette espèce, le facteur lutéolytique doit atteindre l’ovaire portant
le corps jaune par la voie systémique (figure 34).
Hystérectomie unilatérale
Anastomose
Figure 34 : Effets d’une hystérectomie unilatérale et de l’anastomose des veines utérines sur la
régression lutéale chez la brebis
Le point jaune sur l’ovaire symbolise le corps jaune. Sa taille lorsqu’elle est réduite indique que le
corps jaune a régressé et le maintien du corps jaune est traduit par une zone jaune sur la plus grande
partie de l’ovaire
Des expériences d’anastomoses vasculaires réalisées chez la brebis ont montré que
le facteur lutéolytique utérin passe directement de la veine utérine à l’artère
ovarienne. Ainsi, si la veine qui draine la corne utérine intacte unilatéralement
hystérectomisée est anastomosée à la veine utérine du côté hystérectomisé, seul le
corps jaune situé du côté de l’hystérectomie va régresser. Bien qu’il n’y ait pas de
connexions vasculaires entre la veine utérine et l’artère ovarienne, il y a des zones
où le contact est important entre ces 2 vaisseaux ; l’artère ovarienne étant très
tortueuse, convolutée et accolée à la veine ovarienne qui draine la corne utérine et
l’ovaire adjacent. De façon opposée, chez la jument, l’artère ovarienne est bien
83
séparée de la veine ovarienne.
L’utérus produit une substance véhiculée par la veine utérine qui est
transportée directement de la veine utérine vers l’artère ovarienne par un
mécanisme à contre-courant et qui initie la lutéolyse.
2. Identification des Prostaglandines F2α
α comme facteur lutéolytique
La lutéolyse ne peut être attribuée à une modification des taux sanguins d’hormones
lutéotropes. En effet, des injections répétées de LH n’empêchent pas la lutéolyse. Le
rôle des prostaglandines F2α (PGF2α) dans le processus de lutéolyse a été suggéré
par l’induction d’une lutéolyse prématurée après l’administration de PGF2α au cours
de la phase lutéale, lorsque le corps jaune est fonctionnel. Ces résultats ne
démontraient cependant pas le rôle des prostaglandines endogènes dans le
processus de lutéolyse.
Des observations expérimentales ont permis de démontrer l’implication des PGF2α
endogènes dans le mécanisme de lutéolyse chez les mammifères domestiques.
(1) Une augmentation des concentrations de PGF2α dans la veine utérine coïncide
avec la période de lutéolyse.
(2) L’inhibition de la synthèse des PGF2α par l’indométhacine (un anti-inflammatoire
non stéroïdien) bloque la régression du corps jaune.
(3) La lutéolyse est bloquée par une immunisation passive contre les PGF2α
L’action lutéolytique a donc son point de départ dans l’utérus et plus
précisément dans l’endomètre. La lutéolysine utérine a été identifiée à la
PGF2α
α. Chez les ruminants, en présence d’un corps jaune fonctionnel,
l’administration de PGF2α provoque une lutéolyse immédiate. Cette propriété est
utilisée en zootechnie pour synchroniser les chaleurs.
Chez la femme, les PGF2α administrées par voie générale, ne sont pas
lutéolytiques, elles peuvent cependant induire un raccourcissement de la phase
lutéale si elles sont administrée dans l’ovaire, d’où l’hypothèse d’une action
84
lutéolytique de type autocrine ou paracrine de la PGF2α d’origine ovarienne.
Chez divers ruminants, l’ocytocine a une action lutéolytique. Chez ces espèces, elle
est sécrétée en grandes quantités par le corps jaune. L’administration d’ocytocine
provoque une sécrétion de PGF2α par l’endomètre utérin. A l’inverse, l’injection de
PGF2α induit une décharge d’ocytocine ovarienne. Chez la femme et le macaque, il
existe également une synthèse d’ocytocine par le corps jaune mais les quantités
produites sont très faibles suggérant une action de type paracrine et autocrine.
3. Mécanismes de régulation de la lutéolyse
Chez les primates, le mécanisme de lutéolyse pourrait impliquer à la fois la PGF2α,
l’ocytocine et l’œstradiol. Chez les ruminants, la régulation du moment et de
l’amplitude de la production de prostaglandines par l’endomètre utérin fait intervenir
l’interaction entre l’œstradiol, la progestérone et l’ocytocine au cours du cycle œstral.
Chez la jument et la truie, l’œstradiol et l’ocytocine ne seraient pas directement
impliqués dans le processus de lutéolyse. Chez ces espèces, l’administration
d’œstradiol à la fin du diœstrus empêche ou retarde la régression du corps jaune
alors que l’administration d’ocytocine est sans effet. Etant donné les faibles
connaissances des mécanismes de régulation de la lutéolyse chez ces espèces,
nous nous intéresserons aux mécanismes de régulation de la production de
PGF2α
α chez les ruminants (figure 35).
CJ, post-hypophyse
E2
Ocytocine
+
PRG
+
-
PGF2α
α
+
+
Cellule
endométriale
-
Figure 35 : Mécanismes de régulation de la lutéolyse chez les ruminants. OCYT : ocytocine, PRG :
progestérone, E2 : œstradiol, PGF2α : prostaglandines F2α
85
La progestérone agit via ses récepteurs spécifiques intracellulaires et inhibe à la fois
la synthèse des récepteurs endométriaux transmembrannaires à l’ocytocine et la
synthèse de ses propres récepteurs. Ainsi, la concentration en récepteurs de la
progestérone de l’endomètre utérin, maximale au cours de l’œstrus, diminue de
façon progressive au cours de la phase lutéale du cycle œstral. Cette diminution
induit un phénomène de désensibilisation de l’endomètre à l’action de la
progestérone qui est responsable de l’augmentation de la synthèse des récepteurs
à l’ocytocine.
L’ocytocine stimule la libération des prostaglandines F2α
α par l’endomètre
utérin qui initient la lutéolyse. Il en résulte une diminution des concentrations
plasmatiques en progestérone et une augmentation résultante de la fréquence de la
libération pulsatile de LH. L’augmentation des sécrétions de LH induit une reprise du
développement folliculaire et stimule la sécrétion d’œstradiol par le follicule en
croissance.
A l’inverse de la progestérone, l’œstradiol stimule la synthèse de récepteurs
endométriaux à l’ocytocine qui stimulent à leur tour la libération des
prostaglandines F2α
α par l’endomètre. Il en résulte les pics de grande amplitude
des concentrations de PGF2α
α, observés à la fin de la phase lutéale et au début de
la phase folliculaire, qui sont responsables de la régression du corps jaune.
Le corps jaune sécrète de l’ocytocine pendant toute la durée de la phase lutéale
mais ses effets ne sont observée qu’en fin de phase lutéale, i.e. lorsque des
récepteurs à l’ocytocine sont induits au niveau de l’endomètre utérin. L’ocytocine
stimule la sécrétion de prostaglandines par l’utérus. La stimulation de la sécrétion
d’ocytocine d’origine lutéale par les prostaglandines est à l’origine d’une boucle de
rétroaction positive qui a pour effet d’amplifier la libération de prostaglandines.
L’ocytocine d’origine post-hypophysaire participerait également au processus de
lutéolyse. La sensibilité du corps jaune à l’action des prostaglandines dépend du
stade du cycle œstral. Le corps jaune est réfractaire à l’action des prostaglandines
au début du cycle. L’administration de prostaglandines exogènes induit la lutéolyse
lorsqu’elle est réalisée à partir de J5-7 post-œstrus chez la vache et la brebis, c’est86
à-dire, lorsque le corps jaune possède des récepteurs aux prostaglandines.
III. LA FONCTION LUTEALE PENDANT LA GESTATION
La gestation fait normalement suite à l’ovulation et s’accompagne de l’interruption
des cycles d’activité ovarienne. L’établissement d’une gestation est un des
perfectionnements les plus complexes dans l’évolution des mammifères qui implique
la spécialisation d’un organe, l’utérus, pour la conception et le développement
embryonnaire. Sa mise en place et son maintien nécessitent une adaptation
physiologique et anatomique de l’organisme maternel pour assurer le développement
et la croissance du fœtus jusqu’au moment de la parturition. Ces adaptations
dépendent d’un équilibre hormonal adéquat commun aux différentes espèces de
mammifères : le maintien de la production de progestérone. Les mammifères ont
développé des stratégies spécifiques pour atteindre l’équilibre hormonal de la
gestation qui dépend du maintien de la fonction lutéale pendant toute ou une partie
de la gestation. Le rôle du conceptus dans le maintien de la fonction lutéale, qui est à
la base du processus de communication de la présence du fœtus à la mère, permet
la « reconnaissance maternelle de la gestation ».
1. Rôle clé de la progestérone dans le maintien de la gestation
La mise en évidence du rôle clé de la progestérone dans l’établissement et le
maintien de la gestation repose sur 3 observations expérimentales:
(1) Chez la plupart des espèces, les concentrations plasmatiques en progestérone
sont élevées pendant toute la durée de la gestation. La parturition est précédée
d’une chute de ces concentrations.
(2) Pendant toute ou une partie de la gestation, la sécrétion de progestérone est
assurée par le corps jaune gestatif : l’ovariectomie induit un avortement si elle est
pratiquée pendant cette période.
Chez certaines espèces, comme la truie, la chienne, la lapine et la ratte, le corps
jaune est indispensable pendant toute la durée de la gestation : « espèces corps
jaune dépendant ». Chez d’autres espèces, le placenta prend le relais du corps
jaune pour la sécrétion de progestérone à partir d’un stade variable en fonction des
espèces et qui correspond au stade à partir duquel l’ovariectomie n’entraîne plus un
87
avortement (tableau 5). Ce relais peut être assuré précocement (macaque : 21ème
jour) ou tout à fait à la fin de la gestation (vache : 200ème jour, chatte : 50ème jour).
Chez la brebis, l’ovariectomie lorsqu’elle est pratiquée après le 50ème jour de
gestation ne modifie pas significativement les concentrations plasmatiques en
progestérone et ne provoque pas un avortement. Chez la truie, le maintien de la
gestation nécessite des ovaires fonctionnels pendant toute la durée de la gestation.
Chez la jument, le relais placentaire est mis en place à partir du 70ème jour de
gestation. Chez la femme, jusqu’à la 8-10ème semaine à partir des dernières règles, la
progestérone sérique provient essentiellement du corps jaune gravidique. La brebis,
la jument, et le macaque sont des « espèces placenta dépendant ».
Espèce
Durée
gestation
(Jours)
Jour avant lequel
OVX induit un
avortement
Brebis
150
50
Chatte
66
50
Vache
285
200
Truie
110
Terme
Jument
340
70
Espèces « CJ dépendant »
Espèces « placenta dépendant »
Tableau 5 : Jour avant lequel une ovariectomie (OVX) induit un avortement
Chez les carnivores, le placenta ne sécrète pas de progestérone, excepté celui de la
chatte en fin de gestation. Chez tous les mammifères domestiques sauf la jument, le
corps jaune persiste pendant la gestation. La persistance du corps jaune après la
fécondation est responsable du maintien de la production de progestérone.
(3) La gestation peut être maintenue chez les animaux ovariectomisés par
l’administration de progestérone.
Des observations épidémiologiques vont dans le même sens de la nécessité d’une
88
imprégnation progestéronique du tractus génital pendant la gestation. En effet, la
plupart des pertes embryonnaires observées au début de la gestation sont attribuées
à une insuffisante fonction lutéale.
L’ensemble de ces observations expérimentales et épidémiologiques démontrent
que la progestérone est indispensable au maintien d’une gestation.
La progestérone exerce différents effets biologiques qui sont nécessaires à la mise
en place et au maintien de la gestation. Pendant le cycle ovarien, la progestérone est
produite par le corps jaune cyclique qui régresse à la fin de la phase lutéale. Le
maintien des concentrations plasmatiques élevées de progestérone peut résulter :
(i)
De la production de progestérone par le conceptus ; Le conceptus est capable
de produire de la progestérone mais cette production intervient bien après la
fin de la phase lutéale, donc trop tard pour permettre la survie du conceptus
(ii)
Du maintien de la fonction lutéale par le conceptus.
2. Mise en évidence du rôle du conceptus dans le maintien de la fonction
lutéale
Pour des raisons pédagogiques, nous analyserons les travaux réalisés chez la
brebis. Nous examinerons ensuite les stratégies développées par les différentes
espèces pour maintenir la fonction lutéale.
Les concentrations plasmatiques en progestérone de brebis gestantes et non
gestantes sont similaires pendant les 14 jours qui suivent l’œstrus. Ces
concentrations sont maintenues pendant les 50 premiers jours de gestation. Au delà,
l’augmentation des concentrations en progestérone traduit la mise en place du relais
placentaire pour la sécrétion de progestérone. L’hystérectomie pratiquée pendant la
phase lutéale prolonge la vie du corps jaune pendant une durée proche de celle de la
gestation chez la brebis. Il apparaît donc que le seul effet du conceptus sur le corps
jaune est d’empêcher sa régression.
Cette proposition est appuyée par les observations expérimentales suivantes:
•
Une gestation unilatérale induit le maintien du corps jaune lorsque le corps jaune
89
est situé du côté de la corne gravide et sa régression lorsqu’il est situé sur la
corne opposée (figure 36).
•
L’anastomose de la veine utérine qui draine la corne utérine gravide à la veine
utérine de la corne non gravide induit la persistance du corps jaune du côté de la
corne non gravide
•
L’anastomose de veine utérine qui draine la corne utérine non gravide à la veine
utérine de la corne gravide induit également la persistance du corps jaune du
côté de la corne non gravide. Dans ce cas, les prostaglandines F2α sécrétées par
l’endomètre de la corne non gravide n’atteignent pas l’ovaire correspondant via
un transfert à contre courant de la veine utéro-ovarienne à l’artère ovarienne
comme cela est classiquement observé à la fin de la phase lutéale.
Figure 36 : Effets d’une gestation unilatérale et de l’anastomose des veines utérines sur la régression
lutéale chez la brebis. Le point jaune sur l’ovaire symbolise le corps jaune. Sa taille lorsqu’elle est
réduite indique que le corps jaune a régressé et le maintien du corps jaune est traduit par une zone
jaune sur la plus grande partie de l’ovaire
Ces résultats indiquent que le conceptus sécrète une substance qui bloque l’action
lutéolytique des prostaglandines F2α produites par l’utérus non gravide. L’effet
antilutéolytique induit par le conceptus est le résultat d’une action locale sur l’utérus.
•
L’injection intra-utérine quotidienne d’homogénats de conceptus âgés de 14-16
jours à des brebis receveuses à partir du 12ème jour du cycle permet le maintien
du corps jaune et de la sécrétion de progestérone (figure 37). A l’opposé, la
lutéolyse n’est pas inhibée lorsque les conceptus sont âgés de plus de 21 jours.
La notion de période critique pour la reconnaissance maternelle résulte de 2
90
observations : (i) au cours des 12 et 13ème jours du cycle, les prostaglandines F2α
sécrétées par l’endomètre utérin initient la lutéolyse qui conduit à la chute des
concentrations plasmatiques en progestérone, (ii) L’effet antilutéolytique du
conceptus s’exerce entre les 12 et 21ème jours qui suivent la fécondation. Le
conceptus sécrète donc un facteur anti-lutéolytique qui s’exerce entre les 12 et
21ème jours qui suivent la fécondation.
PRG (ng/mL)
Conceptus 14-16 jours
Conceptus 22-23 jours
4
3
2
1
10
0
20
30
40
50
60
Jours
Figure 37 : Effet de l’injection intra-utérine quotidienne d’homogénats de conceptus ovins âgés de 14ème
16 jours ou de 22-23 jours* à des brebis receveuses, à partir du 12
jour du cycle, sur les taux
plasmatiques de progestérone. L’injection intra-utérine quotidienne d’homogénats de conceptus âgés
ème
de 14-16 jours à des brebis receveuses à partir du 12
jour du cycle permet le maintien du corps
jaune et de la sécrétion de progestérone. A l’opposé, la lutéolyse n’est pas inhibée lorsque les
conceptus sont âgés de plus de 22 jours
Chez la brebis, la période critique pour la reconnaissance maternelle correspond aux
12 et 13ème jours post-œstrus. Le facteur anti-lutéolytique sécrété par le conceptus
entre J12 et J21 doit être reconnu par la mère avant J13 pour empêcher la lutéolyse.
L’effet anti-lutéolytique du conceptus persiste longtemps après avoir été déclenché
puisqu’après l’élimination de l’embryon par lavage utérin entre 21 et 23 jours de
gestation, le corps jaune peut rester fonctionnel pendant plusieurs mois (figure 38).
91
PRG
Cycle oestral
Gestation
Action
antilutéolytique
Ov
12
PHASE LUTEALE
16
20
22
24
26 Jours
Lavage utérin
Figure 38 : Période critique pour la reconnaissance maternelle chez la brebis. L’effet antilutéolytique
ème
du conceptus s’exerce entre les 12 et 21
jours qui suivent la fécondation. Le conceptus sécrète
ème
donc un facteur anti-lutéolytique qui s’exerce entre les 12 et 21
jours qui suivent la fécondation.
ème
Chez la brebis, la période critique pour la reconnaissance maternelle correspond aux 12 et 13
jours
post-œstrus. Le facteur anti-lutéolytique sécrété par le conceptus entre J12 et J21 doit être reconnu
par la mère avant J13 pour empêcher la lutéolyse.. L’effet anti-lutéolytique du conceptus persiste
longtemps après avoir été déclenché puisqu’après l’élimination de l’embryon par lavage utérin entre
21 et 23 jours de gestation, le corps jaune peut rester fonctionnel pendant plusieurs mois
3. Reconnaissance maternelle de la gestation
Le mécanisme de maintien de la fonction lutéale implique 2 possibilités:
(1) Le conceptus inhibe la sécrétion de prostaglandines F2α
α. Les concentrations
de PGF2α dans la veine utérine de brebis gestantes ont été comparées à celles de
brebis non gestantes. Ces mesures ont montré que le conceptus inhibe la sécrétion
de prostaglandines F2α. Ainsi, à la fin de la phase lutéale du cycle œstral, des pics
de grande amplitude de PGFM (principal métabolite des PGF2α) qui reflètent la
libération massive de PGF2α sont responsables de la lutéolyse et de la chute des
concentrations plasmatiques en progestérone chez la brebis non gestante. Ces pics
de concentration de PGFM sont absents chez la brebis gestante, ce qui se traduit par
le maintien du corps jaune et des concentrations plasmatiques en progestérone
(figure 39).
92
Brebis gestante
PGFM (pg/mL)
Brebis non gestante
500
PRG (ng/mL)
4
400
2
200
100
10
12
14
16
18
Jour du cycle ou de la gestation
Figure 39: principal métabolite des PGF2α) dans la veine utérine de la brebis gestante et de la brebis
non gestante à la fin de la phase lutéale du cycle œstral. Des pics de grande amplitude de PGFM qui
reflètent la libération massive de PGF2α sont responsables de la lutéolyse et de la chute des
concentrations plasmatiques en progestérone chez la brebis non gestante. Ces pics de concentration
de PGFM sont absents chez la brebis gestante, ce qui se traduit par le maintien du corps jaune et des
concentrations plasmatiques en progestérone.
(2) Le conceptus diminue la sensibilité du corps jaune à l’action lutéolytique
des prostaglandines F2α
α
La sensibilité du corps jaune à l’action lutéolytique des PGF2α est également altérée
au début de la gestation. Pendant la période où le conceptus exerce une action antilutéolytique (J12-J21), les doses de PGF2α nécessaire pour obtenir un effet
lutéolytique sont supérieures chez la brebis gestante.
Chez les ruminants, le facteur antilutéolytique sécrété par le conceptus est une
protéine: la trophoblastine (oTP, bTP). La trophoblastine (oTP) sécrétée du 11ème
au 21ème jour chez la brebis inhibe les sécrétions de PGF2α. Le clonage de la
trophoblastine ovine a permis d’identifier son analogie structurale avec un interféron:
l’interféron tau. Cette protéine possède donc les propriétés anti-virales, antiprolifératives et immunomodulatrices des interférons. Elle induit localement
l’inhibition des sécrétions de PGF2α et diminue la sensibilité du corps jaune à l’action
lutéolytique des PGF2α.
93
Le mécanisme d’action de l’oTP implique une diminution des récepteurs aux
œstrogènes et à l’ocytocine de l’endomètre. L’effet de l’oTP sur les récepteurs à
l’ocytocine pourrait être médié par la diminution des récepteurs à l’œstradiol. Il en
résulte une diminution de la libération de PGF2α. L’action des PGE2 produites par le
conceptus antagonisent l’action lutéolytique des PGF2α et pourrait expliquer la
diminution de sensibilité du corps jaune à l’action des PGF2α pendant la gestation.
Les mécanismes de reconnaissance maternelle varient selon les espèces.
•
Chez les carnivores, la durée du metœstrus non gravide est supérieure à celle de
la gestation. Chez ces espèces, le conceptus n’a pas besoin de communiquer sa
présence à l’organisme maternel.
•
Chez la vache, la période critique correspond aux 16 et 17ème jours post-œstrus.
Le facteur antilutéolytique sécrété par le trophoblaste est la trophoblastine
bovine ou bTP. Le mécanisme d’action de la trophoblastine est une réduction
des récepteurs aux œstrogènes et à l’ocytocine.
•
Chez la truie, la période critique pour la reconnaissance maternelle s’étend du
11ème au 15ème jour post-œstrus. Les facteurs antilutéolytiques sécrétés par le
trophoblaste sont les œstrogènes. Le mécanisme d’action des œstrogènes est
un changement du type de sécrétion des PGF2α. Au cours du cycle, les PGF2α
sont libéré dans la veine utérine et transportés jusqu’au corps jaune par un
mécanisme à contre courant de la veine vers l’artère ovarienne. A partir de J11,
les PGF2α sont sécrétées et
séquestrées dans la lumière utérine. Chez les
ruminants et les porcins, le blastocyste perd sa forme sphéroïde et présente une
croissance d’une extraordinaire rapidité, les parties extra-embryonnaires
s’allongent de façon considérable. Ainsi, pendant la période qui précède
l’implantation, le blastocyste envahit la cavité utérine. Cet allongement permet le
contact du trophoblaste avec la totalité de l’épithélium utérin et l’inhibition de la
synthèse de PGF2α (reconnaissance maternelle de la gestation).
•
Chez la jument, la période critique pour la reconnaissance maternelle s’étend du
15ème au 16ème jour post-œstrus. Les facteurs qui inhibent la lutéolyse du corps
jaune primaire seraient les œstrogènes. Le mécanisme d’action des œstrogènes
n’est pas identifié. La persistance des corps jaunes secondaires jusqu’au 150ème
94
jour résulte de la sécrétion d’un facteur lutéotrope par le trophoblaste à partir du
35ème jour de gestation appelé PMSG (pregnant mare serum gonadotropin) ou
choriogonadotropine équine (eCG). La choriogonadotropine équine n’est pas le
facteur de sauvegarde du corps jaune cyclique en début de gestation puisqu’elle
est sécrétée bien après la fin du corps jaune cyclique. La choriogonadotropine
équine stimule la sécrétion de progestérone par les corps jaunes secondaires,
elle a une activité spécifique lutéotrope chez la jument et une double activité (LHFSH) lorsqu’elle est administrée à des espèces différentes. Chez la jument, le
blastocyste qui conserve sa forme sphérique se déplace à la vitesses de
4 mm/min (4-5 aller-retours par jour) et peut ainsi exercer son action antilutéolytique.
•
Le placenta humain sécrète une choriogonadotropine (hCG) à partir du 812ème jour de gestation, soit avant la fin de la phase lutéale. D’activité proche de
LH, hCG est responsable du maintien du corps jaune et de sa transformation en
corps jaune gravidique. Chez les primates, le mécanisme de reconnaissance
maternelle est très simple, il dépend uniquement de la sécrétion placentaire de
hCG.
Chez de nombreuses espèces, le placenta prend le relais du corps jaune pour la
sécrétion de progestérone. Le placenta est également la source de nombreuses
hormones qui participent au maintien de la gestation et la préparation de la lactation.
En conclusion, la formation du corps jaune est induite par la décharge préovulatoire
de LH. Le maintien de la fonction lutéale dépend d’un stimuli hormonal hypophysaire
lutéotrope pendant la phase lutéale du cycle. La régression du corps jaune à la fin du
diœtrus résulte de l’action lutéolytique des prostaglandines F2α sécrétées par
l’endomètre utérin. L’établissement d’une gestation implique le maintien de la
production de progestérone par le corps jaune pendant toute ou une partie de la
gestation. La progestérone stimule et maintient les fonctions de l’endomètre qui
permettent le développement embryonnaire précoce, l’implantation, la placentation,
le développement du fœtus et du placenta. La sauvegarde du corps jaune résulte
d’une communication entre le conceptus et l’organisme maternel qui constitue le
processus de reconnaissance maternelle de la gestation. Le signal émis par le
conceptus permet l’intégrité fonctionnelle et structurale du corps jaune qui,
normalement régresse à la fin du cycle.
95
A partir d’un certain stade de développement, chez de nombreuses espèces, le
conceptus devient capable de sécréter la progestérone et d’assurer ainsi sa propre
survie.
96
CHAPITRE
IV.
PRODUCTION
ET
TRANSPORT
DES
SPERMATOZOÏDES
L’appareil reproducteur mâle comprend (figure 40):
-
Les testicules qui produisent les spermatozoïdes et sont localisées dans le
scrotum
-
Un système de canaux: l’épididyme, le canal déférent, le canal éjaculatoire et
l’urèthre à travers lesquels sont transportés les spermatozoïdes
-
Les glandes annexes (vésicules séminales, prostate, glandes bulbo-uréthrales)
qui déversent leurs sécrétions dans les canaux au cours de l’éjaculation
Urèthre
Vessie
Canal déférent
Urèthre prostatique
Pubis
Urèthre membraneuse
Diaphragme urogénital
Corps caverneux
Corps songieux
Urèthre spongieuse
Péritoine
Vésicule séminale
Ampoule du canal déférent
Canal éjaculatoire
Rectum
Prostate
Glande bulbo-uréthrale
Anus
Bulbe de l’anus
Epididyme
Testicule
Scrotum
Gland du pénis
Prépuce
Orifice uréthral externe
Figure 40 : Représentation de l’appareil reproducteur mâle chez l’homme
I- LA SPERMATOGENESE
Le testicule assure 2 grandes fonctions (i) une fonction spermatogénétique :
production de gamètes qui transmettent les potentialités héréditaires du mâle (ii)
endocrine : production d’androgènes responsables de l’apparition des caractères
sexuels secondaires, du comportement sexuel et de la spermatogenèse.
97
1. Anatomie du testicule
Le poids des testicules dépend de l’âge et de l’espèce, mais aussi parfois de la
saison (bélier). Ils descendent dans les bourses chez tous les jeunes mammifères.
Cette localisation permet le déroulement normal de la spermatogenèse en
maintenant une température des testicules 4 à 7° en-dessous de celle du corps.
Ainsi, les hautes températures (étés chauds, bains chauds) peuvent provoquer une
stérilité temporaire. Les individus chez lesquels les 2 testicules ne descendent pas
sont des cryptorchides bilatéraux ; ils sont complètement stériles bien que la
production de testostérone et donc le comportement sexuel ne soient pas affectés. Il
faut noter que chez les rongeurs, les testicules ne descendent qu’au cours de la
période d’activité sexuelle.
Chez la plupart des mammifères comme chez l’homme, les testicules sont
suspendus dans le scrotum (espèces exorchides, figure 41) à l’extrémité du cordon
spermatique. Le développement du scrotum n’est pas universel chez les
mammifères. Un tiers des animaux maintiennent leurs testicules en position intraabdominale dont l’éléphant, le rhinocéros. Les oiseaux n’ont pas de scrotum. Ainsi, la
nécessité d’une température testiculaire inférieure à la température corporelle n’est
pas universelle et représente une adaptation évolutive de certains mammifères. Chez
ces espèces, la spermatogenèse exige une température testiculaire inférieure à la
température corporelle (stérilité du cryptorchide). Il existe 5 dispositifs anatomiques
qui permettent de réduire la température testiculaire 1) le muscle dartos 2) et le
muscle crémaster qui en se relâchant quand la température ambiante augmente
éloignent les testicules du corps qui est une source de chaleur, 3) le système
d’échange de chaleur à contre courant. Le sang chaud de l’artère testiculaire est
refroidi par des échanges à contre-courant au niveau du plexus pampiniforme
formé par les veines testiculaires 4) l’absence de tissu adipeux, et 5) des glandes
sudoripares abondantes qui contribuent aux pertes de chaleur par évaporation d’eau.
98
Muscle interne oblique
Muscle externe oblique
Extrémité du canal inguinal
Cordon spermatique
Ligament suspenseur du pénis
Pénis (coupe)
Canal déférent
Fibres du système nerveux
autonome
Plexus paminiforme des
veines testiculaires
Artère testiculaire
Epididyme
Septum médian du scrotum
Muscle crémaster
Fascia externe spermatique
Tunique vaginale
Fascia superficiel contenant le
Scrotum
muscle dartos
Peau
Tunique albuginée
Fascia interne
spermatique
Figure 41 : Scrotum et thermorégulation du testicule chez l’homme
Les testicules sont des organes pairs doués d’une double fonction gamétogène et
endocrine. Chaque testicule est revêtu par une capsule fibreuse: l’albuginée
(figure 42). Elle s’enfonce dans le testicule pour constituer le corps de Highmore
perforé par des vaisseaux et le rete testis. Entre l’albuginée et le corps de Highmore,
sont tendues des cloisons ou septa, souvent incomplètes qui délimitent chez
l’homme environ 300 lobules testiculaires, chacun contenant 1 à 4 tubes séminifères.
Chez les rongeurs, il n’y a aucune cloison.
Cordon spermatique
Vaisseaux sanguins et nerfs
Tubes séminifères
Tête de l’épididyme
Canaux efférents
Canal déférent
Rete Testis
Tubes droits
Corps de l’épididyme
Lobule
Septum
Tunique albuginée
Tunique vaginale
Cavité de la tunique albuginée
Queue de l’épididyme
Figure 42 : Schéma de l’anatomie du testicule humain
99
Les tubes séminifères forment des anses qui s’ouvrent à leurs deux extrémités
dans des tubes droits. Les tubes séminifères assurent la spermatogenèse,
assimilable à une véritable fonction exocrine car la production d’un grand nombre de
spermatozoïdes est généralement continue. A l’intérieur des tubes séminifères,
les cellules de la lignée germinales sont associées aux cellules de Sertoli avec
lesquelles elles constituent l’épithélium séminal. Les espaces compris entre les
tubes séminifères sont occupés par du tissu conjonctif au sein duquel sont répartis
de petits amas de cellules interstitielles ou cellules de Leydig.
Les tubes droits s’ouvrent dans un réseau de canalicules anastomosés qui forment la
partie profonde du rete testis. Les canaux du rete testis se déversent eux-mêmes
dans l’épididyme par l’intermédiaire des canaux efferents. L’épididyme est un tube
de diamètre croissant qui est plaqué contre le testicule. On distingue 3 régions: la
tête, le corps et la queue dans laquelle existe souvent une réserve importante de
spermatozoïdes. Le passage des spermatozoïdes dans l’épididyme est nécessaire à
l’acquisition d’une fécondance potentielle des spermatozoïdes, potentialité qui ne
peut s’exprimer qu’après des modifications qui s’effectuent normalement dans les
voies génitales femelles qui participent au processus de capacitation. L’épididyme
débouche dans le canal déférent.
2. La cytologie et la cinétique de la spermatogenèse
•
La cytologie de la spermatogenèse
La méiose débute dans les cellules germinales mâles au moment de la puberté
et se déroule sans latence. Quatre spermatozoïdes sont produits par chaque
cellule germinale.
A l’opposé des cellules germinales femelles qui entrent toutes en méiose aux
premiers stades du développement, les cellules germinales mâles conservent une
population de cellules qui peut de diviser par mitose et à partir desquelles des
cellules méiotiques peuvent émerger tout au long de la vie.
La cellule germinale souche reste une véritable cellule indifférenciée, aussi le
100
spermatozoïde contrairement à l’ovocyte qui vieillit avec la mère, est une cellule qui a
toujours le même âge. Ceci explique que l’on ne retrouve pas chez l’homme les
anomalies de la méiose liées au vieillissement du gamète.
Les cellules qui constituent les parois des tubes séminifères sont à différents stades
de division cellulaire (figure 43).
Lame basale
Méiose
Mitose
Croissance
Entrée en
méiose I
Fin de la
méiose I
Méiose II
Spermiogenèse
Spermatogenèse
Spermatogonie
Cytoplasme de
cellules de Sertoli
Jonction serrées
entre des cellules de
Sertoli
Cellules de Sertoli
Cellule fille type A
Cellule fille type B
Déplacement
Spermatocyte primaire
Spermatocyte secondaire
Spermatide
Spermatide
Spermatozoïde
Pont
cytoplasmique
Lumière
des tubes
séminifères
Compartiment adlumina*lCompartiment basal
Spermatogonie
Figure 43 : Schéma récapitulatif de l’évolution des cellules de la lignée germinale mâle.
La séquence des évènements qui conduisent à la production des spermatozoïdes
dans les tubes séminifères des testicules comprend :
-
La multiplication des
spermatogonies par mitose qui débute pendant la vie
embryonnaire et ne s’arrête, avant la mort de l’individu, qu’avec le vieillissement
ou l’atrophie du testicule. Chez la plupart des espèces, le rythme de multiplication
des spermatogonies se ralentit par la suite, au moment où les ovogonies entrent
en méiose chez le fœtus femelle. Elles ne reprendront un rythme de division
mitotique soutenu qu'un peu avant la puberté. Chez les rongeurs, par contre, on
observe un arrêt complet des divisions des spermatogonies qui entrent en
quiescence jusqu'au moment de la puberté. Les spermatogonies fœtales sont
101
aussi dénommées spermatogonies-souches (As). Elles constituent la population
de spermatogonies indifférenciées ou encore spermatogonies A0 du testicule
adulte. Un dispositif permet de maintenir la population des spermatogonies A0,
source permanente de gamètes chez le mâle : lorsqu'une spermatogonie A0 se
divise, elle donne naissance à une spermatogonie A0 et une première
spermatogonie différenciée A1. Chez le rat, au total, 6 générations de
spermatogonies différenciées dénommées A1, A2, A3, A4, intermédiaire (In) et B
se succèdent. Leur distinction est basée sur des détails de structure cytologique
et sur leur position au sein du tubule séminifère.
Les spermatogonies B
constituent la dernière génération de spermatogonies diploïdes. Elles se divisent
en spermatocytes I qui entrent en méiose. Des ponts cytoplasmiques relient les
cellules issues d'une même spermatogonie A1. La production de ces
spermatogonies différenciées débute avant la puberté, mais la spermatogenèse
ne dépasse pas le stade du spermatocyte I.
- Une phase d’accroissement : A la puberté, sous l'influence des hormones
hypophysaires (FSH et LH), les spermatocytes I poursuivent leur méiose qui aboutira
à la production de spermatozoïdes. Contrairement à ce qui est observé chez la
femelle, cette production de gamètes est continue et ininterrompue. L'accroissement
du spermatocyte I est modéré. Les deux divisions de la méiose se réalisent coup sur
coup. Chaque spermatocyte I donne naissance à deux spermatocytes II de taille
comparable qui fournissent chacun deux spermatides identiques. Les spermatides
entament immédiatement leur différenciation en spermatozoïde.
Cette étape de
différenciation porte le nom de spermiogenèse (figure 44). Cette spermiogenèse est
caractérisée par :
- la condensation du noyau et la déshydratation de la chromatine.
- la formation de l'acrosome au départ d'une vésicule golgienne.
- le développement de l'appareil flagellaire à partir du centriole distal.
- le glissement du cytoplasme le long de l'axe flagellaire et la différenciation de
diverses structures fibreuses qui se condensent autour de celui-ci.
- le repositionnement des mitochondries en une rangée hélicoïdale autour de
la partie initiale du flagelle (pars intermedia).
- l'élimination de la plus grande partie du cytoplasme (corps résiduel).
102
Appareil de Golgi
Mitochondrie
Acrosome
Acrosome
Noyau
Noyau du
spermatide
Centrioles
Pièce
intermédiaire Tête
Microtubules
Flagelle
Cytoplasme
en excès
Queue
Figure 44 : La spermiogenèse
A leur sortie du testicule, les spermatozoïdes ne sont pas fécondants. Ils le
deviennent après leur passage dans l’épididyme.
•
La maturation épididymaire
L’épididyme assure le transport, la survie et la maturation fonctionnelle des
spermatozoïdes. La production régulière de spermatozoïdes et leur expulsion
continue des tubes séminifères les poussent, immobiles, dans le liquide testiculaire,
vers les canaux efférents. Les cils de l’épithélium de ces canaux contribuent à leur
progression vers la tête. Dans l’épididyme, ce sont les contractions rythmiques de la
couche circulaire de fibres musculaires lisses qui assurent leur déplacement. La
durée de passage dans la tête et le corps ne varie pas selon la fréquence de l’activité
sexuelle. Il n’en est pas de même dans la queue qui sert de réservoir dans lequel les
spermatozoïdes peuvent survivre 3 semaines.
Des protéines épididymaires spécifiques sont synthétisées, elles interviennent dans
la différenciation des spermatozoïdes. Au cours de la différenciation, le noyau se
condense, l’acrosome subit, chez certaines espèces des changements de forme, la
membrane plasmique est l’objet de remaniements qui contribuent à rendre le
spermatozoïde résistant et permettent la reconnaissance et les interactions entre les
gamètes aux stades préliminaires de la fécondation.
103
Trois changements fonctionnels du spermatozoïde permettent l’acquisition de la
fécondance :
- L’acquisition de la mobilité flêchante : dans la tête, le spermatozoïde est animé d’un
mouvement vibratile. Il devient potentiellement apte à un déplacement linéaire à
partir du corps.
- L’acquisition de l’aptitude à se fixer à la zone pellucide, elle dépend des sécrétions
épididymaires.
- L’aptitude à féconder et à assurer un développement normal
•
La cinétique de la spermatogenèse
La durée de la spermatogenèse est une constante pour une espèces donnée
(74 jours chez l’homme, 53.2 jours chez le rat, tableau 6).
Espèces
Durée (jours)
Cycle de l’épithélium
Spermatogenèse
Verrat
8.6
34.1
Macaque
10.5
42
Bélier
10.4
49
Lapin
10.5
51.8
Taureau
13.5
54
Chien
13.6
54.4
Homme
16
74
Tableau 6 : Durée du cycle de l’épithélium séminal et de la spermatogenèse chez différentes espèces
de mammifères
Les cellules germinales associées aux cellules de Sertoli constituent l’épithélium
séminal. Au sein de cet épithélium, elles se groupent en associations cellulaires
distinctes qui entrent de façon synchrone en spermatogenèse. L’évolution
104
chronologique de ces associations cellulaires est décrite sous le nom de cycle de
l’épithélium séminal. La durée de ce cycle correspond à l’intervalle de temps qui
rythme l’entrée des spermatogonies en spermatogenèse. Il est de 13.6 jours chez le
rat et de 16 jours chez l’homme.
Chez l’homme, l’examen histologique de la paroi des tubes séminifères montre la
présence de 4 ou 5 générations de cellules germinales disposées en couches
superposées. Les générations des cellules jeunes sont disposées le long de la
membrane basale du tube séminifère, les générations des cellules les plus matures
sont en bordure de la lumière. Cette stratification résulte d’une part de la longue
durée de la spermatogenèse (évolution chronologique des cellules de la même
génération) et d’autre part de la durée relativement courte de l’intervalle de temps
entre les 2 entrées successives des spermatogonies en spermatogenèse. Les
différentes générations de cellules germinales constituent des associations
cellulaires de composition constante. Chaque type d’association permet de définir un
stade. Le nombre de stades (de 6 à 14) et leur durée relative varie en fonction des
espèces.
Des associations cellulaires au même stade d’évolution sont trouvées de manière
répétitive le long des tubes séminifères dans un ordre qui correspond à l’ordre
numérique des stades du cycle. Un même point du tube séminifère sera en 74 jours
le lieu des différents stades successifs et au même moment régulièrement, le long du
tube séminifère, on trouvera successivement les différents stades. Cet arrangement
spatial a été désigné sous le nom d’onde spermatogénétique (figure 45).
105
Figure 45 : Représentation schématique de l’onde spermatogénétique le long d’un tube séminifère
(succession des stades 1 à 14)
3. Efficacité de la spermatogenèse
Le tableau 7 donne l’âge, le poids corporel à la puberté des animaux et les
caractéristiques du sperme.
L’efficacité de la production de spermatozoïdes est exprimée par le nombre de
spermatozoïdes produits par jour et par gramme de testicule (tableau 7). Cette
production chez l’homme est inférieure à celle des autres espèces (5 millions/j/g, elle
correspond à 20-40% de celle des autres mammifères). Elle diminue avec l’âge : la
production totale varie de 250 millions entre 20 et 48 ans à 121 millions entre 50 et
90 ans. Cette décroissance serait liée à l’augmentation du taux de dégénérescence
des cellules germinales au début de la méiose.
Chez la majorité des mammifères, l’efficacité de la production de spermatozoïdes est
106
de 20 à 28 millions de spermatozoïdes par jour et par gramme de testicule, à
l’exception du taureau (12 millions/j/g) et de l’étalon (16 millions/j/g).
Espèce
Age
puberté
Poids du
Poids des 2
corps (kg) testicules
(g)
Prod/j
(109)
Prod/j/g
testicule
(106)
Nombre de
sperm/éjaculat
(106)
Homme
12-13 ans
70
40
0.2
5
200
Taureau
9-12 mois
1200
800
7.5
12
6000
Etalon
13-24
mois
1000
340
5.3
16
7000
Bélier
112-185j
100
500
9.5
21
4000
Verrat
5-8 mois
200
720
16.2
23
15000
Rhésus
3 ans
12
70
1.1
23
400
Rat
40-50j
0.3
4
0.086
23
58
Hamster
6-8 sem
0.15
4
0.074
24
80
Lapin
6-7 mois
4
6
0.016
25
120
Tableau 7 : Age à la puberté et production de spermatozoïdes
II. REGULATION DES FONCTIONS TESTICULAIRES
1. Contrôle endocrinien des fonctions testiculaires
Les testicules des mammifères adultes ont deux fonctions : la production de
spermatozoïdes et la production de testostérone qui dépendent des hormones
gonadotropes hypophysaires (LH et FSH) produites par la glande hypophysaire en
réponse à la libération de GnRH hypothalamique.
La testostérone est produite par les cellules de Leydig en réponse à LH. Il a été
clairement démontré que la testostérone joue un rôle essentiel dans l’initiation de la
spermatogenèse au moment de la puberté et dans le maintien de la spermatogenèse
chez l’adulte. Si le rôle de FSH dans l’initiation de la spermatogenèse est admis, son
implication dans le maintien de la spermatogenèse chez l’adulte est sujet à débat.
Les mécanismes d’action de la testostérone et de FSH sont peu connus. Les
107
récepteurs à la testostérone et à FSH sont localisés au niveau des cellules de Sertoli,
ce qui indique que les effets de ces hormones sont médiés par les cellules de Sertoli.
Les concentrations testiculaires en testostérone sont très élevées. La diminution
expérimentale de la production de testostérone chez le rat induit une augmentation
de l’apoptose des cellules germinales, ce qui suggère le rôle de facteur de la survie
cellulaire de la testostérone. La FSH jouerait également un rôle anti-apoptotique.
Les approches expérimentales développées pour étudier le contrôle endocrinien de
la spermatogenèse reposent sur des expériences d’hypophysectomie. L’inconvénient
de cette approche est la suppression concomitante des sécrétions de FSH, LH et de
testostérone et l’impossibilité d’isoler l’effet d’une hormone. Les méthodes
d’immunisation contre le GnRH ou FSH ont également été développées. Ainsi,
l’immunisation contre le GnRH induit une altération réversible de la spermatogenèse
restaurée par l’administration de testostérone.
La testostérone et l’œstradiol inhibent la sécrétion de LH en exerçant un rétrocontrôle
négatif au niveau de l’hypothalamus et de l’hypophyse et affectent peu la sécrétion
de FSH. L’administration de testostérone représente ainsi un moyen de supprimer la
sécrétion endogène de testostérone et la sécrétion de LH pour étudier l’effet de la
testostérone en présence de FSH.
La testostérone est concentrée dans le liquide interstitiel qui baigne les cellules de
Leydig et dans le liquide des tubes séminifères. Les concentrations testiculaires de
testostérone sont très supérieures à celles du sérum. Le maintien de ces
concentrations pourrait être lié à la sécrétion d’une ABP (Androgen Binding Protein)
par les cellules de Sertoli. Une étude expérimentale chez le rat dont la sécrétion
endogène de testostérone était supprimée par l’administration de testostérone à
différentes doses a montré que la production de spermatozoïdes augmentait avec la
concentration testiculaire de testostérone et atteignait un plateau pour une valeur
seuil de cette concentration.
Le rôle de FSH dans l’initiation de la spermatogenèse est bien établi. FSH induit la
production d’AMPc par les cellules de Sertoli chez le rat prépubère. Chez cette
espèce, il a été montré que malgré la persistance des récepteurs à FSH sur les
cellules de Sertoli, on observe une diminution de leur réponse à FSH chez l’adulte.
108
Chez le rat hypophysectomisé, la spermatogenèse peut être rétablie par l’injection de
testostérone mais le rendement de la spermatogenèse est inférieur à celui obtenu
par injection de FSH, LH. FSH jouerait un rôle en synergie avec la testostérone chez
l’adulte et l’effet bénéfique de FSH dépendrait de la valeur des concentrations
testiculaires en testostérone.
Le mécanisme d’action de la testostérone pourrait impliquer une famille de protéines
(la famille de Bcl2) qui exercent un effet anti-apoptotique.
2. Régulation intra-gonadique des fonctions testiculaires
Bien que la régulation endocrine de la fonction testiculaire soit très importante, il
devient évident que les régulations qui s’exercent localement au niveau du testicule
jouent un rôle clé dans la fertilité du mâle. Ces régulations ont été mises en évidence
par la culture de fragments de tubes séminifères et les co-cultures en combinant les
différents types cellulaires.
•
Intéractions cellules germinales-cellules de Sertoli
La cellule de Sertoli exerce différentes fonctions. Elle joue un rôle protecteur vis-à-vis
des réactions immunitaires liées à la présence de cellules germinales présentant des
sites antigéniques. Elle contrôle le développement et le déplacement des cellules
germinales. Elle contribue à la production du liquide interstitiel impliqué dans les
régulations paracrines et le liquide tubaire qui s’écoule dans la lumière des tubes
séminifères. Enfin, elle produit des protéines spécifiques ou non spécifiques du
testicule (activateur du plasminogène, transferrine, facteur de croissance de type
insuline).
L’inhibine est une glycoprotéine qui inhibe la sécrétion des hormones gonadotropes
hypophysaires et essentiellement, FSH. L’inhibine est constituée de 2 sous unités α
et β (32kD). L’activine, constituée de 2 sous unités β, a une activité opposée à
l’inhibine sur la sécrétion de FSH. La sécrétion d’inhibine par les cellules de Sertoli
est contôlée par FSH.
L’Androgen Binding Protein est une protéine de 41kD qui, en liant préférentiellement
la testostérone et la dihydrotestostérone permet le maintien de concentrations
109
testiculaires élevées en androgénes. Elle est libérée sous l’influence de la
testostérone et de FSH.
Les cellules de Sertoli jouent un rôle majeur dans ces régulations en intéragissant
avec les cellules germinales
•
Les cellules de Sertoli forment des jonctions serrées entre elles pour constituer
une barrière sang_testicule qui produit un micro-environement dans les tubes
séminifères qui contiennent les cellules germinales.
•
Les cellules de Sertoli jouent un rôle de cellule nourricière pour les cellules
germinales : production de métabolites du glucose (lactate, pyruvate)
•
Les cellules de Sertoli produisent un grand nombre de facteurs qui seraient à la
base de leur communication avec les cellules germinales et par l’intermédiaire
desquels elles pourraient réguler leur développement (IGF (+), TGF-β (-), activine
(+x cellules germinales, inhibine(-xcellules germinales). Ainsi, des récepteurs à la
transferrine, aux IGF-I et à l’activine, facteurs produits par les cellules de Sertoli,
ont été identifiés à la surface des cellules germinales.
Les cellules germinales exerceraient également une influence sur les cellules de
Sertoli.
•
Contrôle de la fonction leydigienne
La coculture de cellules de Leydig et de cellules de Sertoli entraîne une
augmentation du nombre de récepteurs à LH et la production amplifiée de stéroïdes
en présence de FSH
Les peptides produits par les cellules de Sertoli régulent la stéroïdogenèse
négativement (activine) ou positivement (inhibine). Les facteurs de croissance
peuvent avoir un effet stimulant (IGF-I) ou inhibiteur (TGF-β).
110
CHAPITRE V. LE COMPORTEMENT SEXUEL
La pérennité d’une espèce exige la rencontre des gamètes mâles et femelles. Le
comportement sexuel implique chez 2 individus indépendants, le mâle et la femelle.
Chez les vertébrés, la rencontre des gamètes ne se fait pas au hasard mais par la
mise en jeu de mécanismes physiologiques complexes. Le comportement sexuel
implique dans les 2 sexes, la coordination des conduites avec les événements
physiologiques qui permettent la reproduction de l’espèce.
I. ETHOLOGIE DU COMPORTEMENT SEXUEL
La formation du couple qui est la condition première au comportement sexuel
dépend de l’organisation sociale de l’espèce, de la hiérarchie et des habitudes
territoriales. Les préférences individuelles jouent également un rôle important dans le
choix réciproque des partenaires.
Dans les conditions naturelles, l’aptitude à l’accouplement de la femelle limitée
dans le temps crée une situation de compétition potentielle entre les mâles.
Lorsque
les
animaux
vivent
en
groupe,
il
existe
des
relations
de
dominance/subordination. Le mâle dominant a un accès préférentiel aux femelles
réceptives. Les mâles dominés pourront être exclus soit du groupe social, soit de la
reproduction et ne pourront pas contribuer à la transmission de leur patrimoine
génétique et à l’évolution de l’espèce. Les femelles pourront également exprimer une
préférence pour un partenaire.
Chez les mammifères, le système de reproduction le plus courant est la polygamie.
La polygamie est le plus souvent le fait des mâles (polygynie). Les femelles peuvent
être monogames (babouin) ou polyandres (chimpanzé, ongulés). La monogamie
existe chez seulement 3% des espèces de mammifères. Il faut différencier la
monogamie « permanente » limitée par la durée de vie de l’animal de la monogamie
temporaire limitée à une saison de reproduction sans lien sélectif entre les
partenaires. La monogamie permanente peut s’exprimer au sein de couples stables
vivant dans des groupes familiaux composés des parents et de leurs jeunes
(ouistitis, certains campagnols) ou des groupes plus larges composés d’adultes
mâles et femelles et dans lesquels un couple se reproduit (« société royale » des
111
loups). La monogamie temporaire est retrouvée chez des espèces solitaires comme
l’éléphant.
Que ce soit chez le mâle ou la femelle, le comportement sexuel comporte 3 phases :
-
Une phase d’attraction des partenaires
-
Une phase précopulatoire
-
Une phase consommatoire
La phase d’attraction est caractérisée par l’émission de signaux qui vont permettre
des échanges d’informations sensorielles entre les partenaires et déterminer
l’attractivité. Ils correspondent à des modifications anatomiques comme la
tuméfaction et le gonflement de la « peau sexuelle » de la région ano-génitale des
singes de l’ancien monde, des émissions sonores ou des postures spécifiques.
L’olfaction joue un rôle très important, des phéromones agissant comme attractifs
sexuels pour le mâle ont été mises en évidence. Chez la plupart des espèces, les
phéromones sexuelles sont émises avec l’urine, elles peuvent également être issues
des sécrétions vaginales.
Des phéromones sexuelles sont également émises par le mâle. Ainsi, le verrat, lors
d’une parade sexuelle se met à mâcher et à baver. Sa salive épaisse et écumeuse
renferme des quantités importantes de 2 composés odorants : l’un a une odeur de
musc (androsténol), l’autre a une odeur d’urine (androsténone). Le mâle place son
groin près de la tête de la femelle et mâche pour émettre sa salive et lui souffler son
odeur en pleine face. Une femelle réceptive répond en s’immobilisant et en adoptant
une posture caractéristique.
Il existe 2 systèmes de récepteurs olfactifs : la muqueuse olfactive située au fond des
fosses nasales dont les cellules réceptrices sont connectées au bulbe olfactif,
constitue le système principal. L’organe voméronasal situé très antérieurement et le
long de la cloison nasale.
La phase précopulatoire correspond à l’expression de la motivation sexuelle. Chez la
femelle, on l’appelle « proceptivité ». Pendant cette phase, le mâle présente une
activité importante au moment de la reproduction, il recherche activement un contact
avec la femelle. Dans la plupart des espèces, le mâle s’oriente à distance de manière
moins
précise
par
essais/erreurs
(avances
sexuelles,
parades,
essais
chevauchement) ; des parades sexuelles souvent prolongées peuvent ainsi être
112
dirigées vers des femelles non réceptives.
La prise de contact pourrait donc s’effectuer au hasard, l’identification de la
réceptivité (flairage, léchage) n’ayant lieu qu’à très courte distance permettrait la
poursuite de la séquence des comportements. La femelle n’est pas passive même si
ses réactions sont moins spectaculaires. Elle présente une augmentation de l’activité
motrice et exploratrice orientée vers la recherche du mâle au moment de l’œstrus.
Chez le Cebus apella (apelle), la femelle proréceptive élève les sourcils et vocalise,
elle s’approche du mâle, le pousse de la main, puis part en courant, incline la tête.
Chez beaucoup de rongeurs comme la ratte, les femelles stimulent l’intérêt du mâle
par une petite course saccadée accompagnée par une vibration des oreilles. Dans
tous les cas, le stimulus le plus important pour le mâle est l’immobilisation de la
femelle. Les stimulations du mâle pendant cette période (tentatives de monte,
odeurs, vocalisations) induisent l’apparition de la posture copulatoire de la femelle :
lordose des rongeurs, immobilisation des ongulés.
Chez la truie, par exemple, la réaction d’immobilisation peut être provoquée en
l’absence de verrat par un expérimentateur s’asseyant sur le dos de la femelle en
œstrus. La moitié des femelles répondent à la stimulation en s’immobilisant ; pour
l’autre moitié, la présence du mâle est indispensable pour que la stimulation tactile
provoque l’immobilisation. Chez le mâle, la perception d’un congénère dans la
posture de réceptivité serait le signal déclenchant de la réaction de monte.
La jument en œstrus émet fréquemment de petits jets d'urine, entrouvre la vulve
d'où s'échappent des pertes de mucus, fait saillir le clitoris, tolère la présence de
l'étalon et elle adopte une position particulière caractérisée par la disposition des
membres postérieurs en abduction, l'inclinaison de la croupe, le soulèvement de la
queue généralement portée d'un côté et maintenue immobile. La chienne en œstrus
n ’est pas inactive ; elle poursuit le mâle, frétille de la queue, finit par s'immobiliser,
étend le rachis ce qui a pour résultat de relever la croupe et de porter la queue sur le
côté La chatte en œstrus ne cesse de miauler, prend l'attitude de lordose, élève le
périnée, porte la queue de côté, aime se rouler sur le sol, se frotter contre les objets
et les personnes et urine fréquemment
Chez les ongulés, l’immobilité seule revêt une signification sexuelle. L’importance de
ce signal visuel explique des réactions qui paraissent des aberrations sexuelles
(chevauchement d’objets inanimés). Il est à l’origine de la facilité d’obtention de
113
réponses sexuelles pour la collecte de sperme en utilisant comme « boute en train »
un leurre inanimé.
L’accouplement se déroule avec des modalités différentes en fonction des espèces
selon leurs particularités anatomiques, les modalités de déclenchement de
l’éjaculation, le lieu de dépôt et le volume de sperme. L’éjaculation peut se produire
dés l’intromission comme chez les ruminants et le lapin, ou nécessiter une
stimulation tactile et thermique plus ou moins longue (l’émission de sperme nécessite
plusieurs minutes chez la porc) ou même une série d’intromissions comme chez les
rongeurs. L’intromission se termine le plus souvent dès la fin de l’éjaculation mais
elle se maintient plusieurs dizaines de minutes chez les canidés.
II. MECANISMES NEUROBIOLOGIQUES DU COMPORTEMENT SEXUEL
La première expérience démontrant le contrôle de comportements complexes par
des hormones a été réalisée chez le coq par Berthold en 1849. La castration
supprimait le comportement sexuel tandis que l’implantation d’un testicule dans la
cavité péritonéale rétablissait ces conduites sexuelles. Chez le mâle, la privation des
hormones sexuelles à la suite d’une castration a des effets très différents selon le
développement de l’individu : si l’opération a lieu avant la puberté, l’appareil génital
restera infantile, les caractères sexuels secondaires n’apparaîtront pas, le
comportement sexuel sera limité à de simples parades. En revanche, chez l’adulte,
les effets ne sont que très partiels et progressifs ; en outre, ils varient d’un individu à
l’autre : la monte, l’érection et l’accouplement ont été observés très longtemps chez
certains castrats : jusqu’à un an chez le rat, plus longtemps chez le chat, le chien,
l’étalon et le taureau. L’éjaculation est le phénomène qui disparaît le plus vite. Le
comportement de monte persiste souvent quasi indéfiniment. Chez le chien, la
surrénalectomie ne modifie pas la persistance du comportement sexuel après
castration, il ne peut donc être attribué à une autre source d’androgènes comme la
corticosurrénale. L’excitabilité des structures cérébrales serait entretenue chez le
castrat d’une manière autonome.
Le comportement sexuel de la femelle est limité dans le temps à la période de
l’œstrus (sauf pour certaines espèces de primates). A tout autre moment du cycle,
l’activité sexuelle des femelles est pratiquement nulle. L’activité sexuelle des
femelles est liée à un équilibre hormonal très précis. La réalisation d’un équilibre
114
endocrinien artificiel chez des femelles ovariectomisées permet d’étudier les
mécanismes responsables de l’apparition du comportement sexuel. Ils varient
suivant les espèces. Chez la truie, la vache, la chatte, la guenon, une injection
d’œstrogènes suffit à faire apparaître une réceptivité sexuelle, par contre chez la
brebis, un prétraitement par de la progestérone pendant plusieurs jours est
nécessaire pour obtenir une réponse répétable avec les œstrogènes. Chez la ratte,
l’œstrus a lieu après l’augmentation de la progestérone circulante qui suit l’élévation
d’œstradiol (figure 46).
PRG (ng/mL)
Activité sexuelle
E2 (pg/mL)
5
4
20
3
2
1
10
-9
-6
-2
-1
0
1
2
50
40
100
30
20
10
50
-3
-2
-1
0
1
jours
Figure 46 : Evolution de l’équilibre hormonal et du comportement sexuel au cours du cycle œstral
chez la brebis et la ratte.
Effets organisateurs et activateurs des stéroïdes
On distingue les actions prenant place durant la période embryonnaire ou post-natale
et dont les effets sont pratiquement irréversibles et se font sentir toute la vie (même
après disparition de l’hormone active) ou effets organisateurs, des actions chez
l’adulte qui sont réversibles et disparaissent rapidement lorsque l’hormone n’est plus
présente appelés effets activateurs.
Ainsi, la testostérone administrée à une ratte pendant les premiers jours après la
naissance va de façon irréversible diminuer ou abolir la capacité à réaliser le
comportement de lordose en réponse aux stimuli adéquats (œstradiol et
115
progestérone). Par contre, l’administration de testostérone à un rat adulte castré
active de façon transitoire son comportement copulatoire.
Chez les mammifères, les comportements reproducteurs sont sexuellement
différenciés. Un traitement séquentiel par œstradiol et progestérone induit la
réceptivité sexuelle (lordose) chez la femelle ovariectomisée mais est inactif chez le
mâle. Le comportement copulatoire de type mâle est par contre peu ou pas
différencié, il peut être induit dans les 2 sexes par administration de testostérone.
Ainsi, selon la nature de l’équilibre hormonal, la femelle pourra présenter soit un
comportement sexuel mâle, soit un comportement sexuel femelle. En revanche, le
système nerveux central du mâle est uniquement programmé pour engendrer un
comportement sexuel mâle.
Les hormones stéroïdiennes influencent la différenciation du comportement et du
cerveau pendant une période limitée du développement appelée période critique.
Ces différences comportementales entre les sexes sont associées à des différences
morphologiques (taille des noyaux, neurones et biochimiques (concentration en
neurotransmetteurs) dans l’organisation du cerveau.
- Les variations de l’activité sexuelle
Après le déroulement de la séquence de comportement sexuel, il apparaît chez le
mâle une phase où malgré la présence d’une femelle réceptive, on n’observe aucune
activité sexuelle : période réfractaire. Elle peut se diviser en 2 parties : une période
réfractaire absolue où aucune activité n’est observée et une période réfractaire
relative où la reprise du comportement dépend de l’intensité de la stimulation
sexuelle. Chez la femelle, il ne semble pas exister de phénomène analogue. Dans
les conditions naturelles, on observe en général plusieurs accouplements successifs
au cours du même œstrus, en moyenne 2 à 5 chez les ovins, porcins, bovins.
D’autres facteurs peuvent être responsables de variations du niveau de motivation
sexuelle. Par exemple, la présentation d’une nouvelle femelle après un
accouplement provoque une reprise plus précoce de l’activité sexuelle et augmente
le nombre d’éjaculations en un temps donné (effet Coolidge, figure 47). Des
modifications de l’environnement provoquent également un renouveau de l’activité
du mâle : effet du changement de l’emplacement où ont lieu les tests de
comportement sexuel. Chez les mammifères, des informations acquises dès le plus
jeune âge, lors du contact avec ses congénères peuvent être nécessaires à
116
l’organisation du comportement sexuel. Chez des béliers élevés isolés, un taux
anormal de béliers sexuellement inactifs a été mis en évidence. Le rôle de
l’apprentissage a été mis en évidence chez les 2 partenaires, l’effet en est même
ressenti après castration chez le mâle. Chez le chat castré, il a été montré que la
persistance d’une activité sexuelle dépend principalement de l’expérience antérieure.
L’intensité de l’activité sexuelle est donc conditionnée par l’histoire proche ou
lointaine des 2 partenaires ainsi que par l’environnement (ces actions sont surtout
observées chez le mâle).
Nombre d ’éjaculats
20
♠
Changement
de femelle
♣
Mouvement
femelle
10
1
2
3
4
5
heures
Figure 47 : Epreuves d’épuisement chez le taureau. Un changement dans l’environnement
(mouvement de la femelle, stimulus) ou la présence d’un nouvel animal induisent une reprise de
l’activité sexuelle.
Interactions socio-sexuelles
Les interactions sociales peuvent avoir un effet activateur ou inhibiteur sur la fonction
de reproduction.
Effets inhibiteurs : Dominance et stress social
Dans de nombreuses espèces, l’activité sexuelle est réduite voire totalement inhibée
chez les individus subordonnés (exemple dans les hordes de loups où seul un
couple se reproduit). L’activation de la sécrétion de cortisol est impliquée dans
l’inhibition de l’activité de reproduction (inhibition de l’ovulation chez la femelle,
inhibition de la sécrétion de testostérone chez le mâle).
Le stress social est également impliquée dans les anomalies du cycle œstral de la
117
souris observé lorsque la taille du groupe augmente (Effet « Lee-Boot »). L’état
reproductif des congénères a un effet inhibiteur de la fonction de reproduction. Ainsi,
chez la souris, l’urine de femelle adulte retarde la puberté des jeunes. Des effets
inhibiteurs sont également observés entre sexes. L’exposition des souris en début de
gestation à un mâle différent de celui avec lequel elle s’est accouplée, 48 heures
après la saillie provoque l’arrêt de la gestation et les femelles retournent en œstrus
en 4-5 jours (« Effet Bruce »).
Effets stimulants
Chez la souris comme chez la truie et la vache, la puberté est plus précoce si les
femelles sont mises en présence d’un mâle adulte (Effet « Vanderbergh »). Un effet
comparable est décrit chez le mâle exposé à des femelles adultes cycliques. Chez la
souris adulte, l’exposition de femelles en anœstrus à un mâle induit un œstrus chez
la majorité des femelles, la 3ème nuit qui suit l’exposition au stimulus mâle. Il s’agit de
l’« effet Whitten » appelé « effet mâle » chez les ovins. Ainsi, l’introduction d’un bélier
dans un groupe de brebis en anœstrus et qui n’ont pas été au contact d’un mâle
depuis au moins un mois déclenche l’œstrus dans un délai de 18-25 jours.
L’ovulation est induite par l’odeur de la toison du bélier d’où une phéromone a été
extraite.
III. PHYSIOLOGIE DE L’ERECTION ET DE L’EJACULATION
1. Physiologie de l’érection
Anatomie
Le pénis (humain, figure 48) est constitué de 3 bandes de tissu érectile : 2 bandes
dorsales qui constituent les corps caverneux et une bande ventrale, le corps
spongieux qui entoure l’urètre et la partie éloignée forme le gland du pénis. Chacun
des corps caverneux est entouré par une épaisse gaine fibreuse, la tunique
albuginée qui est une structure bilamellaire avec des fibres de collagène. La tunique
albuginée du corps spongieux est plus fine que celle des corps caverneux et contient
plus de fibres élastiques.
Entre les corps caverneux il existe une cloison fibreuse (septum) largement perforée
qui fait communiquer les 2 corps caverneux. Les corps caverneux et les corps
118
spongieux sont emplis d'un tissu érectile formé d'un tissu musculaire lisse, recouvert
d'un endothélium qui limite des lacs vasculaires, les espaces sinusoïdes. L’aspect
spongieux du tissu caverneux est dû à la présence de ces espaces caverneux
interconnectés recouverts d’un endothélium vasculaire et séparés par les trabécules
de l’albuginée contenant des faisceaux de fibres musculaires lises dans une
armature de collagène, d’élastine et de fibroblastes. Histologiquement, le corps
spongieux contient moins de fibres musculaires et davantage de fibres élastiques.
Certains mammifères (chien) ont une formation osseuse dans le septum (l’os
pénien).
La partie proche du pénis est ancrée à l’os pelvien et consiste en la « crura » des
corps caverneux et l’extrémité proximale du corps spongieux constitue le bulbe
pénien. La crura et le bulbe sont connectés aux muscles striés. Le bulbe pénien est
entouré par les muscles bulbo-caverneux ou bulbo-spongieux. Il y a des connections
entre les muscles bulbo-caverneux et le muscle élévateur de l’anus. La crura est
recouverte par les muscles ischiocaverneux.
Le muscle rétracteur du pénis, présent chez la plupart des mammifères non
primates, est un muscle lisse. Dans les conditions normales, il est contracté et
maintient le pénis flasque (détumescent) enfermé dans le prépuce sous la peau,
protégeant le gland du pénis des accidents et des contaminations. Un évènement
important de l’érection chez ces animaux est le relâchement de ce muscle.
119
Urèthre
Vessie
Vésicules séminales
Canal éjaculatoire
Glande bulbo-uréthrale
Prostate
Urèthre prostatique
Orifices des canaux prostatiques
Diaphragme urogénital
Bulbe du pénis
Crus du pénis
Ouverture du canal bulbo-uréthral
Canal déférent
Corps caverneux
Epididyme
Corps spongieux
Testicule
Section (b)
Uréthre pénienne
Urèthre membraneuse
base du pénis
Corps du pénis
Gland du pénis
Prépuce
Orifice uréthral externe
Corps caverneux
Urèthre
Tunique albuginée et corps érectiles
Vaisseaux dorsaux et nerfs
Peau
Artères profondes
Corps spongieux
Figure 48 : Le pénis humain
Anatomie artérielle
La vascularisation artérielle de la verge est assurée par l'artère honteuse interne,
branche de l'hypogastrique. Après avoir contourné l'épine sciatique à travers la
grande échancrure, cette artère revient vers l'avant, en traversant les fosses ischiorectales le long de l'obturateur interne, dans le canal d'Alcook. A ce niveau, elle
change de direction pour gagner vers l'avant et le dedans la racine de la verge, en
longeant l'aponévrose moyenne du périnée. A ce niveau, elle va se diviser en deux
branches principales :
-
l'artère
périnéale
superficielle
ou
périnéo-scrotale,
qui
va
vasculariser
essentiellement les tissus mous superficiels périnéaux et scrotaux.
- l'artère pénienne qui donnera les principales branches à destinée de la verge.
Les branches de l'artère pénienne sont les suivantes :
120
- l'artère bulbaire qui donne un fin bouquet de branches vasculaires à la face
postérieure du bulbe.
- l'artère bulbo-urétrale qui va longer le corps spongieux jusqu'au gland et
vasculariser ce dernier et la paroi urétrale ;
- l'artère dorsale de la verge qui chemine à la face dorsale du corps caverneux
correspondant, entre le fascia de Buck, en dehors, et l'albuginée en dedans. Cette
artère assure essentiellement la vascularisation des tissus superficiels de la verge et
du gland. Elle donne parfois quelques branches à destinée des corps caverneux qui
s'anastomosent avec l'artère centro-caverneuse.
- l'artère centro-caverneuse est en fait l'artère principale de l'érection qui assure le
remplissage des corps caverneux. Elle chemine au centre du corps caverneux
correspondant, parallèle à l'artère dorsale de la verge. Au cours de son trajet, elle
donne de nombreuses branches appelées artères hélicines qui vont avoir une
disposition radiaire vers la périphérie des corps caverneux, pour assurer le
remplissage des sinusoïdes.
Cette anatomie artérielle est soumise à de nombreuses variations qui intéressent soit
l'artère honteuse interne, soit les branches de l'artère pénienne et leur distribution.
Le sang parvient aux corps caverneux via une branche de l’artère pénienne :
l’artère centro-caverneuse, l’artère principale de l’érection qui assure le
remplissage des corps caverneux . Au cours de son trajet, elle donne de
nombreuses branches appelées artères hélicines qui vont avoir une
disposition radiaire vers la périphérie des corps caverneux, pour assurer le
remplissage des sinusoïdes.
Anatomie veineuse
Le drainage veineux du pénis est relativement complexe, car il se distribue dans trois
systèmes dont la répartition est ici aussi soumise à d'importantes variations.
- Le système veineux superficiel correspond au territoire de l'artère dorsale de la
verge. Le sang veineux de ces tissus superficiels est drainé vers la veine dorsale
superficielle, unique, médiane et qui chemine en dehors du fascia de Buck. Cette
veine peut se drainer soit vers les plexus pré-prostatiques, soit vers la veine
honteuse externe et la saphène interne.
121
- Le réseau veineux profond qui intéresse surtout le drainage du sang des
corps caverneux. Le sang des sinusoïdes est drainé par de petites veines
émissaires qui perforent l'albuginée et se jettent dans une veine circonflexe.
Ces veines circonflexes sont perpendiculaires au grand axe de la verge et
échelonnées tout le long des corps caverneux. L'ensemble des veines circonflexes
converge vers la veine dorsale profonde qui chemine avec les artères dorsales de la
verge entre le fascia de Buck et l'albuginée. Cette veine dorsale profonde se draine
vers
les
plexus
pré-prostatiques,
puis
les
veines
honteuses
internes
et
hypogastriques.
- Un système vasculaire postérieur, assuré par des veines caverneuses, qui drainent une
portion plus ou moins importante postérieure des deux corps caverneux directement dans les
plexus pré-prostatiques, puis les veines honteuses internes.
Mécanismes vasculaires
A l'état flacide, prédomine une contraction des cellules musculaires lisses, présentes
au sein de la paroi des artères péniennes et dans les cloisons des sinusoïdes. Cette
vasoconstriction restreint le débit sanguin de l’artère caverneuse et est responsable
d'une diminution de l'apport artériel et d'une mauvaise distension des sinusoïdes qui
restent vides. Cette absence de distension permet aux veines émissaires qui
perforent l'albuginée de demeurer perméables et d'assurer un retour veineux normal.
Au cours de l'érection, survient une relaxation des cellules musculaires lisses
responsable d'une vasodilatation artérielle augmentant le remplissage des
sinusoïdes, et d'une distension des sinusoïdes. Ces phénomènes vont être
responsables d'une augmentation de volume des corps caverneux qui vont étirer
l'albuginée, en comprimant les veines émissaires qui assurent le drainage veineux.
C'est donc l'augmentation de volume des corps caverneux qui assure l'occlusion
veineuse et renforce le remplissage et la rigidité de la verge. L'augmentation de la
pression intracaverneuse va être responsable d'une compression progressive des
artères centro-caverneuses, diminuant alors l'apport artériel jusqu'à arriver à un
équilibre de maintien de l'érection. La pression intracaverneuse augmente bien audessus de la pression systolique suite à la contraction réflexe des muscles ischio et
bulbocaverneux.
Neurophysiologie de l’érection
122
•
Contrôle nerveux périphérique (figure 49)
Système nerveux sympathique
Les fibres préganglionnaires du système nerveux (SN) sympathique des nerfs qui
innervent le pénis proviennent des neurones du segment de la mœlle thoracique T10
au segment L2 de la mœlle lombaire. Les fibres préganglionnaires forment des
synapses avec les cellules ganglionnaires de la chaîne paravertébrale sympathique.
Les axones post-ganglionnaires rejoignent le tractus urogénital via les nerfs pelviens,
caverneux
et
pudendal.
Des
fibres
préganglionnaires
suivent
les
nerfs
splanchniques lombaires et rejoignent les ganglions prévertébraux dans le plexus
hypogastrique supérieur. Les nerfs hypogastriques contiennent des fibres postganglionnaires issues des ganglions prévertébraux ainsi que des axones préganglionnaires qui passent à travers les ganglions prévertébraux pour établir des
connexions dans le plexus pelvien. Les fibres post-ganglionnaires provenant du
plexus pelvien et des ganglions pré et paravertébraux rejoignent le pénis via le nerf
caverneux.
La détumescence résulte de l’innervation sympathique et peut être médiée par
différentes voies périphériques. La stimulation de la chaîne lombaire sympathique,
des nerfs hypogastriques ou des fibres sympathiques du nerf pudendal induit la
détumescence. L’état flacide résulte de la contraction des muscles lisses des corps
caverneux et des artères hélicines sous l’action de la noradrénaline sur les
récepteurs α-adrénergiques, plus représentés que les récepteurs β-adrénergiques.
Les antagonistes des récepteurs α-adrénergiques peuvent être une cause de
priapisme. Le neuropeptide Y colocalisé avec la noradrénaline dans les neurones
post-ganglionnaires participe avec la noradrénaline à la vasoconstriction de la plupart
des vaisseaux sanguins.
Des études expérimentales ont montré que les voies sympathiques transmettent
également des effets érectiles via les nerfs hypogastriques.
Système nerveux parasympathique
Les cellules préganglionnaires impliquées dans le contrôle parasympathique de
l’activité du pénis sont localisées au niveau des segments S2-S4 de la mœlle sacrée
(chat). Les fibres préganglionnaires rejoignent le plexus pelvien via les nerfs
123
pelviens. Les nerfs pelviens reçoivent également des fibres du SN sympathique. Les
fibres des nerfs hypogastriques inférieurs rejoignent les nerfs pelviens pour former le
plexus pelvien. Les fibres du SN autonome qui se projettent vers le pénis à partir du
plexus pelvien constituent les nerfs caverneux.
Chez le chien, Eckardt (1863) a induit l’érection en stimulant des nerfs qui prennent
naissance au niveau des 3 premières paires sacrées (nerfs de la surface rostromédiane du muscle élévateur de l’anus). Les travaux d’Eckardt qui ont été confirmés
par d’autres ont conduit au postulat selon lequel les fibres du SN parasympathique
sacré des nerfs pelviens constituent le principal système efférent qui génère
l’érection. L’activité du SN parasympathique induit une vasodilatation des vaisseaux
sanguins péniens et une augmentation du débit sanguin. Des neurotransmetteurs
(Acétylcholine, VIP, NO) sont libérés après stimulation des nerfs caverneux et
induisent la relaxation des muscles lisses caverneux et artériolaires pour initier les
évènements vasculaires.
Système nerveux somatique
Le nerf pudendal, composé de fibres efférentes qui innervent les muscles ischio et
bulbo-caverneux, transporte également des informations afférentes des structures
péniennes. Le nerf dorsal du pénis constitue la voie afférente pour le réflexe de
l’érection. Chez le rat et le chat, ce nerf contient également des fibres efférentes en
provenance de la chaîne ganglionnaire paravertérale. Les études réalisées chez
l’animal suggère que les muscles bulbocaverneux et ischiocaverneux sont impliqués
dans les mécanismes de l’érection. La stimulation du pénis au cours de l’activité
sexuelle doit induire le réflexe bulbocaverneux, réflexe spinal avec des récepteurs au
niveau du gland du pénis, les muscles qui répondent sont les muscles ischio et
bulbo-caverneux.
124
SN autonome
parasympathique
T10-L2
SN autonome
sympathique
Moelle
thoracolombaire
Nerf hypogastrique
S2-4
SN somatique
Moelle
sacrée
Voies efférentes
Voies afférentes
Nerf pelvien
-
+
Nerf pudendal
Plexus
pelvien
E
D
Nerf caverneux
D
Erection
Détumescence
E
Penis
Figure 49 : Représentation schématique du contrôle nerveux périphérique de l’érection
•
Contrôle nerveux central
L’érection peut être induite par 2 mécanismes nerveux centraux : psychogène et
réflexogène. Tous ces mécanismes interagissent au cours de l’activité sexuelle mais
nécessite une coordination complexe entre les commandes sympathiques,
parasympatique et somatique. Les érections psychogéniques sont initiées par les
centres supra-spinaux en réponse à un stimuli auditif, visuel, olfactif et sont
probablement médiées par le SN sympathique. Les érections réflexogènes sont
induites par la stimulation des récepteurs sensoriels concentrés dans le gland du
pénis. Le nerf dorsal du pénis transmet une information afférente et les interneurones
spinaux sont activés ainsi que les voies efférentes parasympathiques (arc réflexe
situé au niveau sacré). Le cerveau semble exercer des influences stimulatrices et
inhibitrices sur les mécanismes spinaux qui régulent les érections.
Les régions du SNC impliquées dans le contrôle de l’érection sont l’hypothalamus et
le système limbique. Le neuro-médiateur qui favorise la contraction des cellules
musculaires lisses, s'opposant à l'érection est essentiellement la noradrénaline. Les
neuro-médiateurs qui favorisent leur relaxation sont l'acétylcholine et le VIP
125
(vasoactive
intestinal peptide). L'acétylcholine
libérée par les
terminaisons
parasympathiques va stimuler les cellules endothéliales qui vont libérer du monoxyde
d'azote (NO) des espaces sinusoïdes. Le NO a pour effet de relâcher les cellules
musculaires lisses en diminuant l'afflux intracellulaire de calcium. Cette action du NO
est rendue possible par l'intermédiaire d'un second messager, la GTP, qui se
transforme en GMP cyclique sous l'effet du NO (figure 50).
La fonction du corps caverneux
La contraction des cellules musculaires du corps caverneux résulte de l’activation de
récepteurs membranaires spécifiques par des neurotransmetteurs libérés par les
terminaisons des neurones du SN autonome ou par des substances vasoactives.
Une augmentation du calcium intracellulaire est nécessaire pour la contraction
musculaire. La concentration de calcium intracellulaire dépend de la libération du
calcium contenu dans le réticulum sarcoplasmique sous l’influence de l’IP3 (inositol
triphosphate) et du flux de calcium à travers les canaux calciques voltage dépendant.
L’ouverture des canaux calciques résulte en un mouvement du calcium selon leur
gradient électrochimique. Les canaux potassiques jouent un rôle important dans le
flux de calcium transmembrannaire via la modulation du potentiel de repos. A la
différence du calcium, l’ouverture des canaux potassiques va conduire à un flux des
ions potassiums vers l’extérieur de la cellule selon leur gradient électrochimique. Ce
mouvement des charges positives à l’extérieur de la cellule va conduire à une
hyperpolarisation et à la diminution résultante de la probabilité d’ouverture des
canaux calciques et donc une réduction de l’entrée de calcium conduisant à la
relaxation des fibres musculaires. L’activité des canaux ioniques dépend des
molécules second messagers. Ainsi, la production d’AMPc induite par l’activation
des récepteurs du VIP (polypeptide vasoactif) ou des prostaglandines E1 libérés
localement et l’augmentation des concentrations intracellulaires de GMPc induite par
la libération de NO (monoxyde d’azote) par les terminaisons nerveuses ou cellules
de l’endothélium des vaisseaux sanguins sont les stimuli primaires de la relaxation
des cellules musculaires du corps caverneux.
L’augmentation des concentrations intracellulaires d’ AMPc et de GMPc conduit
respectivement à l’activation des protéine kinase A et G qui ont des effets opposés à
la PKC. Leur action principale est de réduire la probabilité d’ouverture des canaux
calciques et d’augmenter la probabilité d’ouverture des canaux potassiques via la
126
phosphorylation de résidus d’acides aminés spécifiques des canaux calciques et
potassiques. Le ViagraR (sildenafil) est un inhibiteur de la phosphodiestérase 5,
enzyme qui inactive le GMPc présente au niveau corps caverneux, d’où
l’augmentation des concentrations intracellulaires de calcium et l’amplification des
effets relaxants .
SN parasympathique
SNC
SN sympathique
Ach, VIP
Neurotransmetteurs SNA
NO
NA, NPY
PGE
Facteurs locaux
PD5
-
Relaxation
Erection
GMPc :PKG/GMPc:PKA
K+
Activation cellulaire
Transduction signal
Contraction
Détumescence
Second messagers
Ca2+/IP3/DAG/PKC
Altération activité
Canaux ioniques
Ca2+
K+
Ca2+
Intégration effets cellulaires
Via jonctions communicantes
Activation tissulaire
Figure 50 : Représentation schématique des mécanismes de contrôle de l’érection.
Contrôle hormonal de l’érection
Les effets périphériques des hormones sexuelles sur la musculature lisse du pénis
n’ont pas été établis. Les effets de la castration et d’une hormonothérapie sur le
contrôle de l’érection par le SN autonome ont été étudiés chez le chien et le rat. Les
résultats obtenus chez le chien suggèrent que la castration et les faibles
concentrations plasmatiques en testostérone qui en résultent n’affectent pas la
capacité érectile du pénis via des effets sur les nerfs périphériques ou les corps
caverneux. Chez la rat, la diminution de la réponse érectile induite par la castration
est restaurée par la testostérone. Selon ces études, il a été conclu que la
127
testostérone augmente la réponse érectile à une stimulation du nerf caverneux en
agissant sur les neurones post-ganglionnaires parasympathiques.
La testostérone augmenterait la sensibilité de l'animal aux stimuli extérieurs (visuels,
olfactifs, tactiles) et en réduirait le seuil d'activité.
3. L’éjaculation
Les glandes annexes
Les sécrétions des glandes annexes constituent environ les trois quarts du plasma
séminal d’un éjaculat. Elles forment donc l’essentiel du milieu dans lequel sont
suspendus les spermatozoïdes émis. La prostate est présente chez tous les
mammifères, les vésicules séminales sont absentes chez les marsupiaux, les
cétacés et les carnivores et même quelques primates. Les glandes de Cowper sont
généralement présentes. Les glandes préputiales ou de Tyson ne sont
individualisées que chez quelques mammifères : elles sont la source de
phéromones, véhicules de l’effet mâle dans les interactions sexuelles chez le rat, la
souris et le verrat (tableau 8).
Prostate
Glandes
vésiculaires ou
vésicules
séminales
Glandes bulbourétrales ou de
Cowper
Glandes
urétrales ou de
Littré
Glandes
préputiales ou
de Tyson
Cheval
+
+
+
-
-
Ruminants
+
+
+
-
-
Verrat
+
+
+
-
+
Chien
+
-
-
-
-
Chat
+
-
+
-
-
Rongeurs
+
+
+
-
+
Lapin
+
+
+
-
+
Glandes
annexes
Espèces
Tableau 8 : Les glandes annexes chez plusieurs mammifères
128
Chez l’homme toutes les catégories sont représentées. Leur développement et leurs
activités sécrétoires sont androgéno-dépendantes. Chez le rat, la prolactine renforce
l’action de la testostérone. Aucun rôle précis ne peut être attribué aux glandes
annexes puisqu’il n’ y a pas de différence de taux de fécondation entre les
spermatozoïdes prélevés dans la queue de l’épididyme et ceux éjaculés. Il est même
nécessaire d’éliminer le plasma séminal pour obtenir la fécondation in vitro.
Définition et mécanismes
L’éjaculation est définie comme l’expulsion du fluide séminal par le méat uréthral.
Elle comprend 2 phases : une phase d’émission et une phase d’expulsion qui sont
médiées par les réflexes spinaux. L’émission implique la sécrétion de fluide séminal
par les glandes annexes, la contraction des fibres lisses de l’épididyme qui contient
les spermatozoïdes et la fermeture du col de la vessie et du sphincter urétral externe.
L’expulsion est produite par les contractions rythmiques des muscles lisses de
l’urètre et des muscles bulbo-spongieux.
Lorsque la pression spermatique devient trop importante, le sphincter se relâche et le
sperme est projeté avec force. Chez le taureau, le bouc et le bélier, l’émission est
très brève (1 vingtaine de s). C’est le cas également chez le lapin et le chat. Les
contractions musculaires et les relâchements du sphincter pouvant être rythmiques,
le sperme est alors émis en saccades. C’est la cas chez l’homme où l’émission est
plus longue que chez le taureau. Chez le porc, l’éjaculation peut se prolonger
pendant plus d’un quart d’heure (volume de sperme supérieur à 200ml).
Dans les intervalles du coït, les spermatozoïdes, formés de manière continue,
avancent par leurs mouvements propres et aidés par l'action des cils vibratiles de
l'épididyme. Au cours du coït, les fibres lisses de l'épididyme et du canal déférent se
contractent et font progresser le sperme vers l'urètre. Grossi par les sécrétions des
vésicules séminales et de la prostate le sperme s'accumule dans la portion urétrale
comprise entre le sphincter urétral et le verumontanum dont l'érection ferme le
passage vers la vessie.
A un certain moment du coït, sous l'effet de la pression du liquide et de réflexes
nouveaux (réflexes moteurs), dont les voies centripètes et centrifuges empruntent les
nerfs honteux, le sphincter de l'urètre est forcé et le sperme est projeté avec force
dans l'urètre antérieur. Le relâchement du sphincter et les contractions des muscles
ischio-caverneux et bulbo-caverneux qui se produisent de façon rythmique
129
permettent au sperme de s'échapper par jets saccadés.
L'éjaculation terminée, au bout d'un temps variable, la vaso-dilatation diminue et le
tonus vasoconstricteur reprend son activité prépondérante : c'est la détumescence
de la verge et la disparition de l'érection
Chez le chien
Si la femelle reçoit le mâle, elle dévie sa queue sur le côté, accepte le
chevauchement et effectue quelques mouvements saccadés du bassin. Le mâle
pénètre la femelle alors que l'érection est encore incomplète, l'intromission du pénis
étant rendue possible par la présence de l'os pénien rigidifiant le pénis. L'érection ne
se complète qu'une fois l'intromission accomplie.
L'éjaculation se déroule en trois phases:
-une phase urétrale, pauvre en spermatozoïdes, de couleur claire,
émise en quelques secondes,
-une phase spermatique, de couleur blanche, dont l'émission est
brève. Cette fraction du sperme est recueillie dans le cadre des inséminations
artificielles,
-une phase prostatique, dont la durée d'émission est la plus longue,
de quelques minutes à une demi-heure et dont le volume représente 90 % de
l'éjaculat. C'est durant cette phase que le mâle "enjambe" la femelle pour se
retourner et se retrouver en position opposée à elle.
Contrôle nerveux de l’éjaculation
Les mécanismes parasympathiques jouent un rôle important dans la sécrétion du
fluide séminal alors que le SN sympathique contrôle la contraction des cellules
musculaires du gland.
Le réflexe d'éjaculation utilise les mêmes voies sensitives que celui de l'érection :
toutefois, la zone réflexogène de l'éjaculation est plus spécialement localisée au
pénis. Les voies motrices sont ortho-sympathiques pour la contraction des muscles
lisses et elles passent par le plexus hypogastrique ; les fibres motrices de la
musculature striée (muscles du périnée-bulbo-caverneux) proviennent du nerf
honteux.
Les centres médullaires se trouvent légèrement plus haut que pour
130
l’érection (entre L4 et L5). C’est ainsi que Laplaud et Thibaut ont pu mettre au point
une électrode bipolaire qui introduite dans le rectum est capable de stimuler les
centres médullaires et d’induire l’éjaculation.
La mise en évidence de fibres cholinergiques et de cholinestérase au niveau des
voies efférentes du tractus génital mâle laisse supposer une part d'intervention du
parasympathique dans l'éjaculation. Diverses recherches ont d'ailleurs été faites
quant à l'action des agents pharmacodynamiques spécifiques du parasympathique
sur le volume, la concentration et la composition du sperme.
L'atropine réduit le volume et la concentration de l'éjaculat tant chez le verrat que
chez le taureau, tandis que la pilocarpine produit l'effet inverse
3. Modalités de l’accouplement
L’insertion du pénis peut comporter un bref contact génital suivie d’une éjaculation
immédiate (bison, bélier et autres ongulés) ou consister en une longue connexion ou
encore comporter une série de contacts brefs avant que l’éjaculation ait lieu.
Chez l'étalon, le coït ne dure qu'un temps très bref, environ 30 secondes, et
l'éjaculation peut être suivie d'après les mouvements de la queue qui s'élève et
s'abaisse sous l'action des contractions du muscle de l'anus et de la verge. Aussitôt
après l'éjaculation, l'étalon se laisse retomber sur le sol.
Chez les bovins, le coït est très bref, l'éjaculation se produit aussitôt après le saut et
elle se traduit par une brusque poussée vers l'avant. Comme chez les bovins, le colt
est rapide chez le bélier et chez le bouc.
Chez le porc, l'accouplement est de longue durée ; la quantité de sperme éjaculée
est particulièrement importante (150 à 250 ml) aussi est-il nécessaire de limiter les
saillies au cours d'une même journée pour éviter l'épuisement des vésicules
séminales.
chez le chien, l' érection se poursuit dans le vagin; le renflement postérieur du bulbe
caverneux se gonfle fortement et s'applique très étroitement contre la paroi vaginale
de manière telle que le pénis se trouve coincé dans le vagin et ne peut se déplacer.
La première phase du coït est ainsi terminée. Le mâle descend alors du dos de la
femelle en passant un des membres postérieurs au-dessus du pénis ainsi rivé dans
le vagin, puis il se tourne du côté opposé de manière telle que les deux partenaires
se trouvent alors opposés par leur face postérieure. Cette deuxième phase du coït,
131
dite "phase d'accrochage" peut durer un certain temps (1/2 heure) et c'est au cours
de cette phase qu'a lieu l'éjaculation.
Le chat appuie fortement sur le dos de la femelle, la colle littéralement sur le sol ce
qui l'amène à s'étendre et à écarter les membres postérieurs. Tout en la maintenant
agrippée par la nuque, le mâle exécute des mouvements des lombes qui ont pour
effet d'amener le pénis au niveau de la vulve dans laquelle il pénètre suivant une
direction de haut en bas. Du fait du recouvrement du pénis par des épines cornées,
les mouvements de va et vient effectués par le mâle sont douloureux pour la femelle
qui en témoignent par de fortes manifestations vocales, dites "cris d'accouplement".
L'éjaculation et le retrait du pénis se produisent très rapidement.
L'accouplement est très rapide chez le lapin ; il s'accompagne d'un cri poussé par le
mâle lequel se retire rapidement et se jette de côté après l'éjaculation. Une nouvelle
copulation peut avoir lieu immédiatement
132
CHAPITRE
VI.
RAPPROCHEMENT
DES
GAMETES
ET
FECONDATION
Le terme gamète désigne les cellules germinales différenciées qui possèdent un
nombre haploïde de chromosomes et sont capables d’initier la formation d’un nouvel
individu par fusion avec un autre gamète. Au moment de l’ovulation, l’ovocyte II émis
est un gamète qui est au stade de la métaphase de la deuxième division de la
méiose. La méiose reprend après la pénétration du spermatozoïde à travers la
membrane vitelline. Les spermatozoïdes au moment de l’éjaculation sont aussi des
gamètes car ils sont issus de la méiose.
Dans les systèmes de reproduction sexuée, la fécondation est l’étape qui assure la
création d’un nouvel individu à partir de 2 gamètes, mâle et femelle. Elle peut se
définir comme l’ensemble des transformations qui se produisent dans l’œuf suite à
l’intéraction et à la fusion des gamètes et qui aboutissent à l’association des 2 lots
haploïdes de chromosomes d’origine maternelle et paternelle. Chez les mammifères,
la fécondation se produit dans la partie supérieure de l’oviducte où les
spermatozoïdes entrent en contact avec les ovocytes ovulés. Le transport des
gamètes a lieu essentiellement dans l’oviducte car les spermatozoïdes sont
transportés jusqu’au site de fécondation et le zygote est transporté de l’oviducte vers
l’utérus (site d’implantation).
I- ASPECTS ANATOMIQUES
L’appareil génital (l’oviducte, l’utérus et une partie du vagin) a pour origine
embryologique les canaux de Müller. Au cours du développement de l’appareil
génital femelle, le canal de Wolf dégénère en raison de l’absence d’androgènes.
1. Le col de l’utérus ou cervix
Le tableau 9 donne les caractéristiques du sperme de plusieurs espèces. Au cours
du coït, une quantité variable de sperme est déposé soit dans le vagin (Femme,
vache, brebis, lapine, carnivores) soit dans l'utérus (jument, truie, ratte, souris).
Chez certains rongeurs, le produit de sécrétion d'une des glandes génitales (i.e. la
glande de coagulation
ou "coagulating gland") coagule après l'accouplement,
133
formant un bouchon qui remplit le vagin (vaginal plug).
Espèce
Taureau
Bélier
Intromissions
nombreuses
Non
Non
Durée
Bouc
Non
Verrat
Etalon
Chien
Chat
Rat
Non
Non
Non
Non
Oui (15-18)
Souris
Oui
Non
Utérus
0.1
Cobaye
Non
Non
Utérus
0.4-0.8
Hamster
Lapin
Oui
Non
Non
Non
Utérus
Vagin
0.15
0.4-6
5-10 s
4-6 min
40 s
30-40 min
5-10 s
30 min
5-10 s
Pénis retenu (après
ejaculation)
Non
Non
Site
insemination
Vagin
Vagin
Volume
sperme (ml)
5-8
0.8-1.2
Non
Vagin
1
Non
Non
Oui (15 min)
Non
Non
Utérus
Utérus
Utérus ou vagin
Utérus ou vagin
Utérus
150-300
40-100
2-30
0.01-0.3
0.1
Tableau 9 : Caractéristiques du sperme chez différentes espèces mammifères
Lorsque l’éjaculation projette le sperme directement dans l’utérus, le canal cervical
ne représente pas une barrière au transport du sperme, tandis que chez la plupart
des mammifères dont la femme, le sperme est déposé dans le vagin à proximité du
col de l’utérus. Par conséquent, chez ces espèces, le col est traversé par les
spermatozoïdes après le coït.
La paroi du col de l’utérus très épaisse par rapport à la lumière est bordée par une
muqueuse plissée renfermant des cellules sécrétrices et des cellules ciliées. La
tunique externe du col, composée de plusieurs couches renferme des fibres
musculaires lisses dont les faisceaux sont emballée dans du collagène.
2. L’utérus
Selon les espèces, l’utérus se présente sous différentes formes anatomiques
(figure 4). Ces différences anatomiques ont des incidences sur les fonction utérines:
- La migration transutérine des blastocystes a peu de chances de se réaliser dans
134
l’utérus double à la différence de l’utérus à 2 cornes.
- Les portées de grande taille s’observent chez les femelles dont l’utérus est double
et constitué de 2 longues cornes (truie, chienne). L’utérus simple ou à 2 cornes
courtes (juments, ruminants), est plutôt adapté pour porter 1 à 2 fœtus.
3. L a trompe utérine ou oviducte
Le
pavillon,
l’ampoule
et
l’isthme
constituent
des
régions
de
l’oviducte
morphologiquement et histologiquement identifiables. Malgré des différences
marquées entre les espèces, ces 3 régions conservent des caractéristiques
identiques chez toutes les espèces. La jonction isthme-ampoule (JIA) ne présente
aucun caractère particulier, on lui attribue un rôle de barrière dans la descente des
œufs. La jonction utéro-tubaire (JUT) présente une anatomie qui varie en fonction
des espèces selon la position d’entrée de la trompe dans l’utérus.
La muqueuse tubaire est constituée d’un épithélium cylindrique simple reposant sur
un chorion conjonctif richement vascularisé. Elle forme des replis de hauteur et de
complexité variables selon les segments et les espèces. Ainsi, ces replis hauts et
complexes dans le pavillon et l’ampoule, se raccourcissent et se simplifient dans
l’isthme. Tout au long des oviductes, une couche musculaire circulaire entourant la
muqueuse, s’épaissit de la jonction isthme-ampoule à la jonction utéro-tubaire. Elle
est doublée d’une couche externe constituée de bandelettes longitudinales.
II- TRANSPORT ET SURVIE DES SPERMATOZOÏDES DANS LE TRACTUS
GENITAL FEMELLE
1. Motricité et transport des spermatozoïdes dans l’utérus
Sur plusieurs millions ou milliards de spermatozoïdes déposés dans le vagin ou
l'utérus, généralement moins de mille parviennent à l'ampoule tubaire, lieu de la
fécondation (tableau 10).
L'élimination se fait principalement dans le vagin par
phagocytose et le long du tractus utéro-tubaire. Une partie se retrouve dans la cavité
péritonéale via l'ouverture du pavillon où ils finiront par être phagocytés.
135
Espèce
Souris
Rat
Cobaye
Lapin
Furet
Chien
Chat
Taureau
Etalon
Bélier
Verrat
Homme
Nb de
spermatozoïdes
par éjaculat
50.000.000
58.000.000
80.000.000
280.000.000
18.000.000.000
3.000.000.000
9.000.000.000
1.000.000.000
8.000.000.000
280.000.000
Site du dépôt
utérus
utérus
vagin+utérus
vagin
utérus
vagin
vagin
vagin
utérus
vagin
utérus
vagin
Nb de
spermatozoïdes
dans l'ampoule
<100
500
25-50
250-500
18-1600
<100
600-700
1.000-5.000
200
Tableau 10 : Nombre de spermatozoïdes éjaculés et endroit du dépôt
Après le coït, les spermatozoïdes atteignent l’ampoule de l’oviducte en quelques
minutes, soit beaucoup plus rapidement que ne le permettrait leur motilité propre
(tableau 11).
Espèce
Durée
Souris
15 min
Ratte
15-30 min
Hamster
2-60 min
Lapine
quelques min
Cochon d’Inde
15 min
Chienne
2 min-quelques h
Truie
15 min
Vache
2-13 min
Brebis
6 min-5 h
Femme
5-68 min
Tableau 11: Durée de l’intervalle de temps qui sépare le coït et l’arrivée des spermatozoïdes dans
l’oviducte
136
Ce phénomène est observé aussi bien chez les rongeurs où la semence est déposée
directement dans l’utérus que chez les primates où le col fait obstacle à un tel dépôt.
Les spermatozoïdes issus de cette première vague ne survivront pas chez les
espèces où l’accouplement précède l’ovulation. A la suite de ce transport rapide, suit
une phase de transit plus lente : les spermatozoïdes s’accumulent dans les premiers
centimètres de l’isthme qui servent alors de réservoir pour assurer un flux continu
vers l’ampoule. Leur mouvement ascendant pourrait être initié par l’entrée des
produits de l’ovulation (ovocyte, liquide folliculaire) dans l’oviducte.
Il n’existe pas de description fine de la motricité du tractus génital en relation avec la
remontée des spermatozoïdes. Par contre, chez la brebis, l’enregistrement de
l’activité électrique du myomètre a apporté des résultats originaux et conduit à
l’élaboration d’une nouveau concept concernant le rôle conjoint des motricité
utérine et cervicale dans la sélection et le transport des spermatozoïdes
(figure 51).
% Propagation
80
descendantes
ascendantes
50
0
24
0
OV 24
100
0
Heures
Taux de conception (%)
Figure 51 : Représentation des événements de la période périovulatoire du cycle œstral de la
brebis. Pourcentage de contractions ascendantes et descendantes le long de la corne utérine et
aspects physiologiques
Brièvement, dans cette espèce, on a longtemps pensé que l’utérus par ses
contractions ascendantes assurait la remontée des spermatozoïdes. Or l’étude
précédemment citée a montré qu’au cours de la période qui précède l’ovulation, la
137
majorité des contraction utérines sont descendantes c’est à dire qu’elles se
propagent de la jonction utéro-tubaire vers le cervix. Ces contractions s’opposent à
l’ascension des spermatozoïdes, en les ramenant dans le col et à terme, seuls les
plus vigoureux reviennent dans la cavité utérine, assurant ainsi une véritable
sélection des spermatozoïdes. En effet, l’accouplement réalisé pendant cette période
se traduit par un taux de conception élevé. Quand l’ovulation est imminente, la
proportion de contractions descendantes est identique à celle des ascendantes,
ainsi, pendant cette période, les spermatozoïdes sont rapidement propulsés vers
l’ampoule.
En plein œstrus, la motricité de l’utérus n’aurait donc pas pour conséquence la
propulsion rapide de gros paquets de spermatozoïdes mais permettrait de
sélectionner les spermatozoïdes les plus vigoureux.
•
La capacitation
Le spermatozoïde des mammifères provenant de la queue de l’épididyme ou éjaculé
ne peut exprimer sa fécondance qu’après un séjour de plusieurs heures dans les
voies génitales de la femelle. Les changements que doit subir le spermatozoïde pour
acquérir la capacité à féconder un ovocyte sont qualifiés de capacitation.
La capacitation consiste dans un premier temps à l’élimination du plasma séminal. In
vivo, les spermatozoïdes quittent le plasma séminal pour les sécrétions génitales
femelles. La capacitation implique également des changements membranaires, des
changements de mobilité : l’amplitude du battement du flagelle est augmentée, il en
résulte un battement de la tête, et enfin des changements métaboliques.
La capacitation demande au plus 6-8 heures et le spermatozoïde peut survivre
plusieurs jours voire plusieurs semaines dans des sites privilégiés : jonction utérotubaire, isthme. Les sécrétions utérines et tubaires possèdent donc une double
potentialité : assurer la capacitation tout en permettant une longue survie. Ainsi, la
durée de vie des spermatozoïdes dans le tractus génital femelle chez la plupart des
mammifères de laboratoire présente de grandes variations entre les espèces : de 612 heures chez le rat, elle atteint 135 jours chez la chauve-souris.
138
2. Sécrétions utérines lors de la remontée des spermatozoïdes
La nature des sécrétions utérines a été peu étudiée La sécrétion utérine doit dans un
premier temps participer au lavage et au conditionnement du spermatozoïde qui a
séjourné pendant un temps parfois long dans un environnement qui est le produit
des sécrétions testiculaires et des glandes annexes, fortement inhibitrices de son
métabolisme.
La volume des sécrétions utérines est maximal au moment de l’œstrus (quelques
mL). La composition chimique résulte de l’activité sécrétrice de l’épithélium
endométrial et de la filtration de composés sériques.
Il ne semble pas y avoir de synthèses de protéines spécifiques à rôle clairement
défini, lors de la remontée des spermatozoïdes dans l’utérus. L’équipement
enzymatique du fluide utérin est très complet. Les enzymes protéolytiques présentes
aident sans doute à l’élimination des composés de surface du spermatozoïde,
préparant ainsi le processus de capacitation.
Les estérases et osidases peuvent permettre une fourniture permanente de
composés
de
faible
poids
moléculaire,
directement
assimilables
par
le
spermatozoïde. Le volume de liquide, relativement important, associé à son
mouvement de va et vient sous l’effet des contractions, augmente l’efficacité des
actions enzymatiques.
3. Rôle de l’oviducte dans la remontée des spermatozoïdes
Durant la période péri-ovulatoire, seulement quelques milliers de spermatozoïdes
sont présents dans l’oviducte, ce qui ne représente qu’une fraction de ceux qui
atteignent la partie supérieure de l’utérus. Cette réduction peut être expliquée par
l’anatomie de la jonction utéro-tubaire et de la partie proximale de l’isthme.
En effet, chez certaines espèces, la jonction utéro-tubaire empêche la remontée des
spermatozoïdes dans l’isthme sous l’effet des contractions utérines. Ce système de
valve limite certainement le nombre de spermatozoïdes entrant dans la trompe. Dans
toutes les espèces, les spermatozoïdes sont immmobiles dans l’isthme. Cette
immobilisation serait due à la présence dans cette partie de la trompe d’un mucus
139
riche en glycoprotéines visqueuses. Elles assureraient ainsi le stockage dans
l’isthme de spermatozoïdes sous une forme non hyperactivée leur conférant une
survie prolongée. Quoiqu’il en soit, ceux qui échappent à l’isthme sont hyperactivées
dans l’ampoule.
III- LA FECONDATION
La fécondation est la fusion du gamète mâle avec le gamète femelle. Cette fusion
aboutit à la formation d'une cellule unique : le zygote (ou embryon de stade 1
cellule).
Elle a lieu dans l'ampoule de l'oviducte chez les mammifères et dans
l'infundibulum chez les oiseaux. La fécondation est donc précédée par la libération
de l'ovule : c'est la ponte ovulaire ou ovulation et la libération des spermatozoïdes ou
éjaculation. La rencontre des deux gamètes s'opère à l'issue d'une insémination
naturelle appelée aussi accouplement (ou coït) ou à l'issue d'une insémination
artificielle (in vivo dans le tractus génital de la femelle ou in vitro en "éprouvette").
Chez la plupart des mammifères, si la rencontre n'a pas lieu dans les heures qui
suivent leur libération, les gamètes dégénèrent (tableau 12).
ESPECE
Gamète mâle (en h)
Gamète femelle (en h)
Souris
6
12
Rat
14
12-14
21-22
20
Cobaye
Hamster
5-12
Furet
36-126
Lapin
30-32
36
Chat
Chien
48
Porc
96
20
Mouton
30-48
15-24
Vache
28-50
22-24
Cheval
144
24
Humain
24-48
24
Macaque
Chauve-souris
24
3.240 (135 jours)
Tableau 12 : Durée de fertilité des gamètes
140
1. Pénétration du cumulus oophorus
Chez la plupart des mammifères euthériens, l’ovocyte ovulé est entouré d’un
cumulus expansé constitué de cellules et d’une matrice riche en acide hyaluronique.
Cependant, chez certaines espèces (vache, brebis, chèvre), le cumulus est
rapidement dispersé après l’ovulation et les spermatozoïdes entrent directement en
contact avec la zone pellucide de l’ovocyte. Le cumulus lorsqu’il est présent, n’est
traversé que par les spermatozoïdes qui sont capacités. On a cru pendant longtemps
que seuls les spermatozoïdes qui avaient fait leur réaction acrosomique étaient
capables de traverser le cumulus; ceci parce que la hyaluronidase libérée lors de la
réaction acrosomique était supposée faciliter leur passage en hydrolysant la matrice
extracellulaire riche en acide hyaluronique. Des études in vitro chez les rongeurs ont
montré qu’il n’en était rien. Pratiquement tous les spermatozoïdes qui atteignent la
zone pellucide ont un acrosome intact. La hyaluronidase associée en faible quantité
à la membrane externe du spermatozoïde pourrait faciliter leur pénétration, elle n’est
cependant pas indispensable.
2. Interactions du spermatozoïde et de la zone pellucide
Avant de pouvoir la pénétrer, le spermatozoïde doit se fixer à la surface de la zone
pellucide et effectuer la réaction acrosomique.
Fixation du spermatozoïde
La zone pellucide reconnaît et fixe spécifiquement les spermatozoïdes de la même
espèce lorsqu’ils sont capacités. L’adhésion se produit par interaction entre des
molécules situées d’une part à la surface du spermatozoïde, et d’autre part, à la
surface de la membrane pellucide. Chez la souris, des sites de reconnaissance
spermatique de la zone pellucide ont été été identifiés; il s’agit de glycoprotéines
spécifiques qui assurent la reconnaissance et l’adhésion.
Le spermatozoïde lorsqu’il est fixé à la membrane pellucide effectue sa réaction
acrosomique; ce qui a pour effet d’exposer sa membrane acrosomique interne.
Induction de la réaction acrosomique
Avant la réaction, l’acrosome est intact. D’un point de vue morphologique, la réaction
141
acrosomique est caractérisée par la fusion progressive de la membrane plasmique et
de la membrane acrosomique externe du spermatozoïde. Cela donne lieu à la
formation de vésicules mixtes et de trous par lesquels, le contenu de l’acrosome,
hydrolysé par les enzymes acrosomiques, est libéré. Les vésicules membranaires
sont abandonnées à la surface de la zone pellucide lorsque le spermatozoïde
pénètre celle-ci, sa membrane acrosomique interne se trouve alors exposée. La
réaction acrosomique est un phénomène rapide. Chez les rongeurs, elle se produit
dans les 10-15 minutes qui suivent l’attachement à la zone pellucide. Elle est
dépendante des ions Ca++, elle s’accompagne toujours d’une élévation du Ca
intracellulaire.
La réaction acrosomique est induite par les glycoprotéines de la zone pellucide.
La pénétration de la zone pellucide
Le spermatozoïde qui a effectué sa réaction acrosomique abandonne les vésicules
membranaires à la surface de la membrane pellucide puis traverse cette enveloppe
en suivant un trajet oblique. Il est alors animé d’un mouvement qui lui confère une
force propulsive importante. La pénétration met en jeu à la fois un processus
mécanique et un processus enzymatique : en clivant des molécules de la zone
pellucide, les enzymes libérées au moment de la réaction acrosomique peuvent
faciliter le passage du spermatozoïde à travers cette enveloppe. Ainsi, la
hyaluronidase hydrolyse l’acide hyaluronique contenu dans les mailles de la zone
pellucide; l’acrosine peut hydrolyser partiellement des glycoprotéines de la zone
pellucide.
Fusion des gamètes
Le spermatozoïde après avoir franchi la zone pellucide , pénètre dans l’espace
périvitellin et entre en contact avec la membrane plasmique de l’ovocyte. Il
s’immobilise alors et les deux gamètes fusionnent.
La fusion se produit entre la membrane plasmique de l’ovocyte et celle du
142
spermatozoïde. La membrane plasmique du spermatozoïde est intégrée à celle de
l’ovocyte au cours de la fusion. Par contre, la membrane acrosomique interne est
incorporée dans le cytoplasme de l’ovocyte en même temps que le noyau du
spermatozoïdes. L’enveloppe nucléaire disparaît rapidement après la fusion et la
chromatine mâle commence à se décondenser. Chez les mammifères, à part
quelques très rares exceptions, le flagelle est entièrement incorporé dans l’œuf.
•
Activation de l’ovocyte
L’activation de l’ovocyte par le spermatozoïde entraîne des modifications de son
métabolisme, ainsi que des remaniements cellulaires importants qui se manifestent
par l’expulsion des granules corticaux et l’achèvement de la deuxième division de la
méiose.
Exocytose des granules corticaux
Les granules corticaux sont présents dans l’ovocyte de tous les mammifères, ils sont
alignés le long de la membrane plasmique. Leur contenu est libéré dans l’espace
périvitellin au moment de la fécondation. Les granules corticaux contiennent entre
autre des enzymes hydrolytiques qui modifient la zone pellucide en la rendant
impénétrable par des spermatozoïdes surnuméraires. L’exocytose des granules
corticaux joue ainsi un rôle prépondérant dans la défense de l’ovocyte contre la
pénétration de plusieurs spermatozoïdes (polyspermie). Ce blocage n’est pas limité à
la zone pellucide; il intervient également au niveau de la membrane plasmique de
l’ovocyte.
Achèvement de la seconde division méiotique de l’ovocyte et expulsion du deuxième
globule polaire.
L’ovocyte ovulé est bloqué en métaphase de la deuxième division. Sous l’effet de
l’activation, il termine sa seconde division méiotique, passe en anaphase et en
télophase, puis se divise en donnant deux cellules de taille inégale : l’œuf et le
deuxième globule polaire, contenant chacune la même quantité d’ADN maternel.
Lorsque l’œuf est en télophase II; un lot de chromatine femelle (Ch) se trouve dans le
143
globule polaire en cours de formation (GP), tandis que l’autre reste dans l’œuf (OV).
Les microfilaments présents de part et d’autre du fourreau de division assurent
l’expulsion du globule polaire.
Cette division cytoplasmique inégale a un intérêt: elle assure le maintien dans l’œuf
de la quasi-totalité des molécules et informations stockées lors de la croissance
ovocytaire qui pourront être utilisées au cours du développement précoce.
Formation, développement et migration des pronoyaux
Avant d’être transformé en un pronoyau mâle fonctionnel, le noyau du
spermatozoïde doit subir un certain nombre de modifications, dont la décondensation
de la chromatine. Les pronoyaux mâle et femelle prennent naissance dans le cortex
de l’œuf.
Une enveloppe nucléaire se forme autour de la chromatine mâle décondensée et
autour des chromosomes femelles qui subsistent dans l’œuf après la deuxième
division.
La
chromatine
femelle
fortement
condensée
se
décondense
progressivement. Lorsque les 2 pronoyaux sont développés, la réplication de l’ADN
commence (chez le lapin, elle dure 1-2 h, débutant 3 h après la fécondation). Les
pronoyaux se déplacent vers le centre de la cellule, de façon à ce que les lots de
chromosomes d’origine maternelle et paternelle puissent se rassembler sur le fuseau
de la première division de segmentation. Les microfilaments et les microtubules sont
impliqués dans le déplacement des pronoyaux sous l’effet de polymérisationsdépolymérisations. Les drogues qui inhibent leur polymérisation (nocodazole,
colchicine) ou leur dépolymérisation (taxol) sont également efficaces et bloquent les
pronoyaux en position corticale. Dans les pronoyaux en apposition, les chromosomes
maternels et paternels se condensent. Après la rupture des membranes nucléaires,
les chromosomes viennent s’aligner sur le fuseau de la première division mitotique
qui se forme à partir des microtubules déjà présents dans cette région
cytoplasmique. La première division cellulaire a lieu de façon simultanée avec la
dernière étape de la fécondation : association des 2 lots de chromosomes
homologues maternels et paternels.
144
IV- TRANSPORT DES ŒUFS
1. Motricité tubaire et migration des œufs
Deux modes de progression des œufs dans la trompe sont observés en fonction des
espèces:
- La progression discontinue par arrêt prolongé à la jonction isthme-ampoule; ce sont
des contrations antipéristaltiques (ascendantes) qui maintiennent l’œuf pendant 2-3
jours
au
niveau
de
la
jonction.
Ensuite,
des
contractions
péristaltiques
(descendantes) plus fortes sont capables de faire franchir tout l’isthme à l’œuf et de
l’entraîner directement dans l’utérus (macaque, babouin, femme, cobaye).
- La progession lente et presque continue. Les œufs passent progressivement dans
l’utérus Quelles que soient les modalités du transit tubaire des œufs, leur passage
dans l’utérus se produit quand la sécrétion de progestérone par le corps jaune est
suffisamment importante. Chez plusieurs espèces la progestérone administrée dès
l’ovulation raccourcit la durée de transit tubaire. L’œstradiol entraîne le blocage
prolongé des œufs s’il est donnée au moment de l’ovulation ou l’accélération de leur
passage s’il est administré après. Des résultats expérimentaux ont montré que le
blocage des œufs à la JIA par l’œstradiol peut s’expliquer par l’inhibition de l’activité
électromyographique de l’isthme et de la JIA. La progestérone accélère le transit en
augmentant la fréquence des salves et le pourcentage de celles qui se propagent
vers l’utérus.
L’oviducte reçoit une innervation noradrergique importante (système nerveux
sympathique). Cependant le rôle du système nerveux central ne paraît pas essentiel
dans la régulation de la motricité tubaire.
2. Sécrétions tubaires et développement de l’œuf fécondé
Lors de sa descente vers l’utérus, le zygote utilise la sécrétion tubaire comme source
de nutriment. Il existe une certaine homogénéité entre les différentes espèces, quant
à la composition biochimique des sécrétions; il en résulte une grande tolérance entre
espèces quant aux possibilités embryotrophiques, vis-à-vis d’embryons xénogènes :
la segmentation de l’œuf est possible dans les trompes d’une femelle d’une autre
145
espèce.
Chez la plupart des mammifères, la culture du zygote à partir de la fécondation
conduit à des pertes rapides de viabilité (hamster) ou un arrêt de développement
(souris, ovins..). Cet arrêt se produit au moment où normalement durant le transit
tubaire, se met en route le génome embryonnaire. Les sécrétions tubaires joue donc
un rôle fondamental dans le développement de l’œuf. Par contre, le milieu tubaire est
peu favorable au développement prolongé de l’embryon puisque si les œufs sont
maintenus dans l’oviducte, ils dégénèrent. Il n’existe pas d’implantation tubaire
excepté chez la femme.
3. Motricité utérine et positionnement des œufs
Arrivés dans l’utérus, 2 à 7 jours après l’ovulation selon les espèces, le ou les
blastocystes se répartissent dans l’utérus ou les cornes utérines. Chez les espèces
polytoques, on observe une distribution régulière des sites d’implantation.
L’équidistribution des sites d’implantation dépend de l’activité contractile du
myomètre. Chez la rate, elle est sous la dépendance des catécholamines. En effet, le
traitement des rates par des antagonistes des récepteurs α1-adrénergiques au
moment du transport des blastocystes dans l’utérus rend le myomètre quiescent et
désorganise la distribution des embryons.
Les prostaglandines peuvent participer à l’induction de la motricité. Il est également
probable que l’œstradiol soit l’élément déclencheur de la motricité associée au
déplacement des blastocystes. Cependant les contractions restent localisées sous
l’effet de la progestérone qui entraîne le découplage des cellules musculaires et par
conséquent l’impossibilité pour les contractions de se développer. On peut très bien
imaginer que de telles contractions relativement stationnaires permettent de délimiter
des loges où s’implantent les embryons.
146
CHAPITRE
VII.
DEVELOPPEMENT,
IMPLANTATION
DU
BLASTOCYSTE ET PHYSIOLOGIE PLACENTAIRE
La fécondation marque le début de la période embryonnaire caractérisée, avant que
ne débute l’implantation, par une succession de divisions cellulaires et l’apparition
des premières différenciations qui vont conduire au stade blastocyste : stade auquel
l’implantation a lieu.
L’implantation de l’œuf sur la paroi utérine est une stratégie reproductive qui assure
efficacement la nutrition et la protection des embryons. Elle implique une
synchronisation précise entre le stade de développement du blastocyste et la
réceptivité utérine au début du processus.
I- ASPECTS ANATOMIQUES ET CELLULAIRES DE L’IMPLANTATION
Le stade dit blastocyste est défini par la présence d’une cavité centrale, le blastocèle,
complètement entouré par une assise cellulaire appelée trophectoderme ou
trophoblaste et un petit groupe de cellules situé sous le trophectoderme : masse
cellulaire interne (1/4 des cellules du blastocyste au début).
Les deux constituants cellulaires
du jeune blastocyste sont indispensables au
développement embryonnaire : le trophectoderme est responsable de l’implantation,
la masse cellulaire interne est à l’origine des feuillets embryonnaires, endoderme,
ectoderme et mésoderme. L’interaction, l’association et le développement de ces
feuillets conduit à la différenciation des tissus et des organes de l’embryon.
Bien que très variables parmi les mammifères, les modalités de l’implantation du
blastocyste présentent des caractéristiques communes à toutes les espèces et
peuvent se résumer à une suite d’interactions complexes entre 2 tissus, l’endomètre
et le trophectoderme qui doit aboutir à la mise en place des structures placentaires.
1. Sites d’implantation
L’anatomie utérine est un des éléments qui déterminent le type d’implantation. Un
autre élément important dans le déterminisme de l’implantation est la structure
macroscopique de la lumière utérine.
147
La muqueuse utérine est plissée radialement (lapine, carnivores), latéralement
(rongeurs), radialement avec des zones aglandulaires (caroncules des ruminants) ou
aplatie dorso-ventralement (primates). Indépendamment de ces variations, la
structure fine de l’endomètre qui délimite la lumière utérine est quasi-identique dans
toutes les espèces. La muqueuse endométriale est constituée d’un épithélium mono
ou pseudo stratifié séparé du stroma conjonctif par une lame basale. Le stroma est
richement vascularisé et contient des glandes qui s’ouvrent dans la lumière utérine.
L’épithélium est composé de cellules dont la suface est hérissée de microvillosités
(les cellules à microvillosités ont une activité sécrétoire importante) et de cellules
ciliées plus abondantes près des orifices glandulaires.
2. Phases de l’implantation
Le stade à partir duquel le blastocyste s’implante sur l’endomètre est très variable
d’une espèce à l’autre et sans rapport avec la durée de la gestation (tableau 13). Les
différences interspécifiques portent principalement sur la durée des phases,
l’évolution des contacts cellulaires et le degré d’invasion de l’endomètre par le
trophoblaste qui définit le type de placentation. Toutefois, les premières phases de
l’implantation sont communes à toutes les espèces (figure 52).
148
Espèce
Entrée dans Perte de
Implantation
Durée
Placentation
l’utérus
la ZP
gestation (j)
Souris
3 (morula)
4
5
20
hémochoriale
Rat
3-4 (morula)
5
5
22
hémochoriale
Hamster
2.5 (8 C)
4
16-19
hémochoriale
Cobaye
3.5 (8 C)
6
6
68
hémochoriale
Lapin
3 (morula)
*
6.5
31
hémochoriale
Homme
3-4 (morula)
5-6
280
hémochoriale
Chat
6-7 (morula)
13-14
63
endothéliochoriale
Vache
4 (16-32 C)
9-10
19-20
280
épithéliochoriale**
Brebis
4 (16-32 C)
8-9
15-16
145
Epithélio
choriale**
Cheval
5-6 (blasto.)
*
30
330
épithéliochoriale
Porc
2 (4 C)
6
14
115
épithéliochoriale
Tableau 13 : Chronologie comparée de la gestation
Stades en jours post-ovulation. ZP : zone pellucide. * : remplacement de la zone pellucide par des
enveloppes acellulaires, ** : existence de zones syncitiales maternelles
Perte de la zone pellucide
Le dégagement de la zone pellucide se fait par rupture et éclosion dues à
l’expansion du blastocyste ou après lyse enzymatique.
Accolement et orientation du blastocyste
Au moment de l’accolement, aucun contact cellulaire n’est observé entre le
trophoblaste et l’épithélium utérin. Cependant, dans un délai variable selon les
espèces, après la perte de la zone pellucide, le blastocyste est positionné dans
l’utérus. Son orientation n’est pas aléatoire et représente une constante de l’espèces.
La position du blastocyste dans la cavité utérine peut être centrale dans les espèces
qui présentent une grande expansion du blastocyste (lapine, jument, truie, vache,
149
brebis) ou excentrée avec (rate, souris) ou sans (femme) formation d’une chambre
d’implantation (figure 53). La localisation du contact initial du trophectoderme avec
l’endomètre par rapport au plan mésométrial définit aussi un type d’implantation :
antimésométriale (rate, souris, lapine), mésométriale (chauve-souris), latérale
(femme), diffuse (truie, jument) ou cotylédonnaire (vache, brebis). L’orientation du
blastocyste est définie par la position du disque embryonnaire par rapport au plan
mésométrial. On distingue alors une position mésométriale (rate, souris, lapine),
antimésométriale (carnivores) ou latérale (femme).
Apposition et adhésion
Dans toutes les espèces, il y a apposition entre le trophectoderme et l’épithélium
utérin. A partir de ce stade des contacts étroits s’établissent entre les tissus
embryonnaires et utérins. Dans la plupart des espèces, cette phase s’accompagne
d’une réduction des microvillosités de la membrane des cellules trophoblastiques
contribuant à un rapprochement étroit des 2 tissus. Les contacts membranaires entre
le trophoblaste et les cellules utérines sont de plus en plus serrés (<200 A). Un
système d’interpénétration des microvillosités utérines et de la membrane plasmique
du trophoblaste se met en place, assurant l’ancrage définitif du blastocyste à
l’endomètre. L’adhésion représente la phase ultime de l’implantation chez les
espèces à placentation épithélio-choriale.
Épithélium
utérin
1. Perte ZP
Endomètre
2. Accolement
orientation du
blastocyste
3. Apposition
contacts
cellulaires
4. Adhésion
5. Invasion
endomètre
Placenta EPITHELIO-CHORIAL
Placenta ENDOTHELIO ou HEMOCHORIAL
Figure 52 : Schéma des différentes phases de l’implantation (le disque embryonnaire est
arbitrairement localisé au pôle opposé au site d’implantation.
150
antimésométrial
diffus
cotylédonnaire antimésométrial
latéral
DE
DE
lapine
DE
jument
truie
DE
vache
brebis
DE
ratte
souris
femme
Figure 53 : Schéma des différents types d’implantation par rapport au plan mésométrial (dirigé vers le
bas des figures, les vaisseaux sanguins convergent au mésomètre). Ce schéma montre la position du
blastocyste dans la cavité utérine, l’orientation du disque embryonnaire (D.E.) et du contact initial (trait
épaissi) du trophectoderme avec l’endomètre
•
Invasion de l’endomètre
Le trophoblaste est doué d’une grande activité invasive au moment de l’implantation.
Cette propriété est variable selon les espèces. Dans tous les cas où il y a invasion de
l’endomètre, le trophoblaste érode totalement l’épithélium utérin, traverse la
membrane basale, s’insinue dans le stroma jusqu’à la paroi des vaisseaux sanguins
(placenta endothélio-chorial des carnivores) ou les pénètre (placenta hémo-chorial
des rongeurs et des primates). Dans les espèces où l’implantation est profonde
(femme, cobaye, souris, rate), l’épithélium utérin se reforme, recouvre le conceptus,
constituant la caduque réfléchie. On distingue 3 modes de pénétration de
l’épithélium utérin par le trophoblaste:
- Invasion par intrusion: le trophoblaste s’insère entre les cellules épithéliales sans
les lyser (furet, cobaye)
- Invasion par déplacement : le trophoblaste phagocyte les cellules utérines (rat,
souris, hamster)
- Invasion par fusion au cours de laquelle le syncytiotrophoblaste fusionne avec les
cellules utérines et forme un syncitium composé de noyaux maternels et
embryonnaires (lapin, homme, macaque).
Chez les ruminants, cette activité est limitée à un nombre restreint de cellules
particulières. Les cellules binucléées (donc syncitiales) du trophoblaste fusionnent
151
avec quelques cellules utérines pour former un syncitium alternant avec un
épithélium simple typique aboutissant à la mise en place d’un placenta syndesmo-
chorial partiel.
Les modalités suivant lesquelles 2 tissus aussi génétiquement différents peuvent
fusionner sont encore inconnues. Il semble que la forme syncitiale du trophoblaste
acquise juste avant l’adhésion (cobaye, lapin, furet) ou peu après (tatou, rat) lui
confère des capacités de migration, de fusion, et contribue sans doute au non rejet
par l’organisme maternel.
3. Mécanismes cellulaires de l’implantation
La surface externe des membranes des cellules du trophoblaste est constituée d’un
revêtement glycoprotéique. Des modifications de la composition et de la distribution
de ces molécules ont été observées sur le trophoblaste au cours de l’implantation.
Elles pourraient participer à l’acquisition de l’adhésivité par le trophoblaste.
Chez la lapine, la vache, la brebis, la jument et la truie, l’apposition est facilitée par
l’expansion du blastocyste qui lui permet d’occuper un volume tel qu’il obstrue la
cavité utérine au moment de l’implantation. Chez les rongeurs, le blastocyste ne croît
pas après sa sortie de la zone pellucide et c’est l’endomètre qui doit assurer le
maintien du trophoblaste contre l’épithélium dans la chambre d’implantation; il le fait
en absorbant localement le fluide utérin par des projections cytoplasmiques des
cellules utérines (pinopodes).
II- CONTROLE HORMONAL DE L’IMPLANTATION
1. Contrôle stéroïdien
L’implantation dépend d’une séquence hormonale de base commune à presque tous
les mammifères.
- Une vague d’œstrogènes émanant des follicules ovariens en croissance qui joue
un rôle préparatoire de la maturation endométriale.
- Une production de quantités croissantes de progestérone par les corps jaunes
et éventuellement aussi d’œstrogènes, contemporaine de la nidation.
152
2. Signaux embryonnaires
Dès avant l’implantation, l’embryon émet divers signaux qui sont reconnus par la
mère.
parmi
ceux-ci,
le
« facteur
d’activation
plaquettaire »
(PAF,
action
vasodilatatrice locale). D’autres molécules, telles l’histamine, les prostaglandines et
certaines glycoprotéines émaneraient de l’embryon et seraient susceptibles
d’intervenir dans le déclenchement de l’implantation.
3. Réceptivité utérine et activation du blastocyste
L’implantation implique la synchronisation entre le stade de développement du
blastocyste et l’état de réceptivité de l’endomètre. Sous l’action des stéroïdes
ovariens, l’endomètre prolifère et se différencie suivant un programme immuable. Si
aucune gestation n’est amorcée, ce processsus aboutit à une mort cellulaire plus ou
moins étendue selon l’espèce (exemple de la menstruation chez la femme). Si, au
contraire le blastocyste s’accole, une nouvelle séquence différentiative est
déclenchée, produisant chez de nombreuses espèces le tissu décidual où l’œuf se
nidera.
La notion d’une « fenêtre d’implantation » dérive essentiellement de l’étude des
Muridés qui ont une brève période de réceptivité de 15 heures. Elle est
immédiatement suivie par une période réfractaire à l’implantation, pendant laquelle le
milieu utérin devient hostile aux embryons. Réceptacle normal de la gestation,
l’utérus apparaît paradoxalement le seul organe capable d’empêcher la nidation, sauf
pendant une phase hormonalement définie et contrôlée dans le temps. La phase
réfractaire correspondrait à la sécrétion endo-utérine d’une substance blastotoxique
assimilée récemment à l’acide cholique.
Pour de nombreuses espèces, la règle d’application de la fenêtre d’implantation
semble moins stricte. Ainsi, chez la femme, la période où le blastocyste peut
s’accrocher s’étale du 20 au 23ème jour du cycle.
L’activation du blastocyste implique probablement la production de facteurs
embryotrophiques par les cellules de l’endomètre. Une série de molécules ont été
identifiées à partir des sécrétions endométriales humaines, parmi elles les α1 et α2PEG (Pregnancy-Associated Endometrial Globulins de Bell) qui sont produites
153
respectivement, par le stroma décidualisé et l’épithélium glandulaire. Leur rôle dans
l’implantation n’est pas élucidé.
L’implantation différée est une phénomène très répandu chez les mammifères.
Chez les espèces qui présentent une diapause saisonnière, la réactivation de l’œuf
se produit lorsque surviennent des modifications saisonnières de conditions
écologiques telles que la durée d’illumination diurne et la température. Ces stimuli en
empruntant la voie hypothalamo-hypophysaire doivent stimuler la production par
l’ovaire de substances non stéroïdiennes qui sont aussi nécessaires à l’implantation
que la progestérone (l’administration de stéroïdes exogènes ne permet pas d’induire
la nidation).
L’implantation différée remplit deux fonctions: adaptation chronobiologique qui
permet la mise bas au cours des saisons où la nourriture est abondante. Chez la rate
et la souris, la lactation peut retarder l’impantation. Ainsi, la durée d’une gestation
initiée au cours de l’œstrus immédiatement post-partum peut être allongée de
16 jours. Ce phénomène d’implantation différée permet un rendement reproductif
maximal chez les espèces qui ont une durée de vie courte.
4. Réaction déciduale
Chez les espèces dont le trophoblaste n’effracte pas l’épithélium utérin, le stroma de
l’endomètre ne subit guère de modifications nidatoires. Modérée chez la plupart des
carnivores, la réaction déciduale est surtout l’apanage des rongeurs, de certains
primates et de la femme.
Cytologiquement, la réaction déciduale consiste essentiellement en une
transformation de type épithélial des fibroblastes du stroma endométrial. En
raison de son existence temporaire, le tissu décidual est appelé la caduque ou
décidue. Chez les rongeurs, la réaction déciduale s’effectue en réponse à
l’accolement du blastocyste et prend l’ampleur d’une véritable organogenèse. Elle
implique non seulement la prolifération et la différenciation des fibroblastes, mais
ausi une atrophie des glandes, la néogenèse de fibres de soutien et d’un réseau de
sinusoïdes vasculaires et, enfin, la formation d’une chambre d’implantation. Ce
processus aboutit à la formation en chapelet, le long des cornes utérines, de
déciduomes nodulaires dont chacun correspond à un site d’implantation.
154
Dans un climat hormonal adéquat induit par l’administration de stéroïdes à l’animal
castré ou une pseudogestation, la formation de déciduomes peut être induite par des
stimuli utérins (grattage, stimulus électrique, injection de prostaglandines...) sans que
la présence de l’œuf soit nécessaire. Chez la rate, il a été montré que des
substances telles que les prostaglandines, l’histamine, les leucotriènes et le
facteur d’activation plaquettaire sont impliqués dans l’induction déciduale.
Les cellules déciduales humaines font leur apparition autour des artérioles spiralées
de l’endomètre, dès la fin du cycle menstruel normal. Chez la femme, la
décidualisation est placée exclusivement sous contrôle hormonal. Cette différence
avec les autres espèces chez lesquelles un stimulus utérin est requis explique
pourquoi seuls la femme et quelques primates subissent la menstruation. La
dégénérescence des cellules déciduales péri-artérielles, consécutive à la privation
hormonale de la fin de cycle non conceptuel, aboutit à l’érosion des vaisseaux
endométriaux. Chez les rongeurs, au contraire, la décidualisation n’est normalement
induite que par le blastocyste, en l’absence duquel seul l’épithélium dégénère, sans
que le stroma et les vaisseaux soient affectés.
Les cellules déciduales chargées de glycogène et de lipides constituent une réserve
nutritive pour l’œuf en développement. Chez les rongeurs, les déciduomes exercent,
par ailleurs une fonction lutéotrope.
Anomalies de l’implantation
Bien que l’utérus soit le site privilégié de l’implantation, il existe des cas
pathologiques où le blastocyste s’implante en-dehors du lit utérin, provoquant une
grossesse ectopique ou extra-utérine. Cette anomalie est surtout fréquente chez la
femme (1% des gestations) et rarissime chez les autres espèces. Dans la majorité
des cas de grossesses ectopiques, le blastocyste s’implante dans l’oviducte
(implantation tubaire). Les causes de cette pathologie de gestation sont encore mal
connues. Certains facteurs favorisent ce processus: anomalies structurales
congénitales ou acquises (infections, chirurgie) des voies génitales, l’âge et le
nombre de grossesses antérieures. La fréquence élevée de grossesses extrautérines chez la femme peut être liée aux propriétés particulièrement invasives du
trophoblaste, à une plus grande réceptivité de la muqueuse tubaire, comparée à
155
d’autres espèces et à l’absence de rôle de l’utérus dans la lutéolyse.
III. PHYSIOLOGIE PLACENTAIRE
Le placenta est un organe transitoire propre aux mammifères euthériens. C’est un
organe d’échanges entre la mère et le fœtus qui assurent la respiration et la nutrition
du fœtus, ainsi que sa protection contre les bactéries et les substances toxiques. Il
présente également une activité endocrine responsable en tout ou en partie de
l’équilibre hormonal de la gestation.
L’abondante production d’hormones stéroïdes et d’hormones protéiques est
largement utilisée pour le diagnostic et la surveillance biologique de la grossesse
chez la femme. Elle joue un rôle probable dans le maintien de la gestation et le
développement du fœtus.
Les différents types de placenta
On rencontre différents types de placenta classés d’après les altérations de
l’endomètre, leur morphologie ou leur structure.
•
Altérations de l’endomètre
- Placenta adécidué (ou indécidu) : Les interdigitations des villosités placentaires et
utérines sont peu profondes et se séparent facilement à la naissance sans entraîner
d'hémorragie ni de perte de tissu maternel. C'est le cas du placenta diffus de la truie
et de la jument ou du placenta cotylédonaire des ruminants.
- Placenta décidué (ou décidu) : Les interdigitations fœto-maternelles sont profondes
et ramifiées. Il y a hémorragie et perte de tissu maternel à la naissance. C'est le cas
du placenta zonaire des carnivores et discoïde des primates.
•
Variations morphologiques (figure 54)
L’embryon se couvre de villosités qui s’inséreront sans les cryptes maternelles et cet
engrènement présente non seulement l’avantage d’assurer la fixation mais aussi de
multiplier la surface d’échange entre l’endomètre et l’allantochorion. En fonction de la
répartition des villosités, on distingue :
- Le placenta diffus.
Les interdigitations ou villosités sont réparties sur toute la
surface du chorion (jument, truie) à l'exception de la région cervicale (col de l'utérus)
156
et des extrémités du sac chorial. Il s'agit donc plus exactement d'une placentation
diffuse incomplète.
- Le placenta cotylédonaire. Le chorion forme des villosités qui s'engrènent dans
celles des caroncules utérins. C'est uniquement au niveau de ces zones de contact,
les placentomes, que s'établissent les contacts fœto-maternels efficaces. Chaque
placentome est formé d'une partie fœtale, le cotylédon et d'une partie maternelle, le
caroncule (ruminants). Entre les placentomes, le chorion reste lisse.
- Le placenta zonaire.
Les villosités chorioniques forment une large ceinture
entourant le milieu du sac chorionique (carnivores). Les extrémités de ce sac restent
lisses et sans villosités.
- Le placenta discoïde ou bidiscoïde. Le placenta se présente sous la forme d'une
masse discoïde unique ou dédoublée (Femme, rongeurs, lapine)
Figure 54 : Les différents types de placenta (morphologie)
A : Placenta diffus
B : Placenta cotylédonnaire
C : Placenta zonaire
D : Placenta discoïde
•
Variations structurales
157
La structure intervenir le nombre de couches tissulaires qui séparent les circulations
sanguines maternelle et fœtale (figure 55).
fœtus
Vaisseau
sanguin
Conjonctif
Trophoblaste
Epithélium
Endomètre
Vaisseau
sanguin
mère
PLACENTA
épithélio-chorial
endothélio-chorial
hémo-chorial
Figure 55 : Les différents types de placenta (structure
- Placenta épithéliochorial. Aucune dégradation utérine n'a lieu durant l'implantation.
L'épithélium trophectodermique s'accole à l'endomètre. Il existe donc 6 couches
tissulaires
(endothélium
trophectodermique,
maternel).
vasculaire
endomètre,
fœtal,
mésenchyme
mésoderme
utérin,
fœtal,
endothélium
épithélium
vasculaire
Ce type de placenta s'observe chez la lapine, la truie, la jument et
certains ruminants (vache).
- Placenta syndesmochorial. Ce terme signifie que le mésenchyme maternel est en
contact avec le chorion. Il y a donc disparition de l'endomètre. En fait, l'endomètre
ne disparaît pas partout et ces espèces (brebis, chèvre) présentent un type de
placenta intermédiaire entre l'épithéliochorial et le syndesmochorial.
Le type
syndesmochorial est abandonné par plusieurs auteurs récents qui considèrent que le
placenta de tous les ruminants est de type épithéliochorial.
- Placenta endothéliochorial. L'endomètre et le mésenchyme utérin sont détruits.
L'endothélium vasculaire maternel est en contact avec le chorion. Il n'existe plus que
158
4 couches séparant les systèmes vasculaires fœtal et maternel (endothélium
vasculaire maternel, épithélium trophoblastique, mésoderme extraembryonnaire et
endothélium vasculaire fœtal).
Ce type de placentation est observé chez les
carnivores.
- Placenta hémochorial. Le chorion est très invasif. L'endomètre, le mésenchyme et,
par endroits,
l'endothélium
vasculaire maternels
sont
lysés.
L'épithélium
trophectodermique est en contact direct avec le sang maternel au niveau des lacs
sanguins. Une substance n'a plus que trois couches à traverser pour passer de la
circulation maternelle dans la circulation fœtale.
Ce type de placentation est
notamment observé chez les rongeurs et les primates.
Il n’y a jamais de mélange entre les sang maternel et fœtal.
Les échanges materno-fœtaux sont plus faciles dans le cas du placenta hémochorial
où les nutriments ont seulement 3 couches à traverser : épithélium, conjonctif et
endothélium fœtal que dans le cas du placenta épithéliochorial où ils en ont alors 6 :
épithélium, conjonctif et endothélium fœtal et épithélium, conjonctif et endothélium
maternel. En fonction du type de placenta, on peut distinguer à la parturition les
espèces adéciduées chez lesquelles la mise bas réalise une simple séparation des
tissus maternels et fœtaux sans évacuation de tissu utérin et sans perte de sang
importante. Chez les espèces déciduées, une partie de la muqueuse utérine est
expulsée en même temps que le placenta.
2- Fonctions d’échanges du placenta
•
Circulations maternelle et fœtale
Les échanges placentaires sont essentiels à la physiologie du fœtus. La surface
d’échange des villosités choriales est considérable : de l’ordre de 14 m² pour le
placenta humain à terme; elle est équivalente à la surface intestinale chez l’adulte.
La longueur du réseau capillaire des villosités choriales est évaluée à 50 km. Chez la
femme, le débit sanguin utérin est de 500-700 ml/min, dont environ 80 % est
destinée au placenta. Le sang artériel maternel arrive par les branches terminales
des artères spiralées utérines qui s’ouvrent dans la chambre intervilleuse. C’est au
niveau des villosités placentaires que le sang fœtal, contenu dans les capillaires
159
réalise son oxygénation et élimine le gaz carbonique. L’oxygène dissous dans le
sang maternel gagne directement le sang fœtal. Inversément le CO2 dont la pression
partielle est plus élevée dans le sang fœtal diffuse vers le sang maternel. Le sang
fœtal oxygéné parvient au fœtus et retourne au placenta par les artères ombilicales.
Les échanges placentaires se font suivant plusieurs mécanismes classiques:
- Par simple diffusion : les molécules passent d’une zone de concentration élevée à
une zone de basse concentration jusqu’à l’obtention d’un équilibre. C’est le cas des
gaz et de l’eau. L’iode traverse facilement la barrière placentaire et se fixe sur la
thyroïde dès la 12ème semaine de grossesse chez la femme.
- Par transport actif à travers les membranes cellulaires, ce qui nécessite un apport
d’énergie (pompe Na-K, pompe Ca). Ce mode de transport est couplé à l’hydrolyse
de l’ATP.
- Par diffusion facilitée : Ce processus est lié au flux d’un ion, ainsi le glucose et
l’ion Na se liant à une protéine spécifique de transport pénètrent ensemble.
- Par endocytose : Des macromolécules sont captées par les microvillosités
cellulaires. Les substances absorbées subissent en général une dégradation
enzymatique dont les produits sont ensuite réutilisés par le placenta et le fœtus.
- Par fuite cellulaire : c’est le cas des hématies fœtales. Chez l’homme, on peut les
retrouver dans le sang maternel comme si par endroits les circulations maternelle et
fœtales étaient directement en communication.
•
Le placenta est un filtre sélectif
Les protéines maternelles ne traversent pas le placenta, à l’exception des
immunoglobulines G chez les espèces à placentation hémochoriale ou endothéliochoriale. Le fœtus synthétise ses propres protéines à partir des acides aminés
maternels.
Le glucose est la principale source d’énergie du fœtus. Dans l’espèce humaine, le
fœtus capte 60 % du glucose dans la circulation maternelle. Les lipides ne
traversent pas le placenta humain qui dégrade les triglycérides et les phospholipides
maternels et synthétise de nouvelles molécules de lipides utilisées par le fœtus. Les
vitamines sont transferrées au fœtus. Les hormones polypeptidiques (TSH, ACTH,
160
GH, insuline, glucagon) ne traversent pas le placenta, à l’opposé des hormones
stéroïdes, de la thyroxine et de l’adrénaline dont les poids moléculaires sont
relativement faibles.
Certains produits toxiques traversent facilement la barrière placentaire (alcool,
plomb, phosphore, mercure), de même certaines drogues (opiacés), ou de nombreux
médicaments (barbituriques, tétracyclines, steptomycine, kanamycine, diurétiques,
antibiotiques oraux, antithyroïdiens...). Certaines de ces substances sont nettement
tératogènes (LSD, amphétamines, lithium, diethylstilbœstrol, thalidomide).
La perméabilité placentaire aux substances organiques dépend en grande partie de
leur poids moléculaire; celles dont le poids moléculaire est inférieur à 600 traversent
le placenta; celles dont le poids moléculaire est supérieur à 1000 ne le traversent
pas. Les éléments radio-actifs artificiels se comportent exactement comme leurs
formes stables.
Le placenta s’oppose en principe au passage des germes figurés dans le sens
mère-fœtus; mais on sait que certains germes pathogènes (bactéries, protozoaires)
peuvent contaminer le fœtus: syphilis, toxoplasmose, paludisme. Les virus
franchissent aisément la barrière placentaire et sont susceptibles de provoquer des
désordres embryonnaires ou fœtaux très graves (rubéole, herpès, hépatite, sida). La
syphilis ne rend pas stérile mais elle compromet gravement la santé fœtale. La
syphilis néonatale existe toujours en France malgré la prévention systématique par
dépistage sérologique au cours du premier trimestre de grossesse. L’hépatite retentit
sur le fœtus dans 2 circonstances différentes : si la mère a une hépatite virale
clinique pendant la grossesse, la virémie et l’altération éventuelles des fonctions
hépatiques de la mère peuvent entraîner la mort in utéro, des troubles de la
coagulation chez le fœtus avec hémorragie méningée, accouchement prématuré. Si
la mère est porteuse saine du virus, la virémie n’entraîne une pathologie qu’après la
naissance. Seule, la primo-infection herpétique dans sa manifestation sévère
s’accompagne d’une virémie susceptible d’entraîner une attiente fœtale avant la
naissance. Si elle survient au cours du premier trimestre de la grossesse elle
entraîne souvent un avortement. Le rétrovirus responsable du sida (Syndrome
d’ImmunoDéficience Acquise ou AIDS en anglais) est actuellement désigné sous le
nom de virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ; la seule voie de contamination
de l’enfant d’une mère séro-positive dont on est sûr est la voie transplacentaire entre
161
15 et 28 semaines d’aménorrhée.
Enfin, les sulfamides administrés à la mère traversent le placenta, ce qui peut
permettre une thérapie du fœtus par voie maternelle.
3- Fonction endocrine du placenta
Le placenta des Mammifères peut être considéré comme une volumineuse glande
endocrine produisant des hormones stéroïdes et des hormones protéiques.
•
Les hormones stéroïdes placentaires
La progestérone joue un rôle essentiel dans l’établissement de la gestation. Elle est
nécessaire au cours de la grossesse au maintien d’un état quiescent du myomètre.
Au début de la gestation, la progestérone est sécrétée par le corps jaune jaune qui
chez certaines espèces est indispensable pendant toute la durée de la gestation
comme la truie, la chienne et la rate. Chez d’autres espèces, le placenta prend le
relais du corps jaune pour la sécrétion de progestérone à partir d’un stade variable
en fonction des espèces et qui correspond au stade à partir duquel l’ovariectomie
n’entraîne plus un avortement. Ce relais peut être assuré précocement (macaque :
21ème jour) ou tout à fait à la fin de la gestation (vache).
Le taux de progestérone sécrétée par le placenta varie largement selon les
espèces (figure 56)
162
200
FEMME
100
50
4
12
20
36
42
Semaines
140
160
jours
28
Brebis
10
6
2
OV
20
60
100
Figure 56 : Variation des concentrations plasmatiques en progestérone au cours de
la gestation chez la femme et la brebis
Chez la femme, la progestéronémie est élevée (50-200 ng/mL) alors qu’elle est
beaucoup plus faible chez la brebis (5-10 ng/mL). Chez cette espèce, l’importance du
placenta est reflétée par l’augmentation des taux plasmatiques de progestérone à
partir du 50ème jour de gestation. Chez les carnivores, le placenta ne sécrète pas de
progestérone, excepté celui de la chatte en fin de gestation.
Chez la femme, jusqu’à la 8-10ème semaine à partir des dernières règles, la
progestérone sérique provient essentiellement du corps jaune gravidique. La
normalité de la sécrétion de progestérone peut être estimée par dosage de la
progestérone dans le sang ou dans l’urine ou par dosage de son principal métabolite,
le pregnandiol. Le taux de progestérone d’environ 10 ng/mL en phase lutéale , croît
lentement en début de grossesse. Entre la 8ème et la 12ème semaine, la valeur
moyenne est d’environ 25 ng/mL. Des taux anormalement faibles (2-8 ng/mL)
correspondent le plus souvent à des avortements imminents. Au cours des 2 et 3ème
trimestres de grossesse, le taux de progestérone plasmatique n’est plus un bon
critère de fonctionnement placentaire (grande variabilité intra et interindividuelle).
Les
œstrogènes
sont
une
composante
déterminante
dans
la
régulation
endocrinienne de l’implantation, du développement de la glande mammaire, ainsi
que dans la décharge de prolactine au moment de la parturition et de la montée
163
laiteuse.
Le placenta humain est un organe stéroïdogène incomplet, d’où le concept d’unité
fœto-placentaire. La contribution du fœtus a d’abord été suggérée par la constatation
d’une faible sécrétion d’œstrogènes dans les cas de grossesses à fœtus
anencéphale; en effet dans ce cas, le cortex surrénalien est atrophique alors que le
placenta est normal. Le placenta est tributaire des surrénales de la mère et du fœtus
pour la fourniture des androgènes (sulfate de déhydroépiandrostérone).
Durant le premier trimestre de grossesse, les œstrogènes plasmatiques sont de peu
d’utilité pour apprécier la gravité d’une menace de fausse couche en raison de la
dispersion des valeurs normales. En revanche, durant, les 2 et 3ème trimestres de
grossesse, l’œstriol qui provient à 90% de la collaboration entre la fœtus et le
trophoblaste est un bon témoin de la vitalité du placenta et du développement fœtal.
L’œstradiol
et
l’œstrone
déhydroépiandrostérone
dont
(DHA),
la
synthèse
d’origine
provient
maternelle
et
à
égalité
fœtale
de
la
caractérisent
essentiellement la fonction placentaire. On remarque une fréquence particulièrement
élevée (7%) de malformations congénitales lorsque la production d’œstriol est
anormalement basse pendant la grossesse. Certaines thérapeutiques peuvent
diminuer l’activité sulfasique placentaire et diminuer les taux d’œstrogènes.
•
Les hormones peptidiques placentaires
Le placenta humain en particulier, sécrète des homologues de la plupart des
hormones hypophysaires. Les hormones lactogènes placentaires présentent une
activité de type prolactine et, souvent, en fonction des espèces, une activité de type
hormone de croissance. Le placenta humain sécrète également une TSH, une βMSH, une ACTH, une hormone β lipotropique et des endorphines. Il a également été
caractérisé dans le placenta, des peptides analogues aux « releasing » hormones
hypothalamiques: les GnRH, TRH, GH-RH et de la somatostatine.
Chez la femme, la gonadotropine chorionique (hCG) est détectée dans le sang
périphérique dès les 8-10 premiers jours de grossesse (implantation 6-7 jours). Elle
est synthétisée par le syncytiotrophoblaste. D’activité proche de LH, hCG est
responsable du maintien du corps jaune et de sa transformation en corps jaune
gravidique.
164
Au cours du cycle, la régression du corps jaune s’accompagne d’une chute des taux
plasmatiques de progestérone. Pendant la grossesse, le corps jaune est maintenu et
transformé en corps jaune gestatif, ce qui se traduit par l’augmentation des taux
plasmatiques de progestérone stimuléé par hCG. L’hCG serait éaglement
responsable de la sécrétion précoce de testostérone par le testicule embryonnaire et
de la stimulation de la cortico-surrénale fœtale. Elle stimule également la production
d’œstrogènes placentaires.
L’intérêt clinique principal de l’hCG tient au diagnostic précoce de grossesse,
à sa valeur pronostique d’avortement ou d’implantation ectopique et à la détection de
tumeurs trophoblastiques. On observe une plus grande fréquence de mongolisme
chez les femmes présentant des taux élevés de hCG entre la 15ème et la 18ème
semaine d’aménorrhée.
La présence de gonadotropines placentaires a été démontré chez d’autres
espèces Mammifères: chez les grands singes (gorille, chimpanzé, orang-outang), la
sécrétion de CG est 10 fois plus faible que dans l’espèce humaine et elle est 100 à
1000 fois plus faible chez les macaques, les babouins et les ouistitis. Chez la jument,
la gonadotropine chorionique équine eCG ou PMSG (Pregnant Mare Serum
Gonadotropin) est sécrétée à partir du 35ème jour de gestation par le trophoblaste. A
la différence des primates, l’eCG n’est pas le facteur de sauvegarde du corps jaune
cyclique en début de gestation puisqu’elle est sécrétée bien après la fin du corps
jaune cyclique. L’eCG est impliquée dans les mécanismes immunitaires de
l’implantation. Enfin, une gonadotropine chorionique a été détectée chez les
ruminants (vache, brebis), chez la rate, la souris et la lapine.
•
Les
hormones
lactogènes
ou
hormones
chorioniques
somatomammotropines
L’hormone lactogène placentaire humaine (hPL) est synthétisée dans le
syncytiotrophoblaste et elle est sécrétée dès la 5ème semaine dans la circulation
maternelle (20 ng/mL) où sa concentration s’élève progessivement jusqu’à 516 µg/mL au moment du part (figure 57). Cette augmentation est parallèle à celle de
la masse du placenta. Des faibles taux sériques de hPL peuvent traduire une
menace imminente d’avortement.
165
700
ovulation
7
6
500
5
4
300
hPL (µg/ml)
Poids du placenta (g)
8
3
2
100
1
4
12
20
28
36
Semaines de grossesse
Figure 57 : relation entre les concentrations sériques d’hormone lactogène placentaire humaine (hPL)
et le poids du placenta humain
Ces hormones existent chez d’autres primates (macaque, rhésus, babouin), chez les
ruminants (brebis, chèvre, vache) et chez les rongeurs (rate, souris, hamster,
cobaye) mais elles ne sont pas produites par les placentas de jument, de truie, de
carnivores (chienne, chatte), de lapine. Les hormones lactogènes placentaires de
ruminants et de cobaye ont à la fois de fortes activités lactogène et somatotrope,
d’où le nom de somatomammotropines chorioniques.
La rate et la souris sécrètent 2 hormones lactogènes placentaires PLI et PLII.
Elles sont produites par les cellules géantes de placenta. PLI est sécrétée
essentiellement pendant la première moitié de la gestation. Elle présente à la fois
une activité lactogène et une activité lutéotrophique, de type prolactine. PLII ne
présente qu’une activité lactogène.
Les hormones lactogènes placentaires sont capables de se lier à la fois aux
récepteurs de la prolactine et à ceux des hormones de croissance sauf celles de
souris et de rate qui ne se lient pratiquement pas aux récepteurs de l’hormone de
croissance. Les hormones lactogènes placentaires sont surtout impliquées dans la
croissance de la glande mammaire et celle du fœtus et dans la régulation du
métabolisme intermédiaire maternel. Dans l’espèce humaine, les taux d’hPL sont
particulièrement faibles chez la fœtus et il semble que le rôle de hPL dans la
166
croissance fœtale soit essentiellement indirect, en favorisant les adaptations du
métabolisme maternel à la nutrition du fœtus. Ainsi, l’augmentation de la lipolyse
sous l’action de l’hPL lors de jeûne fournit davantage d’acides gras libres comme
source d’énergie à la mère, d’où une économie de glucose pour le métabolisme
fœtal. L’hormone placentaire de croissance, hpGH complèterait l’action de l’hPL
sur le développement fœtal.
167
CHAPITRE VIII. LE DECLENCHEMENT DE LA PARTURITION
La parturition est définie comme l’expulsion hors des voies génitales maternelles du
fœtus et de ses annexes. La naissance ou mise-bas est une période critique pour le
fœtus qui passe de la vie intra-utérine à la vie extra-utérine ainsi que pour la mère
qui passe de l’état de gestation à l’état de lactation.
La perte du placenta à la naissance prive le fœtus d’une source d’oxygène, de
glucose et de chaleur. Sa survie va donc dépendre de la maturité des organes
fœtaux qui vont devoir assurer ces fonctions. Il est donc important que la naissance
survienne à un terme approprié.
I. THEORIE DU BLOCAGE PROGESTERONIQUE
1. Bases physiologiques
Cette théorie repose sur trois faits principaux:
(1) La parturition est précédée d’une chute des concentrations plasmatiques de
progestérone.
Chez la plupart des espèces, les concentrations plasmatiques en progestérone sont
élevées pendant toute la durée de la gestation. La parturition est précédée d’une
chute de ces concentrations.
Chez la brebis et la femme, les concentrations plasmatiques en progestérone sont
élevées pendant toute la durée de la gestation, la parturition est précédée d’une
chute
de
ces
concentrations
(figure 58).
Une
brusque
augmentation
des
concentrations plasmatiques en œstradiol 17-β (origine placentaire ou ovarienne) est
également observée. Il en résulte une diminution du rapport des concentrations de
progestérone à celles d’œstradiol.
168
1600
brebis
30
1200
20
800
10
400
70
160
50
30
10
0
16
femme
120
12
80
8
40
4
10
20
E2 (pg/mL)
P (ng/mL)
40
30
40
Semaines de grossesse
Figure 58 : Evolution entre les concentrations plasmatiques de progestérone et d’œstradiol en fin de
gestation chez la brebis et la femme
(2) La progestérone est indispensable au maintien de la gestation
Pendant toute ou une partie de la gestation, la sécrétion de progestérone est
assurée par le corps jaune gestatif : l’ovariectomie induit un avortement si elle est
pratiquée pendant cette période. Cette observation est illustrée chez la brebis de la
façon suivante (figure 59):
Chez la brebis, l’ovariectomie induit une chute des concentrations plasmatiques en
progestérone et un avortement lorsqu’elle est pratiquée avant le 50ème jour de
gestation. Le maintien de la gestation nécessite donc la présence d’ovaires
fonctionnels pendant cette période. Chez tous les mammifères domestiques sauf la
jument, le corps jaune persiste pendant la gestation. La persistance du corps jaune
après la fécondation est responsable du maintien de la production de progestérone.
Chez la brebis, l’ovariectomie lorsqu’elle est pratiquée après le 50ème jour de
gestation ne modifie pas significativement les concentrations plasmatiques en
progestérone et ne provoque pas un avortement. Chez cette espèce, le placenta a
pris le relais du corps jaune pour la sécrétion de progestérone à partir du 50ème jour
de gestation. La gestation peut être maintenue chez les animaux ovariectomisés par
169
l’administration de progestérone.
PRG
ng/mL8
Maintien gestation (2)
Ovariectomie (2)
?
Ovariectomie (1)
4
Maintien gestation (1)
P
1
Avortement (1)
150
50
100
GESTATION
Ovulation
j
Figure 59 : Effet de l’ovariectomie sur les concentrations plasmatiques en progestérone et le maintien
de la gestation de la brebis. L’ovariectomie induit une chute des concentrations plasmatiques en
ème
progestérone et un avortement lorsqu’elle est pratiquée avant le 50
jour de gestation.
ème
L’ovariectomie lorsqu’elle est pratiquée après le 50
jour de gestation ne modifie pas
significativement les concentrations plasmatiques en progestérone et ne provoque pas un avortement
(3) L’administration de progestérone retarde la parturition
Une parturition induite pharmacologiquement comme une parturition spontanée est
précédée d’une chute des taux plasmatiques en progestérone pendant les 3 jours qui
précèdent la parturition. L’administration de progestérone aux doses de 50, 75 mg
par 24h n’est pas suffisante pour maintenir les concentrations plasmatiques en
progestérone
au
niveau
de
celles
observées
pendant
la
gestation.
Ces
administrations de progestérone ne bloquent pas la parturition. Seule l’administration
de progestérone à la dose de 200 mg/24 heures permet le maintien des
concentrations plasmatiques en progestérone au niveau de celles de la gestation et
bloque la parturition (figure 60).
170
Pogestérone (ng/mL)
Pas de
Progestérone Progestérone Progestérone
progestérone 50 mg/24 hr 75 mg/24 hr
200 mg/24 hr
32
24
16
8
3
2 1
0
3
2 1
0
3 2 1 0
3 2 1 0
Nombre de jours avant parturition
Figure 60 : Effet de l’administration de progestérone aux doses de 50, 75 et 200 mg/24 h sur les
concentrations plasmatiques en progestérone et la survenue de la parturition induite
pharmacologiquement. L’administration de progestérone aux doses de 50, 75 mg par 24h n’est pas
suffisante pour maintenir les concentrations plasmatiques en progestérone au niveau de celles
observées pendant la gestation. Ces administrations de progestérone ne bloquent pas la parturition.
Seule l’administration de progestérone à la dose de 200 mg/24 heures permet le maintien des
concentrations plasmatiques en progestérone au niveau de celles de la gestation et bloque la
parturition
Ces observations expérimentales ont conduit les premiers auteurs à postuler que la
chute des concentrations plasmatiques en progestérone est le mécanisme
responsable du déclenchement de la parturition. La progestérone a une double
origine ovarienne et/ou placentaire. la théorie du blocage progestéronique implique
donc un contrôle maternel de la durée de la gestation. Selon cette théorie, la mère
détermine le moment de la parturition.
Cette théorie a cependant des limites:
2. Limites de la théorie
(1) L’administration de progestérone, si elle permet de retarder la parturition, ne peut
pas maintenir indéfiniment une gestation.
(2) Les observations expérimentales précédentes montrent qu’il existe une relation
171
temporelle entre l’évolution des concentrations plasmatiques en progestérone et le
moment de la parturition mais elles ne démontrent pas que la progestérone est
l’hormone clé du déclenchement de la parturition.
(3) De plus, chez la femme comme chez tous les primates, les concentrations
plasmatiques en progestérone augmentent tout au long de la gestation, la parturition
a lieu au moment où les concentrations plasmatiques en progestérone sont les plus
élevées (figure 58).
La théorie du blocage progestéronique n’est pas suffisante pour expliquer le
déclenchement de la parturition.
II. MISE EN EVIDENCE DU ROLE DU FŒTUS
1. Observations épidémiologiques
Les observations épidémiologiques ont suggéré que d’autres facteurs pouvaient
influencer le déclenchement de la parturition. C’est en 1933 qu’est né ainsi le
concept de la participation du fœtus au contrôle physiologique de la
parturition. Ainsi, Malpas, un obstétricien anglais (1933) a observé chez la femme
une association entre une durée prolongée de gestation et une anencéphalie fœtale.
Il en a conclu qu’un fœtus anormal ne pouvait contribuer aux mécanismes de la
parturition.
Cette théorie a bénéficié par la suite des arguments épidémiologiques. Ainsi, 2 types
de syndrome ont été décrits en médecine vétérinaire:
- Un syndrome de gestation prolongée : chez les vaches jerseyaises, ce syndrome
a été mis en relation avec des anomalies de l’hypophyse fœtale. La gestation
prolongée a une durée de 13 mois. De même, chez les vaches de race Holstein, un
syndrome de gestation prolongée a été associé à des anomalies cytologiques de
l’hypophyse. La seule anomalie fœtale mise en évience est l’absence de cellules
corticotropes (cellules à ACTH). Dans le cas de gestations gémellaires, une gestation
prolongée est observée seulement en l’absence d’un fœtus normal i.e., lorsque les
deux fœtus sont affectés.
Dans les années 60, une prolongation de la gestation a été observée dans les cas
172
d’ingestion de plantes tératogènes comme Veratrum Californicum (ellebore, f.
liliacées) qui détruit l’hypophyse du fœtus. La molécule impliquée est un alcaloïde,
cyclopamide.
De façon générale, une gestation prolongée est observée en présence d’une
déficience de la fonction hypophysaire conduisant à une hypoplasie des
surrénales fœtales.
- A l’opposé, un syndrome de mise bas prématurée chez la chèvre a été mis en
relation avec une hyperplasie des surrénales. De façon générale, dans tous les cas
d’avortement, une hyperplasie des surrénales a été mise en évidence.
Toutes ces observations épidémiologiques ont conduit à postuler que c’est le fœtus
et non la mère qui détermine le moment de la naissance. Le déclenchement de la
parturition dépendrait de l’intégrité de l’hypophyse fœtale, en particulier de l’activité
sécrétoire des cellules corticotropes qui contrôlent le fonctionnement des surrénales.
Ces hypothèses nécessitaient une confirmation expérimentale qui a été apporté par
les travaux pionniers de Liggins dans les années 70 réalisés sur le modèle
expérimental ovin.
2. Preuves expérimentales
Liggins a reproduit expérimentalement le syndrome de gestation prolongée en
pratiquant une hypophysectomie (destruction de l’hypophyse) du fœtus de brebis par
électrocoagulation. Ce syndrome a été également observé après la section de la tige
hypophysaire du fœtus qui supprime la connexion vasculaire entre l’hypothalamus et
l’hypophyse. Ces résultats montrent que l’hypothalamus et l’hypophyse fœtales sont
impliqués dans les mécanismes responsables du déclenchement de la parturition.
Les observations épidémiologiques précédentes suggérent que l’action de
l’hypothalamus et de l’hypophyse fœtales s’exerce via le contrôle de l’activité des
surrénales fœtales. Cette hypothèse a été confirmé par les observations
expérimentales suivantes (figure 61):
(1) L’ablation des surrénales fœtales prolonge la durée de gestation.
(2) Les surrénales sont divisées en 2 zones anatomiquement distinctes: la
173
médullosurrénale et la corticosurrénale. Après une destruction sélective des
médullosurrénales fœtales, la parturition a lieu spontanément au moment du terme.
Cette expérience a permis de dissocier les rôles respectif de ces 2 tissus dans le
déclenchement de la parturition. La médullosurrénale fœtale n’interviendrait donc pas
dans le contrôle de la parturition.
L’étape suivante était la reproduction expérimentale du syndrome de mise-bas
prématurée.
(1) La stimulation des corticosurrénales fœtales par l’administration d’ACTH au stade
J88 de gestation induit une mise bas prématurée (4 ou 7 jours post-administration). A
la naissance, le poids des surrénales des agneaux nés prématurément a été
identique à celui des agneaux délivrés à terme. Par conséquent, l’initiation de la
parturition dépend de l’activité de l’axe hypothalamus-hypophyse-corticosurrénales
du fœtus.
(2) L’administration au fœtus de dexaméthasone, un glucocorticoïde de synthèse qui
n’a pas d’effet type minéralocorticoïde est très efficace pour induire la parturition.
L’
effet des corticosurrénales sur les mécanismes de la parturition est donc médié par
un glucocorticoïde.
(3) Le principal glucocorticoïde est le cortisol. L’administration de cortisol au fœtus
ovin induit une mise-bas prématurée après 48-72h alors que l’administration de
corticostérone ou de deoxycorticostérone n’interrompt pas la gestation.
174
Mise-bas
prématurée
ACTH
Gestation
prolongée
+
Glucocorticoïdes Cortisol
Minéralocorticoïdes
Figure 61 : Liggins a reproduit expérimentalement le syndrome de gestation prolongée en pratiquant
une hypophysectomie (destruction de l’hypophyse) du fœtus de brebis par électrocoagulation.
L’ablation des surrénales fœtales prolonge la durée de gestation.
Après une destruction sélective des médullosurrénales fœtales, la parturition a lieu spontanément au
moment du terme. La stimulation des corticosurrénales fœtales par l’administration d’ACTH au stade
J88 de gestation induit une mise bas prématurée (4 ou 7 jours post-administration). A la naissance, le
poids des surrénales des agneaux nés prématurément a été identique à celui des agneaux délivrés à
terme. Par conséquent, l’initiation de la parturition dépend de l’activité de l’axe hypothalamushypophyse-corticosurrénales du fœtus. L’administration au fœtus de dexaméthasone, un
glucocorticoïde de synthèse qui n’a pas d’effet type minéralocorticoïde est très efficace pour induire la
parturition. Le principal glucocorticoïde est le cortisol. L’administration de cortisol au fœtus ovin induit
une mise-bas prématurée après 48-72h alors que l’administration de corticostérone ou de
deoxycorticostérone n’interrompt pas la gestation.
Le cortisol est donc capable de déclencher la parturition.
Ce résultat a eu des applications thérapeutiques, les corticoïdes peuvent être utilisés
pour induire la parturition chez la brebis et la vache (les corticoïdes fluorés sont
particulièrement efficaces). Ils ont cependant pour effets secondaires des rétentions
placentaires (temps de rétention supérieur à 12 h, placentomes immatures). Ces
rétentions placentaires constituent une limite à l’utilisation des corticoïdes dans les
traitements d’induction de la parturition pour 2 raisons:
(1) Tant que le placenta n’est pas expulsé, la sécrétion de progestérone placentaire
bloque la lactation et le retour à l’activité cyclique ovarienne.
(2) Les rétentions placentaires expliquent 1-4% du taux de mortalité et peuvent
induire des problèmes de fertilité post partum.
175
L’ensemble des observations épidémiologiques et expérimentales suggèrent que le
cortisol fœtal est l’hormone clé du déclenchement de la parturition. Il restait à
démontrer que le cortisol est produit par le fœtus pendant la période qui précède une
parturition spontanée.
3. Sécrétion de cortisol par le fœtus
Une augmentation lente de la cortisolémie fœtale est observée pendant les 7 jours
qui précèdent la parturition. Elle est suivie d’une augmentation rapide pendant les
48 h précédant la mise bas et atteint 70 ng/mL (figure 62). Pendant cette période, les
concentrations plasmatiques maternelles en cortisol restent comprises entre 5 et
15 ng/mL comme pendant toute la durée de la gestation.
80
CORTISOL (ng/mL)
70
60
50
40
30
20
10
-21
-17
-13
-9
-5
-1 0
Figure 62 : Evolution de la cortisolémie du fœtus ovin pendant la période qui précède la parturition
L’augmentation des cortisolémies avant la parturition résulte d’une augmentation de
la production du corticoïde par le fœtus. Au cours de la maturation des surrénales
fœtales, il y a acquisition de l’activité enzymatique de la 11-β-hydroxylase et donc
synthèse de cortisol. Elle est précédée par une augmentation des concentrations
plasmatiques en ACTH du fœtus.
176
Une parturition spontanée est précédée d’une augmentation de la production de
cortisol et l’administration de cortisol au fœtus est capable d’induire la parturition. Par
conséquent,
l’augmentation
de
l’activité
de
l’axe
hypothalamus-hypophyse-
corticosurrénales du fœtus est le signal du déclenchement de la parturition.
L’activation de
l’axe
hypothalamus-hypophyse-corticosurrénales
pourrait
résulter de la maturation des thermorécepteurs hypothalamiques. A ce moment,
la perception par le fœtus du stress de chaleur de son environnement stimule la
libération de corticolibérine.
Lors d’une parturition provoquée par l’administration de glucocorticoïdes au stade
120 jours de gestation, l’agneau survit alors qu’il n’est normalement viable qu’à partir
du stade 130 jours. Cette observation a conduit à la mise en évidence du rôle plus
général de la fonction cortico-surrénalienne dans le développement normal du fœtus
(croissance et différenciation des organes) et du nouveau-né (synthèse du surfactant
pulmonaire).
Le cortisol a une fonction générale d’induire la maturation du fœtus, de
l’adapter à la vie extra-utérine en mettant en route des fonctions vitales qui
étaient assurées par l’organisme maternel pendant la gestation.
Les travaux de Liggins ont eu des retombées considérables car à la suite de ces
travaux, des administrations de cortisol pratiquées dans des cas de menace
d’accouchement prématuré ont sauvé des nouveaux nés de détresse respiratoire.
La parturition a lieu lorsque le fœtus a atteint un stade de maturité suffisant pour
survivre dans les conditions extra-utérines. Au cours du développement du fœtus,
l’augmentation de l’activité du système neurœndocrinien hypothalamo-hypophysocorticosurrénalien se traduit par une augmentation de la production de cortisol qui
joue un rôle pivot dans la maturation du fœtus et l’initiation de la parturition. Par
conséquent, le cortisol est l’hormone clé du déclenchement de la parturition. Le
cortisol agit par l’intermédiaire de relais endocriniens que nous allons examiner.
177
III. MODE D’ACTION DU CORTISOL FŒTAL
1. Contrôle de la stéroïdogenèse placentaire
Une parturition induite par l’administration de ACTH est précédée d’une chute des
concentrations plasmatiques maternelles en progestérone, d’une augmentation des
concentrations d’œstradiol 17β sous la forme non conjuguée et de PGF2α dans la
veine utérine (figure 63). L’administration de ACTH au fœtus ovin induit des
changements endocriniens identiques à ceux qui précèdent une mise bas
spontanée. Ce résultat suggère que dans les conditions physiologiques, le cortisol
fœtal est responsable de la chute des taux plasmatiques de progestérone et de
l’augmentation des taux d’œstradiol observés pendant la période qui précède la
parturition.
PGF2α
α (veine utérine, ng/mL)
PRG (plasma maternel, ng/mL)
Oestradiol-17α
α (pg/mL)
14
250
12
200
10
8
150
6
100
4
50
2
3
2
1
0
Nombre de jours avant parturition
Figure 63 : Evolution des concentrations plasmatiques maternelles en progestérone et en œstradiol
17β et des concentrations en prostaglandines F2α dans la veine utérine pendant la période qui
précède la parturition
Chez la brebis, le cortisol fœtal stimule la biosynthèse des androgènes en
induisant l’activité 17α hydroxylase (conversion de la prégnenolone et de la
progestérone placentaires en leurs dérivés 17α-hydroxylés. Le cortisol stimule
également l’activité aromatase (aromatisation des androgènes en œstrogènes).
L’augmentation de ces activités enzymatiques induit une chute de la production de
178
progestérone et une augmentation de la synthèse d’œstrogènes. Il en résulte une
diminution du rapport des concentrations plasmatiques de progestérone à celles
d’œstradiol (figure 64).
Mère
Placenta
Foetus
Surrénales
Cholestérol
PRG
3β-HD
Pregnenolone
DHA-S
3β-HD
Cort
Pregnenolone-S
+
17α hydroxylase
17α-hydroxypregnenolone
C17,20 Lyase
DHA-S
Androstenedione
Aromatase
E2
E3
DHA-S
16α-hydroxylase
16α-OH DHA-S
Foie
Figure 64 : Influence du cortisol sur la stéroïdogenèse placentaire
Le cortisol modifie l’activité des enzymes stéroïdogènes placentaires : il en
résulte une chute de la production de progestérone et une augmentation de la
synthèse d’œstrogènes. Par conséquent, l’augmentation de la production de
cortisol par le fœtus est responsable de la diminution du rapport des concentrations
plasmatiques de progestérone à celles d’œstradiol observée avant la parturition.
2. Influence des stéroïdes sexuels sur l’activité contractile du myomètre
De façon générale, l’œstradiol stimule l’activité contractile du myomètre tandis que la
progestérone inhibe l’activité contractile du myomètre.
Les hormones stéroïdiennes ont des effets directs et indirects sur la motricité de
l’utérus et du cervix.
Effets directs :
179
L’œstradiol augmente la contractilité du myomètre à travers différents mécanismes
d’action : augmentation de la synthèse de protéines contractiles (actine, myosine), de
la densité des canaux calciques permettant une entrée massive de calcium.
L’œstradiol stimule également la synthèse des « gap junctions » (jonctions
communicantes ») qui assurent le couplage électrique des cellules du myomètre.
Ces jonctions permettent la propagation des contractions dans toutes les régions de
l’utérus.
Les effets de la progestérone antagonisent ceux de l’œstradiol. Ainsi, la
progestérone inhibe la synthèse des jonctions communicantes et induit une
séquestration des ions Ca dans les citernes du reticulum sarcoplasmique.
Effets indirects :
Les effets indirects des hormones stéroïdiennes s’exercent via l’action de
substances qualifiées d’ocytociques, c’est à dire capables de stimuler les
contractions utérines comme l’ocytocine, les prostaglandines F2α. Ainsi, l’œstradiol
stimule la synthèse de PGF2α, d’ocytocine, des récepteurs aux PGF2α et à
l’ocytocine. La progestérone inhibe la synthèse des prostaglandines F2α.
Par conséquent, la nature de l’imprégnation hormonale du myomètre (œstrogénique
ou progestéronique) détermine son état contractile. Ainsi, pendant la gestation, la
progestérone inhibe les contractions utérines. Cette inhibition n’est cependant pas
totale. Par contre, la chute des taux plasmatiques en progestérone et l’augmentation
des taux d’œstradiol permet la reprise de l’activité contractile du myomètre, et
l’augmentation des sécrétions de prostaglandines F2α.
Les prostaglandines F2α participent aux mécanismes physiologiques de la
parturition à travers différents effets:
- Effet lutéolytique : Régression du corps jaune responsable de la chute des
concentrations en progestérone chez certaines espèces (« corps jaune dépendant »)
- Effet ocytocique: Les PGF2α augmentent le tonus et la fréquence des contractions
utérines
180
-
Maturation du col utérin: Le rôle majeur du col de l’utérus pendant la gestation
est de retenir le fœtus, il est alors ferme et rigide. La tunique externe du col
renferme des fibres musculaires lisses dont les faisceaux sont emballés dans du
collagène. La maturation du col résulte de modifications structurales et
biochimiques du col : dispersion du collagène par des enzymes collagénolytiques
(collagénase, activateur du plasminogène). Il en résulte un effacement du col
utérin qui se dilate et devient mou. Cette phase dure plusieurs heures. In vitro,
une réduction de la consistance du tissu cervical a été observée après incubation
avec la PGF2α. La relaxine, hormone polypeptidique synthétisée pendant la
gestation par le corps jaune (ruminants, truie, femme, rate), par l’endomètre
(lapine, jument), et le placenta (cobaye, femme) possède la particularité de
relâcher la trame collagénique du myomètre cervical en stimulant la sécrétion des
enzymes collagénolytiques Il n’ y a pas de preuve convaincante de son rôle dans
la maturation du cervix chez la femme.
La cascade d’événements endocrininens déclenchée par l’action du cortisol fœtal
aboutit à l’augmentation de la fréquence et de l’amplitude des contractions utérines
qui va permettre l’expulsion du fœtus. Lorsque la maturation du col est complète, le
fœtus entre dans le canal pelvien, la dilatation du vagin va donner naissance à un
réflexe neurœndocrinien « le réflexe de Ferguson » qui entraîne une décharge
d’ocytocine par la post-hypophyse. L’ocytocine augmente la force et la fréquence
des contractions utérines. L’augmentation de l’intensité et de la fréquence des
contractions utérines permet une expulsion rapide du fœtus.
L’ocytocine n’est pas impliquée dans le déclenchement de la parturition, elle
n’intervient qu’au cours du stade ultime d’expulsion du fœtus, c’est l’hormone
de l’expulsion.
Le fœtus initie les mécanismes du déclenchement de la parturition. Lorsque ces
événements sont initiés, ils vont aboutir à la parturition. Il existe cependant un
système de contrôle maternel instantané du moment de la parturition. Par ce
système, le stress peut interagir avec les mécanismes de la parturition et la retarder
de quelques heures. Ainsi, chez les animaux sauvages, la présence d’un prédateur
déclenche un mécanisme de blocage des contractions utérines qui met en jeu
l’innervation noradrénergique de l’utérus. En effet, pendant la gestation, on observe
au niveau du tissu utérin un prépondérance des récepteurs β-adrénergiques
181
myorelaxants ou inhibiteurs des contractions utérines. Par conséquent, la
libération d’adrénaline lors d’un stress inhibe les contractions utérines et retarde la
parturition. Ce système permet à tout moment à l’organisme maternel de bloquer la
parturition, ceci à condition que le col ne soit pas dilaté. Lorque l’expulsion du fœtus
a commencé, il y a libération d’ocytocine, l’effet de l’adrénaline ne peut pas s’opposer
à celui de l’ocytocine. Ce phénomène est à la base de l’utilisation thérapeutique des
β mimétiques comme agent tocolytique, c’est-à-dire, capable de réduire les
contractions utérines. Ils sont utilisés en cas de menace d’accouchement prématuré
chez la femme. En médecine vétérinaire, l’utilisation de clenbutérol permet de
décaler les mises-bas et d’éviter les mises-bas nocturnes
En définitive, pour récapituler ces données, le fœtus lorsqu’il a atteint un certain
stade de maturité sécrète du cortisol qui est l’hormone clé du déclenchement de la
parturition. Le cortisol modifie l’équilibre œstro-progestatif de la gestation: diminution
des taux plasmatiques de progestérone, augmentation des taux d’œstradiol. Il en
résulte une augmentation des sécrétions de prostaglandines F2α. Cette modification
de l’équilibre hormonal de la gestation est responsable du développement des
contractions utérines. Lorsque la cascade d’évènements endocrininiens est
déclenchée, elle aboutit inexorablement à la parturition. Le système noradrénergique
est un système de contrôle instantané qui permet de retarder de seulement quelques
heures le moment de la parturition. L’engagement du fœtus dans le canal pelvien,
entraîne une décharge d’ocytocine par la post hypophyse qui n’intervient qu’au cours
du stade ultime d’expulsion du fœtus, c’est l’hormone finale de la parturition ou
hormone de l’expulsion
Le même déterminisme de la mise-bas existe chez la chèvre, la vache, la jument, la
truie et la lapine. Chez les rongeurs comme chez les primates, il n’y a aucune
certitude concernant le déterminisme de la parturition. Chez les rongeurs comme
chez les primates, il n’y a aucune certitude concernant le déterminisme de la
parturition. Même si la production de cortisol par la surrénale fœtale augmente
brutalement au cours des dernières semaines de gestation, il n’y a pas d’argument
pour considérer cette augmentation comme le signal déclencheur de la parturition.
Pourtant, chez la femme un dépassement du terme est observé lors d’une
insuffisance surrénalienne fœtale sévère.
182
Des facteurs extérieurs peuvent avoir une influence sur le déclenchement de la
parturition
En conclusion, la parturition résulte d’une interaction complexe entre les facteurs
maternels et fœtaux. Elle peut être considérée comme le résultat d’une séquence de
maturations. Cette séquence débuterait au niveau du système nerveux central du
fœtus à partir duquel le signal serait transmis et amplifié par l’hypophyse et les
surrénales fœtales. C’est donc le fœtus qui détermine la durée de la gestation, la
maturation du fœtus se comportant comme une horloge biologique. L’hormone du
déclenchement de la parturition est le cortisol qui interagit avec la stéroïdogenèse
placentaire et induit un environnement hormonal favorable au développement de
l’activité contractile du myomètre.
183
CHAPITRE IX: PHYSIOLOGIE DE LA LACTATION
La lactation est une fonction biologique, perfectionnement de l’évolution des
mammifères.
Elle présente beaucoup d’avantages pour la survie du jeune. La lait permet la
croissance du jeune et apporte une protection vis-à-vis des agents pathogènes. La
lactation permet l’établissement de relations privilégiées entre la mère et sa
progéniture.
I. LA MAMMOGENESE
1. La glande mammaire
Les glandes mammaires sont distribuées sous la forme de paires isolées ou bien en
nombre variable le long de cordons positionnés symétriquement sur la partie ventrale
du corps (tableau 14).
Espèces
Nombre de
paires
Jument
1
1I
2 mamelles séparées par un léger sillon
médian. Mamelon aplati ; 2 orifices (antérieure
et postérieure)
Vache
2
2I
4 mamelles volumineuses indépendantes
terminées par un trayon avec orifice unique
Brebis,
chèvre
1
2I
2 mamelles assez volumineuses (arrondies
chez la brebis, pisiformes chez la chèvre)
terminées par un trayon avec orifice unique
Truie
5-8
2P
3-4 A
2I
Chienne
5
2P
2A
1I
Chatte
4
1P
2A
1I
Lapine
4-5
1P
2-3 A
1I
Souris
5
1P
2A
2I
Rate
6
3P
1A
2I
Situation : P, A, I
Forme
Tableau 14 : Variations interspécifiques de la distribution des glandes mammaires. P = pectorales ; A
= abdominales ; I = inguinales
Chaque glande mammaire est une entité fonctionnelle indépendante qui peut allaiter
un ou plusieurs petits (figure 65)
184
Alvé
Alvéole
Lobule
contenant les
alvé
alvéoles
Tissu conjonctif
Canal mammaire
Canalicules mammaires
Citerne
Citerne du trayon
Trayon
Figure 65 : La glande mammaire
La glande mammaire est une glande à sécrétion externe constituée d’un tissu
épithélial tubulo-alvéolaire qui correspond à une structure épithéliale en grappe,
organisée en alvéoles, groupées en lobules, eux-mêmes rassemblés en lobes. Cette
structure sécrétoire est drainée par un réseau de canalicules et canaux lobulaires,
lobaires et mammaires. Ces derniers débouchent à l’extérieur isolément sans
structure spéciale (marsupiaux) ou au niveau d’un mamelon (primates, rongeurs,
lagomorphes) ou dans une citerne (ruminants).
L’acinus mammaire ou alvéole est bordée intérieurement d’une couche unique de
cellules épithéliales irriguées par leur pôle basal ; l’acinus est entouré par des
cellules myoépithéliales. Pendant la lactation, les alvéoles se développent dans le
tissu adipeux au détriment du tissu adipeux qui reprend sa place après le
tarissement. Le canal lobulaire est bordé par une double couche de cellules
épithéliales. Un réseau de fibres conjonctives confère à la glande mammaire
attachée au muscle paucier, une structure plate (rongeurs, lagomorphes, porcins) ou
sphérique (primates, ruminants).
185
Figure 66 : Acinus mammaire
2. Les étapes du développement de la glande mammaire
Période fœtale
L’ébauche mammaire se forme par un phénomène d’induction à partir de l’ectoderme
ventral du fœtus par migration des cellules de la peau. C’est l’endoderme sousjacent, qui induit la migration des cellules ectodermiques: il acquiert cette propriété
d’induction à 13 jours de vie fœtale chez la souris; l’ectoderme répond à l’induction
un peu plus tard (au jour 17 chez la souris).
Chez la plupart des espèces, il n’existe pas de dimorphisme sexuel phénotypique
pour la glande mammaire jusqu’à la puberté. A la naissance, la glande mammaire
comprend un ensemble de canaux primaires et secondaires entouré de cellules
mésenchymateuses qui formeront le stroma. Les cellules de l’ébauche mammaire
sont déjà sensibles aux hormones lactogènes qui induisent la synthèse des protéines
du lait. A la naissance, une petite sécrétion claire peut être observée à l’extrémité du
mamelon chez le mâle comme chez la femelle (lait de sorcière). Cette sécrétion
provient de la stimulation des cellules mammaires par la prolactine accumulée dans
le liquide amniotique.
Période post-natale
186
Avant la puberté, la glande mammaire se développe à la même vitesse que
l’ensemble de l’individu. Cette période correspond à une grande sensibilité du tissu
aux stéroïdes, aux agents carcinogènes et aux virus. Au moment de la puberté, sous
l’action des stéroïdes sexuels, survient une phase de croissance importante des
canaux mammaires et du stroma. A la différence des autres espèces, chez la femme
et les antropoïdes, la puberté se caractérise par un développement particulièrement
intense du stroma qui conduit à la permanence du sein.
Ébauches mammaires
5e mois de gestation
Ébauches mammaires
Naissance
Figure 67 : Ebauches mammaires chez le fœtus bovin
Pendant la première gestation
Au cours de la 2° moitié de la gestation, l’extrémité des canaux bourgeonne formant
des lobules qui se substituent au tissu adipeux. Le développement lobulo-alvéolaire
mammaire s’accompagne de la mise en place d’une petite activité sécrétoire (le
matériel sécrété est retenu dans les lumières des alvéoles, période de la
lactogenèse).
La structure canaliculaire qui représente environ 10% de la masse du sein en début
de gestation va se transformer en un ensemble tubulo-alvéolaire qui en représente
90% en fin de grossesse. Chez les primates, les ruminants et le porc, espèces à
durée de gestation longue, le développement de la glande mammaire est
pratiquement complet au moment de la naissance du jeune. A la fin de la lactation,
187
le tissu alvéolaire est détruit (involution du tissu alvéolaire). Lorsque la femme entre
dans un nouveau cycle de reproduction, une nouvelle structure alvéolaire se
différencie. Chez les espèces chez lesquelles une gestation s’établit au cours de la
lactation (mammifères d’élevage), il est nécessaire de tarir pendant la fin de la
gestation pour obtenir une lactation optimale sinon la disparition des alvéoles
existantes est incomplète et nuit à la formation optimum de nouvelles alvéoles.
3. Contrôle hormonal de la mammogenèse
La croissance de la glande mammaire survient au cours de la gestation à un moment
où la progestéronémie est élevée, les concentrations plasmatiques des estrogènes
augmentent, et chez certaines espèces, celles d’hormone lactogène placentaire sont
très importantes (figure 68).
Ces hormones jouent un rôle essentiel au cours de la mammogenèse. Chez la vache
multipare tarie, des administrations d’œstradiol et de progestérone qui simulent la
production des hormones qui est observée au cours de la gestation pendant
plusieurs mois ou des administrations à des doses plus importantes pendant 7-21
jours provoque le développement de la glande mammaire au moment de l’arrêt du
traitement, la prolactine dont la sécrétion est stimulée par l’œstradiol y contribue.
L’œstradiol et la progestérone agissent directement au niveau des cellules
épithéliales souches situées à l’extrémité des canaux mammaires. L’œstradiol agit
par ses récepteurs qui sont constitutifs dans les cellules épithéliales mammaires
souches pour augmenter les récepteurs de la progestérone. Les cellules épithéliales
souches mammaires deviennent alors capables de se multiplier sous l’effet de la
prolactine et de certains facteurs de croissance. La progestérone limite
l’augmentation du nombre de récepteurs de la prolactine et limite ainsi l’effet
lactogène de la prolactine pendant la mammogenèse. Les œstrogènes ne sont pas
directement responsables de la multiplication des cellules épithéliales mammaires du
tissu normal mais de certaines tumeurs. Les hormones du métabolisme général,
insuline et thyroxine jouent un rôle dans le développement de la glande mammaire.
Parmi les facteurs de croissance impliqués dans la différenciation de la glande
mammaire, les IGF et l’EGF jouent un rôle très important. Présente dans le milieu de
culture de tissus mammaires, l’IGFI stimule la synthèse d’ADN. L’EGF augmente la
synthèse de collagène de type IV et favorise ainsi l’attachement de la cellule
188
épithéliale à la membrane basale.
Figure 69 : Contrôle hormonal de la mammogenèse
II. LA LACTOGENESE
Elle est caractérisée par l’apparition, pendant la mammogenèse, d’une activité
synthétique de la cellule mammaire; les éléments du lait restent dans la lumière des
alvéoles. Au moment de la naissance du jeune, la forte augmentation de la capacité
de
synthèse
des
cellules
mammaires
est
responsable
de
l’augmentation
considérable de la synthèse du lait. Ces 2 étapes de la lactogenèse sont
caractérisées par l’évolution du contenu en ARN total de la glande mammaire de
différentes espèces au cours de la gestation et de la lactation. Le moment de
l’apparition du lactose correspond à la lactogenèse I caractérisée par une
augmentation faible du contenu en ARN de la glande mammaire alors que la
lactogenèse II correspond à une hypertrophie de la cellule alvéolaire.
1. Les hormones lactogènes
La prolactine est l’hormone lactogène chez toutes les espèces étudiées. L’effet
lactogène de la prolactine est direct au niveau de la cellule et il est amplifié par les
corticoïdes, l’insuline, l’hormone de croissance. Son action lactogène est inhibée par
la progestérone qui inhibe la synthèse de ses récepteurs.
La diminution des
concentrations plasmatiques qui suit la parturition est nécessaire à la montée
laiteuse qui est régulée par 2 mécanismes : l’augmentation de la prolactinémie et la
stimulation de son action lactogène sur la cellule alvéolaire mammaire qui résulte
189
d’une augmentation du nombre de ses récepteurs.
2. Mécanisme d’action des hormones lactogènes
La prolactine induit la transcription des gènes qui codent pour les protéines du lait :
caséine ( et (-lactalbumine et assure la stabilité de leurs ARNm.
Les glucocorticoïdes ont un effet synergique de al prolactine en diminuant la
dégradation des ARNm. Les hormones lactogènes ont un effet sur la machinerie
cellulaire de synthèse des protéines du lait. Ainsi, l’insuline augmente le réticulum
endoplasmique stabilisé par les glucocorticoïdes ; la prolactine participe à la
polarisation des organites cellulaires.
Lactation et métabolisme maternel
La lactation est une fonction prioritaire. Des modifications du métabolisme maternel
sont réalisées pendant la gestation et la lactation pour permettre son déroulement.
Ainsi, au cours de la gestation, la femelle augmente son métabolisme énergétique
pour subvenir aux besoins du fœtus mais également pour constituer des réserves qui
pourront être mobilisées au moment de la lactation (4kg de tissu adipeux chez la
femme).
Au cours de la lactation, le quart de l’énergie du métabolisme est mobilisé pour la
production de lait. Les équilibres hormonaux, en particulier, le niveau élevé de
cholecystochinine sont responsables de la sensation de faim, de somnolence et de
froid qui concourent à maximiser la réserve d’énergie et à minimiser les dépenses de
calories.
Rôle de la matrice extracellulaire
La matrice extracellulaire constituée par des glycoprotéine (laminine, fibronectine,
collagène IV, protéoglycanes) est essentielle pour la mise en place des alvéoles
mammaires. En présence de matrice, les cellules épithéliales s’agrègent pour former
des sphères pleines, celles qui sont au contact de la matrice restent intactes et se
polarisent alors que les cellules centrales disparaissent par apoptose. Des
remaniements de la matrice extracellulaire sont observés au cours de la gestation et
après le sevrage. La déstabilisation de la matrice au cours de la gestation aurait pour
effet de lever l’inhibition de la multiplication des cellules épithéliales.
190
III. LA LACTATION
À la naissance du jeune, la glande est fonctionnelle mais sa capacité de la synthèse
est faible; elle devient très rapidement considérable après la première tétée. Ce
phénomène se traduit par une hyperplasie importante de la cellule épithéliale
mammaire. Chaque cellule épithéliale s’enrichit en organites pour atteindre une
activité synthétique et sécrétoire maximale (figure 70 : cellule épithéliale mammaire).
La production laitière est liée au nombre de cellules sécrétoires.
Figure 70 : La cellule épithéliale mammaire
1. La composition du lait et du colostrum
Le lait est synthétisé par l’acinus mammaire à partir d’éléments simples provenant du
sang. La sécrétion dans la lumière de l’acinus des produits synthétisés, ou transférés
directement du sang, se fait au niveau des villosités apicales. En moyenne, la glande
mammaire produit 50 à 120 ml/kg de poids vif par jour.
Le lait maternel permet une croissance rapide du jeune: 0.2-0.5 gramme de gain de
poids par gramme de lait ingéré. Le lait est composé d’eau, de protéines, de sucres
(essentiellement le lactose), de lipides, de sels minéraux et de vitamines. Il contient
des facteurs de croissance et de nombreuses autres hormones. La teneur en
191
protéines du lait est stable pendant toute la durée de la lactation pour une espèce
donnée. Le lait est plus riche en sucres et plus pauvre en lipides en début qu’en fin
de lactation.
L’eau est le composant le plus important sauf pour certaines espèces arctiques pour
lesquelles le lait est plus riche en lipides. La teneur en eau est régulée par la
concentration en lactose qui dépend de la vitesse de synthèse de l’α-lactalbumine.
Les protéines (1 à 20% des éléments du lait se divisent en deux catégories, celles
qui sont spécifiques du lait et qui sont exclusivement synthétisées par la cellule
mammaire et celles qui proviennent du sang. Les protéines majeures spécifiques du
lait sont les caséines (80 à 90% des protéines totales). Les principales caséines (, ß
et ( sont des phosphoprotéines riches en proline (8 à 17% des acides aminés) mais
pauvres en cystéine ; elles sont insolubles à pH 4.6. Elles sont présentes sous forme
de micelles composées d’une association des caséines (et ß chevillée par une
caséine (. Celle-ci possède une liaison phénylalanine hydrolysable par la rénine ce
qui produit la coagulation du lait dans l’estomac du jeune. Le coagulum en séparant
les lipides et les sucres, assure une absorption lente des caséines. Plusieurs
minéraux sont associés aux micelles de caséines, essentiellement le calcium.
Le lait est une source essentielle de calcium particulièrement assimilable sous la
forme de caséinates.
Les protéines mineures sont solubles dans l’eau et se retrouvent dans le lactosérum
après coagulation du lait. Ce sont des protéines de liaison de métaux comme le fer et
le cuivre (lactoferrine et transferrine); des glycoprotéines membranaires et des
enzymes (44 enzymes différents ont été caractérisées dans le lait humain) dont la
galactosyltransférase, la lactoperoxydase, la xanthineoxydase et des enzymes liées
aux membranes des globules gras comme la lipoprotéine lipase. Les protéines
solubles les plus abondantes sont les immunoglobulines, l’(-lactalbumine, la (lactoglobuline, la WAP (whey acidic protein) et l’albumine sérique.
Le lactose est le sucre spécifique du lait. Les mammifères marins et les monotrèmes
ont un lait très pauvre en lactose. D’autres sucres sont présents en petite quantité
dans le lait, il s’agit de monosaccharides neutres, comme le galactose, ou acides,
d’oligosaccharides et de sucres liés aux peptides et aux protéines.
Le lactose est hydrolysé dans l’intestin du jeune grâce à une lactase. Lorsque
l’enzyme est absente, ce qui est le cas pour 10% de la population nord américaine
192
blanche, il se produit un phénomène d’intolérance qui peut avoir des conséquences
graves pour la survie des enfants allaités.
Les lipides (de 0 à 50%), présents sous forme de globules gras de 1 à 10 (M de
diamètre entourés de membranes riches en phospholipides, sont en concentration
très variable selon les espèces; 80 à 95% sont des triglycérides. La majeure partie
est synthétisée par la glande mammaire à partir du glucose et des acides gras, le
reste vient directement du sang. Chez les ruminants, la glande mammaire synthétise
les acides gras à partir de l’acétate, du propionate et du (-hydroxybutyrate formés au
niveau du rumen.
Le lait est riche en magnésium, sodium, potassium, sous forme de chlorure,
phosphate, citrate, sulfate et carbonate (tableau 15).
Le lait protège le jeune contre les pathogènes car il contient ses cellules du système
immunitaire (lymphocytes, macrophages), des immunoglobulines de type IgG (en
provenance du plasma sanguin) et IgA (synthétisées par les lymphocytes implantés
dans la glande mammaire), une protéine qui lie la vitamine B12 et réduit ainsi la
disponibilité de cette vitamine pour certaines bactéries.
Le colostrum est secrété pendant un ou deux jours après la naissance. Il fournit au
jeune les anticorps de la mère avant que ses défenses immunitaires soient
fonctionnelles; c’est le cas pour les espèces à placentation épithéliochoriales
(ruminants, suidés) pour lesquelles le transfert de l’immunité ne se fait pas durant la
gestation. Les principales sont les IgG, IgA et IgM, elles ne sont pas détruites dans
l’estomac et peuvent être absorbés lors du premier transit intestinal.
193
Espèce
Graisses
Jument
Vache
Femme
Chèvre
Chamelle
Truie
Brebis
Ratte
Renne
Ourse polaire
Baleine
Phoque
Otarie
1,9
3,7
3,8
4,5
5,4
6,8
7,5
10,3
16,9
33,1
22,2
53,2
53,3
Protéines Lactose
2,5
3,4
1,0
3,3
3,9
4,8
5,6
8,4
11,5
10,9
12
11,2
8,9
6,2
4,8
7,0
4,4
5,1
5,5
4,4
2,6
2,8
0,3
1,8
2,6
0,1
Eau
88,8
87,3
87,6
86,8
85.6
81,2
80,7
79,0
68.8
52,4
62,3
32,3
37.8
Tableau 15 : Composition du lait de différentes espèces
2. Mécanismes de sécrétion
Les protéines sont synthétisées au niveau du système réticulœndothélial et du
érticulum endoplasmique où elles sont phosphorylées, éventuellement glycosylées
puis conditionnées dans des vésicules membranaires. Ces vésicules cheminent le
long des microtubules du cytosquelette pour être amenées à l’extrémité des villosités
apicales. La membrane des vésicules fusionne avec la membrane plasmique et les
protéines sont libérées dans la lumière de l’alvéole.
La cellule épithéliale de l’alvéole mammaire est polarisée. Elle repose sur une lame
basale à travers laquelle se font les échanges avec le milieu intérieur. Les villosités
du pôle apical se projettent dans la lumière de l’alvéole. Les cellules alvéolaires sont
liées entre elles par des jonctions qui créent une séparation étanche entre le milieu
intérieur et la lumière de l’acinus. La structure interne de la cellule traduit une activité
synthétique élevée: mitochondries très développées, appareil de Golgi très
abondant.
Les lipides synthétisés au niveau de l’appareil de Golgi migrent vers le pôle apical
sous la forme de gouttelettes
lipidiques ; elles s’entourent d’un fragment de
membrane plasmique qui s’étrangle pour permettre la libération dans la lumière de
194
l’alvéole d’un globule gars entouré d’une membrane. La sécrétion du lactose, des
autres sucres et des sels se fait par l’intermédiaire des vésicules de sécrétion qui
transportent les protéines du lait.
3. Contrôle hormonal de la lactation
La tétée ou la traite sont à l’origine de stimulations des récepteurs sensoriels du
mamelon ou du trayon, ce qui provoque, d’une part
la libération des hormones
hypothalamiques hypophysiotropes puis d’hormones hypophysaires (réflexe neuroendocrinien d’entretien de la lactation) et, d’autre part, la libération d’hormones
hypothalamo-neurohypophysaires (réflexe neuro-endocrinien d’éjection du lait).
Les 2 réflexes bien qu’empruntant une voie nerveuse ascendante probablement
commune et de nature imparfaitement connue, s’expriment indépendamment.
Le réflexe neuro-endocrinien d’entretien de la lactation (figure 74)
Les hormones hypothalamiques libérées par voie réflexe au moment de la tétée
provoquent une augmentation des concentrations plasmatiques en
hormones
hypophysaires : prolactine, ACTH, TSH, GH. Ces hormones interviennent au niveau
de différents tissus qui participent à l’entretien du métabolisme général de la femelle
laitière. GH participe en particulier à al répartition de l’énergie venant de la ration
entre al glande mammaire et les tissus de réserve.
Un mécanisme de rétroaction négative sur la synthèse de lait, exercé par des
glycoprotéines (FIL : feed back inhibitors of lactation), évite les phénomènes
dommageables dus à l’engorgement.
195
Hypothalamus
RH
SNC
Hypophyse
Voie nerveuse
ascendante
Voie humorale
descendante
Thyroïde
Foie
Tissu adipeux
Surrénales
TSH
GH
ACTH
PRL
…
…
…
…
Stimulation :
tétée
Métabolisme général
Figure 74: Le réflexe neurœndocrinien d’entretien de la lactation
Le réflexe neuro-endocrinien d’éjection du lait (figure 75)
La tétée initie le réflexe neurœndocrinien d’éjection du lait sont la voie ascendante
est nerveuse, la voie descendante, humorale. Le point de départ de l’arc réflexe se
situe au niveau des récepteurs sensoriels du mamelon et le point d’arrivée de la voie
nerveuse est constitué par les neurones ocytocinergiques du système hypothalamoneurohypophysaire. L’ocytocine libérée dans la neurohypophyse au niveau des
synapses neuro-hémales passe dans le sang, gagne la glande mammaire par voie
sanguine et provoque la contraction des cellules myoépithéliales. La contraction des
cellules myoépithéliales comprime les alvéoles et élargit les canaux : le lait s’écoule
soit, vers la citerne , soit vers l’extrémité du mamelon.
196
Système
synchronisateur
NPV
ocytocine
Réseau
d’afférences: NA,
Ach, GABA, DA
glutamate
NSO
Faisceau
télencéphalique
médian
Système adrénergique
sympathique
Tronc cérébral
-
Ocytocine
Endorphine
Stimulation
tétée
Figure 75: Le réflexe neurœndocrinien d’éjection du lait
Les récepteurs membranaires spécifiques de l’oxytocine sont induits en fin de
gestation par l’augmentation des concentrations plasmatiques en estradiol ; ils
disparaissent après le servage. L’association hormone-récepteur induit une
augmentation de la concentration cytoplasmique en ions Ca2+, par libération des
réserves intracellulaires via la voie de la phospholipase C et des phospho-inositides.
Le réflexe d’éjection du lait est aboli après une anesthésie locale ou une section des
nerfs mammaires ou de la mœlle épinière. Il peut être conditionnée : chez la femme,
la vue du bébé ou ses pleurs entraînent fréquemment une libération d’ocytocine
avant la tétée.
Les protoneurones sensoriels véhiculent l’information depuis les récepteurs cutanés
du mamelon vers la mœlle épinière. Au niveau spinal, les influx d’origine mammaire
empruntent l’une ou l’autre des voies sensorielles classiques : voie directe du
faisceau spino-cervical chez les ruminants ; voie croisée du quadrant antéro-latéral
chez les rongeurs (afférences issues du tractus génital). Au niveau supra-spinal, les
influx d’origine mammaire gagnent les neurones ocytocinergiques selon un trajet
plurisynaptique utilisant la voie du faisceau médian du télencéphale. La latence
d’activation des enurones à ocytocine (plusieurs minutes) pourrait s’expliquer par un
processus d’intégration complexe qui permet la synchronisation de l’activité
197
neuronale. Une grande variété de neurotransmetteurs est décrite dans les
terminaisons synaptiques sur ou au voisinage des neurones ocytocinergiques :
noradrénaline, sérotonine, dopamine, acides aminés (GABA et glutamate).
De nombreuses substances peuvent faciliter ou inhiber le réflexe d’éjection du lait .
-
Les
antagonistes
des
récepteurs
cholinergiques,
nicotiniques
et
muscariniques interrompent le réflexe d’éjection du lait (un des éléments du
réseau de neurones afférents d’origine mammaire est cholinergique).
-
La noradrénaline exerce une double contrôle (activation via les récepteurs (1adrénergiques et inhibition via récepteurs (-adrénergiques).
-
La dopamine augmente les quantités d’ocytocine libérée.
-
Les neurones sérotoninergiques contrôlent la rythmicité des activations
neurosécrétrices
-
L’ocytocine
présente
dans
les
espaces
extracellulaires
des
noyaux
magnocellulaires contrôle l’activité des neurones ocytocinergiques pendant la
tétée et la parturition (l’ocytocine ne passe pas à travers la barrière hématoencéphalique).
4. L’anœstrus de lactation
Chez beaucoup de mammifères, une période d’anovulation suit la parturition ;
l’allaitement et la présence du ou des jeunes allonge sa durée.
La fréquence des pulses de LH réduite pendant la gestation augmente
progressivement au cours du post-partum pour atteindre des valeurs nécessaires à
la reprise de l’activité ovulatoire cyclique. L’allaitement retarde la reprise de cette
activité. Les facteurs responsables sont la prolactine et les β-endorphines libérées au
moment de la tétée.
Chez les espèces qui ont une grande taille de portée (ex : truie), l’ovulation ne peut
se produire qu’après le sevrage. Chez les ruminants, la durée de l’anœstrus dépend
des facteurs génétiques et des conditions d’alimentation.
A l’opposé, chez les rongeurs, lagomorphes et les équins, une ovulation peut se
produire dans les heures suivant la parturition.
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