Epiflex® in der Sofortrekonstruktion mit einem Implantat nach
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Epiflex® in der Sofortrekonstruktion mit einem Implantat nach
Epiflex Beobachtungsplan Version V1.1 13.10.2014 Epiflex® in der Sofortrekonstruktion mit einem Implantat nach Entfernung des Brustdrüsenkörpers – eine NOGGO-AWOGynAnwendungsbeobachtung Version 1.1 13.10.2014 DIZG Deutsches Institut für Zell- und Gewebeersatz gemeinnützige Gesellschaft mbH Unterstützt von der Berliner Krebsgesellschaft Seite 1 von 32 Epiflex Beobachtungsplan Version V1.1 13.10.2014 Inhaltsverzeichnis Unterschriften ................................................................................................................ 4 1 2 Abkürzungsverzeichnis .................................................................................................. 5 3 Zusammenfassung / Synopse ....................................................................................... 6 4 Einführung und Begründung .......................................................................................... 9 5 Ziele der Anwendungsbeobachtung..............................................................................11 5.1 Primäres Ziel.........................................................................................................11 5.2 Sekundäre und weitere Ziele.................................................................................11 6 Organisationsstruktur....................................................................................................11 6.1 Data Monitoring Committee...................................................................................12 6.2 Prüfer und Prüfzentren..........................................................................................12 7 Studienbeschreibung ....................................................................................................13 7.1 Studiendesign .......................................................................................................13 7.2 Patientenzahl ........................................................................................................13 7.3 Zeitplan .................................................................................................................13 8 Patientenpopulation ......................................................................................................13 9 Arzneimittel...................................................................................................................14 9.1 Beschreibung des Arzneimittels ............................................................................14 9.2 Verzeichnis der Neben- und Wechselwirkungen ...................................................15 9.3 Vorangegangene Therapie und Begleittherapie ....................................................15 9.4 Angewendete Behandlungen ................................................................................15 10 Ablauf .......................................................................................................................16 10.1 Beobachtungsparameter.......................................................................................16 10.2 Beobachtungsparameter zur Eingangsuntersuchung ............................................18 10.3 Beobachtungsparameter bei der Operation...........................................................18 10.4 Beobachtungsparameter bei Folgeuntersuchungen ..............................................18 10.5 Beobachtungsende ...............................................................................................19 10.6 Weiterbehandlung nach Ende der Beobachtungsstudie ........................................19 11 Sicherstellung der Datenqualität ...............................................................................19 11.1 Monitoring .............................................................................................................19 11.2 Dokumentation......................................................................................................19 11.2.1 Erhebungsbogen...........................................................................................20 11.3 Dateneingabe und Datenmanagement..................................................................20 11.4 Archivierung..........................................................................................................21 12 Ethische und regulatorische Aspekte ........................................................................21 12.1 Beratung durch Ethikkommission..........................................................................21 12.2 Behördenmeldungen, Genehmigungen und Registrierung....................................21 12.3 Aufklärung und Einwilligung der Prüfungsteilnehmer.............................................21 12.4 Datenschutz..........................................................................................................22 13 Statistische Methoden und Ermittlung der Fallzahl....................................................22 13.1 Fallzahlplanung.....................................................................................................22 13.1.1 Beschreibung des Patientenkollektivs ...........................................................22 13.1.2 Primäre Zielvariable ......................................................................................22 13.1.3 Sekundäre Zielvariablen................................................................................22 13.1.4 Zwischenauswertung.....................................................................................23 13.2 Auswertung...........................................................................................................23 14 Sicherheit..................................................................................................................23 14.1 Definitionen für unerwünschte Ereignisse und Nebenwirkungen ...........................23 14.1.1 Unerwünschtes Ereignis................................................................................23 14.1.2 Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis oder schwerwiegende Nebenwirkung...............................................................................................................23 14.1.3 Unerwartete Nebenwirkung ...........................................................................24 14.1.4 Verdachtsfall einer schwerwiegenden unerwarteten Nebenwirkung ..............24 14.2 Dokumentation und Nachverfolgung unerwünschter Ereignisse............................24 14.2.1 Dokumentation von unerwünschten Ereignissen und Nebenwirkungen.........24 14.2.2 Zusammenhang des unerwünschten Ereignisses mit dem Prüfpräparat .......25 Seite 2 von 32 Epiflex Beobachtungsplan Version V1.1 13.10.2014 14.3 Meldung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses.............................................................................................25 14.3.1 Meldung des Prüfers an den Sponsor ...........................................................26 14.3.2 Zweitbegutachtung durch den Sponsor .........................................................26 14.3.3 Meldung an Ethikkommission und zuständige Bundesoberbehörde ..............26 14.3.4 Überprüfung und Meldung von Änderungen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses 27 14.3.5 Information des Data Monitoring Committee..................................................27 14.3.6 Information der Prüfer ...................................................................................27 14.3.7 Information des Zulassungsinhabers .............................................................27 15 Verwendung der Daten und Publikation ....................................................................28 15.1 Berichte.................................................................................................................28 15.1.1 Zwischenberichte ..........................................................................................28 15.1.2 Abschlussbericht ...........................................................................................28 15.2 Publikation ............................................................................................................28 16 Änderungen des Beobachtungsplans .......................................................................28 17 Literatur ....................................................................................................................29 18 Anhänge ...................................................................................................................30 18.1 Teilnehmende Zentren ..........................................................................................30 18.2 Protocol Agreement Form .....................................................................................31 18.3 Data Monitoring Committee...................................................................................32 Seite 3 von 32 Epiflex Beobachtungsplan 2 Version V1.1 13.10.2014 Abkürzungsverzeichnis Abkürzung Bedeutung ADM Azelluläre dermale Matrix AE Unerwünschtes Ereignis (Adverse Event) AGO Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie AMG Arzneimittelgesetz AWOgyn e.V. Arbeitsgemeinschaft für ästhetische, plastische und wiederherstellende Operationsverfahren in der Gynäkologie e.V. ADR Adverse Drug Reaction BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (Federal Institute for Drugs and Medical Devices) BMI Body-Mass-Index CMV Cytomegalievirus CRF Erhebungsbögen (Case Report Form) DMC Data Monitoring Committee DCIS Duktales Carcinom in situ DIZG Deutsches Institut für Zell- und Gewebeersatz gemeinnützige GmbH FPFV First patient first visit FSA Freiwillige Selbstkontrolle für die Arzneimittelindustrie HIV human immunodeficiency virus HTLV humaner T-lymphotrope Virus ICH-GCP Internationale Konference der Harmonisierung – Gute klinische Praxis KKS Koordinationszentrum für Klinische Studien LKP Leiter der klinischen Prüfung (Principal Coordinating Investigator) LPLV Last patient last visit MAK Mamillen-Areola-Komplex NAT Nucleinsäure- Amplifikations-Technik NIS Nicht-interventionelle Studie NOGGO e.V. Nord-Ostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie PEI Paul-Ehrlich-Institut SAE Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Serious Adverse Event) SDV Source Data Verification SME Salvage-Mastektomie SSME Skin-sparing Mastektomie SUSAR Verdachtsfall einer schwerwiegenden unerwarteten Nebenwirkung (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) TNM TNM-Klassifikation (Tumour, Nodes, Metastasis) UAW Unerwünschte Arzneimittelwirkung Seite 5 von 32 Epiflex Beobachtungsplan 3 Version V1.1 13.10.2014 Zusammenfassung / Synopse Titel der Prüfung klinischen Epiflex in der Sofortrekonstruktion mit einem Implantat nach Entfernung des Brustdrüsenkörpers – eine NOGGOAWOGyn-Anwendungsbeobachtung Version und Datum Ärztlicher Leiter Beobachtungsstudie V1.1 / 13.10.2014 der Sponsor NOGGO e.V. c/o Charité Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow Klinikum Klinik für Frauenheilkunde Augustenburger Platz 1 133153 Berlin Indikation Mammakarzinom Hintergrund und Rationale Der Anteil an haut- und MAK-sparenden Mastektomien (SSME) und prophylaktischen SSME an den Brustoperationen in Deutschland nimmt zu. Zur Rekonstruktion werden hauptsächlich Implantate eingesetzt. Dazu ist die Unterstützung mit Netzen (synthetisch oder biologisch) oder azellulärer dermaler Matrix (ADM) notwendig. Verschiedene Produkte werden dazu angeboten, dennoch ist wenig dazu publiziert. Die meisten Daten gibt es zum Alloderm®, das in Deutschland allerdings nicht bezogen werden kann. Ähnlich dem Alloderm, allerdings steril und in Deutschland als Arzneimittel zugelassen, ist Epiflex®. Für einen breiten Einsatz in der Sofortrekonstruktion ist es wichtig, wissenschaftlich Daten zu erheben und diese zu publizieren. Zur Art der Revisionsoperation nach Kapselfibrose gibt es verschiedene Meinungen. Eine mögliche Form der Operation ist die Entfernung von Implantat und Kapsel und der Ersatz mit einem erneuten Implantat und ADM. Studiendesign Nicht-interventionelle, Beobachtungsstudie Anzahl der Patientinnen Gruppe A: 150 (Sofortrekonstruktion) Gruppe B: 150 (nach Kapselfibrose) Insgesamt:300 Auswahl der Patientinnen: Gruppe A: Alle Frauen, die geeignet sind, eine SSME und eine Sofortrekonstruktion mit einem Implantat und ADM zu erhalten unabhängig vom BMI, Nikotinkonsum, Alter, vorangegangener und folgender Therapie. Gruppe B: Patientin mit geplanter Revisionsoperation wegen einer Kapselfibrose Einverständniserklärung der Patientin multizentrische, nationale Seite 6 von 32 Epiflex Beobachtungsplan Version V1.1 13.10.2014 Beobachtungszeitraum Der geplante Beobachtungszeitraum pro Patientin entspricht 12 Monate. Die Beobachtungsintervalle sind wie folgt festgelegt: unmittelbar nach der Operation, nach 1 Woche, 1 Monat, 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten. FPFV: 10/2014 LPLV: 04/2017 Auswerteparameter Für Gruppe A und B: 1. Rate an major complications (loss of implant) 2. Seromrate 3. Infektionsrate 4. Rate an Rash (Hautrötung postoperativ über dem Netz) 5. Patientenzufriedenheit (Scala 1-6) und Patientenfragebogen EORTC QLQ BR23 6. Zufriedenheit des Operateurs (dazu objektive ärztliche Beurteilung des operativen Ergebnisses mit Fotos in 2 Ebenen und standardisierte Beurteilung durch unabhängige Gutachter). 7. Kapselfibroserate 8. Prädiktive Faktoren für Komplikationen Statistische Methoden / Die Studie wird aufgrund ihres explorativen Typs deskriptiv mit Fallzahlplanung Hilfe der üblichen statistischen Kenngrößen wie z.B. Mittelwerte, Standardabweichungen etc. ausgewertet. Weiterhin werden für alle relevanten Kenngrößen Konfidenzintervalle errechnet. Bei der ermittelten Fallzahl wurde ein t-Test zum Vergleich von unabhängigen Mittelwerten und ein Chi-quadrat Test für Proportionen genutzt, da diese für diverse in der Studie erfassten Messgrößen genutzt werden können. Bei einem n=64 ergibt sich im Subgruppenvergleich für alpha = 0,05 und beta = 0,2 eine statistisch nachweisbare Effektgröße von d = 0,5 für den t-Test. Diese Fallzahl ist ebenfalls ausreichend um im Subgruppenvergleich mittels Chi-quadrat test einen Proportionsunterschied mit einem Odds ratio von ca. 4 zu zeigen (nQuery Advisor v 7.0). Alle p-Werte werden nichtkonfirmatorisch betrachtet. Eine alpha-Adjustierung erfolgt daher nicht. Um mögliche Drop-outs von ca. 15% zu berücksichtigen ergibt sich eine Fallzahl von n = 75 je Subgruppe (N=2*n=2*75=150). Insgesamt ergibt sich daraus eine Gesamtfallzahl von 150 Patientinnen je Gruppe. Visitenschema Siehe nächste Seite Seite 7 von 32 Epiflex Beobachtungsplan Version V1.1 13.10.2014 4 Einführung und Begründung Der Anteil an haut- und MAK-sparenden Mastektomien (SSME) und prophylaktischen SSME an den Brustoperationen in Deutschland nimmt zu. Zur Rekonstruktion werden hauptsächlich Implantate eingesetzt. Dazu ist die Unterstützung mit Netzen (synthetisch oder biologisch) oder azellulärer dermaler Matrix (ADM) notwendig. Verschiedene Produkte werden dazu angeboten, dennoch ist wenig dazu publiziert. Die meisten Daten gibt es zum Alloderm®, das in Deutschland allerdings nicht bezogen werden kann. Ähnlich dem Alloderm, ist Epiflex®. Epiflex® ist eine sterile, gefriergetrocknete, humane azelluläre Dermis und in Deutschland als Arzneimittel zugelassen. In einem Artikel über den Einsatz von Epiflex® zur chirurgischen Versorgung der Peyronie-Krankheit jedoch beschrieben Adamakis et al. (1) nach Transplantation von Epiflex weder fibrotische Reaktionen noch andere relevante Komplikationen in fünf Patienten. Trotz positiver Erfahrungen mit Epiflex® im klinischen Einsatz sind aktuell noch kaum Daten klinischer Studien verfügbar. Für einen breiten Einsatz in der Sofortrekonstruktion ist es wichtig, wissenschaftlich Daten zu erheben und diese zu publizieren. Wie bereits erwähnt, basieren die bisher erhobenen Daten zum Einsatz humaner azellulärer Dermis zu einem großen Teil auf Studien zu Alloderm®, FlexHD® und Dermamatrix®; Produkten die in der Europäischen Union nicht als Arzneimittel zugelassen und auf dem Deutschen Markt nicht verfügbar sind. Die Beschreibungen der Reviews und Metaanalysen von Kim et al. (2), Sbitany et al. (3), Vardanian et al. (4), Jansen et al. (5) und Hoppe et al. (6) geben einen umfassenden Überblick über die aktuelle, teils widersprüchliche Studiensituation (2000 bis 2011) zu azellulärer Dermis (siehe unten). Neueste Studien (2013) beschreiben eine signifikant geringere Rate von Infektionen bei der Verwendung einer sterilen Version von Alloderm im Vergleich zu standard Alloderm (7) sowie eine geringere Rate verzögerter Heilung bei Implantatbasierten Brustrekonstruktionen ohne Einsatz humaner azellulärer Dermis (8). Im Bezug auf die Raten von Infektionen, Seromen, Hämatomen und Implantatverlust wurden jedoch bei insgesamt 439 Patientinnen keine Unterschiede gefunden (8). Weitere Publikationen des Jahres 2013 zum Einsatz humaner Azellulärer Dermis fokussieren hauptsächlich auf Expanderverfahren und sind daher hier nicht aufgeführt. Das Ziel einer Metaanalyse von Kim et al. (2) war der Vergleich der Expander/Implantatrekonstruktion der entfernten Brustdrüse mit vs. ohne azelluläre Dermis. Die Autoren wählten 48 relevante Studien aus, 19 (2037 Rekonstruktionen) mit Alloderm® und 35 (12847 Rekonstruktionen) mit der submuskulären Rekonstruktion ohne azelluläre Matrix. In 6 Studien wurden Daten für beide Verfahren angegeben, so dass diese zum Errechnen des relativen Risikos für bestimmte Komplikationen genutzt werden konnten. Die Komplikationsrate war höher bei der Verwendung des Alloderm® (15,4 vs. 14,0%), besonders bei Seromen (4,8 vs. 3,5%) und Nekrosen (6,9 vs. 4,9%). Das relative Risiko für Komplikationen war in der Gruppe mit Alloderm® insgesamt höher als in der ohne (OR 2,05, 95% CI 1,55-2,70), ebenfalls für Serome (OR 2,73, 1,67-4,46) und Infektionen (OR 2,47, 1,71-3,57). Es muss natürlich beachtet werden, dass für die Rekonstruktion mit azellulären Netzen häufiger Patientinnen mit schlechteren Bedingungen für eine Implantatrekonstruktion ausgewählt werden (Selektionsbias), häufiger Expander und Implantate mit einem höheren Füllvolumen eingesetzt werden und die häufig besseren Ergebnisse der Rekonstruktion mit azellulären Netzen z.B. hinsichtlich der besseren Rekonstruktion der Umschlagfalten nicht verglichen wurden. Sbitany et al. (3) haben nur in ihre systematische Literaturrecherche und Metaanalyse englischsprachige Artikel aufgenommen, bei denen ein direkter Vergleich der Ergebnisse und Komplikationen der Rekonstruktionen mit vs. ohne azelluräre, dermale Matrix (ADM) vorgenommen wurden. Neun Artikel genügten den Einschlusskriterien, sechs waren vergleichende Kohortenstudien, die beide Techniken verglichen, die verbliebenen Studien waren Fallserien. Als einziger Unterschied zwischen beiden Verfahren/Gruppen wurde eine signifikant höhere Rate an Seromen in der Gruppe mit azellulärer Matrix Seite 9 von 32 Epiflex Beobachtungsplan Version V1.1 13.10.2014 festgestellt (4,3 vs. 8,3%, p=0,03). Die anderen Komplikationen waren in ihrer Häufigkeit nicht signifikant unterschiedlich zwischen beiden Gruppen. Gleichzeitig erlaubte aber die Operationstechnik unter Verwendung der azellulären Matrix ein höheres Füllvolumen des Implantates/Expanders und ein entsprechend weniger häufiges Auffüllen postoperativ, wenn ein Expander mit ADM verwendet wurde. Jansen et al. (5) haben ebenfalls eine computergestützte, systematische Literaturrecherche durchgeführt, in der sie nach randomisierten, kontrollierten Studien, nach vergleichenden Beobachtungsstudien, nicht vergleichenden Beobachtungsstudien und Fallserien suchten. Sie konnten keine randomisierte, publizierte Studie mit dem Ziel des Vergleichs der Ergebnisse der Brustrekonstruktion mit ADM vs. ohne ADM finden. 14 Studien erfüllten dennoch die Einschlusskriterien und machten Angaben zu postoperativen akuten und Langzeit Komplikationen. 93% der Studien hatten die Stufe IV des Levels of Evidenz. Die Komplikationsraten lagen im Bereich der bereits angeführten Studien, z. B. bei Seromen zwischen 0 und 11 Prozent, bei Kapselfibrosen zwischen 0 und 8 Prozent. Hoppe et al. (6) haben eine systematische Literaturrecherche durchgeführt und eine Metanalyse der gesamten, verfügbaren und publizierten Studien, in denen ein direkter Vergleich zwischen der Sofortrekonstruktion mit Expander/Implantat mit und ohne ADM vorgenommen wurde. 8 Beobachtungsstudien erfüllten diese Kriterien und deren Daten konnten gepoolt werden. Es waren ausschließlich Studien zum Alloderm®. Aufgrund der verwendeten Methodik der systematischen Literaturrecherche wurden die Ergebnisse und Empfehlungen mit dem Level of Evidence von 3a beurteilt. Damit folgen die Autoren den Leitlinien für die Publikation im Journal of Plastic and Reconstructive Surgery. Im Ergebnis waren das Risiko für eine Wundinfektion um das 2-fache (OR 2,33; 95% CI 1,55-3,49), das Risiko für ein Serom um das 3-fache (OR 3,00; 1,96-4,61) und das Risiko der Expander/Implantatentfernung um das mehr als 2-fache (OR 2,41; 1,59-3,64) erhöht. Allerdings war das mittlere Füllvolumen des Expanders/Implantates während der ersten Operation um 162 ml (148-177) höher, wenn die Operation mit ADM durchgeführt wurde. Die Autoren stellen bei den meisten Studien fest, dass das Risikoprofil zwischen beiden Therapiegruppen verschieden ist. Die Patientinnen in den ADM-Gruppen haben häufiger Risiken für postoperative Komplikationen wie einen höheren BMI und Z.n. Radiatio. Vardanian et al. (4) haben im Unterschied zu den vorangegangenen Metaanalysen die Ergebnisse mit beiden Techniken an einer Klinik verglichen. Bei 203 Patientinnen wurden 337 Sofortrekonstruktionen durchgeführt, 208 mit azellulärer dermaler Matrix (61,7%) und 129 (38,3%) ohne. Die Patientengruppen unterschieden sich nicht signifikant hinsichtlich ihrer Eigenschaften wie mittleres Alter (49 vs. 47 Jahre) und mittlerer BMI (in beiden Gruppen 23). Postoperative Komplikationen insgesamt traten bei einem Drittel der Patientinnen auf. In der univariaten Analyse hatten die Patientinnen der ADM-Gruppe signifikant seltener Komplikationen (OR 0,61, 95% CI 0,38-0,97). In der multivariaten Analyse hatten die Patientinnen, die mit ADM rekonstruiert wurden, signifikant seltener Kapselfibrosen (OR 0,18, CI 0,08-0,43) und Veränderungen in der Position des Implantates (OR 0,23, CI 0,06-0,78) und häufig eine verbesserte Rekonstruktion der Umschlagfalten. Die ästhetischen Ergebnisse waren also besser in der ADM-Gruppe. Eine mögliche Erklärung für die besonders in den Metaanalysen beschriebene höhere Rate an Wundinfektionen und Seromen der Patientinnen, die mit azellulärer dermaler Matrix (ADM) operiert wurden, könnte die leichtere bakterielle Besiedlung dieses eiweißhaltigen Materials sein. In der experimentellen Arbeit von Nyame et al. (9) wurde eine häufigere Besiedlung dieser biologischen Netze im Vergleich zu synthetischen Netzen (z.B. Prolene und Vicryl) beobachtet. Diese Arbeitsgruppe kultivierte S. aureus (strains SC-1 and UAMS-1) auf vier verschiedenen Netzen: Prolene mesh, Vicryl mesh und zwei azellulären, dermalen Netzen (AlloDerm® und FlexHD®). Mit einem speziellen Test konnten sie die bakterielle Adhäsion an diesen Netzen messen. Sie war ausgeprägter bei den azellulären dermalen Netzen als an den synthetischen Netzen. Eine mögliche Erklärung könnte in dem Umstand liegen, dass die synthetischen Netze steril sind bevor sie eingesetzt werden. Das Risiko der Infektion der ADM wird eventuell später durch das Einsprießen von Gefäßen reduziert. Seite 10 von 32 Epiflex Beobachtungsplan Version V1.1 13.10.2014 Insgesamt gibt es nur sehr wenige Publikationen zu synthetischen Netzen in der Brustrekonstruktion. Die Arbeit von Dieterich et al. (10) beschäftigt sich mit der Komplikationsrate nach der Brustrekonstruktion mit Implantaten, unterstützt mit dem TiLoop Bra Mesh® (Titanisiertes Netz in Form eines BHs), erhoben an deutschen Kliniken. Die synthetischen Netze haben in etwa die gleiche Komplikationsrate wie die biologischen Netze und beeinträchtigen nicht die radiologische Bildgebung und ebenfalls nicht die Effektivität der Strahlentherapie. Die Kapselfibrose ist eine häufige Komplikation bei der implantatbasierten Brustrekonstruktion nach Mastektomie von der zwischen 0% und 19,4% der Patientinnen betroffen sind (4, 5). Mehrere Studien, darunter Stump et al. (11), Komorowska-Timek et al. (12), und Cheng et al. (13), beschreiben die Möglichkeit der Reduktion der Kapselfibroseraten durch den konventionellen oder neuartigen Einsatz humaner azellulärer Dermis. Mögliche Unterschiede der Kapselfibroseraten zwischen Primärrekonstruktion und Revision werden aktuell diskutiert (Nahabedian et al., (14)). 5 Ziele der Anwendungsbeobachtung 5.1 Primäres Ziel Das Vertiefen von Erkenntnissen zu bekannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) unter routinemäßiger Anwendung: Rate an major complications (Verlust des Implantates) unmittelbar nach der Operation und nach 1 Woche, 1 Monat, 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten. Die Rate an schweren Komplikationen wird in 2 Gruppen gestimmt: Gruppe A nach primärer Rekonstruktion nach SME mit einem Implantat und Epiflex. Gruppe B nach Revision einer Kapselfibrose und mit Neueinlage eines Implantates, bedeckt durch Epiflex. 5.2 Sekundäre und weitere Ziele Bestimmung von: 1.) Seromrate 2.) Infektionsrate 3.) Rate an Rash (Hautrötung postoperativ über dem Netz) 4.) Patientenzufriedenheit (Scala 1-6) und Patientenfragebogen EORTC BR23 5.) Zufriedenheit des Operateurs (dazu objektive ärztliche Beurteilung des operativen Ergebnisses mit Fotos in 2 Ebenen und standardisierte Beurteilung durch unabhängige Gutachter) 6.) Kapselfibroserate 7.) Prädiktive Faktoren für Komplikationen Die Daten zu den sekundären Studienzielen werden unmittelbar nach der Operation, 1 Woche, 1 Monat, 3 Monate, 6 Monate und 12 Monate nach der Operation erhoben. 6 Organisationsstruktur Sponsor NOGGO e.V. c/o Charité Universitätsmedizin Berlin Augustenburger Platz 1 13353 Berlin diese vertreten durch: Seite 11 von 32 Epiflex Beobachtungsplan Leiter der klinischen Prüfung (LKP): Version V1.1 13.10.2014 Charité Universitätsmedizin Berlin Charitéplatz 1 10117 Berlin Statistiker: KKS Charité Berlin Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Projektmanagement: NOGGO e.V. c/o Charité Universitätsmedizin Berlin Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Monitoring: NOGGO e.V. c/o Charité Universitätsmedizin Berlin Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Datenmanagement: KKS Charité SAE-Management: Köpenicker Straße 325, Haus 42 12555 Berlin 6.1 Data Monitoring Committee Ein Data Monitoring Committee (DMC) aus unabhängigen Experten (siehe Anlage 18.3) ist eingerichtet. Es besteht aus 3 Klinikern, die nicht an der Durchführung der Studie beteiligt sind. Die Aufgabe des DMC besteht darin, die Sicherheit der Teilnehmer in der Anwendungsbeobachtung zu überwachen, indem durch das DMC die Sicherheit der humanen azelluläre Dermis beurteilt wird und die Durchführung fortlaufend überwacht wird. Im Rahmen dieser Prüfungen erstellt das DMC Empfehlungen an den Sponsor hinsichtlich der weiteren Durchführung (z. B. Abbruch oder Modifizierung) der Studie auf Basis der erhobenen Daten. Die für die Aufgaben notwendigen Daten stellt der Sponsor dem DMC nach Maßgabe des DMC zur Verfügung. Dies umfasst insbesondere Listen mit Angaben zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und weiteren vom DMC für erforderlich gehaltene Parameter, die mindestens alle 3 Monate sowie zum Zeitpunkt formaler Zwischenauswertungen bereitgestellt werden. 6.2 Prüfer und Prüfzentren Die klinische Prüfung wird multizentrisch in voraussichtlich 10 Prüfstellen in Deutschland durchgeführt. Falls erforderlich, können weitere qualifizierte Prüfstellen in die Durchführung der klinischen Prüfung einbezogen werden. Eine Liste der Prüfstellen mit Nennung der Hauptprüfer findet sich in Anhang 18.1Fehler! Verweisquelle konnte nicht gefunden werden.. Die Informationen zu Prüfstellen, Hauptprüfern und weiteren Prüfern sowie dem weiteren Studienpersonal wird laufend in einer separaten Liste aktualisiert werden. Die endgültige Liste wird dem Abschlussbericht der Anwendungsbeobachtung beigelegt werden. Seite 12 von 32 Epiflex Beobachtungsplan 7 Version V1.1 13.10.2014 Studienbeschreibung 7.1 Studiendesign Es handelt sich hier um eine nicht-interventionelle Prüfung nach §4 Absatz 23 Satz 3 AMG, und wird im Einklang mit dem FSA-Kodex und entsprechend der gemeinsamen Empfehlungen von BfArM und PEI zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen durchgeführt. 7.2 Patientenzahl In die Beobachtungsstudie werden insgesamt 300 Patientinnen eingeschlossen. In Gruppe A und B der Anwendungsbeobachtung werden jeweils 150 Patientinnen aufgenommen. 7.3 Zeitplan Tabelle 1: Zeitplan der Anwendungsbeobachtung für Gruppe A Einschluss erster (first patient first visit, FPFV): Einschluss letzter Patient (LPFV): Patient 01.10.2014 31.10.2015 Prüfungsende des letzten Patienten (LPLV): 31.10.2016 Letzter Eingang der CRFs 31.11.2016 Integrierter Abschlussbericht: 30.06.2017 Tabelle 2: Zeitplan der Anwendungsbeobachtung für Gruppe B (Kapselfibrose) Einschluss erster (first patient first visit, FPFV): Einschluss letzter Patient (LPFV): Patient 01.10.2014 31.04.2016 Prüfungsende des letzten Patienten (LPLV): 31.04.2017 Letzter Eingang der CRFs 31.05.2017 Integrierter Abschlussbericht: 30.06.2017 8 Patientenpopulation Folgende Patientinnen sind für die Aufnahme in die Beobachtungsstudie geeignet: Gruppe A: • Alle Frauen, die geeignet sind, eine SSME und eine Sofortrekonstruktion mit einem Implantat und ADM zu erhalten unabhängig vom BMI (Body Mass Index), Nikotinkonsum, Alter, vorangegangener und folgender Therapie; ohne vorangegangene Brustrekonstruktion Gruppe B: • Patientin mit geplanter Revisionsoperation wegen einer Kapselfibrose Seite 13 von 32 Epiflex Beobachtungsplan Version V1.1 13.10.2014 Beide Gruppen: • Patientinnen, die über die NIS aufgeklärt wurden und ihre Einwilligung unterschrieben haben. • Alter ≥ 18 Folgenden Patientinnen sind nicht für die Aufnahme in die Beobachtungsstudie geeignet: • Patientinnen mit Vorangegangene Brustrekonstruktion (für Gruppe A) • Autoimmunerkrankungen • Patientin mit bekannter Kontraindikation gegen netzunterstützte- oder plastischrekonstruktive Brustoperationen • Schwangere oder stillende Frauen • Vorangegangene Strahlentherapie (gilt nur für Gruppe A) Teilnehmende Patientinnen dürfen parallel an keiner klinischen Prüfung teilnehmen, da eine solche keine routinemäßige Praxis darstellt und somit im Gegensatz zu den Zielen einer NIS gemäß § 4 Absatz 23 Satz 3 AMG steht. Die Verwendung von Epiflex® darf nicht zum Zweck der Aufnahme in die NIS erfolgen, sondern richtet sich ausschließlich nach medizinischtherapeutischen Notwendigkeiten. 9 9.1 Arzneimittel Beschreibung des Arzneimittels Die Anwendung von Epiflex® wird entsprechend der gängigen Praxisroutine und den Empfehlungen der jeweiligen Fachinformation durchgeführt und richtet sich ausschließlich nach medizinisch-therapeutischen Notwendigkeiten. Die Patientinnen werden mit kommerziell erhältlicher Handelsware behandelt. Handelsname: epiflex® Freiname: Human-Haut, azellulär, gefriergetrocknet, DIZG Epiflex® Darreichungsform: Gefriergetrocknete Transplantatstücke verschiedener Abmessungen. Dosis: Zur Transplantation entsprechend der klinischen Indikation. Das Transplantat ist vor Gebrauch in einem geeigneten physiologischen Medium für bis zu 30 Minuten zu rehydratisieren (z. B. in isotoner Infusionslösung). Hersteller: Deutsches Institut für Zell- und Gewebeersatz gemeinnützige GmbH; Köpenicker Straße 325, 12555 Berlin; Tel.: 030-6576-3050; Fax: 030-6576-3055; E-Mail: [email protected]; Website: www.dizg.de Ggf. zusätzlich Hersteller des Rohmaterials Bereits zugelassen für folgende Indikation: Anwendungsgebiete: Zur Implantation. Temporärer Hautersatz bei thermischen Verletzungen, Ersatz für verloren gegangener oder insuffizienter Dermis und von Weichgewebe. Weitere Einsatzmöglichkeiten in anderen operativen Fachdisziplinen sind denkbar. Gegenanzeigen: Die Anwendung in nekrotische Wirtslager ist kontraindiziert. Die Indikation ist bei Anwendung in minderdurchblutete oder infizierte Wirtslager wegen einer schlechteren Einheilungsrate streng zu stellen. Seite 14 von 32 Epiflex Beobachtungsplan Version V1.1 13.10.2014 Lagerung der Prüfmedikation: Nicht über 25°C lagern. 9.2 Verzeichnis der Neben- und Wechselwirkungen Produktspezifische Nebenwirkungen sind keine bekannt. Da man aber zwischen den Nebenwirkungen von Implantat und Transplantat nicht unterschieden kann, können Nebenwirkungen wie Kapselfibrose, Serome, Infektionen und Rash auftreten. Jeder Spender wird anhand der Anamnese und der körperlichen Untersuchung auf das Vorliegen von Ausschlußgründen geprüft. Infektionsserologische Prüfungen sowie Prüfungen auf Virusinfektionen mittels Nucleinsäure- Amplifikations-Technik (NAT) schließen sich an. Das Screening umfaßt derzeit Prüfungen auf Antikörper gegen Hepatitis A, B, C und HIV 1/2 sowie CMV, Treponema pallidum und HTLV I/II, NAT-Prüfungen auf Hepatitis B-, C- und HIV-Genom. Trotz dieser umfangreichen Untersuchungen, die über die Anforderungen der EU- Richtlinie 2006/17 hinausgehen, und der Anwendung eines validierten, chemischen Kaltsterilisationsverfahrens ist die Übertragung von Infektionskrankheiten durch bisher unbekannte oder nicht nachweisbare Krankheitserreger nicht mit letzter Sicherheit auszuschließen. Das Sterilisationsverfahren wurde in Zusammenarbeit mit dem Paul-EhrlichInstitut, Robert-Koch-Institut und der Charité validiert. 9.3 Vorangegangene Therapie und Begleittherapie Vor der geplanten hautsparendenden Mastektomie und Sofortrekonstruktion mithilfe des Epiflex (Teilstudie A) darf eine präoperative/neoadjuvante Chemotherapie und/oder Hormontherapie (z. B. Tamoxifen) durchgeführt werden. Sollte präoperativ Bevacizumab (Avastin) eingesetzt worden sein im Rahmen einer präoperativen/neoadjuvanten Chemotherapie, muss ein Intervall von mindestens 21 Tagen nach letzter Gabe von Bevacizumab eingehalten werden. Natürlich ist auch die hautsparende Mastektomie mit Rekonstruktion im Rahmen dieser Epiflex-Studie ohne vorherige Therapie möglich (z.B. beim DCIS). Notwendige internistische Behandlungen müssen parallel durchgeführt werden (z.B. bei arteriellem Hypertonus). Nicht gestattet ist eine vorangegangene Strahlentherapie bei der Subgruppe A. Bei der Teilstudie B ist eine vorangegangene Strahlentherapie zugelassen. 9.4 Angewendete Behandlungen Um gleiche Voraussetzungen für eine spätere Vergleichbarkeit der Ergebnisse zu schaffen, wird ein einheitliches Operationsverfahren vorgeschrieben, das aber dem Standardoperationsverfahren entspricht. Diese sieht wie folgt aus: • Antibiose beginnend präoperativ bis zum Tage des Ziehens der Drainage • Lavanid-Spülung von Implantat und Implantattasche. Epiflex® nicht mit Lavanid spülen, aber mind. 30 Minuten vor Einlage in sterile, physiologische Kochsalz-Lösung einlegen • Mindestens 1 Drainage mit Sog in Höhe der vorderen Axillarlinie • Keine Kombination verschiedener azellulärer dermaler Matrix und von Epiflex® mit Netzen • Zuerst Fixierung des Epiflex® mit fortlaufender Naht mit einem monofilen, resorbierbaren Faden am kaudalen und lateralen Rand des Musculus pectoralis Major • texturiertes Mammaimplantat rund oder anatomisch • Resektion von überschießendem Epiflex®. Vermeiden von Falten. Kein Umschlagen des Epiflex® unter das Implantat • Fixierung des Epiflex® mit Einzelknopfnähten mit einem monofilen, resorbierbaren Faden • Postoperativ Stütz- oder Sport-BH Seite 15 von 32 Epiflex Beobachtungsplan Version V1.1 13.10.2014 . 10 Ablauf 10.1 Beobachtungsparameter Im Rahmen dieser nicht-interventionellen Studie werden ausschließlich die diagnostischen Maßnahmen sowie medizinisch indizierten Untersuchungen dokumentiert, die entsprechend der täglichen Praxisroutine durchgeführt werden. Seite 16 von 32 Epiflex Beobachtungsplan Version V1.1 13.10.2014 10.2 Beobachtungsparameter zur Eingangsuntersuchung Voraussetzung: schriftliche Einwilligungserklärung zur Teilnahme Datum Beobachtungsbeginn/Eingangsuntersuchung Anamnese, Erhebung demografischer Daten und Krankheitsmerkmale ECOG Performance Status Größe, Gewicht Gegenwärtige Tumoranamnese (TNM-Stadium, Metastasenlokalisation) Komorbidität Raucher/Nichtraucher Vorangegangene Chemotherapie/Hormontherapie 10.3 Beobachtungsparameter bei der Operation • Datum der Operation • Name des Operateurs • Seite der Rekonstruktion • Art der Rekonstruktion (primär oder sekundär) • Dauer der OP • Implantation gemäß dem Beobachtungsplan • Identifikations- und Artikelnummer des Netzes • Größe und Form • Antibiotikagabe: • Blutverlust: • Drainage zu OP • Komplikationen während der OP 10.4 Beobachtungsparameter bei Folgeuntersuchungen Der Praxisroutine entsprechend wird die Dokumentation der folgenden Beobachtungsparameter an regulär stattfindenden Visiten angestrebt. Die Folgeuntersuchen finden direkt nach der OP, nach 7 Tagen (± 1 Tag), 30 Tagen (± 3 Tage), 3 Monaten (± 7 Tage), 6 Monaten (± 1 Monat) und 12 Monaten (± 1 Monat) nach der Operation statt. • • • • • • • • • • • • • • • • • • Datum der Kontrolle Gewicht Einnahme von NSAID mit Tagesdosis Momentane Begleitmedikation mit Tagesdosis Dauer des Krankenhausaufenthaltes (nur bei Visite 3) Arbeitsfähigkeit (ab Visite 3 bis 5) Verlust des Implantats Serom Infektionen Rash (Hautrötung postoperativ über dem Netz) Patientenzufriedenheit (Scala 1-6) Schmerzfreiheit bei Bewegungen (ab Visite 2) Zufriedenheit des Operateurs (Scala 1-6) (Objektive externe ärztliche Beurteilung des operativen Ergebnisses mit Fotos in 2 Ebenen (seitlich und von vorn, jeweils von Kinn bis Nabel) und standardisierte Beurteilung durch unabhängige Gutachter). Kapselfibrose (Grad 1-4 nach Baker) Andere Komplikationen Postoperative Chemotherapie Unerwünschte Ereignisse Schwangerschaft Seite 18 von 32 Epiflex Beobachtungsplan Version V1.1 13.10.2014 10.5 Beobachtungsende Ein Jahr nach dem Operationsdatum erfolgt die letzte Vorstellung der Patientin und die Erhebung der im Erhebungsbogen aufgeführten Parameter. 10.6 Weiterbehandlung nach Ende der Beobachtungsstudie Die onkologische Behandlung erfolgt nach der Operation entsprechend der Empfehlungen der lokalen Tumorkonferenz und der Entscheidung der Patientin. Die Nachsorge, zu der auch die Beurteilung der operierten Brust gehört, entspricht den aktuellen deutschen Leitlinien (S3-Leitlinie und AGO-Therapieempfehlungen). Die Patientin sollte sich weiterhin nach den Empfehlungen der AWOgyn einmal pro Jahr dem Operateur (der Operateurin) vorstellen. 11 Sicherstellung der Datenqualität 11.1 Monitoring Zur Qualitätssicherung der Studie wird ein Monitoring in den Prüfzentren durchgeführt. Ziel des Monitorings ist die Überprüfung der Sicherstellung und des Schutzes der Rechte und Sicherheit der Prüfungsteilnehmer, der Validität, Nachprüfbarkeit und Vollständigkeit der Studiendaten sowie der Übereinstimmung der Studiendurchführung mit dem Beobachtungsplan, GCP und den geltenden gesetzlichen Bestimmungen. Das Monitoring erfolgt risikoadaptiert und wird flankiert durch Maßnahmen der zentralen Qualitätssicherung, wie z.B. zeitnahe Mahnung ausstehender Dokumentation und Vergleich der Dokumentations-Qualität zwischen den Zentren. Alle Prüfer erklären sich damit einverstanden, dass der Monitor in regelmäßigen Abständen das Prüfzentrum besucht und dabei seitens des Prüfzentrums in geeigneter Weise unterstützt wird. Dies wird in den Prüfzentrumsverträgen vereinbart. Es wird eine entsprechende Passage in die Einwilligungserklärung (siehe Kap. 12.3) aufgenommen, die dem Monitor das Recht gewährt, unter Berücksichtigung des Datenschutzgesetzes die Dokumentationsbögen (CRF) mit den Originalunterlagen zu vergleichen (Krankenblätter, Laborausdrucke etc.). Die Prüfer ermöglichen dem Monitor für das prüfungsbezogene Monitoring direkten Zugang zu allen erforderlichen Unterlagen. Sinn und Zweck dieser Besuche sind insbesondere: • die Prüfung der Einwilligungserklärungen, • die Prüfung der Patientensicherheit (Auftreten und Dokumentation / Meldung von AEs bzw. SAEs), • die Überprüfung der CRFs auf Genauigkeit und Vollständigkeit, • die Validierung der CRFs gegenüber den Originaldaten (Source Data Verification, SDV), • Besprechung mit dem Prüfarzt über die Durchführung der Anwendungsbeobachtung und ggf. festgestellte Mängel Über jeden Besuch wird ein Monitorbericht erstellt, der den Fortschritt der klinischen Prüfung dokumentiert und über alle aufgetretenen Schwierigkeiten (z. B. Verweigerung der Einsichtnahme) unterrichtet. 11.2 Dokumentation Es liegt in der Verantwortung des Prüfers, dass die Durchführung der Prüfung in Übereinstimmung mit den GCP-Richtlinien, dem AMG sowie dem Beobachtungsplan erfolgt und dass die Daten korrekt in den CRF eingetragen werden. Alle in dieser Studie erhobenen Daten müssen von entsprechend autorisierten Personen in den CRF eingetragen werden. Seite 19 von 32 Epiflex Beobachtungsplan Version V1.1 13.10.2014 Der Prüfer vermerkt die Teilnahme auf einer speziellen Patientenidentifizierungsliste. Sie dient der Möglichkeit der späteren Identifikation der Patienten und enthält die Patientennummer, den vollständigen Namen des Patienten, sein Geburtsdatum und das Datum der Aufnahme in die Anwendungsbeobachtung. Die Patientenidentifikationsliste verbleibt nach Abschluss der Prüfung im Prüfzentrum. Zusätzlich muss die Teilnahme des Patienten an dieser klinischen Prüfung in der Patientenakte vermerkt werden (Patientennummer, Start und Ende der Beobachtung). Weiterhin muss sichergestellt werden, dass die Person, die für die Dokumentation im CRF verantwortlich ist, identifiziert werden kann. Eine Liste mit Unterschrift und Kürzel der Personen, die Eintragungen im CRF vornehmen dürfen, wird im Prüfordner (ISF) und Trial Master File abgelegt. 11.2.1 Erhebungsbogen Sämtliche Patientendaten und Untersuchungsergebnisse sollen in die speziell für diese Anwendungsbeobachtung erstellten CRFs (Case Report Forms) eingetragen werden. Alle beobachtungssrelevanten Daten werden vom zuständigen Prüfer zeitnah in den bereitgestellten Dokumentationsbögen (CRF) erfasst. Die Dokumentation kann an andere Mitglieder des Teams delegiert werden. Die Erhebungsbögen werden vom Prüfer persönlich unterzeichnet Die Erhebungsbögen dürfen nur mit einem schwarzen Kugelschreiber ausgefüllt werden. Korrekturen sind so vorzunehmen, dass die alte Eintragung lesbar bleibt (das Verwenden von Korrekturmitteln ist nicht erlaubt) (siehe ICH-GCP E6). Korrekturen müssen von der autorisierten Person, die diese vornimmt, signiert und datiert werden. Daten, die nicht verfügbar sind oder die nicht erhoben wurden, müssen als solche klar erkenntlich sein (NA oder ND). Die Gründe dafür sollten ggf. dokumentiert werden. Der Prüfer stellt sicher, dass sämtliche Daten der Patienten unverzüglich, leserlich, vollständig, korrekt und in Übereinstimmung mit den Patientenakten in die CRFs eingetragen werden. Die CRFs und die zur Dokumentation dazu gehörigen Fotos werden dem Studiensekretariat der NOGGO e.V. zugesendet oder von den Monitoren der NOGGO e.V. entgegen genommen. 11.3 Dateneingabe und Datenmanagement Anwendungsbeobachtung mit papierbasierter Dokumentation Die Überprüfung der Daten erfolgt durch Range-, Validitäts- und Konsistenzchecks. Zusätzlich wird eine manuelle/visuelle Überprüfung auf medizinische Plausibilität gemäß den Anforderungen der GCP durchgeführt. Ggf. können Rückfragen (Queries) entstehen, die auf speziellen Fragebögen an das entsprechende Prüfzentrum weitergeleitet werden. Anhand der Fragebögen muss der Prüfer die entstandenen Diskrepanzen überprüfen und beantworten. Diese Bögen werden anschließend wieder an das Datenmanagement gegeben, wo in der Datenbank diese Diskrepanzen entsprechend korrigiert werden. Am Studienende wird nach Eingabe aller Eintragungen und Klärung der Rückfragen die Datenbank geschlossen. Dieser Vorgang wird dokumentiert. Sowohl die Infrastruktur als auch das Personal für das Datenmanagement wird von der NOGGO e.V. gestellt. Die Studiendatenbank wird vor Dateneingabe gemäß eigener Standard Operating Procedures entwickelt und validiert. Das Datenmanagementsystem basiert auf einer kommerziellen Studiensoftware und speichert die Daten in einer Datenbank. Alle Änderungen, die an den Daten vorgenommen werden, werden in einem Audit-Trail gespeichert. Die Studiensoftware verfügt über ein studienspezifisch anpassbares Benutzerund Rollenkonzept. Die Datenbank ist in ein allgemeines IT-Infrastruktur- und Sicherheitskonzept mit Firewall und Backupsystem eingebunden. Die Daten werden täglich gesichert. Nach der Vervollständigung und Bereinigung der Daten wird die Datenbank geschlossen und die Daten für die statistische Analyse exportiert. Seite 20 von 32 Epiflex Beobachtungsplan Version V1.1 13.10.2014 Bei der NOGGO e.V. werden alle Dokumentationsbögen registriert und auf Vollständigkeit geprüft. Die Daten werden von unabhängigen Dateneingabekräften doppelt in eine validierte Studiendatenbank eingegeben und abgeglichen. Zusätzlich werden Plausibilitäts-Checks in der Datenbank durchgeführt. Unstimmigkeiten und Unplausibilitäten werden vom Datenmanager schriftlich mit dem Zentrum abgeklärt. Diese Rückfragen (Queries) sind vom Zentrum zeitnah zu beantworten. Details werden im Datenmanagement-Manual geregelt. Kontrolliert werden diese Prozesse durch das KKS der Charité, das auch die statistischen Auswertungen durchführt. 11.4 Archivierung Alle Dokumentationsbögen, Einverständniserklärungen sowie weitere wichtige Prüfungsunterlagen werden gemäß §13 Abs. 10 GCP-V mindestens 10 Jahre aufbewahrt. Die Patientenidentifikationsliste wird in allen Zentren getrennt von den Dokumentationsunterlagen aufbewahrt. 12 Ethische und regulatorische Aspekte 12.1 Beratung durch Ethikkommission Gemäß den gemeinsamen Empfehlungen von BfArM und PEI zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen wird vor Beginn eine für den ärztlichen Leiter der NIS zuständige, nach Landesrecht gebildete Ethikkommission beratend hinzugezogen. Dies ist in diesem Falle die Ethikkommission der Charité-Universitätsmedizin Berlin. Die Beobachtungsstudie wird erst nach Vorliegen einer zustimmenden Bewertung der zuständigen Ethikkommission begonnen. 12.2 Behördenmeldungen, Genehmigungen und Registrierung Vor Beginn der klinischen Prüfung werden die entsprechenden Unterlagen der zuständigen Bundesoberbehörde (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) bzw. PaulEhrlich-Institut (PEI) zur Anzeige vorgelegt. Eine Anwendungsbeobachtung ist keine klinische Prüfung gemäß §4 Ziffer 23 Satz 1 AMG und ist daher auch nicht genehmigungspflichtig. Gemäß §67 Abs. 6 AMG besteht aber für Anwendungsbeobachtungen eine unverzügliche Anzeigepflicht gegenüber den kassenärztlichen Bundesvereinigungen, dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen und dem Verband der Privaten Krankenversicherung e. V. 12.3 Aufklärung und Einwilligung der Prüfungsteilnehmer Jede Patientin ist vor der Aufnahme in die Anwendungsbeobachtung vom behandelnden Arzt über deren Ziele sowie Art und Umfang der Dokumentation aufzuklären. Da im Rahmen der NIS ein zugelassenes Arzneimittel beobachtet wird, ist formell eine spezielle Patienteninformation, die über den Informationsumfang der Gebrauchsinformation hinausgeht, nicht notwendig. Der Patientin wird dennoch eine Patienteninformation ausgehändigt, die über die Ziele, den Ablauf, den Nutzen und den Datenschutz aufklärt. Sie muss mit der Einwilligung zugleich erklärt haben, dass sie mit der im Rahmen der Beobachtung erfolgenden Aufzeichnung von Daten und ihrer Überprüfung durch vom Sponsor beauftragte Personen (z. B. Monitor) sowie durch die zuständige Überwachungsoder Bundesbehörde einverstanden ist. Es muss ihr klar sein, dass sie seine Einwilligung jederzeit und ohne Angabe von Gründen zurückziehen kann, ohne dass ihm hieraus Nachteile erwachsen. Das Original der schriftlichen Einwilligung wird im Studienordner des Prüfzentrums verwahrt. Dem Patienten wird eine Kopie der Einwilligungserklärung ausgehändigt. Zudem wird von dem Dokument in Kopie in der Patientenakte abgelegt. Im Rahmen des Monitorings wird überprüft, ob die jeweils aktuelle Einwilligung vor Beginn der Anwendungsbeobachtung vom betroffenen Patienten eigenhändig datiert und unterzeichnet wurde. Seite 21 von 32 Epiflex Beobachtungsplan Version V1.1 13.10.2014 12.4 Datenschutz Die Bestimmungen der Datenschutzgesetze werden beachtet. Es wird sichergestellt, dass alle Untersuchungsmaterialen und -daten entsprechend der Datenschutzbestimmungen vor wissenschaftlichen Verwertungen adäquat pseudonymisiert werden. Die Prüfungsteilnehmer werden über die Weitergabe ihrer pseudonymisierten Daten im Rahmen der Dokumentations- und Mitteilungspflichten nach § 12 und § 13 GCP-V an die dort genannten Empfänger aufgeklärt. Personen, die der Weitergabe nicht zustimmen, werden nicht in die klinische Prüfung eingeschlossen. 13 Statistische Methoden und Ermittlung der Fallzahl 13.1 Fallzahlplanung Zur Ermittlung der Fallzahl wurde ein t-Test zum Vergleich von unabhängigen Mittelwerten und ein Chi-quadrat Test für Proportionen genutzt, da diese für diverse in der Studie erfassten Messgrößen genutzt werden können. Bei einem n=64 ergibt sich im Subgruppenvergleich für alpha=0,05 und beta=0,2 eine statistisch nachweisbare Effektgröße von d=0,5 für den t-Test. Diese Fallzahl ist ebenfalls ausreichend um im Subgruppenvergleich mittels Chi-quadrat test einen Proportionsunterschied mit einem Odds ratio von ca. 4 zu zeigen (nQuery Advisor v 7.0). Um mögliche Drop-outs von ca. 15% zu berücksichtigen ergibt sich eine Fallzahl von n=75 je Subgruppe (N=2*n=2*75=150). Gruppen: Gruppe A: Sofortrekonstruktion: N1=150 Patienten Gruppe B: Gruppe mit Revisionsoperation nach Kapselfibrose: N2 = 150 Summe: N1 + N2 = 300 13.1.1 Beschreibung des Patientenkollektivs Substudie A: Patientinnen mit einer geplanten hautsparenden Mastektomie und Sofortrekonstruktion mit einem Implantat und Epiflex. Substudie B: Patientinnen nach einer Implantatrekonstruktion und einer Kapselfibrose mindestens Grad 3, die eine operative Behandlung dieser Fibrose mit einer Kapselresektion, einem Implantatwechsel und dem Einsatz von Epiflex erhalten sollen. 13.1.2 Primäre Zielvariable Rate an major complications (loss of implantat) in Substudie A und B. 13.1.3 Sekundäre Zielvariablen 1.) Seromrate 2.) Infektionsrate 3.) Rate an Rash (Hautrötung postoperativ über dem Netz) 4.) Patientenzufriedenheit (Scala 1-6) und Patientenfragebogen EORCT BR23 5.) Zufriedenheit des Operateurs (dazu objektive ärztliche Beurteilung des operativen Ergebnisses mit Fotos in 2 Ebenen und standardisierte Beurteilung durch unabhängige Gutachter). 6.) Kapselfibroserate 7.) Prädiktive Faktoren für Komplikationen Subgruppenanalysen Es sollen Subgruppenanalysen erfolgen für die Patientengruppen Raucher, BMI > 25, BMI < 20, Z. n. Chemotherapie, Z. n. Bevacizumab, Z. n. Hormontherapie, Alter > 50 Jahre, postoperative Chemotherapie. Seite 22 von 32 Epiflex Beobachtungsplan Version V1.1 13.10.2014 13.1.4 Zwischenauswertung Es wird eine Zwischenauswertung nach 3 und 6 Monaten durchgeführt. Es wird die Rate an major complications erhoben. 13.2 Auswertung Die Studie wird aufgrund ihres explorativen Typs deskriptiv mit Hilfe der üblichen statistischen Kenngrößen wie z.B. Mittelwerte, Standardabweichungen etc. ausgewertet. Weiterhin werden für alle relevanten Kenngrößen Konfidenzintervalle errechnet. Zusätzlich wird ein t-Test zum Vergleich von unabhängigen Mittelwerten und ein Chi-quadrat Test für Proportionen genutzt. Alle p-Werte werden nicht-konfirmatorisch betrachtet. Eine alphaAdjustierung erfolgt daher nicht. 14 Sicherheit 14.1 Definitionen für unerwünschte Ereignisse und Nebenwirkungen 14.1.1 Unerwünschtes Ereignis Unerwünschtes Ereignis (Adverse Event, AE) ist jedes nachteilige medizinische Vorkommnis, das einer betroffenen Person widerfährt, der ein Prüfpräparat verabreicht wurde, und das nicht notwendigerweise in ursächlichem Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. Begleiterkrankungen Auch die Verschlechterung einer vorher bestehenden Erkrankung ist in diesem Zusammenhang als unerwünschtes Ereignis anzusehen. Als unerwünschtes Ereignis gilt jedoch nicht eine vorher bestehende Erkrankung, die bereits vor Einschluss in die klinische Prüfung zur Planung einer Behandlungsmaßnahme, z. B. eines stationären Aufenthalts, geführt hat. Dies sollte aus der Patientenakte ersichtlich sein und im CRF dokumentiert werden. Schwangerschaft Das Eintreten einer Schwangerschaft gilt im Rahmen dieser Anwendungsbeobachtung als unerwünschtes Ereignis. Sie wird bei jeder Visite abgefragt und ggf. gemeldet. Zur Meldung einer eingetretenen Schwangerschaft siehe Abschnitt 14.3. Nebenwirkung Nebenwirkung (Adverse Drug Reaction, ADR) ist jede nachteilige und unbeabsichtigte Reaktion auf ein Prüfpräparat, unabhängig von dessen Dosierung. Hierbei ist unter Reaktion ein Ereignis gemeint, das in einem mindestens möglichen Zusammenhang mit der Gabe/Verwendung des Prüfpräparates steht. 14.1.2 Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis oder schwerwiegende Nebenwirkung Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Serious Adverse Event, SAE) oder schwerwiegende Nebenwirkung (Serious Adverse Drug Reaction, SADR) ist jedes unerwünschte Ereignis oder jede Nebenwirkung, die • tödlich oder lebensbedrohend ist, • eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung erforderlich macht, • zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führt, • eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler zur Folge hat (1.-4.: §3(8) GCPV) Seite 23 von 32 Epiflex Beobachtungsplan Version V1.1 13.10.2014 • sowie jedes andere Ereignis, das ein vergleichbares Kriterium erfüllt (nach Maßgabe des beurteilenden Prüfers). Als lebensbedrohlich im obigen Zusammenhang werden Ereignisse betrachtet, bei denen die Gefahr zu sterben zum Zeitpunkt des Ereignisses bestand. Als Krankenhausaufnahme wird jeder stationäre Aufenthalt eines Prüfungsteilnehmers angesehen, der mindestens eine Nacht (0 – 6 Uhr) umfasst hat. Bereits vor der ersten Gabe des Prüfpräparates geplante Krankenhausaufnahmen gelten nicht als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, erfordern aber eine entsprechende Dokumentation in Patientenakte und CRF. Wenn ein unerwünschtes Ereignis als schwerwiegend eingeschätzt wird, wird das Ereignis zusätzlich zur AE-Dokumentation auf einem gesonderten SAE-Bogen dokumentiert. SAEs unterliegen einer gesetzlich vorgegebenen Meldepflicht (Verfahren dazu: siehe 14.3) 14.1.3 Unerwartete Nebenwirkung Unerwartete Nebenwirkung ist eine Nebenwirkung, die nach Art oder Schweregrad nicht mit der vorliegenden Information über das Prüfpräparat übereinstimmt. Es sind im Moment keine erwarteten produktspezifischen Nebenwirkungen in den entsprechenden Referenzdokumenten (Gebrauchs- und Fachinformation) aufgeführt (siehe 9.2) 14.1.4 Verdachtsfall einer schwerwiegenden unerwarteten Nebenwirkung Verdachtsfall einer schwerwiegenden unerwarteten Nebenwirkung (Suspected Unexpected Adverse Reaction, SUSAR) ist ein unerwünschtes Ereignis, das nach Art oder Schweregrad nicht mit der vorliegenden Information über das Prüfpräparat übereinstimmt, als schwerwiegend beurteilt wird und bei dem ein Zusammenhang mit der Prüfmedikation wenigstens als möglich eingeschätzt wird. 14.2 Dokumentation und Nachverfolgung unerwünschter Ereignisse Der Sponsor trägt dafür Sorge, dass alle Personen, die an der Behandlung der Prüfungsteilnehmer beteiligt sind, adäquat über die Verantwortlichkeiten bei Auftreten unerwünschter Ereignisse informiert sind. Bei jeder Visite werden die Patienten befragt, ob unerwünschte oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aufgetreten sind. Unerwünschte Ereignisse werden sowohl in der Patientenakte als auch in den Erhebungsbögen dokumentiert. Zum Umgang mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen sei auf Abschnitt 14.3 verwiesen. 14.2.1 Dokumentation von unerwünschten Ereignissen und Nebenwirkungen Alle unerwünschten Ereignisse werden im CRF einschließlich der unten aufgelisteten Parameter dokumentiert. Unerwünschte Ereignisse werden im CRF einschließlich folgender Parameter erfasst: • Datum und Zeit des Beginns und des Endes, • Zusammenhang mit dem Prüfpräparat, • schwerwiegend oder nicht-schwerwiegend, • Unterbrechung oder Absetzen der Prüfpräparatgabe bzw. andere ergriffene Maßnahmen. Bei Auftreten eines unerwünschten Ereignisses muss der betreffende Prüfungsteilnehmer, unabhängig vom Kausalzusammenhang zwischen AE und Prüfpräparat, in jedem Fall solange beobachtet werden, bis die Symptome abgeklungen sind, pathologische Laborwerte auf die Ausgangswerte zurückgegangen sind, sich eine plausible Erklärung für das unerwünschte Ereignis ergeben hat, bis zum Tode des Prüfungsteilnehmers oder bis die Anwendungsbeobachtung bei dem betroffenen Patienten beendet ist. Seite 24 von 32 Epiflex Beobachtungsplan Version V1.1 13.10.2014 Erkrankungen, die vor Verabreichung des Prüfpräparates bestanden, werden nicht als AE sondern als Begleiterkrankung dokumentiert. Jede neue Erkrankung oder jede Erkrankung mit zunehmender Schwere wird im Verlauf der klinischen Prüfung als AE dokumentiert. 14.2.2 Zusammenhang des unerwünschten Ereignisses mit dem Prüfpräparat Jedes unerwünschte Ereignis wird vom Prüfer beurteilt, ob ein Zusammenhang mit dem Prüfpräparat vermutet werden kann oder nicht. Dabei müssen die Art und das Muster der Reaktion, der zeitliche Zusammenhang zur Verabreichung des Prüfpräparates, der klinische Status des Patienten, die Begleitmedikation und andere relevante klinische Parameter in Betracht gezogen werden. Wenn das Ereignis auf Grund mangelnder Effektivität oder auf Basis der Grunderkrankung eingetreten ist, wird es als nicht zusammenhängend beurteilt. Für die Kausalitätsbeurteilung des unerwünschten Ereignisses mit dem Prüfpräparat gelten folgende Begriffsbestimmungen (zur Erfassung im CRF) (WHO Causality Assessment of Suspected Adverse Reactions): • Sicher: Ein Ereignis, das einem nachvollziehbaren zeitlichen Ablauf nach der Anwendung des Prüfpräparates folgt oder bei der die Arzneimittelkonzentration in Körpergewebe oder -flüssigkeit gemessen wurde, einem bekannten oder erwarteten Antwortmuster auf das verdächtigte Prüfpräparat folgt und nach Absetzen oder Dosisreduktion verschwindet und bei erneuter Exposition wieder auftritt. • Wahrscheinlich: Ein Ereignis, das einem nachvollziehbaren zeitlichen Ablauf nach der Anwendung des Prüfpräparates folgt, einem bekannten oder erwarteten Antwortmuster auf das verdächtigte Prüfpräparat folgt und nach Absetzen oder Dosisreduktion verschwindet und nicht durch die bekannten Merkmale des klinischen Zustandes des Probanden/Patienten erklärt werden kann. • Möglich: Ein Ereignis, das einem nachvollziehbaren zeitlichen Ablauf nach der Anwendung des Prüfpräparates folgt, einem bekannten oder erwarteten Antwortmuster auf das verdächtigte Prüfpräparat folgt, das aber leicht auch durch eine Reihe anderer Faktoren hervorgerufen worden sein könnte. • Unwahrscheinlich: Ein Ereignis, bei dem ausreichend Informationen vorliegen für die Annahme, dass kein Zusammenhang mit dem Prüfpräparat besteht. • Nicht beurteilt: Ein Ereignis, das als unerwünschtes Ereignis gemeldet wurde, bei dem eine Beurteilung des Zusammenhangs zum Zeitpunkt der Meldung nicht erfolgt ist, weil weitere Daten notwendig sind oder zurzeit erhoben werden. Nicht beurteilbar: Eine Einschätzung des Zusammenhangs ist nicht möglich. Ein Verdachtsfall einer Nebenwirkung besteht, wenn der Kausalzusammenhang wenigstens als „möglich“ oder als „nicht beurteilbar“ bzw. „nicht beurteilt“ eingeschätzt wird. Ereignisse, die bezüglich eines kausalen Zusammenhangs als „unwahrscheinlich“ klassifiziert werden, gelten nicht als Verdachtsfälle einer Nebenwirkung. 14.3 Meldung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses Unabhängig vom vermuteten Kausalzusammenhang muss jedes schwerwiegende unerwünschte Ereignis im Verlauf der Anwendungsbeobachtung im entsprechenden CRF-Teil dokumentiert und auf einem SAE-Bogen an den Sponsor gemeldet werden. Zusätzlich ist eine Schwangerschaft zu dokumentieren und an den LKP zu melden. Die Meldung ist im studienspezifischen Manual im Prüfarztordner geregelt. Dort sind detaillierte Meldewege und Meldefristen beschrieben. Seite 25 von 32 Epiflex Beobachtungsplan Version V1.1 13.10.2014 Ethikkommission innerhalb von höchstens acht weiteren Tagen übermittelt. Im Falle des Todes einer betroffenen Person erfolgt darüber hinaus eine Information an die beteiligte Ethik-Kommission, in deren Zuständigkeitsbereich der Todesfall aufgetreten ist. Nicht-tödliche und nicht-lebensbedrohliche SUSARs Die zuständige Bundesoberbehörde und die zuständige Ethikkommission werden vom Sponsor/LKP über alle anderen SUSARs informiert, und zwar umgehend, spätestens jedoch innerhalb von 15 Kalendertagen nach Bekannt werden der Minimalkriterien für die umgehende Meldung beim Sponsor/LKP. Weitere relevante nachfolgende Information wird so bald als möglich übermittelt. Im Falle unvollständiger Information zum Zeitpunkt der Meldung wird beim Meldenden oder anderen verfügbaren Quellen ergänzende Information, die zur adäquaten Analyse notwendig ist, nachgefragt. 14.3.4 Überprüfung und Meldung von Änderungen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses Der Sponsor/LKP unterrichtet unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die zuständige Bundesoberbehörde und die zuständige Ethik-Kommission über jeden Sachverhalt, der eine erneute Überprüfung der Nutzen-Risiko-Bewertung des Prüfpräparates erfordert. Hierzu gehören insbesondere: • Einzelfallberichte von erwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen mit einem unerwarteten Ausgang, • eine Erhöhung der Häufigkeit erwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen, die als klinisch relevant bewertet wird, • Verdachtsfälle schwerwiegender unerwarteter Nebenwirkungen, die sich ereigneten, nachdem die betroffene Person die klinische Prüfung bereits beendet hat, • Ereignisse im Zusammenhang mit der Studiendurchführung oder der Entwicklung des Prüfpräparates, die möglicherweise die Sicherheit der betroffenen Personen beeinträchtigen können. 14.3.5 Information des Data Monitoring Committee Ein unabhängiges Gremium – Data Safety Monitoring Board – wird vom Sponsor/LKP über alle sicherheitsrelevanten Ereignisse informiert und bewertet regelmäßig den Sicherheitsaspekt dieser klinischen Prüfung hinsichtlich des Auftretens von SAEs. 14.3.6 Information der Prüfer Der Sponsor/LKP informiert die Prüfer über alle SUSARs einschließlich relevanter weiterer Information innerhalb der für die zuständige Bundesoberbehörde geltenden Fristen. Falls neue Information bekannt wird, die von der den Prüfer gegebenen wissenschaftlichen Information abweicht, informiert der Sponsor/LKP alle Prüfer hierüber. 14.3.7 Information des Zulassungsinhabers Darüber hinaus informiert der Sponsor/LKP den Zulassungsinhaber über alle SUSARs einschließlich der Information über die Meldung an die zuständige Bundesoberbehörde und Ethikkommission entsprechend den vertraglichen Vereinbarungen. Seite 27 von 32 Epiflex Beobachtungsplan Version V1.1 13.10.2014 15 Verwendung der Daten und Publikation 15.1 Berichte 15.1.1 Zwischenberichte Es wird eine Zwischenauswertung nach 3 und 6 Monaten durchgeführt. Es wird die Rate an major complications erhoben. Ebenso wird ein Zwischenbericht nach Abschluss der Gruppe A angefertigt. Der Zwischenbericht wird allen Zentren und Kooperationspartner zur Verfügung gestellt. 15.1.2 Abschlussbericht Die zuständige Behörde und die Ethikkommission werden innerhalb von 90 Tagen über die Beendigung der Anwendungsbeobachtung informiert. Innerhalb einen Jahres nach Abschluss der Anwendungsbeobachtung wird der zuständigen Bundesoberbehörde und der Ethikkommission die Zusammenfassung des Abschlussberichtes über die Anwendungsbeobachtung übermittelt, der alle wesentlichen Ereignisse der Beobachtung abdeckt. 15.2 Publikation Es ist vorgesehen, die Ergebnisse der klinischen Prüfung zu gegebener Zeit und nach gegenseitiger Abstimmung mit dem LKP in einer wissenschaftlichen Fachzeitschrift und/oder bei deutschen und internationalen Kongressen vorzustellen. Grundsätzlich ist einer Gesamtpublikation der klinischen Prüfung Vorzug zu geben. Vor Beginn der Anwendungsbeobachtung wird in das öffentlich zugängliche Register für NIS beim VFA eingetragen. Für alle Veröffentlichungen gilt, dass der Datenschutz sowohl für alle Daten von betroffenen Personen als auch für die Daten der teilnehmenden Prüfer gewahrt bleibt. Die Erfolgsraten bzw. Einzelergebnisse der teilnehmenden Prüfzentren sind nur dem Sponsor bekannt. Ggf. können hier Personen oder Einrichtungen genannt werden, die im Auftrage des Sponsors die Daten erhalten und daher über diese Sachverhalte Kenntnis haben. Die Veröffentlichung oder ein Vortrag der Ergebnisse aus dieser klinischen Prüfung, einschließlich einer Veröffentlichung oder eines Vortrags eines einzelnen Prüfzentrums, bedürfen der vorherigen Kenntnisnahme und einer vorgehenden Kommentierung und Genehmigung durch den Sponsor/LKP. Mit seiner Unterschrift unter die Teilnahmeerklärung erklärt der Prüfer sein Einverständnis, dass die Ergebnisse dieser klinischen Prüfung bei nationalen und internationalen Zulassungs- und Überwachungsbehörden, der Bundesärztekammer, der Kassenärztlichen Bundesvereinigung und den Krankenkassen vorgelegt werden können. Gleichzeitig erklärt sich der Prüfer damit einverstanden, dass in diesem Zusammenhang sein Name, seine Anschrift, seine Qualifikationsmerkmale und der Umfang seiner Beteiligung an der klinischen Prüfung bekannt gegeben werden. 16 Änderungen des Beobachtungsplans Zum Zweck der Sicherstellung weitgehend vergleichbarer Bedingungen in allen Prüfzentren sowie im Interesse einer einwandfreien Datenauswertung ist eine Änderung der vereinbarten und im Beobachtungsplan niedergelegten Bedingungen nicht vorgesehen. In Ausnahmefällen sind jedoch Änderungen der möglich. Diese erfolgen nur nach gegenseitiger Abstimmung zwischen dem Sponsor, dem Sponsorvertreter, dem LKP und dem Biometriker sowie allen Unterzeichnenden (Autoren) dieses Beobachtungsplans. Jede Änderung der im Beobachtungsplan vorgesehenen Prozeduren muss schriftlich unter Angabe der jeweiligen Gründe erfolgen und von allen Autoren dieses Prüfplans unterschrieben werden (Amendment). Seite 28 von 32 Epiflex Beobachtungsplan Version V1.1 13.10.2014 Nachträgliche Änderungen werden der Ethikkommission und der Bundesoberbehörde zur Anzeige vorgelegt. 17 Literatur 1. I. Adamakis et al., A novel approach for the surgical management of Peyronie's disease using an acellular, human dermis tissue graft: preliminary results. World journal of urology 29, 399 (Jun, 2011). 2. J. Y. Kim et al., A meta-analysis of human acellular dermis and submuscular tissue expander breast reconstruction. Plastic and reconstructive surgery 129, 28 (Jan, 2012). 3. H. Sbitany, J. M. 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Seite 29 von 32 Epiflex Beobachtungsplan 18 Version V1.1 13.10.2014 Anhänge 18.1 Teilnehmende Zentren Seite 30 von 32 Epiflex Beobachtungsplan Version V1.1 13.10.2014 18.2 Protocol Agreement Form Name der Anwendungsbeobachtung: Epiflex in der Sofortrekonstruktion mit einem Implantat nach Brustdrüsenkörpers – eine NOGGO-AWOGyn-Anwendungsbeobachtung Entfernung des Version 1.1 Name Prüfer: Unterschrift Prüfer: Ort und Datum Seite 31 von 32 Epiflex Beobachtungsplan Version V1.1 13.10.2014 18.3 Data Monitoring Committee Seite 32 von 32