Neue Regelung des SUSAR-Reporting in der GCP

Deutsche Gesetzgebung für Klinische
Prüfungen nach AMG und MPG
Neuerungen und Erfahrungen
AGAH Workshop, 04. Juli 2012
Neue Regelung
des SUSARSUSAR-Reporting
in der GCPGCP-Verordnung
Dr. Kerstin Breithaupt-Grögler
Fachärztin für Klinische Pharmakologie
-kbr- clinical pharmacology services
Frankfurt/Main, Germany
e-mail: [email protected]
16 AMG Novelle – 27.6.12
16.
27 6 12



…die entsprechenden Änderungen zur Umsetzung neuer europäischer
Regelungen in den Bereichen Pharmakovigilanz* und Fälschungen
vorgenommen. Die hieraus resultierenden Änderungen betreffen fast
alle Bereiche des Arzneimittelgesetzes.
Sie betreffen im Wesentlichen das Risikomanagement-System des
Zulassungsinhabers den Nebenwirkungsbegriff und die
Zulassungsinhabers,
Meldewege für Verdachtsfälle von Nebenwirkungen,
Wirksamkeits- und Unbedenklichkeitsprüfungen nach der Zulassung
eines Arzneimittels, die Informationsmöglichkeiten der Öffentlichkeit
Ö
durch entsprechende Internetportale, die Meldungen an die
„EudraVigilance-Datenbank“, sowie die Vorlageintervalle für
regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte. Weiterhin
werden die notwendigen Erleichterungen im Bereich der klinischen
g g
geschaffen.
Prüfungen
© -kbr-2012
* Richtlinie 2010/84/EU, und 2011/62/EU,
Guidance CT 3 2011/C 172/01
2
16 AMG Novelle - Neuerungen
16.

Klinische Prüfungen
 Nebenwirkungen
ebe
u ge von
o Prüfpräparaten
ü p äpa ate
§3 (6-9) GCP-V
 Meldeverfahren bei Nebenwirkungen
§§12 (4-6)
( ) und
d 13 (1-4)
( ) GCP-V

Zugelassene Arzneimittel
 Nebenwirkungen §4 (13) AMG
 Pharmakovigilanz- / Spontanmeldesysteme

Fragen zur Umsetzung
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3
Nebenwirkungen von Prüfpräparaten (1)

Unerwünschtes Ereignis
(Adverse Event,
Event AE) nach § 3 (6) GCP
GCP--V
 …. jedes nachteilige Vorkommnis, das einer betroffenen
Person widerfährt, der ein Prüfpräparat verabreicht wurde,
und das mit dieser Behandlung nicht notwendigerweise in
ursächlichem Zusammenhang steht.
steht
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4
Nebenwirkungen von Prüfpräparaten (2)

Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
(Serious Adverse Event,
Event SAE) nach § 3 (8) GCPGCP-V
 jedes unerwünschte Ereignis oder jede Nebenwirkung, das
oder die tödlich
 oder lebensbedrohend ist,
 eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung
erforderlich macht
 oder zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung
oder Invalidität führt
 oder eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler
zur Folge hat
hat.
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5
Nebenwirkungen von Prüfpräparaten (3)

Nebenwirkung
(Adverse Drug Reaction
Reaction,, ADR) nach § 3 (7) GCP
GCP--V
 …. …. jede nachteilige und unbeabsichtigte Reaktion auf
ein Prüfpräparat, unabhängig von dessen Dosierung.
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6
Nebenwirkungen von Prüfpräparaten (4)

Unerwartete Nebenwirkung
(Unexpected AE) nach § 3 (9) GCP
GCP--V
 …. Nebenwirkung, die nach Art oder Schweregrad nicht mit
der vorliegenden Information über das Prüfpräparat
übereinstimmt.
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7
Suspected Unexpected Serious Adverse Drug Reaction

Verdachtsfall unerwarteter
schwerwiegender Nebenwirkung
(SUSAR)
 Adverse event = zeitlicher
Zusammenhang zum Prüfpräparat
Adverse events
SAEs
 Kriterien für seriousness erfüllt
 Kausaler Zusammenhang
g zum Prüfpräparat
p p
 Unerwartet, nicht bereits beschrieben
Drug-related
Drug
related SAEs
Unexpected drug-related SAEs
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8
SUSAR Meldungen nach GCPGCP-V §§
§§12
§§12,
12,
12 13
Prüfer
Sponsor
innerhalb von 15 Tagen
Bundesoberbehörde,
Ethikkommision
EU-Behörden
Andere Prüfer
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9
SUSAR / Todesfall Meldungen nach GCPGCP-V
Prüfer
Sponsor
Bundesoberbehörde,
Ethikkommision
innerhalb von 7 Tagen plus
8 Tagen für weitere relevante
Informationen
EU-Behörden
Andere Prüfer
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10
SUSAR--Meldung an Ethikkommission
SUSAR

Multizentrische Studie:
SUSAR: zuständige (federführende) Ethikkommission
SUSAR / Tod: zuständige und beteiligte Ethikkommission
können weitere Informationen vom Prüfer anfordern

Monozentrische Studie:
SUSAR: (zuständige) Ethikkommission
SUSAR / Tod: (zuständige) Ethikkommission
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11
Abgrenzung von SUSAR Meldungen
Arbeitskreis Medizinischer EthikEthik-Kommission 2005:

Sponsoren iinterpretieren
S
t
ti
di
die V
Vorgabe
b iin § 13 Ab
Abs. 2 und
d 3 GCP
GCP-V
V
so, dass jeder bekannt gewordene Verdachtsfall einer unerwarteten,
schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden ist. Dabei wird jedoch
die unterschiedliche Definition von Nebenwirkungen entsprechend
AMG § 4 Abs. 13 einerseits und GCP-V § 3 Abs. 7 andererseits
übersehen. Für die Umsetzung
g von § 13 GCP-V ist jjedoch die
Definition in der GCP-V zu beachten, so dass nicht mehr über jeden
Verdachtsfall zu informieren ist, sondern nur über einen solchen, der
sich auf ein Prüfpräparat bezieht
bezieht. Dadurch wird die Anzahl der
Meldungen deutlich reduziert.
* Richtlinie 2010/84/EU
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12
GCP--V § 13 (2,
GCP
(2 3): neu seit 27.6.12
27 6 12
SUSAR Meldung

Der Sponsor hat über jeden ihm bekannt gewordenen
Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden
Nebenwirkung „durch in dieser oder einer anderen klinischen
P üf
Prüfung
des
d Sponsors
S
verwendete
d t und
d denselben
d
lb Wirkstoff
Wi k t ff
enthaltende Prüfpräparate“ unverzüglich, spätestens aber
innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die zuständige
Ethik-Kommission, die zuständige Bundesoberbehörde und die
zuständigen Behörden anderer Mitgliedstaaten …., sowie die an
der klinischen Prüfung beteiligten Prüfer zu unterrichten.
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13
Inhalt eines SUSAR Reports

Detailed guidance on the collection, verification and
presentation of adverse reaction reports arising from
clinical trials …. CT 3,
3 11.6.2011
11 6 2011
1.
2
2.
3.
4.
EudraCT-Nummer und Studiennummer des Sponsors
ein identifizierbarer kodierter Proband
ein identifizierbarer Berichterstatter
eine mutmaßliche unerwartete schwerwiegende
Nebenwirkung
5. ein verdächtiges Prüfpräparat (einschließlich des Kodes der
Wirkstoffbezeichnung)
6 eine
6.
i Bewertung
B
t
d
des K
Kausalzusammenhangs
l
h
7. verwaltungstechnische Informationen

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Angaben siehe ICH E2B
14
SUSAR Informationen an Behörde / EK

Detailed guidance on the collection, verification and
presentation of adverse reaction reports arising from
clinical trials …. CT 3,
3 11.6.2011
11 6 2011
 Nur entblindete SUSARs melden
 Meldungen
M ld
an zuständige
tä di Behörde
B hö d des
d Mitgliedsstaates
Mit li d t t
direkt als Einzelfall-Sicherheitsbericht (individual case safety
report, ICSR) oder indirekt über die europäische Datenbank
(Eudravigilance Clinical Trials Module, EVCTM), auf die nur
Competent Authorities, EMA und European Commission
Zugang
g g haben
 Meldungen an Ethikommissionen erfolgen nicht über EVCTM
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15
SUSAR Informationen an Prüfer

Detailed guidance on the collection, verification and
presentation of adverse reaction reports arising from
clinical
li i l trials
t i l …. CT 3,
3 11.6.2011
11 6 2011
 Informationen kurz und präzise sowie praktisch
 Line-listing in Zeiträumen, die der Art des Forschungsprojekts
bzw. des klinischen Entwicklungsprojekts und dem Umfang der
aufgetretenen SUSARs entsprechen
 Kurze präzise Zusammenfassung des aus dem line-listing
hervorgehenden Sicherheitsprofils des Prüfpräparats sollte
beigefügt werden
 Soweit wie möglich verblindet
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Jährlicher SUSAR Bericht
GCP--V § 13 (6)
GCP

Der Sponsor hat der zuständigen Ethik-Kommission
Ethik Kommission, der
zuständigen Bundesoberbehörde und den zuständigen Behörden
anderer Mitgliedstaaten … während der Dauer der Prüfung
einmal
i
l jäh
jährlich
li h oder
d auff V
Verlangen
l
eine
i Li
Liste
t aller
ll während
äh d d
der
Prüfung aufgetretenen Verdachtsfälle schwerwiegender
Nebenwirkungen sowie einen Bericht über die Sicherheit der
betroffenen Personen vorzulegen.
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Jährlicher SUSAR Bericht

Detailed guidance on the collection, verification and
presentation of adverse reaction reports arising from clinical
t i l …. CT 3,
trials
3 11.6.2011
11 6 2011
 SUSAR Berichte als „Development Safety Update Report“
 DSUR = Common standard for periodic reporting on drugs under
development , should be concise and provide information to
assure regulators
g
that sponsors
p
are adequately
q
y monitoring
g and
evaluating the evolving safety profile of the investigational drug
 DSUR bezieht sich auf ein Prüfpräparat, nicht auf eine klinische
P üf
Prüfung
 Angaben siehe ICH E2F
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SUSAR – Was ist ein Verdachtsfall ?
Kausalitätsbewertung

Related (gesicherter kausaler Zusammenhang)
 Probably (wahrscheinlich)
 Possibly (möglich)
 Not assessable (nicht beurteilbar)
 Unlikely (unwahrscheinlich)

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Unrelated (gesicherte andere Ursache)
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SUSAR – Was ist „medizinisch
medizinisch bedeutsam
bedeutsam“??

Definition eines SAE nach ICH E2A ((expedited
expedited
reporting)) und European Guidance CTreporting
CT-3 (2011/ C
172/01)
 „Important medical events that may not immediately be
life-threatening
lif
th t i or result
lt in
i death,
d th but
b t may jeopardise
j
di the
th
patient ..., these should be … considered serious“
 Definition im Prüfplan oder freie Entscheidung des
Prüfers?
 Objektivierbare Kriterien?
 Vergleichbarkeit zwischen Zentren?
 Überprüfung
Üb
üf
d
durch
hd
den S
Sponsor?
?
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20
SUSAR – Was ist für den Prüfer wichtig?







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SUSARs aus anderen Prüfzentren mit direkten
Konsequenzen
q
für eigene
g
Patienten
SUSARs, die Informed Consent beeinflussen
SUSARs, die Ein / Ausschlusskriterien
beeinflussen
SUSARs,, die Dosierung
g / Behandlungsdauer
g
beeinflussen
SUSARs, die Comedikation beeinflussen
SUSARs, die Abbruchkriterien beeinflussen
….
21
16 AMG Novelle - Neuerungen
16.

Klinische Prüfungen
 Nebenwirkungen
ebe
u ge von
o Prüfpräparaten
ü p äpa ate
§3 (6-9) GCP-V
 Meldeverfahren bei Nebenwirkungen
§§12 (4-6)
( ) und
d 13 (1-4)
( ) GCP-V

Zugelassene Arzneimittel
 Nebenwirkungen §4 (13) AMG
 Pharmakovigilanz- / Spontanmeldesysteme

Fragen zur Umsetzung
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Nebenwirkungen von Arzneimitteln (1)

Nebenwirkung nach § 4 (13) AMG
 … sind bei Arzneimitteln, die zur Anwendung bei Menschen
bestimmt sind, schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen
auf das Arzneimittel.
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Nebenwirkungen von Arzneimitteln (2)

Schwerwiegende Nebenwirkung nach § 4 (13) AMG
 … sind Nebenwirkungen, die tödlich oder lebensbedrohend
sind, eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer
stationären Behandlung erforderlich machen, zu bleibender
oder schwerwiegender Behinderung, Invalidität,
kongenitalen Anomalien oder Geburtsfehlern führen.
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Nebenwirkungen von Arzneimitteln (3)

Unerwartete Nebenwirkung nach § 4 (13) AMG
 … sind Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis
von der Fachinformation des Arzneimittels abweichen.
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Pharmakovigilanz – System (1)

Komplette Neufassung AMG 10. Abschnitts §§ 62, 63
 Bundesoberbehörde betreibt ein Pharmakovigilanz-System
 Die zuständige
g BOB erfasst alle Verdachtsfälle von
Nebenwirkungen, von denen sie Kenntnis erlangt
 Meldungen von Patienten und Angehörigen der
Gesundheitsberufe können in jeder Form erfolgen
 Meldungen von Inhabern der Zulassung erfolgen
elektronisch.
l kt i h
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Pharmakovigilanz – System (2)

Komplette Neufassung AMG 10. Abschnitts §§ 62, 63
 BOB hat … jeden ihr gemeldeten und im Inland
aufgetretenen Verdachtsfall einer schwerwiegenden
Nebenwirkung innerhalb von 15 Tagen und jeden …
Verdachtsfall einer nicht schwerwiegenden Nebenwirkung
innerhalb von 90 Tagen ..
 an die EudraVigilance-Datenbank und
 erforderlichenfalls an den Inhaber der Zulassung zu
übermitteln
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Pharmakovigilanz – System (3)

Komplette Neufassung AMG 10. Abschnitts §§ 62, 63
 BOB beteiligt … auch Patienten, Angehörige der
Gesundheitsberufe oder den Inhaber der Zulassung
an der Nachverfolgung der erhaltenen Meldungen
 BOB kann … in Betrieben und Einrichtungen, die
Arzneimittel … klinisch prüfen, die Sammlung und
Auswertung von Arzneimittelrisiken und die Koordinierung
notwendiger Maßnahmen überprüfen
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Pharmakovigilanz – System (4)

Komplette Neufassung AMG 10. Abschnitts §§ 62, 63
 Der Inhaber der Zulassung ist verpflichtet, ein
Pharmakovigilanz-System einzurichten und zu betreiben
 anhand seines Pharmakovigilanz-Systems sämtliche
Informationen wissenschaftlich auszuwerten, Möglichkeiten
der Risikominimierung und -vermeidung
vermeidung zu prüfen
 ein Risikomanagement-System für jedes einzelne
Arzneimittel zu betreiben
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Pharmakovigilanz – System (5)

Komplette Neufassung AMG 10. Abschnitts §§ 62, 63
 Der Inhaber der Zulassung hat der BOB anzuzeigen
 Jeden Verdachtsfall einer schwerwiegenden
g
Nebenwirkung,
g,
… innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden
 Auf Verlangen Verdachtsfälle einer nicht schwerwiegenden
Nebenwirkung, … innerhalb von 90 Tagen nach
Bekanntwerden
 … sowie
i V
Vorlage
l
von U
Unbedenklichkeitsberichten
b d kli hk it b i ht
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Pharmakovigilanz – System

Praktische Umsetzung?
 Wie valide sind Patientenmeldungen?
 Wie sollen solche Meldungen
g „„nachverfolgt“
g werden?
 Ergeben sich aus Patientenmeldungen juristische Folgen
(Schadensersatz, etc??)
 Wie kann eine „Meldeflut“ (wie bei den SUSARs) verhindert
werden?
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