Allergie aux phanères de chat Place de l`immunothérapie

8e Congrès Francophone d'Allergologie
Allergie aux phanères de chat
Place de l’immunothérapie
François Lavaud. CHU de Reims
F. Lavaud (Reims)
8e Congrès Francophone d'Allergologie
Conflits d’intérêt
• Intérêts financiers : néant
• Liens durables ou permanents : néant
• Interventions ponctuelles : Laboratoires ALK, Stallergènes,
Novartis
• Intérêts indirects : néant
2
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Traitement de l’allergie aux
phanères de chat
Conduite à tenir
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1ère solution
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2ème solution
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3ème solution
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4ème solution
Le chat flanqué de rats
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5ème solution
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Conclusion
« Ceux qui jouent avec les chats doivent s’attendre à être
griffés »
Cervantès
« Le monde n’a jamais manqué de charlatans; cette
science fut de tout temps en professeurs très fertile »
La Fontaine
Merci pour votre attention…
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Mais tout n’est pas si simple
Et on peut réfléchir…….
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Problèmes posés par l’allergie aux
phanères de chat
Affectif (enfants)
Economique
Professionnel
Environnemental
Diffusion des allergènes
Social
Reclassement difficile ( élevage, vétérinaires)
Restriction des visites d’amis ou de famille
D’où un questionnement du patient allergique
Comment garder mon chat?
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Le psycho-affectif
Une enquête menée en Grande Bretagne (2010) auprès de propriétaires de
chats et chiens révèlent des chiffres étonnants
45 % des propriétaires de chiens et de chats pensent que leurs animaux
partagent leurs émotions et sont capables d’interpréter leurs humeurs !
15 % ont inclus la photo de leur compagnon sur leur profil Facebook
33 % ont donné un « prénom » humain à leur animal.
8 % organisent des goûters d’anniversaire pour leurs compagnons !!
10 % des propriétaires estiment que leur animal a des pouvoirs surnaturels
ou constitue en partie la réincarnation d’un proche.
32 % estiment que chats et chiens les « écoutent » mieux que leur
conjoint.
conseilsveterinaire.com
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Limites de l’éviction
F. Lavaud (Reims)
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Limites de l’éviction du chat
Les consignes d’éviction ne sont pas respectées
En France les allergiques possèdent autant de chats que les non
allergiques.
Aux USA 2/3 des allergiques au chat en possèdent un au domicile
Chapman et al, JACI 2001
Groupe de patients allergiques informés de l’éviction versus un
groupe laissé libre: au bout de 2 ans aucune différence significative et
moins de 20% de chaque groupe s’étaient séparés du chat.
Charpin et al, Rev Mal Respir 1989
Coté et al, Am J Respir Crit Care Med 1997
Déni de la responsabilité de l’allergène
Plus d’un parent d’enfant allergique sur deux nie le rôle du chat dans
l‘aggravation des symptômes.
Hering et al, Ann Allergy 1981
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Limites de l’éviction du chat
Des allergènes ubiquitaires.
Présence dans 99,9 % des foyers américains avec concentration
moyenne de 4,73 µg/g de poussières (avec ou sans chat)
Egalement sur housses de sièges de voiture, centres commerciaux,
salles de classe et salles d’attente d’allergologues !!
Arbes SI et al JACI 2004
Justino CM et al Ann Allergy Asthma Immunol 2005
Munir AK et al JACI 1993
Enberg RN et al Ann Allergy 1993
Longue rémanence de Fel d1 après éviction du chat.
Retour à un niveau comparable à celui d’un habitat sans chat
pas avant 6 mois
De Blay F et al Rev Mal Respir 2000
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Arbes SJ et al JACI 2004
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Limites des mesures d’éviction
Symptômes par procuration
Etude suédoise de 92 écoliers asthmatiques âgés de 6 à 12
ans et allergiques au chat.
Sans contact avec un chat au domicile.
Deux groupes: contact indirect important (plus de 18% de
possesseurs de chats parmi leurs camarades de classe) et
faible contact (<18%).
Suivi sur symptômes d’asthme, DEP matinal, utilisation de
SABA entre état basal (vacances) et les 3 premières
semaines d’école.
Risque d’exacerbation multiplié par 9.
Almqvist et al, Am J Respir Crit Care Med 2001
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Alternatives à l’éviction?
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Immunothérapie
Anti-IgE
Désensibilisation conventionnelle
Voie sous cutanée
Voie sublinguale ou orale
Immunothérapie avec peptides
Allergènes Fel d1 modifiés à activité immunomodulatrice
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Patient
Sex
Age
Smoker
Occupation
Agent
Duration
OA
Atopy
Total IgE
level
Followup
1
M
31
-
Baker
Wheat flour
6
+
106
6
2
F
34
-
Veterinary
Cat
7
+
39
18
3
M
45
+
Farmer
Storage mites
3
+
1376
48
4
M
40
-
Veterinary
Rabbit
2
+
76
42
5
M
20
-
Farmer
Alternaria
0.5
+
53
8
6
F
57
-
Baker
Wheat flour
8
+
833
28
7
M
56
+
Car painter
Isocyanate
5
+
1029
19
8
M
47
-
Dry-cleaner
Tetrachloroethylene
2
+
257
12
9
M
24
-
Car painter
Isocyanate
1
+
1307
30
10
M
20
-
Rubber worker
Acrylate
4
-
57
6
513
21.7
Mean
37.4
3.85
Table 1. Demographic, occupational, and follow-up data
OA: occupational asthma. The duration of OA is given in years since diagnosis, and the follow-up during antiIgE treatment is given in months. Total IgE level is given in units/mL.
Omalizumab in severe work-related asthma. A clinical study of 10 cases.
Lavaud F et al, Allergy, sous presse
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Nb
Nb
ICS
OC pre
exacerb exacerb
post
(mg/day)
(µg/day)
pre
post
Patient
FEV1
pre %
FEV1
post %
Asthma
control post
ICS
pre
(µg/day)
1
80
91
Partly controlled
4000
2000
4
0*
2
76
75
Controlled
4000
2000
6
3
80
80
Partly controlled
2000
2000
4
107
125
Controlled
4000
5
118
115
Controlled
6
93
93
7
70
8
OC post
(mg/day)
Continued
exposure
to OAg
Continued
occup
0
0
yes
yes
1
0
0
yes
yes
4
2
20
0
yes
yes
4000
6
1
15
0
yes
yes
4000
4000
2
0
0
0
yes
yes
Controlled
4000
4000
6
0
30
0
yes
no
87
Partly controlled
4000
2000
4
1
0
0
yes
no
87
104
Partly controlled
1000
500
4
0
0
0
yes
yes
9
69
98
Partly controlled
2000
2000
8
0
20
5
yes
yes
10
36
36
Uncontrolled
3000
3000
8
4*
10
10
yes
no
Mean
81.6
90.4
3200
2550
5.2
0.5
19
3
Table 2. Asthma parameters before and after anti-IgE therapy
Pre: prior to anti-IgE therapy; post: during anti-IgE therapy; FEV1: forced expiratory volume in 1 second,
expressed as % of the predicted value; asthma control using GINA guidelines; ICS: inhaled
corticosteroids, expressed in µg/day of beclometasone-equivalent; Nb exacerb: number of severe
asthma exacerbations per year; OC: oral corticosteroids, expressed in mg/day of prednisone-equivalent;
occup: occupation; OAg: occupational agent; *Only 6 months’ follow-up
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ITS chat et médecine basée sur les
preuves
F. Lavaud (Reims)
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ITS chat voie sous-cutanée
Nombreuses études publiées
Revues in
Nicolie Rev Fr Allergol 2006
De Blay et al, Rev Fr Allergol 2009
Globalement 8 études exploitables en DBPC avec 184 patients
Hétérogènes
De 1978 à 2003….25 ans!
Eviction complète 2 fois, nulle 1 fois, non précisée 5 fois
Durée de traitement de 1 à 12 mois
Aucun protocole semblable
Quantité de Fel d1 reçue de 7 à 3400µg
Enfants et adultes, une seule strictement pédiatrique
Clinique: asthme ou rhinite et pas de critère actuel de contrôle
Indicateurs d’efficacité variables: tests, scores de symptômes et de
médicaments, EFR (DEP), tests de provocation, tolèrance…
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ITS chat voie sous-cutanée
Semble significatif
Diminution de la réactivité cutanée dans 6 études.
Diminution de la réactivité bronchique à l’allergène dans 6 études
mais pas pour la métacholine (6 études).
Scores de symptômes meilleurs dans 4 études (et 2 sans
significativité).
Tolérance
Réactions locales: 3,6 à 19% des injections.
Réactions systémiques: 0,6 à 1,8 % des injections.
Efficacité à l’arrêt
3 études
À 3 et 5 ans maintien des bénéfices sur HRB et symptômes (13
patients.
Hedlin et al, JACI 1995
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ITS chat voie sublinguale
2 essais cliniques et 91patients (complément d’éviction).
Evaluation sur symptômes en chambre de provocation
Une étude négative Nelson et al, JACI 1993
Une étude positive Alvarez-Cuesta, Allergy 2007
Non comparables sur la durée de traitement et la dose de
Fel d1 reçue
105 jours et1 an
Fel d1 4,5 M AU et 17,1 µg
A rapprocher une étude par voie orale 3 mois Oppenheimer et al
JACI 1994
Également chambre de provocation
Pas de différence significative
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NS
Nelson HS et al JACI 1993
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Extrait allergéniques disponibles pour ITS
chat
Extrait
standardisé
Niveau
démonstration
clinique
Titration
Voie sublinguale Voie injectable
(et conc maxi) ( et conc maxi)
oui
3c
IR/ml
Staloral (100)
Osiris (100)
Phostal (10)
Alustal (10)
Iris (100)
3 c : les données de la littérature sont parcellaires
Extrait standardisé sur sa teneur en Fel d1
Bonne corrélation tests cutanés/RAST( 90%)
Extraits commerciaux disponibles sont équivalents et titrés sur Fel d1, le 100
IR/ml en contient 15 à 20 µg/ml
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Immunothérapie avec peptides
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Predicted IgE epitopes.
Kaiser L et al. J. Biol. Chem. 2003;278:37730-37735
©2003 by American Society for Biochemistry and Molecular Biology
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De la souris à l’homme
A partir des épitopes connus de Fel d1: choix de séquences de peptides
synthétiques tolérogènes (Allervax, ToleroMune)
Travaux expérimentaux chez la souris puis chez l’homme:
Production d’IL2 et d’IgG
Un peptide de 27 AA en étude ouverte (750 µg SC toutes les 4 à 6 semaines)
apporte une amélioration du test de provocation et une baisse de l’IL4
Mais effets secondaires retardés, bronchospastiques
Van Metre et al, JACI 1986
Autres générations avec peptides de 16 à 17 résidus
DBPC chez asthmatique
Production d’IL 10, IFNγ, IL 13
Réduction de la réponse bronchique (histamine et allergène) au bout de 4 mois.
Meilleure tolérance, pas d’histaminolibération
Worm et al, JACI 2011
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8e Congrès Francophone d'Allergologie
Alexander C et al, Allergy 2005
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Allergènes Fel d1 modifiés à activité
immunomodulatrice
F. Lavaud (Reims)
8e Congrès Francophone d'Allergologie
Vers un vaccin anti-chat?
Fel d1 hypoallergènique
Rupture des ponts disulfures et duplication des épitopes T
7 hypoallergènes candidats, stimulation T > Fel d1 et 400 à 900 fois moins de capacité de
liaison aux IgE
Saarne et al Clin Exp Allergy 2005
Liaison de Fel d1 à une molécule ou un transporteur cellulaire pour une orientation
immunomodulatrice
Plusieurs candidats:
Protéine fusionnant Fel d1 à la partie Fc des IgG1
Inhibition de la dégranulation mastocytaire en contact avec l’allergène
Réduction de l’HRB et de l’inflammation bronchique
Réduction des tests cutanés à Fel d1
Terada et al, Clin Immunol 2006
Combinaison recombinant Fel d1avec anticorps humanisé anti CD 64
Cible le récepteur haute affinité des CPA
Induction d’IL 10 et d’IL 5 sur cellules de patients allergiques
Hulse et al, JACI 2008
F. Lavaud (Reims)
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Vers un vaccin anti-chat?
Couplage de Fel d1 à des particules d’agarose
Saturation des CPA et orientation vers tolérance
Production d’IgM et d’IgG et anergie lymphocytaire T
Diminution de l’HRB et de l’inflammation bronchique après
provocation
Réduction des IgE pour Fel d1
ITS intralymphatique
Tolérance après 3 injections
Senti at al JACI 2012
Association Fel d1 et vitamine D3
Grönlund et al Int Arch Allergy Immunol 2010
Grundstrom et al Int Arch Allergy Immunol 2012
Mais encore expérimental, souris ou in vitro sur cellules
F. Lavaud (Reims)
8e Congrès Francophone d'Allergologie
CONCLUSION
A ce jour le seul vrai traitement reste l’éviction
Mais elle reste difficile
Les études contrôlées d’ITS n’apportent pas de résultats
probants
Mais tendance à une amélioration de l’hyperréactivité à
l’allergène pour l’ITSSC
Absence de recul pour l’ITSSL
Des promesses et de nombreux travaux expérimentaux
pour les peptides et les allergènes Fel d1 modifiés
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8e Congrès Francophone d'Allergologie
F. Lavaud (Reims)