Klinische Charakteristika der progressiven systemischen

Transcription

Aus der Klinik für Dermatologie und Allergologie
des St. Josef-Hospital - Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. P. Altmeyer
Klinische Charakteristika der progressiven
systemischen Sklerodermie in
Abhängigkeit vom Auto-Antikörper-Prol
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Sonia Birke Hilmer
aus Dortmund
2006
Dekan:
Prof. Dr. med. G. Muhr
Referent:
Junior-Prof. Dr. med. A. Kreuter
Korreferent:
Prof. Dr. med. J. Braun
Tag der mündlichen Prüfung: 31.10.2006
Meinen Eltern
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung
8
1.1
Denition
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8
1.2
Epidemiologie und Klassikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8
1.3
Pathoätiogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
10
1.3.1
Genetische Faktoren
10
1.3.2
Vaskuläre Veränderungen
1.3.3
Bindegewebsentzündung und -brose
1.3.4
Immunologische Veränderungen
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
14
. . . . . . . . . . . . . .
15
. . . . . . . . . . . . . . . . .
17
1.4
Hautbeteiligung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
19
1.5
Beteiligung innerer Organe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
20
1.5.1
Gastrointestinaltrakt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
20
1.5.2
Lunge
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
21
1.5.3
Niere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
22
1.5.4
Herz, Muskulatur, Skelett
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
22
Therapieoptionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23
1.6.1
Immunsupprimierende und -modulierende Therapie
. . . . . .
23
1.6.2
Organspezische Therapie
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
27
1.6
1.7
Ziel der Arbeit
2 Kollektiv und Methodik
2.1
28
Patientenkollektiv, Untersuchungsmethoden
. . . . . . . . . . . . . .
28
2.1.1
Haut und Gefäÿe
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
29
2.1.2
Gastrointestinaltrakt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30
2.1.3
Lunge
30
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4
INHALTSVERZEICHNIS
2.1.4
2.2
INHALTSVERZEICHNIS
Laborchemische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . .
31
Statistik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
33
3 Ergebnisse
34
3.1
Alter und Geschlecht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
34
3.2
Haut und Gefäÿe
36
3.3
Gastrointestinaltrakt
3.4
Lunge
3.5
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
39
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
41
Laborchemische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
43
4 Diskussion
46
4.1
Alter und Geschlecht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
47
4.2
Haut und Gefäÿe
49
4.3
4.4
Lunge
4.5
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
51
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
53
4.4.1
Lungenbrose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
53
4.4.2
Pulmonale Hypertonie
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
54
Laborchemische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
56
4.5.1
Antinukleäre Antikörper
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
57
4.5.2
Zirkulierende Immunkomplexe . . . . . . . . . . . . . . . . . .
57
4.5.3
CRP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
58
5 Zusammenfassung
59
5
Abkürzungsverzeichnis
ACA . . . . . . . . . . . . . Anti-Centromer-Antikörper
ACE . . . . . . . . . . . . . Angiotensin-Converting-Enzyme
ACR . . . . . . . . . . . . . American College of Rheumatology
ADF . . . . . . . . . . . . . Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung
AECA . . . . . . . . . . .
Anti-Endothelzell-Antikörper
AK . . . . . . . . . . . . . .
Antikörper
ANA . . . . . . . . . . . .
Antinukleäre Antikörper
CIC . . . . . . . . . . . . . . Zirkulierende Immunkomplexe
CRP . . . . . . . . . . . . . C-reaktives Protein
CTGF . . . . . . . . . . .
connective-tissue-growth-factor
DLCO . . . . . . . . . . .
Diusionskapazität für Kohlenmonoxid
dSSc . . . . . . . . . . . . . diuse systemic sclerosis
ENA . . . . . . . . . . . . . extrahierbare nukleäre Antikörper
GERD . . . . . . . . . . . gastro-ösophageale Reuxerkrankung
HLA . . . . . . . . . . . . . Humanes-Leukozyten-Antigen
HR-CT . . . . . . . . . .
High-resolution-Computertomographie
ICAM . . . . . . . . . . .
intercellular adhesion molecule
IFN-gamma . . . . . . Interferon-gamma
IFT . . . . . . . . . . . . . . Immunuoreszenz-Test
IL . . . . . . . . . . . . . . .
Interleukin
LIA . . . . . . . . . . . . . . Line-Immunoassay
lSSc . . . . . . . . . . . . .
limited systemic sclerosis
MMP . . . . . . . . . . . .
Matrix-Metalloproteinase
NO . . . . . . . . . . . . . .
Nitritoxid
6
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
OÖS . . . . . . . . . . . . . oberer Ösophagussphinkter
PAMP . . . . . . . . . . .
pulmonal-arterieller Mitteldruck
PHT . . . . . . . . . . . . . pulmonale Hypertonie
PSS . . . . . . . . . . . . . . progressive systemische Sklerodermie
RNAP-3 . . . . . . . . .
RNA-Polymerase-3-Antikörper
RP . . . . . . . . . . . . . .
Raynaudphänomen
Scl70 . . . . . . . . . . . .
Anti-Scl70-Antikörper
TGF-beta . . . . . . . . Transforming-Growth-Factor beta
TIMP . . . . . . . . . . . . tissue inhibitors of metalloproteinase
TNF-alpha . . . . . . . tumor-necrosis-factor-alpha
TSK-1 . . . . . . . . . . .
Tight-skin-mice-1
TSK-2 . . . . . . . . . . .
Tight-skin-mice-2
UCD-200 . . . . . . . .
University-of-California-at-Davis-line-200 Hühner
UÖS . . . . . . . . . . . . . unterer Ösophagussphinkter
VC . . . . . . . . . . . . . .
Vitalkapazität
VCAM . . . . . . . . . . . vascular cell adhesion molecule
7
Kapitel 1
Einleitung
1.1 Denition
Die progressive systemische Sklerodermie (PSS) ist eine autoimmunologisch bedingte
Erkrankung des rheumatischen Formenkreises. Sie betrit das gefäÿführende Bindegewebe und kann mit der Entwicklung einer diusen Sklerose der Haut und der
inneren Organe einhergehen. Synonyme für die PSS sind Sclerodermia diusa seu
progressiva, diuse Sklerodermie, systemische Sklerodermie oder systemische Sklerose.
1.2 Epidemiologie und Klassikation
Die PSS betrit überwiegend Frauen. Die Ratio männlich zu weiblich wird abhängig
vom Manifestationsalter je nach Studie zwischen 1 : 3 und 1 : 8 angegeben, wobei
die Ratio vor allem bei Erstmanifestation in jüngeren Jahren zu 1 : 8 tendiert. Die
Angaben über die Inzidenz varieren zwischen 0,2 - 2,0/100000 Einwohner/Jahr, die
der Prävalenz zwischen 0,4 - 29/100000 Einwohner/Jahr, das Hauptmanifestationsalter liegt bei 30 - 50 Jahren [1, 3, 11, 27, 61, 64].
Für die PSS wurden verschiedene Klassikationsschemata erarbeitet. Nach dem Vorschlag des American College of Rheumatology (ACR), ehemals American Rheumatism Association, aus dem Jahre 1980 verwendet man neben dem Hauptkriterium
mehrere Nebenkriterien. Dabei ist das Hauptkriterium die proximale Sklerose, d.h.
8
1.2. EPIDEMIOLOGIE UND KLASSIFIKATION KAPITEL 1. EINLEITUNG
die Sklerosierung der Haut proximal der Finger sowie an Stamm, Nacken und Gesicht. Nebenkriterien sind Sklerodaktylie, Fingerulzerationen, Verlust einzelner Fingerendglieder und bibasiläre Lungenbrose. Nach diesem Vorschlag kann PSS dann
diagnostiziert werden, wenn entweder das Hauptkriterium erfüllt ist oder aber mindestens zwei Nebenkriterien [60].
Tab. 1.1: ACR-Klassikation von 1980
ACR-Klassikation der PSS [60]
Hauptkriterium
proximale Sklerosierung der Haut
Nebenkriterien
Sklerodaktylie
Fingerulzerationen
Verlust von Fingerendgliedern
bibasiläre Lungenbrose
Nach einem Vorschlag von LeRoy et al. aus dem Jahre 1988 [56] wird bei dieser
Klassikation zwischen limitierter Sklerodermie (lSSc) einerseits und diuser Sklerodermie (dSSc) andererseits unterschieden. Charakteristisch für die lSSc ist das
Raynaudphänomen als Erstsymptom, eine eher geringere Hautbeteiligung im Sinne einer Akrosklerose sowie das Vorliegen von Calcinosis cutis, Teleangiektasien und
Anti-Centromer-Antikörper (ACA). Die dSSc dagegen wird durch eine generalisierte
Hautsklerose an Extremitäten und Rumpf sowie eine schwerere systemische Symptomatik mit Lungen-, Nieren-, und gastrointestinaler Beteiligung beschrieben. Bei
Patienten mit dSSc lassen sich zudem sehr häug Anti-Scl70-Antikörper (Scl70)
nachweisen.
Im deutschsprachigen Raum ist eine von der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische
Forschung (ADF) erarbeitete Klassikation üblich, die auf das Ausmaÿ der Hautsklerosierung ausgerichtet ist [4]. Man spricht von Typ I, wenn die Sklerose auf die
Hand limitiert ist. Bei Typ II schreitet sie weiter nach proximal fort und betrit
auch den Unterarm und gegebenenfalls den Rumpf. Bei Typ III liegt eine diuse
Sklerose des gesamten Integuments vor. Vergleichbar sind Typ I und II mit der lSSc,
Typ III mit der dSSc.
9
1.3. PATHOÄTIOGENESE
KAPITEL 1. EINLEITUNG
Tab. 1.2: Klassikation der PSS nach deutschem und amerikanischem Muster
Klassikationen der PSS
Deutsche Einteilung nach ADF
Anglo-amerikanische Einteilung
(1986, [4])
nach LeRoy et al. (1988, [56])
Typ nach ADF
Typ I
Sklerosegrad
Handsklerose
Ausprägung
Akrosklerose
Typ nach [56]
lSSc
Raynaudphänomen
Typ II
Typ III
Sklerose unter-
Calcinosis cutis
halb der
Teleangiektasien
Ellenbogen
ACA
diuse Haut-
Lungenbrose
sklerosierung
Nierenbeteiligung
dSSc
Scl70
1.3 Pathoätiogenese
Die Pathogenese der PSS ist bisher nicht hinreichend geklärt. Zwar liegt ein vollständiges pathogenetisches Modell noch nicht vor, im Detail wurden aber in den
letzten Jahren zahlreiche Erklärungsansätze diskutiert (s. u. Abb. 1.1).
Die PSS ist unter anderem durch Bindegewebsentzündung und -brose, Angiopathien sowie immunologische Veränderungen charakterisiert [87]. Auch scheinen genetische Faktoren und Umwelteinüsse eine Rolle zu spielen [26]. Im Folgenden werden
die einzelnen Gesichtspunkte näher erläutert.
1.3.1 Genetische Faktoren
Es gibt verschiedene methodische Ansatzpunkte, um die Relevanz genetischer Faktoren zu klären. Dazu gehören Zwillingsstudien, Familienanalysen, Tiermodelle und
genetische Untersuchungen.
10
Pathoätiogenese der PSS
Bindegewebsentzündung
und −fibrose
Angiopathien
PSS
Genetische Faktoren
Immunologische
Vorgänge
Umwelteinflüsse
Abb. 1.1: Pathoätiogenese der PSS
Zwillingsstudien und Familienanalysen
Mit Hilfe von Zwillingsstudien versucht man, einen Einblick in die genetische Komponente der PSS-Pathogenese zu erhalten. So hat man unter anderem die Konkordanz der Erkrankung bei monozygoten und dizygoten Zwillingen ermittelt. Diese ist
mit ca. 5,0% relativ gering, wenn man sie mit der entsprechenden Konkordanz anderer autoimmunologischer Erkrankungen wie beispielsweise dem systemischen Lupus
erythematodes oder der Rheumatoiden Arthritis vergleicht [26].
Auÿerdem dieriert die Ausprägung der Krankheitsmerkmale bei gleichzeitig erkrankten monozygoten Zwillingen. Diese müÿten aber - bei dominierendem genetischen Einuÿ auf die PSS-Pathogenese - auf Grund des identischen genetischen
Guts das gleiche oder zumindest ein sehr ähnliches Krankheitsbild bieten.
11
In Familienanalysen konnte man ein gehäuftes Auftreten von PSS ebenfalls nachweisen. Zwar liegt die familiäre Prävalenz nur bei ca. 1,4%, vergleicht man diese mit
der Gesamtprävalenz von ca. 0,015%, bedeutet das aber, dass Familienmitglieder
ein 100-fach höheres Risiko haben, auch an PSS zu erkranken [5, 109]. Wesentlich
häuger dagegen ist die Koexistenz von Sklerodermie und anderen autoimmunologischen Erkrankung in derselben Familie [109].
Anscheinend handelt es sich um eine Erkrankung, die insbesondere bei genetisch
prädisponierten Menschen durch verschiedene Umweltfaktoren ausgelöst wird [26].
Tiermodelle
Von den drei in der Literatur beschriebenen Tierexperimenten zur Pathogenese
der PSS, werden im ersten gesunde Mäuse exogenen Substanzen ausgesetzt, um
sklerodermie-artige Haut- und Organveränderungen auszulösen. So induziert die
parenterale Gabe von Bleomycin Hautbrose und Lungenarchitekturstörungen bis
hin zur Lungenbrose, ferner nden sich serologische Auälligkeiten wie erhöhte
Titer von antinukleären Antikörpern (ANA) und Transforming-Growth-Factor-beta
(TGF-beta) [119]. Auch lokale subkutane Injektionen von TGF-beta oder von Vinylchorid vermögen diese typischen Symptome auszulösen [45].
Diese Versuche machen plausibel, dass erhöhte Titer von TGF-beta eine wesentliche
Rolle in der Entwicklung der Hautbrose bei PSS spielen können. Auch konnten Inltrate von Entzündungszellen in brotischem Lungengewebe nachgewiesen werden,
was auf zelluläre Immunmechanismen hinweist [45, 119].
Im zweiten Tierexperiment handelt es sich um genetisch veränderte Mäuse: Tightskin-mice-1 (TSK-1) und Tight-skin-mice-2 (TSK-2), wobei die genetischen Veränderungen von TSK-1 durch spontane Mutation zustande kamen, wohingegen bei
TSK-2 eine Schädigung der Erbsubstanz durch mutagene Agentien induziert wurde
[45].
Während die monozygoten TSK-1 Mäuse nicht lebensfähig sind, weisen die heterozygoten TSK-1 Mäuse Hautbrose, kardiale Dilatation, Distension der Lunge durch
Kollagen- und Fibronectinablagerungen sowie eine Mutation des Fibrillin-1-Gens
auf. Diese Mutation verändert die Organisation der Extrazellulärmatrix und ruft in
letzter Instanz die Hautsklerosierung hervor [55]. Der genetische Schaden liegt hier
12
auf Chromosom 1. Ebenfalls werden diverse Antikörper (AK) wie ANA, Scl-70 und
Anti-RNA-Polymerase-3-AK (RNAP-3) gebildet [45].
Auch lässt sich eine Endotheldysfunktion nachweisen, die sich in einer Schwäche
der Endothelreaktivität äuÿert. Letztendlich sind die gestörten Mechanismen noch
nicht endgültig geklärt, es könnte sich um eine Mutation des Fibrillin-1-Gens oder
um eine gesteigerte Produktion von TGF-beta handeln [45, 59].
Die genetische Mutation bei TSK-2 Mäusen liegt auf Chromosom 2, phänotypisch
äuÿert sie sich in sklerodermie-artiger Hautsklerose sowie im Vorhandensein von mononukleären Zellinltrationen in Haut und Fettgewebe [45].
Die University-of-California-at-Davis-line-200 Hühner (UCD-200) werden im dritten
wesentlichen Tierexperiment verwendet.
Die genetisch veränderten Küken entwickeln einige Monate nach dem Schlüpfen
spontan klinisch, histopathologisch und serologisch mit Sklerodermie übereinstimmende Veränderungen. Das Experiment dient zur Bestimmung von AK, zum Nachweis lymphozytärer Inltrate und einer Mehranreicherung von Kollagen in Haut und
inneren Organen sowie zur Erforschung der frühen pathologischen Veränderungen
wie z.B. der Apoptose von Endothelzellen [31, 71, 90, 91].
Genetik
Da die PSS überwiegend Frauen betrit, liegt es nahe, auch geschlechtsspezische
Besonderheiten in Betracht zu ziehen.
Beim sogenannten microchimerism handelt es sich um den bidirektionalen Transfer von allogenetischen Zellen zwischen Mutter und Fetus. Diese könnten dann im
Falle einer Aktivierung im Sinne einer Graft-versus-Host-Disease reagieren [21, 87].
So gelang beispielsweise der Nachweis von erhöhten Frequenzen maternaler DNA
in mononukleären Zellen von PSS-Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden,
ebenso im Knochenmark und einigen anderen Organen, wie Lunge, Herz, Milz und
Pankreas [53, 87].
In verschiedenen Studien konnten schwache Assoziationen von Humanen-LeukozytenAntigen-Allelen (HLA-DR1, -DR2, -DR3, -DR5) und Sklerodermie nachgewiesen
werden. Stärker dagegen waren Assoziationen von PSS-spezischen AK und HLAAllelen (s. Tabelle 1.3) [109].
13
Tab. 1.3: AK und HLA-Haplotypen
HLA-Haplotypen und Antikörper
Antikörper
HLA-Haplotypen
Scl70
DR5/11, DR2
ACA
DR1
Anti-PM-Scl-AK
DR3
Anti-Fibrillarin-AK
DR6/13
Anti-Th/To-AK
DR5/11
1.3.2 Vaskuläre Veränderungen
Die vaskulären Veränderungen im Sinne einer Mikroangiopathie spielen eine groÿe
pathogenetische Rolle bei der PSS.
Histologisch ndet man zu Beginn eine brinoide Nekrose der kleinen Hautgefäÿe,
die sich später durch Myozytenproliferation zu einer obstruktiven Gefäÿbrosierung
entwickelt [80]. Weiterhin kommt es zu einer Rarezierung der Kapillaren und einer
Intimaproliferation der Arteriolen [27].
Die genaue Pathogenese der Gefäÿveränderungen ist noch unklar. Durch eine noch
unbekannte Noxe, z.B. Nitritoxid (NO) [107] oder Anti-Endothelzell-AK (AECA)
[32, 46, 92], scheint es zur Ausbildung eines Endothelschadens oder auch zu einer
Endothelaktivierung zu kommen [88]. Dabei handelt es sich wahrscheinlich um eine Schädigung der Endothelzellen durch Apoptose, die auf unterschiedlichen Wegen
ausgelöst werden kann. Zum einen wurde ihre Induktion über CD95-Rezeptoren
durch AECA postuliert [46]. Worda et al. konnte bereits nachweisen, dass AECA in
vivo an Endothelzellen binden und eine apoptotische Reaktion auslösen [118].
Andere Studien weisen auf die Möglichkeit hin, dass NO über die Bildung freier
Radikale zur Apoptose der Endothelzellen führen kann [107].
Dadurch kommt es zum Verlust der Barrierefunktion des Endothels mit konsekutiver Ödembildung und zur Präsentation von subendothelialer Matrix [107]. Dieser Verlust löst eine Verschiebung der Balance zwischen vasokonstringierenden und
vasodilatierenden Faktoren zugunsten des vasokonstringierenden Endothelin-1 aus
14
[46, 88]. Zudem setzt die Endothelaktivierung einen Koagulationsstimulus und führt
zu gestörter Fibrinolyse und Aktivierung des Koagulations-Pathways [13]. Interessant sind dabei insbesondere erhöhte Titer von TGF-beta, das die Induktion der
Bindegewebsbrosierung einleiten soll [6, 106].
Die Rolle von NO ist hierbei noch nicht vollständig geklärt. Einerseits besitzt es vasodilatierende Eigenschaften, andererseits kann es aber auch über die Bildung freier
Radikale zu einem Endothelschaden führen [107].
1.3.3 Bindegewebsentzündung und -brose
Die ausgeprägte Fibrosierung des Bindegewebes ist das führende Merkmal der PSS.
Fibroblasten produzieren in gesundem Gewebe Kollagene, die dem mesenchymalen
Gewebe zuzuordnen sind. Für ihren Abbau sind Matrix-Metalloproteinasen (MMP)
zuständig, die unter anderem von Fibroblasten und Endothelzellen gebildet werden
und als inaktive Vorstufen in den Extrazellulärraum sezerniert werden. Aktiviert
werden sie unter anderem durch die proteolytische Aktivität von Plasmin. Die MMP
werden von TIMP (tissue inhibitors of metalloproteinases) inhibiert, die ebenfalls
von Fibroblasten und anderen mesodermalen Zellen produziert werden [36, 57].
Durch Dysregulation in diesem fein abgestimmten Regelmechanismus kommt es im
Rahmen der PSS zu einer vermehrten Produktion von Bestandteilen der extrazellulären Matrix, wie Kollagen Typ I, III, IV, Proteoglykanen, Fibronektin, Fibrillin-1
und Glykosaminoglykanen [27]. Dies ist Folge von pathologischen Interaktionen zwischen Endothel, Fibroblasten und mononukleären Zellen (s.u. Abb.1.2).
Durch die Produktion von proinammatorischen Zytokinen (Interleukin-1 (IL-1),
IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TGF-beta, connective-tissue-growth-factor (CTGF)) verursachen insbesondere Makrophagen und T-Lymphozyten eine Fibroblastenaktivierung [33, 43, 54, 62, 69]. Dabei scheinen vor allem TGF-beta und CTGF involviert
zu sein [6, 73, 106].
Molekularbiochemisch liegt der Überexpression von TGF-beta ein gestörtes Gleichgewicht im intrazellulären Smad/Smurf-Signalweg zugrunde [6, 23]. Durch Überwiegen von Smad-3 wird die Transkription von TGF-beta erhöht, dagegen ist der für
die Down-Regulierung von TGF-beta verantwortliche Smad-7 pathologisch erniedrigt [23]. Durch diesen gestörten negativen Feedback-Mechanismus wird TGF-beta
15
Endothel
Mononukleäre Zellen
AECA
TGF−beta
Endothelin−1
TGF−beta
Vasokonstriktion
un
ie r
Gestörte Fibrinolyse
Koagulation
Ak
ti v
Endothelapoptose
g
NO
IL−1, −2, −4, −6,
−8, −10
TGF−beta
CTGF
Fibroblasten
Hypothesen zur Patho−
ätiogenese der PSS
MMP
TIMP
Gestörte Kollagenproduktion
Abb. 1.2: Hypothesen zur Pathoätiogenese der PSS
vermehrt autokrin von Fibroblasten sezerniert und löst somit eine verstärkte Fibrosierung des Bindegewebes aus [6]. In späteren Stadien der PSS verstärkt und
unterhält dann vor allem CTGF die Fibrose [108].
Zudem existieren AK gegen MMP-1 und MMP-3, die anscheinend das Gleichgewicht
von Kollagenproduktion und -abbau in Richtung der Kollagenproduktion verändern
[72, 86].
Dagegen wirkt der tumor-necrosis-factor-alpha (TNF-alpha) antibrotisch, wahrscheinlich durch die vermehrte Synthese von MMP-1 [15, 36]. Auch Interferongamma (IFN-gamma) ist ein Inhibitor der Fibrosierung, der vermehrt von T-Lymphozyten produziert wird [27, 69].
16
1.3.4 Immunologische Veränderungen
Bei Patienten mit PSS treten immunologische Veränderungen auf, die sowohl den
humoralen als auch den zellulären Schenkel der Immunantwort betreen.
Humorale Immunantwort
Die PSS geht mit der Produktion verschiedener AK einher. So werden, wie bei anderen Autoimmunerkrankungen auch, ANA gebildet; diese richten sich gegen das
Chromatin des Zellkerns.
Die beiden für PSS wichtigsten spezischen AK sind ACA und Scl70. Sie treten jeweils in bis zu 30% der Fälle auf. Weitere weniger häug auftretende, aber ebenfalls
für PSS spezische AK sind: RNAP-3, Anti-Th/To-AK und Anti-Fibrillarin-AK
[16, 38, 111]. Sie sind gegen Ribonukleoproteine gerichtet [27].
Die verschiedenen AK sind spezisch für die unterschiedlichen phänotypischen Ausprägungen der PSS (s. Tabelle 1.4).
Tab. 1.4: Assoziation von AK und charakteristischer Organbeteiligung
Antikörper und Organmanifestation
Antikörper
ACA
Scl70
RNAP-3
Klinischer Verlauf
Literatur
benigner Verlauf, lSSc, kaum Lungenbrose,
[32, 38, 83,
Calcinosis cutis
102, 112]
Diuse Sklerosierung, Lungenbrose mit er-
[32, 38, 39,
höhter Mortalität
42, 69, 85]
Nierenbeteiligung mit erhöhter Mortalität,
[38, 44, 69]
schwerere Hautbeteiligung
Anti-Th/To-AK
lSSc, häuger Lungenbrose und renale Kri-
[32, 38, 67]
sen
Anti-Fibrillarin-
pulmonale Hypertonie, Herz-, Skelettbeteili-
AK
gung
[32, 38]
Prinzipiell stehen ACA eher für einen benignen Verlauf der PSS, während das Vorhandensein von Scl70 bzw. von RNAP-3 mit einem progredienten Krankheitsverlauf
17
mit frühzeitiger Organbeteiligung und einer verminderten Lebenserwartung assoziiert ist [38, 39, 44, 85].
ACA sind positiv mit der limitierten Form der PSS, einer vermehrten Ösophagusbeteiligung, dem Auftreten des Sicca-Syndroms und des Raynaudphänomens sowie
dem CREST-Syndrom korreliert [29, 32, 38, 83]. Dagegen tritt bei serologischem
Nachweis von ACA in geringerem Maÿe Lungenbrose und hier erst in späteren
Krankheitsstadien auf [38].
Scl70 sind überwiegend mit einer diusen Ausprägung des Hautbefalls oder einer
Lungenbeteiligung im Sinne einer diusen Lungenbrosierung assoziiert [32, 38, 69].
Gehäuft treten auch Fingerkontrakturen bei Scl70 positiven Patienten auf [42].
RNAP-3 korreliert besonders mit dem Auftreten renaler Krisen bei Patienten mit
dSSc und deutet auf eine erhöhte Mortalität hin [69]. Anti-Fibrillarin-AK sind mit
pulmonaler Hypertonie und vermehrter Herz- und Skelettmuskelbeteiligung assoziiert [32]. Anti-To/Th-AK treten relativ selten auf (in 2 - 5% der Fälle) und scheinen
mit der limitierten Form der PSS zu korrelieren, allerdings ebenfalls mit der Entwicklung einer PHT [38]. Insgesamt haben Patienten mit lSSc und Anti-To/Th-AK
eine schlechtere Prognose als solche mit ACA [32, 67].
Zelluläre Immunantwort
Die ersten Veränderungen der PSS sind entzündlicher Art. Es kommt zu perivaskulären Hautinltraten, die vorwiegend aus aktivierten CD3+, CD4+ T-Lymphozyten
bestehen, was zu einer erhöhten CD4+/CD8+-Ratio des Inltrates führt [27, 104].
Im Gegensatz dazu besteht das Lungeninltrat von Patienten mit Alveolitis vorwiegend aus CD8+ T-Lymphozyten. Sie haben anscheinend eine direkte brotische
Wirkung auf das Lungengewebe, wahrscheinlich durch Sekretion von probrotischen
Faktoren, wie IL-4, IL-6 oder TGF-beta [58, 115].
Auch sind im Lungensekret vermehrt Leukotriene nachweisbar, die proinammatorische und probrotische Eigenschaften haben [50].
Charakteristisch ist auch die gehäuft vorkommende Bildung sowohl löslicher als auch
Membran-gebundener Adhäsionsmoleküle. Dazu gehören E-Selectin, P-Selectin, vascular cell adhesion molecule (VCAM) und intercellular adhesion molecule (ICAM)
[70]. Die pathogenetische Relevanz ist noch nicht vollständig geklärt, allerdings exi-
18
1.4. HAUTBETEILIGUNG
stiert eine hohe Korrelation von VCAM und ICAM mit der Krankheitsaktivität
[7, 30, 104].
1.4 Hautbeteiligung
Die Hautbeteiligung als führendes Merkmal der PSS ist je nach Typ mehr oder weniger schwer ausgeprägt. Bei Typ I und II (nach ADF) oder aber der lSSc (nach
LeRoy et al.) geht dem ersten Auftreten PSS-spezischer Hautveränderungen meist
ein langjähriges Raynaudphänomen voraus [27]. Es wird auch Tricolorephänomen
genannt und beruht auf arteriellen Spasmen, die zu einer schmerzhaften Weiÿverfärbung der Finger führen. Die Blutstase resultiert in Hypoxämie und einer lividen
Verfärbung der Finger. Konsekutiv kommt es zu einer reaktiven Hyperämie.
Bei Typ III bzw. dSSc treten Raynaudphänomen und spezische Hautveränderungen in der Regel relativ zeitgleich auf [4].
Die Hautveränderungen stellen sich in ihrer Frühform als Schwellungen der Hände
(engl.: puy hands) und Füÿe dar. Im Verlauf kommt es dann zur Fibrosierung und
Sklerosierung und schlieÿlich zur Schrumpfung des Bindegewebes der Haut. Dabei
können die jeweiligen Bestandteile der Haut in unterschiedlichem Maÿe betroen
sein und so zu verschiedenen klinischen Bildern führen. Stets sind die Septen des
Fettgewebes beteiligt. Dies löst die Unverschieblichkeit der Haut aus. Sind die Faszien und Sehnenscheiden beteiligt, so führt dies über eine anfängliche Schwellung zu
ihrer nachfolgenden Schrumpfung [27]. Hieraus resultiert schlieÿlich eine Einscheidung der Finger, auch als Madonnennger bezeichnet. Sie endet in Kontrakturen
der Finger bei halbgebeugter Mittelstellung der Gelenke. Auÿerdem kann man am
Nagelfalz Teleangiektasien, Verdickung des Nagelfalzes, Riesenkapillaren und in der
Kapillaroskopie Mikroblutungen bis hin zu hämorrhagischen Nekrosen erkennen [19].
Weiterhin kann es zu Nagelveränderungen wie Onycholyse, Onychodystrophie und
Fingerkuppennekrosen kommen, paraartikulär nden sich häuger Kalkablagerungen, die sogenannte Calcinosis cutis [27].
Im Gesicht kann es ebenfalls zur Sklerosierung der Haut kommen. Diese ist stra, gespannt und glänzend, die Nase spitz, die Lippen schmal. Altersfalten verstreichen, es
gibt auällige Teleangiektasien. Der Gesichtsausdruck des Patienten wirkt erstarrt,
19
1.5. BETEILIGUNG INNERER ORGANE
bis hin zur Amimie. Es kommt auch zur Mikrostomie mit radiärer Mundfältelung
(Tabaksbeutelmund). Häug ist auch das Frenulum verkürzt und brosiert [3].
Hierbei ist die Begrenzung zwischen gesunder und erkrankter Haut im Gegensatz
zur Morphea unscharf.
1.5 Beteiligung innerer Organe
Die PSS geht nicht nur mit Hauterscheinungen wie Entzündung und Induration einher, sie kann nach mehr oder weniger kurzer Zeit auch die inneren Organe befallen.
Im Prinzip kann jedes Organkompartiment betroen werden. Im Schnitt sind zu
90% der Gastrointestinaltrakt, zu 70% die Lunge und in geringerem Maÿe Niere
(ca. 20%), Herz und Bewegungsapparat involviert [3].
1.5.1 Gastrointestinaltrakt
Im Gastrointestinalbereich kann es an allen Darmabschnitten zu PSS-spezischen
Veränderungen kommen. Insbesondere äuÿert sich die PSS durch eine generalisierte
Hypomotilität des Verdauungstraktes.
In besonderem Maÿe ist hierbei der Ösophagus betroen. Eine verminderte geregelte
Peristaltik verursacht Schluckbeschwerden und schwächt die Selbstreinigungskräfte
des Ösophagus. Ferner kann es durch den geminderten Druck des unteren Ösophagussphinkters (UÖS) zu einem chronischen Säurereux kommen und schlieÿlich zu
einer Reuxösophagitis, auch gastro-ösophageale Reuxerkrankung genannt. Durch
die chronische Säureeinwirkung können Narbenbildungen ausgelöst werden, die letztendlich zu Stenosierungen des Ösophagus führen können [29, 95]. Auÿerdem kann
sich in letzter Konsequenz ein Barrett-Ösophagus ausbilden - eine obligate Präkanzerose.
Neben dem Ösophagus können auch Magen und Dünndarm betroen sein. Dabei
sind vor allem die Magenentleerung (Gastroparese) und die gastroduodenale Motilität eingeschränkt [10]. Das Spektrum der Symptome reicht von Appetitlosigkeit
über Nausea und Emesis bis hin zu abdominellen Schmerzen und Steatorrhoe. Im
Verlauf der Krankheit kann es zur Malabsorption kommen, ausgelöst durch bakterielle Fehlbesiedelung und Veränderungen der intestinalen Oberäche [95].
20
Eine Beteiligung des Kolons äuÿert sich klinisch durch Symptome wie Diarrhö und
Obstipation. Ihnen liegt eine abnehmende Motilität mit verlangsamtem Nahrungstransport im Kolon zugrunde. Zudem ist der anorektale Reex (Erschlaung des
Sphincter ani internus und Kontraktion des Sphincter ani externus bei analer Dilatation) vermindert bis nicht vorhanden, was zur analen Inkontinenz führt [37].
1.5.2 Lunge
Bei der Beteiligung der Lunge unterscheidet man zwischen Lungenbrose und pulmonaler Hypertonie (PHT). Die PHT muÿ hierbei gemäÿ ihrer pathophysiologischen
Entstehungsweise in eine primäre und eine sekundäre Form unterteilt werden.
Die primäre PHT ist eine idiopathische Erkrankung. Sie entsteht durch intrinsische Lungengefäÿveränderungen, die zur pulmonalen Druckerhöhung führen. Hierbei lösen erhöhte Level von Endothelin-1 Vasokonstriktion, Endothelzellproliferation
sowie eine Hypertrophierung der glatten Gefäÿmuskulatur aus [79]. Pathophysiologisch ist die vorwiegend bei Patienten mit lSSc auftretende PHT der primären sehr
ähnlich [32, 67, 101]. Sie wird deshalb im folgenden der Einfachheit halber primäre
PHT genannt.
Die sekundäre PHT dagegen ist eine Folge der interstitiellen Gewebsverdichtungen
im Rahmen einer Lungenbrose. Diese bewirkt eine Ummauerung und Einengung
der Lungengefäÿe, so dass der intraluminale Druck auf pathologisch erhöhte Werte
(über 25 mmHg) ansteigt.
Beide PHT-Formen zeigen eine ähnliche klinische Symptomatik. Die Patienten klagen über rasche Ermüdung, Belastungsdyspnoe, Tachykardien, Schwindel und Zeichen der Rechtsherzinsuzienz wie gestaute Halsvenen, Stauungsgastritis, Leberdruckschmerz und Ödeme in den abhängigen Körperpartien. Letztendlich können
beide Formen zu einem chronischen Cor pulmonale führen.
Unter Lungenbrose versteht man die Fibrosierung des interstitiellen Bindegewebes
mit konsekutiver Verminderung der Lungencompliance. Bodyplethysmographisch
äuÿert sich das in einer restriktiven Ventilationsstörung mit Verminderung von Vitalkapazität und totalem Lungenvolumen. Die Patienten beklagen vor allem Dyspnoe
und verminderte Leistungsfähigkeit. Insbesondere Patienten mit dSSc erkranken an
Lungenbrose und daraus resultierender sekundärer PHT [32, 38].
21
1.5.3 Niere
Die Beteiligung der Nieren ist eine sehr schwere Komplikation der PSS; bis zur Einführung der Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren (ACE) war sie oft tödlich.
Sowohl unspezische Veränderungen wie erhöhtes Serum-Kreatinin (über 1,2 mg/dl),
Proteinurie und renale arterielle Hypertonie als auch die PSS-spezische renale Krise werden im Sinne einer Nierenbeteiligung im Rahmen der PSS gewertet [28, 77,
93, 97, 99, 103].
Renale Krisen sind charakterisiert durch das Auftreten von maligner Hypertonie,
Hyperreninämie, Azotämie, renaler Anämie und progressivem Nierenversagen [77,
97]. Sie treten vor allem bei Patienten mit diuser, rapid-progressiver Hautbrose
in frühen Stadien der PSS auf [97, 99] und korrelieren mit dem serologischen Auftreten von RNAP-3-AK [69]. Histologisch weist die PSS-Niere Ödeme, Proliferation
der Intima sowie glomeruläre Veränderungen mit arterieller Obliteration auf [93].
Die daraus resultierende Minderdurchblutung der Niere führt einerseits zur Hyperreninämie und zu arteriellem Hypertonus und andererseits zu einer progressiven
Verschlechterung der renalen Ausscheidungsfunktion [77, 97].
1.5.4 Herz, Muskulatur, Skelett
In geringerem Maÿe können auch die anderen Organsysteme involviert sein.
Ein Befall des Herzens äuÿert sich meistens durch eine kardiale Myopathie mit
Myo- und Perikardbrose [3]. Daraus können Reizleitungsstörungen, Herzinsuzienz, Herzrhythmusstörungen oder ein Perikarderguÿ resultieren.
An der Muskulatur kann es zu entzündlichen und nicht-entzündlichen Veränderungen wie Myositis und Myopathie kommen [27].
Häuger zeigen sich arthritische Veränderungen der Gelenke nach einem Verteilungsmuster ähnlich dem der Rheumatoiden Arthritis.
Es kann auch eine Sicca-Symptomatik mit trockener Mund-, Nasen- und Genitalschleimhaut vorliegen.
22
1.6. THERAPIEOPTIONEN
1.6 Therapieoptionen
Die PSS ist eine autoimmunologische Erkrankung, für die es zur Zeit keine kausale
Therapie gibt.
Allerdings kann die Gabe von immunsupprimierenden und -modulierenden Therapeutika eine Progredienz der PSS verzögern. Für die organspezischen PSS-Ausprägungen wurden symptomorientierte Therapiekonzepte entwickelt.
1.6.1 Immunsupprimierende und -modulierende Therapie
Zu den seit Jahren eingesetzten immunsupprimierenden und -modulierenden Medikamenten zählen steroidale Glukokortikoide, Azathioprin, Cloprednol, Methotrexat,
Ciclosporin A und Cyclophosphamid. Vor allem die entzündliche Form der PSS
mit rascher Progredienz sollte auf eine immunsuppressive Therapie eingestellt werden, um dem raschen Fortschreiten der Erkrankung entgegenzuwirken. Hierbei wird
meistens eine Kombinationstherapie von Glukokortikoiden und einem weiteren immunmodulierenden Medikament gewählt [3].
Eine weitere therapeutische Option stellt die extrakorporale Photopherese dar, unter
deren immunmodulierenden Einuÿ eine Verminderung der Hautinduration festgestellt wurde [81].
In Multi-Center-Studien werden zudem seit einiger Zeit die therapeutischen Möglichkeiten der autologen Stammzelltransplantation bei Patienten mit PSS untersucht
[9, 25]. Sie scheint im Gegensatz zu anderen Therapieoptionen äuÿerst eektiv zu
sein - bei 79% der Patienten konnte eine Reduktion der Hautsklerose um rund 25%
erreicht werden [25]. Somit erscheint die Stammzelltransplantation trotz der relativ
hohen Prozedur-bezogenen Sterblichkeit (8-17%) eine vielversprechende neue Therapie für sorgfältig ausgewählte Patienten zu sein.
1.6.2 Organspezische Therapie
Haut
Zwar ist die Hautsklerose das führende Merkmal der PSS, dennoch ist es bis heute
nicht gelungen, eine systemische Therapie zu entwickeln, die wirksam zur einer Re-
23
duktion der Fibrosierung führt [96].
Nach neueren Erkenntnissen läÿt sich die Hautsklerosierung oenbar durch UVBestrahlung wirksam reduzieren. Dabei bietet die UVA-1 Strahlung eine neue therapeutische Option [12]. So wurde über die Eektivität der Anwendung von lokaler UVA-1 Phototherapie bei akraler Sklerose im Rahmen der PSS berichtet [113].
Bestätigt werden diese Ergebnisse von Morita et al., die ebenfalls über einen Rückgang der Hautsklerose berichten [68]. Auch Kreuter et al. konnten die Eektivität
der UVA1-Bestrahlung bei Akrosklerose nachweisen [51]. Auch wenn GanzkörperUVA-1-Phototherapie bisher noch nicht beschrieben wurde, so ist eine systemische
Wirkung der äuÿerlichen Bestrahlung doch nicht unwahrscheinlich [12].
Vorbeugend werden die Patienten dazu angehalten, regelmäÿig spezielle Bewegungsübungen durchzuführen, um Einsteifungen der Gelenke durch die indurierte Haut
zu verhindern. Regelmäÿiges Eincremen mit fetthaltigen Externa reduziert Pruritus
und Xerosis cutis.
Auch die Calcinosis cutis ist nur schwierig zu therapieren. Es gab Versuche mit Warfarin und Diltiazem, die aber wenig Erfolg zeigten [74, 112]. Versuche mit Carbondioxid-Laser-Therapie und chirurgische Maÿnahmen scheinen dagegen erfolgversprechend [3, 96].
Fingerkuppenulzerationen und Nekrosen sollten zum einen mit lokalen Externa und
regelmäÿigen Verbänden behandelt werden [3]. Zum anderen sprechen sie auch auf
eine intravenöse Therapie mit Bosentan an [40].
Raynaudphänomen
Das für viele Patienten sehr belastende Raynaudphänomen der Hände und in geringerem Maÿe auch der Füÿe wird durch gefäÿdilatierende Medikamente therapiert.
Zum Einsatz kommen Calciumkanalblocker (Nifedipin, Amlodipin), Pentoxifyllin
oder Iloprost, ein Prostaglandinanalogon [84]. Allerdings zeigt Iloprost seine Wirkung nur bei intravenöser Gabe [117].
Auch gibt es Berichte über eine Verbesserung der Durchblutung durch AngiotensinII-Antagonisten [24].
Allgemein werden die Patienten angehalten, warme Kleidung zu tragen, Taschenöfchen zu verwenden und Kälte zu meiden.
24
Zur Therapie der unterschiedlichen betroenen Abschnitte des Gastrointestinaltrakts gibt es verschiedenen Ansatzpunkte.
Die gastro-ösophageale Reuxerkrankung wird sowohl mit Allgemeinmaÿnahmen
wie Gewichtsreduktion, Nikotinkarenz und täglich mehreren kleinen Mahlzeiten als
auch mit H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonen-Pumpen-Inhibitoren zur Säureminderung im Magen therapiert [95]. Bestehen bereits relevante Ösophagusstenosierungen, so können diese endoskopisch bougiert werden. Zur Regularisierung der
gastrointestinalen Motilität kommen prokinetisch wirksame Medikamente wie Metoclopramid zum Einsatz [95, 96].
Diarrhöen und Obstipation werden meist symptomatisch mit diätetischen Maÿnahmen behandelt.
Lunge
Für die im Rahmen der diusen PSS auftretende Lungenbrose gibt es momentan
keine erfolgreichen Therapieoptionen, die zur Heilung führen.
Im Falle der interstitiellen Lungenbrose wurden verschiedene retrospektive und
prospektive Studien zur Therapie mit Cyclophosphamid durchgeführt [2, 94, 116].
Sowohl im direkten Anschluÿ an die Cyclophosphamid-Gabe als auch im Followup konnte eine Verbesserung der Lungenfunktionsparameter zumindest in gröÿeren
Studien ermittelt werden [2]. Zu beachten ist, dass vor allem Patienten mit Alveolitis
therapiert werden sollten, da diese im Gegensatz zu solchen ohne Alveolitis einen
rascher progredienten Verlauf zeigen [116].
An Nebenwirkungen der Cyclophosphamidtherapie können unter anderem Myelosuppression oder hämorrhagische Zystitis auftreten, auch ist Cyclophosphamid karzinogen [84]. Die unerwünschten Nebenwirkungen können durch Applikation einer
intravenösen Stoÿtherapie anstelle der kontinuierlichen oralen Gabe verringert werden [2].
Die pulmonale Hypertonie wird mit intravenösen Prostazyklin-Agonisten (Epoprostenol) [47, 48] sowie mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (Bosentan) therapiert
[82]. Frühere Therapieversuche mit Nifedipin und Diltiazem zeigten letztendlich kei-
25
ne Ezienz [48].
Sehr eektiv dagegen zeigte sich in mehreren Studien die orale Gabe des Phosphodiesterase-5-Inhibitors Sildenal bei Patienten mit PHT [41, 65, 66]. Demnach induziert Sildenal eine stärkere Senkung des mittleren pulmonal-arteriellen Drucks im
Vergleich zu inhalativ verabreichtem Nitritoxid [65]. Zudem löst es eine Regression
der rechtsventrikulären Hypertrophie aus und führt dadurch zu einer hämodynamischen Verbesserung [41, 66]. Diese zunächst nur für Patienten mit isolierter PHT
gezeigten Eekte von Sildenal scheinen auch bei PSS-Patienten mit PHT aufzutreten [35]. Sildenal scheint somit eine neue, im Vergleich zu Epoprostenol und
Bosentan kostengünstige therapeutische Option für PSS-Patienten mit PHT darzustellen.
Als letzte Therapiemöglichkeit für end-stage-disease-Patienten bleibt die Lungenoder Herz-Lungen-Transplantation [96].
Niere
Früher war die renale Krise eine häug deletäre Komplikation vor allem bei Patienten mit dSSc. Seit Einführung der ACE-Inhibitoren kann sie nun im überwiegendem Maÿe suzient behandelt werden. Bei neu aufgetretenem renalen Hypertonus
im Rahmen der PSS muÿ sofort aggressiv mit ACE-Inhibitoren therapiert werden,
um eine Progression bis hin zum Nierenversagen zu verhindern [96]. Auch bereits
dialysepichtige Patienten können von dieser Therapie durch eine gebesserte Nierenfunktion protieren, die dann ein Absetzen der Dialyse ermöglicht [97].
Eine weitere Option bei end-stage Nierenbeteiligung ist die Nierentransplantation
[14]. Patienten mit erfolgreicher Transplantation haben eine signikant höhere Überlebenswahrscheinlichkeit; auÿerdem bessert sich häug die Hautsklerose. Nachteilig
sind die gehäuft auftretenden Transplantatabstoÿungsreaktionen. Dennoch sollte die
Transplantation als Therapie der Wahl bei end-stage Nierenbeteiligung angesehen
werden [28].
26
1.7. ZIEL DER ARBEIT
1.7 Ziel der Arbeit
In dieser Forschungsarbeit wurde das Patientengut der dermatologischen Klinik der
Ruhr-Universität Bochum anhand von serologischen und klinischen Parametern analysiert. Das Patientenkollektiv wurde je nach dem Vorhandensein bzw. Fehlen spezischer AK (Scl70+, ACA+, ENA- (extrahierbare nukleäre AK)) in drei Gruppen
eingeteilt.
Unseres Wissens ist eine solche Einteilung bisher nur unzureichend beschrieben.
Andere Studien beschäftigen sich vorwiegend mit der Analyse der klinischen und
serologischen Besonderheiten von Patienten mit ACA oder Scl70, während ENA negative Patienten nur unzureichend Beachtung nden.
In unserer Arbeit dagegen gilt das Augenmerk besonders den Patienten der ENA
negativen Gruppe, die denitionsgemäÿ keine spezischen AK aufweisen und rund
ein Drittel aller PSS-Patienten ausmachen.
Der Forschungsgegenstand der vorliegenden Arbeit ist durch folgende Fragestellungen gekennzeichnet:
1. Bestehen bezüglich klinischer und serologischer Parameter Unterschiede zwischen den drei Gruppen?
2. Weisen vor allem die ENA negativen Patienten spezische Besonderheiten auf ?
3. Können die bereits beschriebenen AK-spezischen Organmanifestationen bestätigt werden?
27
Kapitel 2
Kollektiv und Methodik
2.1 Patientenkollektiv, Untersuchungsmethoden
Der folgenden retrospektiven Studie liegen die Daten von insgesamt 89 Patienten
zugrunde, die mit der Diagnose PSS im Zentrum für Sklerodermie in der dermatologischen Klinik der Ruhr-Universität Bochum behandelt wurden. Bei der Abgrenzung
des Kollektivs wurden die Kriterien des American College of Rheumatology entsprechend der ACR-Klassikation von 1980 zugrunde gelegt [60]. Ebenfalls einbezogen
wurden Patienten, die der Klassikation von LeRoy et al. in lSSc resp. dSSc entsprechen [56]. Hierbei wurden nur Patienten berücksichtigt, die im Zeitraum von Januar
2002 bis Mai 2003 untersucht worden sind.
In die Evaluation gingen schlieÿlich 58 Datensätze ein.
Neben Alter und Geschlecht wurden das Manifestationsalter, 11 klinische sowie 5
laborchemische Parameter erhoben.
Zu den klinischen Parametern zählen:

Grad der Hautsklerosierung

Fingerkuppennekrosen

Calcinosis cutis

Teleangiektasien
28
2.1. PATIENTENK. & METH. KAPITEL 2. KOLLEKTIV UND METHODIK

Raynaudphänomen (RP)

Dysphagie

Ösophagushypomotilität

Gastro-ösophageale Reuxerkrankung (GERD)

Restriktive Veränderungen der Lungenfunktion

Diusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO)

Lungenbrose

Pulmonale Hypertonie (PHT)
Die laborchemischen Parameter umfassen:

C-reaktives Protein (CRP)

Leukozytenzahl

zirkulierende Immunkomplexe (CIC)

antinukleäre Antikörper (ANA)

Anti-Centromer-Antikörper (ACA)

Anti-Scl-70-Antikörper (SCL70)
Hierbei wurden die Parameter jeweils als normal oder pathologisch klassiziert.
2.1.1 Haut und Gefäÿe
Die ersten 5 klinischen Parameter betreen Haut und Gefäÿe. Bei der Hautsklerosierung werden drei Schweregrade unterschieden. Im leichtesten Fall liegt keinerlei
Sklerosierung vor. Bei limitierter Sklerosierung sind nur die Hände, bei diuser auch
proximale Extremitätenabschnitte sowie der Rumpf - letztendlich mitunter das gesamte Integument - betroen.
Zudem wurden die Parameter Fingerkuppennekrosen, Calcinosis cutis, Teleangiektasien und Raynaudphänomen erhoben.
29
2.1.2 Gastrointestinaltrakt
Die gastrointestinale Beteiligung im Rahmen der PSS wird unter anderem anhand
der Ösophagushypomotilität und des gastro-ösophagealen Reux erfaÿt.
In der Diagnostik kommen zwei Verfahren zum Einsatz, die Manometrie und die pHMetrie. Erstere ist eine invasive diagnostische Methode, bei der die peristaltischen
Kontraktionen des Ösophagus sowie die Druckveränderungen des unteren Ösophagussphinkters (UÖS) gemessen werden. Im Anfangsstadium können Abnormalitäten
der distalen zwei Drittel des Ösophagus festgestellt werden. Sie bestehen zum einen
in einer erhöhten Geschwindigkeit der peristaltischen Welle. Ferner ist diese nicht
mit der Önung des UÖS koordiniert [95]. Zum anderen kann ein verminderter UÖSDruck nachgewiesen werden; paradoxerweise geht er mit einer mangelnden Önung
des UÖS einher. Bei weit fortgeschrittener PSS können auch Veränderungen des
proximalen Drittels des Ösophagus und ein verminderter Druck des oberen Ösophagussphinkters (OÖS) festgestellt werden [29].
Die ebenfalls invasive pH-Metrie miÿt über einen Zeitraum von 24 Stunden den
Säuregehalt im Ösophagus. Da es durch den verminderten UÖS-Druck relativ oft zu
einem Reux kommt, ist der Säuregehalt im Ösophagus meist erhöht.
2.1.3 Lunge
Als Lungenbeteiligung werteten wir das Auftreten von Lungenbrose und/oder pulmonaler Hypertonie (PHT).
Zu den radiologische Merkmale der Lungenbrose zählen zu deren Beginn teils feinretikuläre, teils noduläre, brotisch veränderte Lungenareale, ferner können perivaskulär verdickte Septen zu erkennen sein. Im Verlauf ndet eine zystische Transformation in die sogenannte Honigwabenlunge (End-Stage-Disease) statt [34]. Hierbei
ist die heute gängige High-resolution-Computertomographie (HR-CT) sensitiver als
die herkömmliche Röntgen-Thorax-Aufnahme - was eine frühzeitigere Diagnose ermöglicht.
Die Doppler-Echokardiographie liefert suziente Aussagen bezüglich einer pulmonalarteriellen Druckerhöhung. Eine latente PHT ist deniert als eine Steigerung des
pulmonal-arteriellen Mitteldrucks (PAMP) bei Belastung (50 Watt) auf über 25
30
mmHg, während er im Ruhezustand unter 20 mmHg liegt. Eine manifeste PHT
liegt vor, wenn der PAMP schon im Ruhezustand 20 mmHg überschreitet.
Durch Gabe von Sauersto oder Nitraten während der Echokardiographie kann überprüft werden, ob die PHT noch reversibel ist.
Ferner haben wir bodyplethysmographisch die Daten für restriktive Lungenveränderungen (Vitalkapazität, totale Lungenkapazität, Residualvolumen) erhoben. Diusionsstörungen der Lunge wurden mit Berechnung der Diusionskapazität für Kohlenmonoxid erfaÿt.
Unter der Vitalkapazität versteht man das maximal mobilisierbare Lungenvolumen
bei langsamer Inspiration nach vorausgegangener maximaler langsamer Exspiration. Sie wird entweder in ml oder in % des Solls angegeben. Das Residualvolumen
bezeichnet jenes Gasvolumen, das auch nach maximaler Exspiration in der Lunge verbleibt. Die totale Lungenkapazität ist die Summe aus Residualvolumen und
Vitalkapazität. Alle drei Parameter sind bei restriktiven Lungenerkrankungen vermindert.
Lungenbrosen lösen durch Veränderungen der alveolo-kapillären Membran Diusionsstörungen für Gase aus. Diese können durch die Diusionskapazität der Lungen
für Kohlenmonoxid ermittelt werden. Sie bezeichnet die Gasmenge, die pro Zeiteinheit und alveolo-kapillärer Druckdierenz ins Kapillarblut diundiert [ml/min*kPa].
Bei Lungengerüstveränderungen erreicht sie weniger als 75% des Sollwertes.
2.1.4 Laborchemische Untersuchung
Die PSS geht mit spezischen serologischen Auälligkeiten einher. Zum einen haben
über 80% der Patienten erhöhte ANA-Titer. Zum anderen lassen sich, in geringeren
Ausmaÿe, auch spezische AK feststellen. Sie werden als extrahierbare nukleäre AK
(ENA) bezeichnet.
Der von uns durchgeführte ENA-Screen umfaÿt folgende spezische AK:

Anti-Scl-70-AK (Scl70)

Anti-Centromer-AK (ACA)

Anti-U1-RNP-AK
31

Anti-SM-AK

Anti-RO-AK

Anti-LA-AK

Anti-Jo-1-AK

Anti-Histon-AK
Bei der Auswertung unserer Studie haben wir gemäÿ der Gruppeneinteilung in
Scl70+, ACA+ und ENA- nur Patienten evaluiert, die entweder Scl70 positiv oder
ACA positiv waren oder aber keinen einzigen der oben beschriebenen AK des ENAScreens aufwiesen.
Tab. 2.1: Ausgewählte Laborparameter im Überblick
Ausgewählte Laborparameter
Parameter
Scl70
Methode
LIA
Referenzbereich
<
15U/ml
Hersteller
ANA-6-Antigen
der
Firma
GmbH,
Prol
Milenia
Bad
Biotec
Nauheim,
Deutschland
ACA
IFT
<
Titer
1:320
Antikörper der Firma Euroimmun,
Groÿ
Grönau,
Deutschland
Line-Immunoassay (LIA)
Beim LIA dient eine mit spezischen AK beschichtete Polystyrolkugel oder eine
Mikrotiterplatte als Festphase. Dieser Festphase werden zum einen das zu untersuchende Material, zum anderen markierte AK zugegeben. Während der Inkubation
bilden sich Sandwichkomplexe aus. Durch eine folgende Waschung werden die noch
32
2.2. STATISTIK
KAPITEL 2. KOLLEKTIV UND METHODIK
ungebundenen Anteile entfernt. Nach Zugabe einer chromogenetischen Lösung können Lichtemissionen photometrisch bestimmt werden. Diese sind direkt proportional
zur Konzentration des zu ermittelnden Agens.
Immunuoreszenz-Test (IFT)
Beim IFT wird das Patientenserum mit Substratkombinationen inkubiert, die aus
humanen Epithelzellen und Primatenleber bestehen. Im ersten Schritt binden die
zu ermittelnden AK an die Zellkern-Antigene. Im zweiten Schritt wird das Substrat
mit Fluorescein-markierten anti-human-AK angefärbt. Die so gebildeten Komplexe
können im Fluoreszenzmikroskop sichtbar gemacht werden.
2.2 Statistik
Die Auswertung der Daten erfolgte mit dem statistischen Programm SPSS 11.0 für
Windows (SPSS Inc., Chicago, USA).
Für alle nominal- und ordinalskalierten Daten wurden Häugkeitstabellen, Median
und Quartile erstellt. Für die verhältnisskalierten oder metrischen Daten wurden
arithmetisches Mittel, Standardabweichung, Minimum und Maximum bestimmt.
Alter und Manifestationsalter wurden mit den Kolmogorov-Smirnow-Test auf Normalverteilung überprüft.
Unabhängige Variablen wurden mit der univariaten Varianzanalyse bzw. dem t-Test
nach Student für unabhängige Stichproben berechnet. p-Werte
< 0,05 wurden dabei
als statistisch signikant betrachtet.
Die Zusammenhänge zwischen ordinalskalierten Variablen konnten mit Hilfe von
Kreuztabellen und dem Chi-Quadrat-Test bzw. für Vier-Felder-Tabellen mit dem
Fisher-Test ermittelt werden. Wiederum wurden p-Werte
gnikant betrachtet.
33
<
0,05 als statistisch si-
Kapitel 3
Ergebnisse
Die verschiedenen statistischen Verfahren wurden sowohl für das Gesamtkollektiv
als auch für die verschiedenen Untergruppen durchgeführt. Der Einteilung des Kollektivs in drei Gruppen liegt die jeweilige Beteiligung von extrahierbaren nukleären
AK zugrunde. Alle Patienten, bei denen ein Anti-Scl-70-AK nachgewiesen werden
konnte, wurden der Scl70 positiven Gruppe (Scl70+) zugeordnet. Zur ACA positiven Gruppe (ACA+) gehören alle Patienten mit einem Anti-Centromer-AK. Der
ENA negativen Gruppe (ENA-) wurden schlieÿlich alle Patienten zugeordnet, die
keinerlei ENA aufwiesen.
3.1 Alter und Geschlecht
In Tabelle 3.1 wird das Geschlechterverhältnis sowohl im Gesamtkollektiv als auch
in den einzelnen Gruppen dargestellt.
Es zeigte sich, dass 91,4% des Gesamtkollektivs weiblich und 8,6% männlich waren. Zur Scl70 positiven Gruppe gehörten 29,3% der Patienten, hiervon waren 5,3%
männlichen Geschlechts. ACA positiv waren 31,1%, davon 1,7% männlich. Die ENA
negative Gruppe umfaÿte insgesamt 39,6% der Patienten, darunter ebenfalls 1,7%
männlichen Geschlechts.
34
3.1. ALTER UND GESCHLECHT
KAPITEL 3. ERGEBNISSE
Tab. 3.1: Assoziation von Antikörperprol und Geschlecht (Absolute Zahlen in
Klammern)
Geschlechts- und Antikörperverteilung
weiblich
männlich
Gesamt
Scl70+
24,1% (14)
5,2% (3)
29,3% (17)
ACA+
29,4% (17)
1,7% (1)
31,1% (18)
ENA-
37,9% (22)
1,7% (1)
39,6% (23)
Gesamt
91,4% (53)
8,6% (5)
100% (58)
Tabelle 3.2 enthält die Mittelwerte von Alter und Manifestationsalter im Gesamtkollektiv und in den verschiedenen Gruppen.
Das mittlere Alter aller Patienten lag bei 54 Jahren (mit einer Standardabweichung
von 13 Jahren). Hierbei waren das Minimum 10 Jahre und das Maximum 80 Jahren
(nicht dargestellt). Ähnlich lagen die Werte in der Scl70 positiven Gruppe. Die Patienten der ACA positiven Gruppe waren mit 61 +/- 13 Jahren deutlich älter, die
in der ENA negativen Gruppe hingegen mit 48 +/- 13 Jahren deutlich jünger.
Das Manifestationsalter des Gesamtkollektivs lag bei 42 +/- 14 Jahren. Betrachtet
man die einzelnen Untergruppen, so zeigte sich sowohl in der Scl70 positiven Gruppe
als auch in der ACA positiven Gruppe ein Mittelwert von 44 Jahren, in der ENA
negativen Gruppe hingegen ein Mittelwert von 40 Jahren.
Tab. 3.2: Assoziation von Antikörperprol und Alter bzw. Manifestationsalter in
Jahren
Alter/Manifestationsalter und Antikörperprol
Alter +/- SD
Manifestationsalter +/- SD
Scl70+
55 +/- 12
44 +/- 13
ACA+
61 +/- 12
44 +/- 16
ENA-
49 +/- 13
40 +/- 14
Gesamt
54 +/- 13
42 +/- 14
35
3.2. HAUT UND GEFÄßE
In Tabelle 3.3 ist das durchschnittliche Alter geschlechterspezisch dargestellt.
Es zeigten sich Werte für das mittlere Alter von rund 57 Jahren bei Männern und 54
Jahren bei Frauen. Das mittlere Manifestationsalter lag bei Männern bei 47 Jahren,
bei Frauen bei 42 Jahren.
Tab. 3.3: Geschlechtsspezische Darstellung von Alter und Manifestationsalter in
Jahren
Alter/Manifestationsalter und Geschlecht
männlich
weiblich
Alter
56,8
54,08
Manifestationsalter
46,8
41,85
3.2 Haut und Gefäÿe
Tabelle 3.4 zeigt, wie sich der Grad der Hautsklerosierung in den gebildeten Gruppen verteilt.
Hierbei beziehen sich die Prozentangaben in den einzelnen Gruppen auf die Anzahl der Patienten innerhalb dieser Gruppen, nicht auf das Gesamtkollektiv (letzte
Spalte).
Tab. 3.4: Grad der Hautsklerosierung in Abhängigkeit vom Antikörperprol (absolute Zahlen in Klammern)
Hautsklerosierung und Antikörperprol
Scl70+
ACA+
ENA-
Gesamt
Keine Sklerose
11,8% (2)
38,9% (7)
21,7% (5)
24,2% (14)
Handsklerose
52,9% (9)
38,9% (7)
26,1% (6)
37,9% (22)
Diuse Sklerose
35,3% (6)
22,2% (4)
52,2% (12)
37,9% (22)
Insgesamt wiesen 24,2% aller Patienten keinerlei Skleroseerscheinungen auf. Bei
37,9% zeigte sich eine Sklerose der Finger. Eine diuse Sklerose lag bei 37,9% aller
36
Fälle vor.
In der Scl70 positiven Gruppe wiesen verhältnismäÿig wenig Patienten (11,8%) keine
Sklerose auf. Über die Hälfte (52,9%) zeigten sklerotische Veränderungen der Finger.
Weitere 35,3% litten unter fortgeschrittener Sklerose des Integuments.
In der ACA positiven Gruppe hingegen wiesen nur 22,2% der Patienten dieses Merkmal auf. Über ein Drittel der Patienten zeigten hier keine Hinweise auf Sklerose
(38,9%), ein weiteres Drittel wies sklerotische Veränderungen an den Fingern auf
(38,9%).
An fortgeschrittener Sklerosierung litten in der ENA negativen Gruppe dagegen
52,2% der Patienten, nur 21,7% waren ohne Sklerose, bei 26,1% blieb die Sklerose
auf die Finger beschränkt.
Tabelle 3.5 zeigt die Verteilung spezischer, ausgewählter Hautveränderungen auf
die gebildeten Untergruppen. Dabei wurde die Haut auf Nekrosen an den Fingerkuppen, Calcinosis cutis und das Auftreten von Teleangiektasien untersucht.
Tab. 3.5: AK-assozierte Hautmanifestationen (absolute Zahlen in Klammern)
Hautveränderungen und Antikörperprol
Scl70+
ACA+
ENA-
Gesamt
Nekrosen an den Fingerkuppen
Keine Nekrosen
58,8% (10)
82,4% (14)
60,9% (14)
66,7% (38)
Nekrotischer Befall
41,2% (7)
17,6% (3)
39,1% (9)
33,3% (19)
Calcinosis cutis
Keine Kalzinosen
82,4% (14)
83,3% (15)
60,9% (14)
74,1% (43)
Kalzinosen
17,6% (3)
16,7% (3)
39,1% (9)
25,9% (15)
Teleangiektasien
Keine Teleangiekt.
47,1% (8)
33,3% (6)
39,1% (9)
39,7% (23)
Teleangiektasien
52,9% (9)
66,7% (12)
60,9% (14)
60,3% (35)
Nur ein Drittel aller Patienten litt unter dem Symptom von Fingerkuppennekrosen.
In der Scl70 positiven und der ENA negativen Gruppe lag die Verteilung ähnlich
37
(nekrotische Veränderungen bei 41,2% bzw. 39,1%). In der ACA positiven Gruppe
hingegen waren Nekrosen nur bei 17,6% nachweisbar.
Insgesamt fand sich bei 25,9% aller Patienten eine Calcinosis cutis. Höher lag der
Anteil in der ENA negativen Gruppe (39,1%). In der Scl70 positiven Gruppe hingegen konnte diese Kalzikation der Haut nur bei 17,6% der Patienten nachgewiesen
werden. In der ACA positiven Gruppe sieht es ähnlich aus (16,7%).
Teleangiektatische Gefäÿveränderungen traten insgesamt relativ häug auf: bei insgesamt 60,3% aller Patienten. Am häugsten waren Teleangiektasien in der ACA
positiven Gruppe (66,7%). Die entsprechenden Werte lagen in der Scl70 positiven
(bzw. ENA negativen) Gruppe bei 52,9% (bzw. 60,9%).
Beim häug initial auftretenden Symptom des Raynaudphänomens (RP) wurde eine
dreistuge Skala verwendet: entweder klagten die Patienten nicht über diese anfallsweise auftretenden Gefäÿverengungen oder sie hatten selten (< 2 Anfälle/Woche)
oder häug (> 2 Anfälle/Woche) Anfälle dieses Art. Dies ist in Tabelle 3.6 dargestellt, wobei wieder nach dem Antikörperprol dierenziert wird.
Tab. 3.6: Raynaudphänomen in Abhängigkeit vom Antikörperprol (absolute Zahlen
in Klammern)
Raynaudphänomen und Antikörperprol
Scl70+
ACA+
ENA-
Gesamt
Kein RP
0%
16,7% (3)
4,3% (1)
6,9% (4)
<
2 Anfälle/Woche
64,7% (11)
44,4% (8)
60,9% (14)
56,9% (33)
>
2 Anfälle/Woche
35,3% (6)
38,9% (7)
34,8% (8)
36,2% (8)
Nur wenige Patienten klagten überhaupt nicht über das Raynaudphänomen (6,9%).
Immerhin bei über der Hälfte (56,9%) trat es relativ selten auf. Von häugen Attacken berichteten 36,2% der Patienten.
In der Scl70 positiven Gruppe gab es keinen einzigen Patienten, der nicht unter dem
Raynaudphänomen litt. 64,7% klagten über seltenes und 35,3% über häuges Auftreten des Tri-Colore-Phänomens.
38
3.3. GASTROINTESTINALTRAKT
In der ACA positiven Gruppe dagegen waren 16,7% erscheinungsfrei, 44,4% hatten
nur selten Anfälle. Die restlichen 38,9% gaben ein häuges Auftreten an.
In der ENA negativen Gruppe klagte ebenfalls ein gutes Drittel der Patienten über
häuge Raynaudattacken (34,8%), die restlichen zwei Drittel hatten entweder kein
Raynaudphänomen (4,3 %) oder nur selten Anfälle dieser Art (60,9%).
3.3 Gastrointestinaltrakt
Im Hinblick auf den Gastrointestinaltrakt wurden die Parameter Dysphagie, Ösophagushypomotilität und gastro-ösophageale Reuxerkrankung (GERD) untersucht
(Tabelle 3.7).
Tab. 3.7: Gastrointestinale Beteiligung in Abhängigkeit vom Antikörperprol (absolute Zahlen in Klammern)
Gastrointestinale Veränderungen und Antikörperprol
Scl70+
ACA+
ENA-
Gesamt
Dysphagische Beschwerden
Keine Dysphagie
64,7% (11)
33,3% (6)
52,2% (12)
50,0% (29)
Dysphagie vorhanden
29,4% (6)
66,7% (12)
39,1% (9)
44,8% (26)
Dysphagie für Breiiges
5,9% (1)
0%
8,7% (2)
5,2% (3)
Hypomotilität des Ösophagus
Keine Hypomotilität
41,2% (7)
50,0% (9)
56,5% (13)
50,0% (29)
Hypomotilität vorh.
58,8% (10)
50,0% (9)
43,5% (10)
50,0% (29)
Gastro-ösophagealer Reux
Kein Reux
47,1% (8)
41,2% (7)
47,8% (11)
45,6% (26)
GERD
52,9% (9)
58,8% (10)
52,2% (12)
54,4% (31)
50% des Gesamtkollektivs waren nicht von dysphagischen Beschwerden betroen.
Gut 44,8% zeigten Probleme beim Schluckakt für feste, trockene Speisen. Bei 5,2%
war die Dysphagie so weit fortgeschritten, dass sie auch Schluckbeschwerden für
breiige Speisen einschloÿ. In der ENA negativen Gruppe war die Verteilung ähn-
39
lich: 52,2% hatten keine Beschwerden, 47,8% klagten über Schluckbeschwerden. Die
entsprechenden Anteile für feste bzw. breiige Speisen lagen bei 39,1% bzw. 8,7%.
Deutlich abweichend davon war das Bild in der ACA positiven Gruppe. Bei zwei
Dritteln (66,7%) dieser Patienten lag eine Dysphagie vor, und zwar ausschlieÿlich
für feste Speisen. Entgegengesetzt ist das Bild in der Scl70 positiven Gruppe. Hier
wiesen in der Anamnese 64,7% keine Dysphagie auf. Die übrigen Patienten in dieser
Gruppe betraf das Symptom zu 29,4% für feste und nur zu 5,9% auch für breiige
Speisen.
Im Hinblick auf die Hypomotilität des Ösophagus waren insgesamt 50% aller Patienten betroen. Die ACA positive Gruppe entsprach diesem Bild genau. In der
Scl70 positiven Gruppe lag der Anteil leicht höher (58,8%), in der ENA negativen
Gruppe etwas niedriger (43,5%).
Beim gastro-ösophagealer Reux waren insgesamt 54,4% der Patienten betroen.
Etwas darunter lagen die Scl70 positive (mit 52,9%) und die ENA negative Gruppe
(mit 52,2%). Über dem Durchschnittswert lag (mit 58,8%) die ACA positive Gruppe.
Für das Patientenkollektiv insgesamt ist in Tabelle 3.8 der Zusammenhang zwischen
den beiden klinischen Parametern Ösophagushypomotilität einerseits und gastroösophageale Reuxerkrankung andererseits dargestellt.
Tab. 3.8: Assoziation von gastro-ösophagealer Reuxerkrankung und Ösphagushypomotilität (absolute Zahlen in Klammern)
GERD und Ösophagushypomotilität
Kein GERD
GERD
Gesamt
Keine Ösophagushypomotilität
65,4% (17)
34,6% (9)
47,3% (26)
Ösophagushypomotilität
31,0% (9)
69,0% (20)
52,7% (29)
Von 29 Patienten mit Ösophagushypomotilität haben 69,0% auch unter einer gastroösophagealen Reuxkrankheit zu leiden, während 31,0% nicht betroen sind. Dagegen liegt bei 65,4% aller Patienten, die nicht von Motilitätsstörungen betroen sind,
zugleich auch keine gastro-ösophageale Reuxkrankheit vor.
40
3.4. LUNGE
3.4 Lunge
Bei der Evaluation der Lungenbeteiligung wurden vier verschiedene Parameter ausgewertet: Diusionskapazität für Kohlenmonixid (DLCO), restriktive Veränderungen der Lungenfunktion, Ausbildung einer Lungenbrose sowie pulmonal-arterielle
Druckerhöhungen (Tabelle 3.9).
Tab. 3.9: Pulmonale Beteiligung in Abhängigkeit vom Antikörperprol (absolute
Zahlen in Klammern)
Pulmonale Veränderungen und Antikörperprol
Scl70+
ACA+
ENA-
Gesamt
Diusionskapazität für CO
Normale DLCO
Verminderte DLCO
62,5%
83,3%
87,0%
78,9%
(10)
(15)
(20)
(45)
37,5% (6)
16,7% (3)
13,0% (3)
21,1%
(12)
Restriktive Veränderungen der Lungenfunktion
Keine Veränderungen
Restriktive Veränderungen
75,0%
94,4%
82,6%
84,2%
(12)
(17)
(19)
(48)
25,0% (4)
5,6% (1)
17,4% (4)
15,8% (9)
72,2%
73,9%
58,6%
(13)
(17)
(34)
27,8% (5)
26,1% (6)
41,4%
Lungenbrose
Keine Lungenbrose
23,5% (4)
Lungenbrose
76,5%
(13)
(24)
Pulmonale arterielle Hypertonie
Normaler
pulmonal-
arterieller Druck
Erhöhung
des
pulmonal-
82,4%
94,4%
91,3%
89,7%
(14)
(17)
(21)
(52)
17,6% (3)
5,6% (1)
8,7% (2)
10,3% (6)
arteriellen Druckes
41
3.4. LUNGE
Bei gut jedem fünften Patienten insgesamt war eine verminderte DLCO festzustellen (21,1%). Relativ hoch war der Betroenheitsgrad in der Scl70 positiven Gruppe
(37,5%), relativ niedrig dagegen in der ENA negativen Gruppe (13%). Für die ACA
positive Gruppe lag er bei 16,7%.
Restriktive Veränderungen der Lungenfunktion lieÿen sich bodyplethysmographisch
bei insgesamt 15,8% aller Patienten diagnostizieren. Betroen in der Scl70 positiven
Gruppe war ein Viertel der Patienten (25%), in der ACA positiven Gruppe hingegen
nur 5,6%. Die ENA negative Gruppe lag mit einem Anteil 17,4% knapp über dem
Gesamtkollektiv.
Eine Lungenbrose lag bei 41,4% aller Patienten vor. Der Anteil in der Scl70 positiven Gruppe war dabei mit 76,5% sehr hoch. In der ACA positiven Gruppe lag er
nur bei 27,8%, in der ENA negativen Gruppe bei 26,1%.
Insgesamt wurde bei 10,3% aller Patienten ein erhöhter pulmonal-arterieller Druck
ermittelt. Wiederum war die Scl70 positive Gruppe mit 17,6% relativ stark betroffen. In der ACA positiven Gruppe lag der Anteil nur bei 5,6%, in der ENA negativen
Gruppe bei 8,7%.
Tabelle 3.10 zeigt den Zusammenhang zwischen pulmonaler Hypertonie und Lungenbrose.
Tab. 3.10: Assoziation von PHT und Lungenbrose (absolute Zahlen in Klammern)
Lungenbrose und Pulmonale Hypertonie
Keine PHT
PHT
Gesamt
Keine Lungenbrose
97% (33)
3% (1)
58,6% (34)
Lungenbrose
79,2% (19)
20,8% (5)
41,4% (24)
Bei den 24 Patienten, bei denen eine Lungenbrose festgestellt wurde, litten fünf zugleich auch an PHT (20,8%) - nur einer hingegen bei denen, die keine Lungenbrose
aufwiesen (2,9%).
42
3.5. LABORCHEMISCHE UNTERSUCHUNG
3.5 Laborchemische Untersuchung
Tabelle 1.11 zeigt die Assoziation vom ANA-Titer und dem Antikörperprol.
Tab. 3.11: Zusammenhang zwischen ANA-Titer und Antikörperprol (absolute Zahlen in Klammern)
Korrelation vom ANA-Titer und dem Antikörperprol
Titer
ANA
<
1:80
ANA ab 1:160
Scl70+
ACA+
ENA-
Gesamt
11,8% (2)
16,7% (3)
34,8% (8)
22,4% (13)
88,2% (15)
83,3% (15)
65,2% (15)
77,6% (45)
Innerhalb des Kollektivs hatten 77,6% der Patienten erhöhte ANA-Titer. Betrachtet
man die Verteilung der ANA-Werte innerhalb der drei Gruppen, so fällt auf, dass
in der Scl70 positiven Gruppe 88,2% betroen waren; in der ACA positiven Gruppe
waren es 83,3%, in der ENA negativen Gruppe nur 65,2%.
In Tabelle 3.12 wird der Zusammenhang zwischen CRP und dem Antikörperprol dargestellt.
Tab. 3.12: Assoziation von CRP und Antikörperprol (absolute Zahlen in Klammern)
Korrelation von CRP und Antikörperprol
[mg/l]
CPR
5
<
<
5,0
CPR
CRP
>
<
10
10
Scl70+
ACA+
ENA-
Gesamt
62,5% (10)
88,9% (16)
65,2% (15)
71,9% (41)
25,0% (4)
11,1% (2)
4,4% (1)
12,3% (7)
12,5% (2)
0%
30,4% (7)
15,8% (9)
Bei 71,9% aller Patienten lag der CRP-Wert im Normalbereich. Bei 12,3% war er
leicht erhöht (CRP zwischen 5 und 10 mg/l). Deutlich erhöhte Werte auf über 10
mg/l waren bei 15,8% der Patienten festzustellen. Hierbei war die prozentuale Verteilung in den einzelnen Gruppen sehr unterschiedlich. Während in der ENA negati-
43
ven Gruppe 30,4% CRP-Werte über 10 mg/l hatten, waren es in der Scl70 positiven
Gruppe nur 12,5%, in der ACA positiven Gruppe kein einziger Patient. Nur leicht
erhöhte Werte dagegen hatten in der ENA negativen Gruppe rund ein Viertel der
Patienten (25%). Von den Scl70 positiven Patienten (bzw. ACA positiven Patienten)
waren es nur 11,1% (bzw. 12,3%).
Tabelle 3.13 zeigt den Zusammenhang zwischen Leukozyten-Werten und dem Antikörperprol.
Im Gesamtkollektiv wiesen insgesamt 17,9% aller Patienten erhöhte Leukozytenwerte auf. Nahe dem Durchschnitt lag mit einem Anteil von 17,6% die Scl70 positive
Gruppe. Demgegenüber hatten ACA positive Patienten nur in 6,2% der Fälle erhöhte Leukozytenwerte. Bei ENA negativen Patienten lag der Anteil bei 26,1%.
Tab. 3.13: Korrelation zwischen Leukozyten und dem Antikörperprol (absolute
Zahlen in Klammern)
Korrelation von Leukozyten und Antikörperprol
[1/µl]
Scl70+
ACA+
ENA-
Gesamt
Leukozyten
<
9500
82,4% (14)
93,8% (15)
73,9% (17)
82,1% (46)
Leukozyten
>
9500
17,6% (3)
6,2% (1)
26,1% (6)
17,9% (10)
Auf Grund fehlender Daten konnten nur 32 Datensätze bezüglich zirkulierender
Immunkomplexe (CIC) evaluiert werden. Unter dieser Einschränkung zeigt Tabelle
3.14 den Zusammenhang zwischen CIC und dem Antikörperprol.
Tab. 3.14: Assoziation von CIC und Antikörperprol (absolute Zahlen in Klammern)
Korrelation von CIC und Antikörperprol
[µg/ml]
CIC
1,5
<
<
CIC
Scl70+
1,5
CIC
>
5
<
5
ACA+
ENA-
Gesamt
60,0% (6)
55,6% (5)
38,5% (5)
50,0% (16)
30% (3)
33,3% (3)
38,5% (5)
34,4% (11)
10,0% (1)
11,1% (1)
23,0% (3)
15,6% (5)
44
Die Hälfte der auf CIC untersuchten Patienten wiesen erhöhte Werte auf, darunter
zeigten 11 Patienten eine leichtere (1,5<CIC<5
auf über 5
µg/ml) und 5 eine stärkere Erhöhung
µg/ml. In der Scl70 positiven und der ACA positiven Gruppe waren jeweils
nur 4 Patienten mit erhöhten CIC, wovon jeweils nur einer über 5
µg/ml
aufwies.
In der ENA negativen Gruppe dagegen zeigten 8 Patienten erhöhte Werte, davon
immerhin 3 mit deutlicher Erhöhung (> 5
45
µg/ml).
Kapitel 4
Diskussion
Die PSS ist eine Erkrankung des rheumatischen Formenkreises, deren klinische Ausprägungen sehr variabel sein können.
Bisherige Studien haben ihr Augenmerk unter anderem auf den Zusammenhang gerichtet, der zwischen verschiedenen klinischen Charakteristika einerseits und dem serologischen Auftreten von Antikörpern (ACA, Scl70) andererseits besteht. Dementsprechend wird zwischen den beiden im Hinblick auf diese spezischen Antikörper
unterschiedlichen Subtypen der PSS dierenziert (dSSc, lSSc) [22, 38, 42, 101, 102].
Ein relativ hoher Anteil der Patienten weist allerdings keinen dieser AK auf. So
zeichnen sich beispielsweise in der 2004 publizierten Studie von Gonzalez et al. 20
von 37 Patienten weder durch Scl70 noch durch ACA aus [29]. Auch in der 1988
erschienenen Studie von Steen, Powell und Medsger wird bereits für 53% der Patienten ein Fehlen spezischer AK beschrieben [102]; dieser sehr hoch erscheinende
Prozentsatz kann aber auch auf weniger moderne Labormethoden zurückzuführen
sein.
Es erscheint uns erstrebenswert, auch die Restgruppe der Patienten ohne spezischen AK, die in unserer Studie immerhin gut ein Drittel der Patienten ausmacht,
im Hinblick auf ihre klinischen Besonderheiten zu analysieren.
Dabei bildeten wir neben der Scl70 positiven und der ACA positiven Gruppe eine
Restgruppe, über die zunächst nur gesagt ist, dass sie serologisch zwar ANA, im übrigen aber keine spezischen AK der ENA-Dierenzierung aufweist (ENA negative
Gruppe).
46
KAPITEL 4. DISKUSSION
Somit haben wir in unserer retrospektiven Studie eine Einteilung entsprechend dem
AK-Prol gewählt, was in dieser Weise bisher nur in zwei anderen Studien gemacht
worden ist [20, 29].
In der Studie von Gonzalez et al. [29] zur Ösophagusbeteiligung bei PSS wird die
ENA negative Gruppe lediglich als Kontrollgruppe benutzt, während de la PenaLefebvre et al. [20] sich insbesondere mit den Gewebsantigenen beschäftigt, mit
denen ACA bzw. Scl70 reagieren. Insofern wurden ENA negative Patienten molekularbiochemisch mit den Scl70 und ACA positiven Patienten verglichen, über
klinische Besonderheiten und Zusammenhänge wird jedoch nicht berichtet.
Wir haben nun in unserer Studie versucht, gezielt auch für diese Patientengruppe
spezische klinische Charakteristika herauszuarbeiten.
Die vorliegende retrospektive Studie vergleicht 58 Patienten mit PSS bezüglich ihrer
Organbeteiligung in Korrelation mit dem Antikörperprol.
Von den insgesamt 58 Patienten waren 14 Scl70 positiv, 17 ACA positiv und 22 ENA
negativ. Somit haben in unserem Patientenkollektiv rund 38% keine ENA-AK.
4.1 Alter und Geschlecht
PSS betrit in erhöhtem Maÿe Frauen. Das Geschlechterverhältnis wird in der Literatur mit einer Ratio von 3-5 : 1 (weiblich zu männlich) angegeben [1, 3, 11,
27, 56, 61, 64]. In der vorliegenden Studie liegt es mit 10,6 : 1 deutlich höher als
in der Literatur beschrieben. Die Gynäkotropie von PSS wird also deutlich bestätigt.
Die Erkrankung tritt vorwiegend im Alter zwischen 30 und 50 Jahren zum ersten Mal
auf [3, 4, 11, 27, 61, 64]. So ermittelten Medsger und Masi beispielsweise ein durchschnittliches Manifestationsalter von 47,5 Jahren [64]. Dies wird bestätigt durch die
Studie von Mayes, Lacey et al., in der ein mittleres Manifestationsalter von 46,1 Jahren errechnet worden ist [61]. Beschränkt man sich aus Gründen der Vergleichbarkeit
nur auf die weiÿe Population, so liegt es mit 48,1 Jahren etwas höher. Ähnliche Ergebnisse liefert mit durchschnittlich 30 - 50 Jahren auch die Arbeitsgemeinschaft
Sklerodermie [4].
47
Unsere Analyse bestätigt diese Angaben (s. Tabelle 3.2). Das untersuchte Kollektiv
wies ein mittleres Manifestationsalter von 42 +/- 14 Jahren auf und liegt damit
innerhalb des oben beschriebenen Durchschnitts.
Über das geschlechtsspezische Manifestationsalter ndet man in der Literatur divergierende Angaben. Laut Medsger und Masi sind Frauen bei Erstmanifestation
tendenziell jünger als Männer [64]. Mayes, Lacey et al. dagegen konnten keine
geschlechtsspezischen Unterschiede bezüglich des Manifestationsalters nachweisen
[61].
In unserer Studie ergibt sich für Männer ein höheres Manifestationsalter als für
Frauen (46,8 vs. 41,8 Jahre). Wir kommen somit zu den gleichen Ergebnissen wie
Medsger und Masi.
In den einzelnen AK-Gruppen konnte in unserer Studie kein Unterschied bezüglich
des Manifestationsalters (44 vs. 44 vs. 40 Jahre) festgestellt werden.
Hinsichtlich des Alters der Patienten bei Beginn der Studie fällt auf, dass die Patienten der ENA negativen Gruppe signikant jünger als die der ACA positiven
Gruppe sind (48 +/- 13 Jahre vs. 61 +/- 12 Jahre, p=0,011). Das Manifestationsalter dagegen ist in allen drei Gruppen in etwa gleich (40 - 44 Jahre). Somit scheint
die Krankheitsdauer bei ENA negativen Patienten kürzer als bei ACA positiven zu
sein, was auf eine schnellere Progredienz der Erkrankung hinweisen könnte.
Dies bestätigt die Ergebnisse von Gonzalez et al. [29], die in ihrer Studie, wie bereits
erwähnt, dieselbe Gruppeneinteilung wie wir verwendet haben. Mit 47 Jahren sind
ENA negative Patienten dabei durchschnittlich jünger als ACA positive (54 Jahre);
zudem ist die mittlere Erkrankungsdauer der ENA negativen Gruppe signikant
kürzer (6,3 vs. 10,2 Jahre, p<0,05) [29].
Dem widersprechen die Ergebnisse von de la Pena-Lefebvre et al. [20]. Im Hinblick
auf das Alter zu Beginn der Studie (50 - 57 Jahre) existieren keine Unterschiede,
die ENA negativen Patienten weisen jedoch, im Gegensatz zu oben genannten Ergebnissen, mit 9,4 Jahren eine längere Krankheitsdauer auf als die ACA positiven
Patienten (5,4 Jahre); noch länger ist sie bei den Scl70 positiven Patienten (11,3
Jahre) [20].
48
Die Ursachen könnten in einer unterschiedlich schnell verlaufenden Progredienz oder
aber in stärker ausgeprägten Haut- und/oder Organveränderungen liegen, so dass
zu einem relativ frühen Zeitpunkt ein Arzt konsultiert wird.
Allerdings ist das Kollektiv in allen drei Studien relativ klein (37 - 60 Patienten)
und kann für die dierierenden Ergebnisse verantwortlich sein. Begrüÿenswert wäre
ein auf längere Zeiträume ausgelegtes Follow-Up mit einem gröÿeren Kollektiv.
4.2 Haut und Gefäÿe
Die Hautsklerosierung, das entscheidende Merkmal der PSS, ist je nach Typ unterschiedlich und mit jeweils spezischen AK in Verbindung zu bringen.
Für die PSS gibt es zwei unterschiedliche Klassikationssysteme. Die deutsche Klassikation unterscheidet drei verschiedene PSS-Typen anhand des Grades der Hautsklerosierung [4]. Die anglo-amerikanische Klassikation nach LeRoy et al. dagegen
dierenziert zwei Typen, die lSSc und die dSSc [56]. Dabei ieÿen neben der Hautsklerose auch andere Krankheitsmanifestationen wie Raynaudphänomen, verschiedene Hauterscheinungen und Organbeteiligungen sowie das Auftreten von spezischen
AK mit ein.
In einigen Studien konnte eine signikante Korrelation von ACA mit lSSc und von
Scl70 mit dSSc festgestellt werden [22, 32, 38, 39, 85, 102]. Patienten mit ACA zeigen somit meistens eine geringer ausgeprägte Hautsklerose als Patienten mit Scl70.
Im hier untersuchten Kollektiv hat die Mehrzahl der ACA positiven Patienten keine
oder nur ein geringe Hautsklerose (77,8% innerhalb der Gruppe); nur 22,2% haben
eine diuse Sklerosierung, während es in der Scl70 positiven Gruppe 52,2% und
35,3% sind (s. Tabelle 3.4). Die Patienten der ACA positiven Gruppe weisen also eher eine limitiertere Hautbeteiligung, die der Scl70 positiven Gruppe vermehrt
diuse Hautbeteiligung auf. Somit können die obigen Daten tendenziell bestätigt
werden, auch wenn auf Grund der geringen Fallzahl keine statistische Signikanz
vorliegt (p=0,133).
Zudem haben 38,9% der ACA positiven Patienten keine sklerotischen Hautveränderungen. Möglicherweise handelt es sich hierbei um Patienten, die sich noch in einem
frühen Stadium der Krankheit benden und lediglich unter anderen sklerodermie-
49
spezischen Merkmalen wie beispielsweise dem Raynaudphänomen leiden. Zudem
könnte es sich auch um Sklerodermie sine Sklerose handeln. Diese Patienten weisen
keine Hautsklerosierung auf, präsentieren aber sklerodermie-artige Organveränderungen und Krankheitsverläufe [76].
Unsere der ENA negativen Gruppe zugeordneten Patienten präsentieren hingegen
in über der Hälfte der Fälle (52,2%) eine Hautsklerosierung vom diusen Typ. Der
Unterschied gegenüber den beiden anderen Gruppen (vgl. Tabelle 3.4) ist trotz fehlender statistischer Signikanz deutlich. Es stellt sich daher die Frage, ob es sich bei
diesen Patienten um eine Untergruppe der PSS mit im Grunde schwerwiegenderer
Hautbeteiligung handelt. Dies würde zudem einen Ansatz bieten, um die kürzere
mittlere Erkrankungsdauer plausibel zu machen - die Patienten suchen daher früher
als in anderen Fällen einen Arzt auf.
Im Hinblick auf andere Merkmale am Organ Haut führt unsere Studie zu anderen Ergebnissen als in der Literatur beschrieben (s. Tabelle 3.5).
In ihrer Studie von 1988 haben Steen et al. [102] eine strenge Korrelation von ACA
und Teleangiektasien sowie Calcinosis cutis gefunden. Auch Vayssairat et al. stellten
fest, dass Patienten mit Calcinosis cutis häuger ACA positiv sind als die Restgruppe [112]. In der 1991 veröentlichten Studie von Weiner et al. ist eine statistisch
signikante Korrelation von ACA und Teleangiektasien eruiert worden [114].
Unsere Ergebnisse bestätigen diese Studien nicht. Vielmehr zeigten sich zwischen
den drei Gruppen kaum Unterschiede hinsichtlich des Vorkommens von Teleangiektasien (p=0,707) und Fingerkuppennekrosen (p=0,259).
Im Hinblick auf die Calcinosis cutis liegen die Ergebnisse kontrovers zu denen von
Steen et al. und Vayssairat et al. [102, 112]. Mit 40% wiesen in der ENA negativen
Gruppe deutlich mehr Patienten Calcinosis cutis auf als solche der Restgruppe. In
der ACA positiven Gruppe waren es 17,6% (p=0,143), in der Scl70 positiven Gruppe
16,7% (p=0,117).
Charakteristisch für unser Kollektiv ist also, dass Patienten der ENA negativen
Gruppe nicht nur einen schwerwiegenderen Grad der Hautsklerosierung aufweisen,
sondern zugleich auch eine vermehrte Kalkablagerung in der Haut.
50
Das Raynaudphänomen ist ein häug auftretendes Symptom im Rahmen der PSS.
Bei Patienten mit lSSc ist es oft lange vor sklerodermie-artigen Hautveränderungen
vorhanden [27], während es bei Patienten mit dSSc meist zeitgleich mit Sklerosierungserscheinungen der Haut auftritt [4].
Im hier vorliegenden Kollektiv wiesen insgesamt 93,1% aller Patienten ein Raynaudphänomen auf (s. Tabelle 3.6). Im Hinblick auf die einzelnen Gruppen gab es keine
signikanten Unterschiede (p=0,323). Untermauert werden unsere Ergebnisse zum
einen von Steen et al. [102]. Sie präsentierten schon 1988 ähnliche Ergebnisse. In
ihrem Kollektiv litten im Schnitt 94 - 97% aller Patienten an einen Raynaudphänomen; Unterschiede bezüglich des Antikörperprols existierten nicht.
Auch Masi et al. ermittelten ein Auftreten des Raynaudphänomens bei der überwiegenden Anzahl der Patienten (82%) [60]. Allerdings wird keine Unterscheidung
bezüglich des Antikörperprols gemacht, so das hier keine vergleichbaren Ergebnisse
vorhanden sind.
4.3 Gastrointestinaltrakt
Prinzipiell kann bei PSS der gesamte Gastrointestinaltrakt von Mundhöhle bis Anus
betroen sein. Symptome sind unter anderem Diarrhö, Obstipation, anorektale Inkontinenz und Malabsorption auf Grund bakterieller Fehlbesiedelung des Darms
[75, 95]. Diese Symptomatik wird durch eine Motilitätsstörung des gesamten Gastrointestinaltrakts oder einzelner Abschnitte induziert.
Besonders häug tritt eine Hypomotilität des Ösophagus auf, die oft mit einem verminderten Druck des unteren Ösophagussphinkters (UÖS) einhergeht. Letztendlich
können dysphagische Beschwerden und eine gastro-ösophageale Reuxerkrankung
bis hin zu signikanten Stenosierungen des Ösophagus resultieren [29, 95].
Was die Korrelation von AK und gastrointestinaler Beteiligung im Rahmen der PSS
betrit, so werden in den bisherigen Studien durchaus unterschiedliche Ergebnisse
publiziert [17, 29, 102].
Nach den Ergebnissen von Gonzalez et al. [29] ist für ACA positive Patienten ein
signikant geringerer UÖS-Druck zu konstatieren als bei ACA negativen. Auch ist
demnach die Ösophagusperistaltik bei ACA positiven Patienten signikant vermin-
51
dert. Diagnostisch wurde hier ausschlieÿlich die Ösophagusmanometrie verwendet.
Nach den Ergebnissen einer italienischen Studie von Cozzi et al. [17] liegt bei 68%
der Patienten eine beeinträchtige Funktion des Ösophagus vor, wobei vor allem Patienten mit Scl70 und diuser Hautsklerose betroen waren. In dieser Studie wird
allerdings nicht bezüglich ENA negativer Patienten dierenziert. Zur Diagnostik der
Ösophagusfunktion wurde im Übrigen die Szintigraphie und nicht die Manometrie
eingesetzt, die Ergebnisse sind daher nur bedingt vergleichbar.
In dem unserer Studie zugrunde liegenden Kollektiv leidet die Hälfte der Patienten
(50%) unter einer manometrisch diagnostizierten Hypomotilität des Ösophagus (s.
Tabelle 3.7). Hier unterscheiden sich die drei Gruppen nur unwesentlich (p=0,631).
Ganz ähnlich verhält es sich bei der gastro-ösophagealen Reuxerkrankung. Die Ergebnisse für die Gruppen im Hinblick auf das Antikörperprol liegen nahe beim
Durchschnitt von 54% (p=0,907).
Auch Steen et al. [102] haben bei einem Kollektiv von knapp 400 Patienten unter
Einsatz von Szintigraphie und Manometrie keinerlei Korrelation von AK und gastrointestinaler Beteiligung gefunden. Dem entsprechen unsere Ergebnisse.
Die in unserem Kollektiv bestehende Korrelation von gastro-ösophagealer Reuxerkrankung und Ösophagushypomotilität (p=0,034) ist pathophysiologisch wie folgt
zu erklären. Ein reduzierter UÖS-Druck prädisponiert zu gehäuftem gastro-ösophagealen Reux. Kommt eine Ösophagushypomotilität hinzu, so resultiert dies in einer
verminderten Peristaltik, so dass eine schnelle, suziente Reinigung des Ösophagus
nach Reuxgeschehen nicht gegeben ist [95].
Während sich die Gruppen hinsichtlich der Reuxerkrankung und der Ösophagushypomotilität kaum unterscheiden, bestehen im Hinblick auf die subjektiv verspürte
Dysphagie deutliche Unterschiede zwischen den Gruppen (s. Tabelle 3.7). In der
ACA positiven Gruppe geben 66,6% Beeinträchtigungen des Schluckakts an, während dies in der Scl70 positiven Gruppe nur 35,3% tun (p=0,094). In beiden Gruppen konnte aber bei 54% der Patienten eine Reuxerkrankung nachgewiesen werden.
Somit scheint das subjektive Krankheitsgefühl der ACA positiven Patienten stärker
ausgeprägt zu sein als das der Scl70 positiven Patienten.
52
4.4. LUNGE
Demgegenüber fällt auf, dass nur ca. die Hälfte der an gastro-ösophagealem Reux
erkrankten Patienten auch über Dysphagie klagen. Da es neben Dysphagie bei einer Reuxerkrankung auch zu anderen Symptomen wie beispielsweise Sodbrennen,
Luftaufstoÿen oder Reizhusten kommen kann, ist eine mangelnde Übereinstimmung
von subjektiv verspürter Dysphagie und gastro-ösophagealer Reuxerkrankung nicht
verwunderlich.
Generell sind in unserem Kollektiv gastro-ösophageale Komplikationen festzustellen, dies ist unabhängig vom Antikörperprol. ENA negative Patienten unterscheiden sich hier nicht von den anderen Patienten.
4.4 Lunge
Die Lunge ist im Rahmen der PSS im wesentlichen in Form der Lungenbrose und
der pulmonalen Hypertonie (PHT) beteiligt, wobei die Lungenbrose vorwiegend
bei Patienten mit dSSc, die PHT in ihrer primären Form bei Patienten mit lSSc
auftritt [22, 98, 102, 105].
4.4.1 Lungenbrose
Pathophysiologisch ist eine Verhärtung und Fibrosierung des interstitiellen Bindegewebes für die Lungenbrose verantwortlich. Die resultierende Einschränkung der
Lungencompliance löst restriktive Atemstörungen aus, die mit einer Verminderung
der Vitalkapazität und des totalen Lungenvolumens einhergehen.
Nach Einführung der ACE-Hemmer zur Therapie der renalen Komplikationen im
Rahmen der PSS ist inzwischen die Lungenbeteiligung limitierender Mortalitätsfaktor geworden [98].
Daher sind klinische Charakteristika, die auf eine Lungenbrose hinweisen, von besonderem Interesse - insbesondere Parameter wie AK und sich aus der Anwendung
nicht invasiver Diagnostik wie der Bodyplethysmographie ergebende Daten.
Im Hinblick auf die AK wurde in diversen Studien eine signikante Korrelation von
Scl70 und Lungenbrose festgestellt [22, 32, 38, 85, 98, 100, 102]. Der serologische
Nachweis von ACA scheint hingegen protektiv zu sein. In der Studie von Steen et
53
4.4. LUNGE
al. [98] gehörten nur 2 von 116 Patienten mit Lungenbrose zu der ACA positiven
Gruppe.
Die Daten für unser Kollektiv bestätigen diese Aussagen. Hier ist der serologische
Nachweis von Scl70 hoch signikant mit dem Auftreten einer Lungenbrose assoziiert (p=0,002). Innerhalb der Scl70 positiven Gruppe waren 13 von 17 Patienten
(76,5%) an Lungenbrose erkrankt, hingegen nur 5 von 18 Patienten (27,8%) in der
ACA positiven Gruppe; in der ENA negativen Gruppe waren es 6 von 23 Patienten
(26,1%).
Nach diesen Ergebnissen scheint nicht nur der serologische Nachweis von ACA protektiv zu sein, sondern auch jegliches Fehlen von spezischen AK.
Wenn das in der Studie von Steen et al. [98] nicht zum Ausdruck kommt, so könnte
das daran liegen, dass keine antikörperbezogene Gruppeneinteilung benutzt wurde,
sondern nur zwischen den spezischen AK Scl70 und ACA unterschieden wurde.
In der Bodyplethysmographie zeigte erstaunlichlicherweise nur rund ein Drittel der
an Lungenbrose erkrankten Patienten (4 von 13 Patienten) restriktive Veränderungen der Lungenfunktion auf.
Steen et al. hingegen ermittelten die Vitalkapazität (VC) als Parameter zur frühzeitigen Diagnostik einer beginnenden Lungenbrose [98]. Die mittlere VC lag bei
Patienten mit moderater oder schwerer Lungenbrose bei 66% bzw. 43%, im Gegensatz dazu bei Patienten ohne Lungenbrose bei 91% (p=0,001). Sie haben auch
zeigen können, dass der gröÿter Verlust der VC in den ersten Jahren nach PSSErstmanifestation aufgetreten ist, zu einem Zeitpunkt also, als noch keine klinische
Symptomatik zu erkennen war.
Zur Diagnostik einer Lungenbrose wurde bei unseren Patienten sowohl das HR-CT
als auch die Bodyplethysmographie eingesetzt. Das frühzeitige Erkennen struktureller Veränderungen der Lunge im HR-CT erklärt die nur geringen restriktiven
Störungen der Lungenfunktion unserer Patienten.
4.4.2 Pulmonale Hypertonie
Die PHT kann in zwei verschiedene Entitäten eingeteilt werden. Zum einen kann
sie im Verlauf einer Lungenbrose sekundär entstehen, zum anderen primär ohne zugrundeliegende Herz- oder Lungengerüsterkrankung. Die sekundäre PHT tritt
54
4.4. LUNGE
vorwiegend bei Patienten mit dSSc auf, die primäre dagegen vor allem bei Patienten
mit lSSc [22, 32, 38, 67, 98, 101, 102, 105]. In dieser Gruppe ist sie ein entscheidender
Mortalitätsfaktor.
Pathophysiologisch wird durch Endothelin-1 eine intraluminalen Drucksteigerung
mittels Vasokonstriktion, Endothelproliferation und Hypertrophie der Gefäÿmuskulatur ausgelöst [79].
In der Literatur nden sich unterschiedliche Angaben zur Häugkeit von PHT bei
PSS-Patienten. In der 1986 veröentlichten Studie von Stupi et al. waren nur 9% der
Patienten betroen [105], bei Koh et al. 1996 sogar nur 4,9% [49]. In einer aktuellen
Studie (2003) von Schachna et al. [89] waren es hingegen 23% der Patienten. In der
vorliegenden Studie waren es rund 10%.
In ihrer Studie ermittelten Stupi et al. einen prädiktiven Faktor für die PHT, die
Diusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) [105]. In ihrem untersuchten Kollektiv lag die DLCO für Patienten mit PHT bei durchschnittlich 39% des Solls, für
solche ohne PHT bei 84%. Im Hinblick auf die spezischen AK ACA und Scl70 wurden keine signikanten Korrelationen gefunden. Von den ACA positiven Patienten
waren 53% an PHT erkrankt.
Die Studie von Steen et al. bestätigt diese Ergebnisse [101]. Die DLCO lag für Patienten mit PHT durchschnittlich bei 35% des Solls, für solche ohne PHT bei ca. 80%.
Auch für dieses Kollektiv (von insgesamt 106 Patienten) konnten keine Korrelationen zwischen ACA und PHT nachgewiesen werden. Statt dessen scheint demnach
das Vorhandensein von Scl70 protektiv zu sein - kein Patient mit PHT wies diesen
AK auf.
In der Studie von Schachna et al. [89] wurde die Korrelation zwischen dem Alter
der Patienten einerseits und ihrem Risiko, an PHT zu erkranken, andererseits untersucht. In den vorangehenden demographischen Untersuchungen konnte ebenfalls
keine Korrelation zwischen dem Auftreten von PHT und ACA ermittelt werden
(p=0,32). Auch Patienten mit Scl70 wiesen keine Unterschiede hinsichtlich des Auftretens einer PHT auf (p=0,72).
In der hier vorliegenden Studie können auf Grund der geringen Fallzahl keine statistisch signikanten Aussagen zur DLCO getroen werden. Im Hinblick auf die AK
bestätigen unsere Ergebnisse diese Aussagen. Auch hier lassen sich keine Assoziatio-
55
nen von ACA und PHT nachweisen. Nur 1 ACA positiver Patient hatte eine PHT,
während es in der Scl70 positiven Gruppe 3 und in der ENA negativen Gruppe 2
Patienten waren (p=0,475). Hierbei ist von Interesse, dass dieser ACA positive Patient, der an PHT erkrankt ist, anders als die anderen Patienten nicht zusätzlich an
einer Lungenbrose leidet. Bei ihm liegt somit eine primäre PHT vor, während die
Patienten der anderen Gruppen an sekundärer PHT erkrankt sind. Somit bestätigt
dieses Fallbeispiel die bereits bekannten Ergebnisse, dass ACA positive Patienten
vorwiegend an primärer PHT erkranken [32, 67, 101].
Nach unseren Ergebnissen ist die Beteiligung der Lunge für ENA negative Patienten im Gegensatz zu Patienten mit Scl70 kein besonders häug auftretendes
Merkmal. Weder Lungenbrosen noch PHT treten in dieser Patientenguppe gehäuft
auf. Dennoch sollten regelmäÿige Staginguntersuchungen durchgeführt werden, immerhin sind doch 26% dieser Patienten an einer Lungenbrose und von diesen fast
die Hälfte an einer PHT erkrankt. Diese Organmanifestationen stellen lebenslimitierende Faktoren dar, die rechtzeitig erkannt und prophylaktisch therapiert werden
sollten.
4.5 Laborchemische Untersuchung
Laborchemische Untersuchungen stellen vielfach eine einfache Methode dar, um Hinweise auf eine bestimmte Erkrankung bzw. Krankheitsaktivität zu erhalten.
Seit langen ist die Spezität der AK Scl70 und ACA für die PSS bekannt, ebenso
deuten andere AK wie beispielsweise RNAP-3 auf eine Erkrankung an PSS hin [38].
Zudem wurden in den letzten Jahren serologisch erhöhte Marker ermittelt, die auf
PSS hinweisen und auch in die Pathogenese involviert zu sein scheinen. Dazu zählen unter anderem der von Endothelzellen ausgeschüttete von-Willebrand-Faktor,
das Endothelin-1 oder der lösliche IL-2-Rezeptor [63]. Diese Parameter sind allerdings nicht routinemäÿig zu ermitteln, so dass es wünschenswert wäre, auch durch
einfach zu bestimmende Laborparameter wie z.B. Entzündungswerte Aussagen zur
PSS treen zu können.
Wir haben in der vorliegenden Studie verschiedene Laborparameter wie das C-
56
reaktive Protein (CRP), zirkulierende Immunkomplexe (CIC) und ANA hinsichtlich
ihres Auftretens im Rahmen der PSS untersucht.
4.5.1 Antinukleäre Antikörper
Seit vielen Jahren ist bekannt, dass ANA mit der PSS assoziiert sind [8], ca. 90%
der PSS-Patienten weisen ANA auf [3, 11, 27].
In unserem Patientenkollektiv haben 77,6% erhöhte ANA, Titer ab 1 : 160 wurden
als pathologisch gewertet. Hierbei werden die bereits bekannten Ergebnisse bestätigt. In der vorliegenden Studie gibt es nur geringfügige Unterschiede bezüglich der
ANA-Verteilung innerhalb der drei Gruppen. In der Scl70 positiven und der ACA
positiven Gruppe haben 88,2% bzw. 83,3% der Patienten erhöhte ANA-Titer, in der
ENA negativen Gruppe sind es dagegen nur 65,2% (s. Tabelle 3.11). Statistische
Signikanz besteht dabei nicht (p=0,176).
Erneut konnte bestätigt werden, dass ANA zwar bei den meisten Patienten mit PSS
serologisch nachzuweisen sind, sie aber keine prognostische Relevanz haben.
4.5.2 Zirkulierende Immunkomplexe
Auch zu zirkulierenden Immunkomplexen (CIC) in Verbindung mit PSS gibt es in
der Literatur nur selten Angaben.
In einer Studie von 1980 werden CIC bei 55% der PSS-Patienten ermittelt [18].
Hierbei wird nicht im Hinblick auf das AK-Prol dierenziert.
Im von uns untersuchten Kollektiv zeigten sich bei 50% der Patienten erhöhte CIC,
diese waren in allen drei Gruppen gleichmäÿig verteilt (p=0,826). Allerdings fehlen
in den Datensätzen von 26 Patienten Angaben zu CIC, so dass die Ergebnisse an
Aussagekraft verlieren.
Auch Purice et al. [78] haben keine Korrelationen von CIC und anderen Laborparametern zeigen können.
Somit können CIC unter oben genannter Einschränkung nicht als Marker für einen
bestimmten Subtyp der PSS gewertet werden.
57
4.5.3 CRP
Bislang gibt es nur wenige Forschungsergebnisse zur PSS und dem Akute-PhaseProtein CRP.
Kucharz et al. [52] beschreiben keine Veränderungen des CRP-Wertes von PSSPatienten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Dabei handelt es sich um eine Studie mit einer nur geringen Fallzahl von 20 PSS-Patienten und 10 Kontroll-Patienten.
Die European Scleroderma Study Group [110] dagegen ermittelt eine statistisch signikante Korrelation von CRP und Krankheitsaktivität (p=0,007) bei 290 StudienPatienten.
Somit ist eine Assoziation von CRP und erhöhter Schubaktivität der PSS wahrscheinlich.
In unserem Kollektiv sind die Werte für CRP bei ENA negativen Patienten signikant höher als in den anderen beiden Gruppen (p=0,03). Demnach scheinen vor
allem ENA negative Patienten eine höhere Entzündungs- und Schubaktivität der
PSS aufzuweisen. Auch das oben bereits beschriebene jüngere Alter, deutet darauf
hin, dass es sich hierbei um eine Subgruppe von Patienten handelt, die unter einer
entzündlicheren, schneller progredienten Form der PSS leidet.
58
Kapitel 5
Zusammenfassung
In der vorliegenden retrospektiven Untersuchung konnten einige bekannte Zusammenhänge zwischen Antikörperprol und PSS untermauert werden.
In für die PSS charakteristischer Weise ist der überwiegende Anteil der Patienten
weiblichen Geschlechts (91,4%), auch das mittlere Manifestationsalter entspricht mit
42 Jahren den aus anderen Studien bekannten Ergebnissen.
Beim Erscheinungsbild der Haut zeigt sich in der Scl70 positiven Gruppe tendenziell ein stärkerer Grad der Fibrosierung als in der ACA positiven Gruppe. Zudem
bestätigt sich die hoch signikante Korrelation zwischen dem Vorliegen von Scl70
und einer Erkrankung an Lungenbrose, ebenso wie die inverse Korrelation zwischen ACA und Lungenbrose. Weiter zeigt sich eine inverse Korrelation zwischen
dem Fehlen spezischer AK in der ENA negativen Gruppe und einer vorliegenden
Lungenbrose.
Auch die Unabhängigkeit von pulmonaler Hypertonie und den AK Scl70 und ACA
hat sich bestätigt.
Zudem ist es uns gelungen, die klinischen Charakteristika der ENA negativen Patienten herauszuarbeiten.
Sie sind bei Erstdiagnose signikant jünger als die Patienten der anderen Gruppen.
Überwiegend weisen sie eine diuse Hautsklerosierung auf, mit zudem überdurchschnittlich häug auftretender Calcinosis cutis. Die Annahme, dass Patienten mit
schwererem Hautbefall auch früher einen Arzt konsultieren, erscheint plausibel; dies
59
KAPITEL 5. ZUSAMMENFASSUNG
würde erklären, dass ENA negative Patienten bei Erstdiagnose relativ jung sind.
Es fällt auf, dass bei dieser Gruppe im Gegensatz zur Scl70 positiven Gruppe trotz
der diusen Hautsklerosierung signikant seltener Lungenbrose auftritt; dies legt
den Schluÿ nahe, dass dieses Erscheinungsbild streng an den Scl70-AK gebunden
ist.
Laborchemisch fallen bei ENA negativen Patienten signikant erhöhte Werte des
C-reaktiven Proteins auf, was auf eine erhöhte Entzündungs- und Schubaktivität
der Erkrankung hindeutet.
Somit scheint es sich bei dieser Untergruppe von PSS-Patienten um einen entzündlichen, schnell progredienten Typ mit diuser Hautbeteiligung - inclusive Calcinosis
cutis - ohne Auftreten von Lungenbrose zu handeln.
Diese Patienten machen rund ein Drittel der PPS-Patienten aus. Es wäre wünschenswert, weitere prospektive Studien diesen Subtyp betreend durchzuführen, um die
Ergebnisse zu überprüfen und zu bestätigen.
60
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74
Danksagung
An dieser Stelle möchte ich mich bei allen bedanken, die zum Gelingen dieser Arbeit
beigetragen haben. Ein besonderer Dank gilt:

Jun.-Prof. Dr. med A. Kreuter für die hervorragende Betreuung, Einarbeitung und Zusammenarbeit in dieser Zeit.

Prof. Dr. med P. Altmeyer für die Vergabe des interessanten Themas.

Dr. A. Bader für seine Hilfsbereitschaft in allen statistischen Fragen

allen Mitarbeitern der dermatologischen Abteilung
für die gute Zu-
sammenarbeit und nette Atmosphäre sowie für ihre Hilfe bei Fragen.

Elke, Manuela, Antje, Gyung-Uen, Markus und Marco für ihre Freundschaft und Hilfe während des Studiums.
und nicht zuletzt natürlich
all meinen Freunden und besonders meinen Eltern,
die mir mit ihrer Unterstützung dieses Studium erst ermöglicht haben.
Lebenslauf
Persönliche Daten
Name
Vornamen
Anschrift
Hilmer
Sonia Birke
Harmoniestr. 4
44787 Bochum
Telefon
Geburtsdatum
Familienstand
0234 4380349
23.07.1979
ledig
Beruf
Seit September 2005
Assistenzärztin in der Inneren Abteilung
des Bethesda-Krankenhauses Wuppertal
Studium
12.05.2005
Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
01.10.1998 - 12.05.2005
Studium der Medizin, Ruhr-Universität Bochum
01.09.2000 - 31.03.2002
Studium der Medizin, Universität Louis-Pasteur
in Straÿburg
76
Praktisches Jahr
19.04.2004 - 08.08.2004
Dermatologie am St. Josef Hospital Bochum
09.08.2004 - 28.11.2004
Innere Medizin am Bethesda Krankenhaus
Wuppertal
29.11.2004 - 20.03.2005
Chirurgie am Bethesda Krankenhaus Wuppertal
Schulausbildung
08.06.1998
Abitur mit der Note 1,2
07.08.1989 - 08.06.1998
Ruhrtal - Gymnasium Schwerte
01.08.1985 - 21.06.1989
Ev. Grundschule Ergste
Qualikationen
Fremdsprachen
Englisch ieÿend in Wort und Schrift
Französisch ieÿend in Wort und Schrift
EDV
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