Instrumente der Prognose

Überblick
IBE
Teil 1
Ziele einer Prognosestudie
Instrumente der Prognoseforschung
L5−Seminar „Prinzipien der klinischen Epidemiologie“
Risikofaktor vs. Prognosefaktor
Teil 2
Analyse von Überlebenszeiten (Kaplan-Meier Kurven)
Vergleich zweier Überlebenskurven mittels Log-Rank Test
IBE – Institut für Med. Informationsverarbeitung,
Teil 3
Biometrie und Epidemiologie
Qualitätssicherung von Prognosestudien ( BMJ 2001)
WS 2008/09
Prognosestudie, Prognosefaktoren (1)
Prognosestudie, Prognosefaktoren (2)
Definition Prognosestudie: Eine Gruppe von Kranken wird
beobachtet, und die klinischen Verlaufs- und Endzustände
werden registriert (im Sinne einer Kohortenstudie)
Meist werden mehrere Prognosefaktoren in einem
Prognosemodell kombiniert.
2
2
Patientenauswahl wichtiger als in kontrollierten Studien
( Verallgemeinerbarkeit)
Prognosefaktoren (PF) sind Variablen, die den weiteren
Verlauf der Erkrankung statistisch vorherzusagen erlauben, die
also mit einem klar definierten Endzustand assoziiert sind
Terminologie oft uneinheitlich: begrifflich wird nicht klar
zwischen validierten Prognosefaktoren (PF) /
Prognosemodellen (PM) und unvalidierten PF / PM
unterschieden
PF werden meist zum Zeitpunkt der Diagnose oder
Behandlungsbeginn (Baseline) oder zu einem festgelegten
Zeitpunkt (zeitabhängige PF) erhoben
Surrogat-Zielgrößen sind zeitabhängige PF:
z.B. Zeit bis Therapieversagen als Surrogat-Zielgröße für
Überlebenszeit
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3
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4
Stellenwert prognostischer Faktoren
Ziel von Prognosestudien
Prognose einzelner Patienten
Individualisierung der Therapie: Individuelle
Therapieentscheidung des behandelnden Arztes
Anleitung für klinische Entscheidungen einschließlich
Behandlungsauswahl und Patientenberatung
Einblick in die Ätiologie, Vorhersage des Krankheitsverlaufs
Definition von Risikogruppen basierend auf Prognosen
Verhütung unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Verbesserung der Planung und Analyse klinischer Studien
(z.B. Risiko-Stratifikation)
Förderung von ökonomischem Ressourceneinsatz
Genauere oder einfachere Vorhersage des Krankheitsausgangs
bei zeitabhängigen Prognosefaktoren
Verbesserung des Verständnisses des Krankheitsfortschritts
– Präzisierung der Prognose
– Entscheidungshilfe, z.B. bezüglich Fortführung der
Therapie
Zusammenspiel mehrerer Fragestellungen:
Prognose, Therapie, Qualitätsmanagement
– als Surrogat-Zielgröße erforderlich zur schnelleren
Beurteilung neuer Therapien / Behandlungsstrategien
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Risikofaktor vs. Prognosefaktor
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Prognosefaktor: Anforderungen
An einen klinisch relevanten prognostischen Faktor werden die
folgenden Anforderungen gestellt:
mit guter Qualität reproduzierbar
substanzieller prognostischer Wert zusätzlich zu etablierten
prognostischen Faktoren
klare therapeutische Implikation
Bestätigung durch konfirmatorische Phase III
Prognosestudien
Unterschiede zwischen Risiko- und Prognosefaktoren für akuten Myokardinfarkt
Quelle:
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7
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8
Typen von Prognosestudien
Raten zur Beschreibung der Prognose
Präklinische Studien
Phase I:
Exploratorische Studien
Phase II: Studien zum zusätzlichen Informationsbeitrag des
Prognosefaktors
Phase III: Therapeutische Bedeutung des Prognosefaktors
Rate
Definition*
5-JahresÜberlebensrate
Prozentualer Anteil der Patienten, die 5 Jahre von einem
bestimmten Punkt ihres Krankheitsverlaufes (z.B.
Diagnosestellung) an überleben
Letalität
Prozentualer Anteil der Patienten mit einer Krankheit, die daran
sterben (innerhalb eines Beobachtungszeitraums)
krankheitsspezifische
Mortalität
Anzahl der Patienten pro 10 000 (oder 100 000) der Population,
die an einer bestimmten Krankheit sterben
Besserungsrate
Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen sich Hinweise für
eine Besserung nach einer therapeutischen Maßnahme finden
Remissionsrate
Prozentualer Anteil der Patienten, die in eine Phase eintreten, in
der die Krankheit makroskopisch nicht mehr feststellbar ist
Rezidivrate
Prozentualer Anteil der Patienten, die einen Rückfall der Krankheit
nach einem „krankheitsfreien“ Intervall erleiden
* Annahme: Zeit für Beobachtung ausreichend lange, so dass alle Ereignisse,
die auftreten werden, beobachtet worden sind.
Quelle: Fletcher, Fletcher, Wagner 1999
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WS 2008/09
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Endpunkte mit „Zeit“
Überlebenszeit
Theorie der
Überlebenszeit
Krankheitsfreies Überleben
Zeit bis Rezidiv
Zeit bis zum Behandlungsversagen
Zeit bis zu einer Infektion
usw.
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11
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Startzeitpunkt und Ereignis
Rekrutierungs- und Beobachtungszeitraum
* (rechts) zensierte
Ende Rekrutierung
Der Startzeitpunkt muss klar definiert sein:
Beobachtung
Studienende
– z.B. Zeitpunkt der Diagnose, Zeitpunkt der
Randomisierung, Geburtsdatum
Der Startzeitpunkt ist für die einzelnen Patienten zu
unterschiedlichen Kalenderzeiten
Das Ereignis muss klar definiert sein
– z.B. Tod, oder Rezidiv, …
Das Datum des Ereignisses muss dokumentiert werden
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Datenerhebung
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WS 2008/09
Beispiel: Rekrutierungs- und Beobachtungszeitraum
Überlebensdaten werden meistens in prospektiven
Kohortenstudien und randomisierten Studien erhoben
– In die Studie werden Patienten (gemäß den Ein-/
Ausschlusskriterien) eingeschlossen, bei denen das
relevante Endereignis noch nicht eingetreten ist
Pat
Startzeitpunkt
Ereignis
Überlebenszeit
1
12.01.2006
12.05.2006
120
2
14.02.2006
14.03.2007
393
3
23.03.2006
25.04.2006
33
4
04.04.2006
12.06.2006
69
Kalenderzeit
Individuelle Zeit
– Jeder Patient wird vom Startzeitpunkt bis zum Ereignis
beobachtet
– Überlebenszeit ist die Zeit, die zwischen Startzeitpunkt und
Ereignis vergangen ist
Rekrutierungszeitraum
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15
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Beobachtungszeitraum
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Probleme im Beobachtungszeitraum
Survival Daten mit Zensierungen
Pat
Wie lange soll der Beobachtungszeitraum sein?
Für Patienten, bei denen das Ereignis nicht eingetreten ist,
kann keine Überlebenszeit berechnet werden
– Die Beobachtungszeit kann als untere Grenze für die
Überlebenszeit verwendet werden
Startzeitpunkt
Ereignis
Überlebenszeit
Ereignis
1
12.01.2006
12.05.2006
120
yes
2
14.02.2006
14.03.2007
393
yes
3
23.03.2006
25.04.2006
33
yes
4
04.04.2006
12.06.2006
69
yes
5
23.04.2006
01.07.2007
434+
no
Kalenderzeit
Individuelle Zeit
– Die Überlebenszeit ist dann zensiert
Auch für Patienten, die vorzeitig aus der Studie ausscheiden,
liegt nur eine zensierte Überlebenszeit vor (drop-out, loss-to
follow-up)
Studienende
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17
Zensierte Überlebenszeit
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18
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Zensierung
Kaplan-Meier-Methode
Bei Patienten mit Zensierungen ist nicht bekannt, zu welchen
Zeitpunkt das interessierende Endereignis eintritt: es ist nur
eine untere Grenze bekannt
1958 von den beiden Biostatistikern E.M. Kaplan und P. Meier
entwickelte Methode
Auch die Informationen von zensierten Patienten geht bei der
Berechnung der Überlebenswahrscheinlichkeit bei dieser
Methode mit ein
Zensiert werden darf nur, wenn die Ursache der Zensierung
unabhängig von der Prognose bzw. Zielgröße ist
in jedem Intervall ein bzw. mehrere gleichzeitige(!) Ereignisse
(event oder Zensierung)
Andernfalls können sich falsch hohe Überlebenskurven
ergeben!
Daher sind alle Zensierungen (mit Ausnahme protokollgemäßes
Ende der Studie) mit Angabe von Behandlungsgruppe,
Zeitpunkt und Grund aufzulisten
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Ereigniszeitpunkt = Intervallbeginn
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Beispiel
Kaplan-Meier-Kurve
Patient
Überlebenszeit
Ereignis
Zensiert
1
10
ja
nein
2
20
ja
nein
3
3
ja
nein
4
15
ja
nein
5
36
ja
nein
6
22
ja
nein
7
40
ja
nein
8
6
nein
ja
9
28
ja
nein
10
32
nein
ja
x-Achse:
Überlebenswahrscheinlichkeit
Sprung: Ereignis
konstant, wenn kein Ereignis eintritt
Zensierte Überlebenszeit
y-Achse: Zeit
21
21
WS 2008/09
Kaplan-Meier Kurve
Im Beispiel: Werte für Kaplan-Meier-Kurve
Überlebenswahrscheinlichkeit
zum Zeitpunkt 3:
1*(9/10)=0,90
Sprung zum Zeitpunkt 3:
1/10=0,1
Überlebenswahrscheinlichkeit
zum Zeitpunkt 10:
0,9*7/8=0,788
Sprung zum Zeitpunkt 10:
0,9*(1/8)=0,1125
Sprung zum Zeitpunkt t:
Überlebenswahrscheinlichkeit vor t*
(# Ereignisse /# unter Risiko vor t)
Überlebenswahrscheinlichkeit:
Überlebenswahrscheinlichkeit vor t*
(# kein Ereignis / # unter Risiko vor t)
Zeit bis zum
Ereignis
(z.B. Monate)
Anzahl der
Patienten unter
Risiko
Ereignisse
3
3
10
1
0
8
6
9
0
1
1
10
8
1
0
0.788
…
…
…
…
…
…
7
40
1
1
0
0.000
Patient
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22
22
WS 2008/09
Zensierungen
Überlebenswahrscheinlichkeit
0.900
23
23
Patient
Zeit bis zum
Ereignis
(z.B. Monate)
Anzahl der
Patienten unter
Risiko
Ereignisse
Zensierungen
(1 = ja;
0 = nein)
(1 = ja;
0 = nein)
Überlebenswahrscheinlichkeit
3
3
10
1
0
8
6
9
0
1
1
10
8
1
0
0,788
4
15
7
1
0
0,675
2
20
6
1
0
0,563
6
22
5
1
0
0,450
9
28
4
1
0
0,338
10
32
3
0
1
5
36
2
1
0
0,169
7
40
1
1
0
0,000
WS 2008/09
0,900
24
24
Vergleich von zwei Überlebenskurven
mittels Log-Rank Test
Vergleich von zwei Überlebenskurven
Nullhypothese: Die Kaplan-Meier Kurven 2er Gruppen
unterscheiden sich nicht: gleiche
Überlebenswahrscheinlichkeit in beiden Gruppen zu jedem
Zeitpunkt
Behandlung mit
Medikament B
Alternativhypothese: die Überlebenswahrscheinlichkeiten der
beiden Gruppen unterscheiden sich an mindestens einem
Zeitpunkt
Ist der Unterschied
statistisch signifikant?
Idee: Vergleiche für jede Gruppe die unter der Nullhypothese
(unter der Annahme gleicher Überlebenswahrscheinlichkeiten)
zu erwartende Anzahl an Ereignissen mit der tatsächlich
beobachteten Anzahl an Ereignissen.
Behandlung mit
Medikament A
25
25
WS 2008/09
Log-Rank Test
Die unter der
Nullhypothese zu
erwartende Anzahl an
Ereignissen berechnet
sich aus
Beispiel
Ereignis
Gruppe A
diA
kein
Ereignis
riA–diA
unter
Risiko
riA
EiA = riA*di / ri
Berechnung dieser
Kontingenztafel für jeden
Ereigniszeitpunkt !
Gruppe B
Summe
diB
di
riB–diB
ri–di
riB
ri
Überlebenszeit
Anzahl der Patienten unter # beobachteten
Risiko
Ereignisse
# erwarteten
Ereignisse
A
B
Gesamt
A
B
A
B
3
5
5
10
1
0
0,500
0,500
6
4
5
9
0
0
10
3
5
8
1
0
0,375
0,625
15
2
5
7
1
0
0,286
0,714
20
1
5
6
0
1
0,167
0,833
22
1
4
5
0
1
0,200
0,800
28
1
3
4
1
0
0,250
0,750
32
0
3
3
0
0
36
0
2
2
0
1
0,000
1,000
40
0
1
1
0
1
0,000
1,000
4
4
1,778
6,222
Summe
WS 2008/09
26
26
WS 2008/09
27
27
WS 2008/09
28
28
Berechnung der Log-Rank Teststatistik
Zusammenfassung
(OA − E A ) 2 (OB − EB ) 2
+
LR :=
EA
EB
Überlebenszeitdaten enthalten auch Patienten mit
unvollständigen Beobachtungen
(4 − 1.778)² (4 − 6.222)²
= 3.57
LR =
+
1.778
6.222
Methoden der Überlebenszeitanalyse können nur verwendet
werden, wenn der Grund für die Zensierung bekannt ist und
unabhängig von der Zielgröße
Deshalb können keine einfachen Analysemethoden eingesetzt
werden
Überlebenswahrscheinlichkeiten und die Überlebenskurve
können mit der Kaplan-Meier Methode geschätzt werden
Der Log-Rank Test ist das Standardverfahren für den
Gruppenvergleich hinsichtlich der Überlebenszeit
Verteilung: Die Teststatistik LR ist unter der Nullhypothese
Chi²-verteilt mit einem Freiheitsgrad (1 FG).
Entscheidung: Die Nullhypothese wird auf dem 5% Niveau
abgelehnt, falls LR > 3.841 (1.96²)
WS 2008/09
29
29
30
30
WS 2008/09
Qualität von Prognosestudien
Jährlich werden mehrere Hundert prognostischer Modelle
publiziert – jedoch werden nur wenige tatsächlich zur
klinischen Entscheidungsfindung herangezogen.
Qualitätssicherung von
prognostischen
Studien
Hauptursachen:
Mangel an klinischer Glaubwürdigkeit
Fehlender Nachweis von Genauigkeit, Verallgemeinbarkeit
(externe Validität) und Wirksamkeit
Kriterien für die kritische Bewertung von Publikationen
zu Prognosemodellen erforderlich
(J.C. Wyatt, D.G. Altmann. Prognostic Models: Clinically Useful or Quickly
Forgotten? BMJ 1995;311:1539)
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31
31
WS 2008/09
32
32
Qualitätskriterien prognostischer Studien (1)
Qualitätskriterien prognostischer Studien (2)
Kriterien
Kriterien
Definierte Einschluss- und Ausschlusskriterien
Beobachtungszeit
Genaue Beschreibung der Diagnostik
Genaue Beschreibung der Stichprobengenerierung
Patienten-
Repräsentativität
stichprobe
Vollständige demographische und klinische
Beschreibung der Patienten
Zielgrößen
Einheitlicher und definierter Zeitpunkt der Aufnahme
in die Studie (meist Zeitpunkt der Diagnose, oder
Behandlungsbeginn)
33
33
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Kriterien
Variablen
objektiv, unverzerrt
(z.B. Erhebung geblindet bzgl. Prognose)
klar definiert
transparent
geeignet
Vollständigkeit der Erhebung und der
Verfügbarkeit
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34
Probleme systematischer Reviews /
Meta-Analysen von Prognosestudien (1)
Qualitätskriterien prognostischer Studien (3)
Prognostische
ausreichende Länge
Schwierigkeit, alle publizierten Studien zu identifizieren
Definition inkl. Messverfahren
Genauigkeit der Messung
Vollständigkeit der Information
Publication Bias
Ungenügende Beschreibung der Methoden
Statistische
Analyse
Angemessene Analyse stetiger Variablen,
Adjustierung aller wichtigen Prognosefaktoren
Behandlung nach
Aufnahme in die
Kohorte / Studie
Vollständige Beschreibung, einheitliche
Behandlung
Unabhängigkeit von der Prognose
Unterschiede im Studiendesign
Unterschiedliche Ein- und Ausschlusskriterien
Meist retrospektiver Ansatz
WS 2008/09
Mangel an anerkannten Qualitätskriterien
für Prognosestudien ( Validierung von Prognosefaktoren)
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35
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36
36
Probleme systematischer Reviews /
Meta-Analysen von Prognosestudien (2)
Unterschiedliche Messverfahren / Diagnostiken
Bitte lesen Sie folgendes Paper:
Unterschiedliche statistische Vorgehensweisen
- besonders bei stetigen Variablen
- und der Adjustierung
Altman DG. Systematic reviews of evaluations of
prognostic variables. BMJ 2001; 323:224−8.
Mangelhafte Berichterstattung besonders quantitativer
Risikomaße
Mangelhafte / fehlende Standardisierung der
Ergebnispräsentation (z.B. Überlebensraten zu
unterschiedlichen Zeitpunkten)
WS 2008/09
37
37
Fragen zur Validität einer Prognosestudie (1)
38
38
Fragen zur Validität einer Prognosestudie (2)
Weist das Spektrum der einbezogenen Patienten wesentliche
Einschränkungen auf?
War die Beobachtung hinreichend vollständig?
Wenn Untergruppen von Patienten mit unterschiedlichen
Prognosen identifiziert wurden, wurde eine Anpassung
bezüglich wichtiger prognostischer Faktoren vorgenommen?
Wurden relevante Zielgrößen zur Beschreibung der Prognose
herangezogen?
Wurde die Messung der Zielgrößen reliabel durchgeführt?
Erfolgte die Messung der Zielgrößen in allen Beobachtungsgruppen
gleichartig?
Entsprachen die Charakteristika der Studienpatienten in etwa
denen Ihrer eigenen Patienten?
Werden diese Informationen klinisch bedeutsame Änderungen
des Behandlungs- oder Beratungsangebots an Ihren Patienten
nach sich ziehen?
War der Beobachtungszeitraum ausreichend lang?
WS 2008/09
WS 2008/09
39
39
WS 2008/09
40
40
Medline-Suchstrategien
Literatur zu Prognosestudien
Explode cohort studies
(MeSH)
incidence
(MeSH)
explode mortality
(MeSH)
follow-up studies
(MeSH)
mortality
(subheading)
prognos
(text word)
predict
(text word)
course
(text word)
Altman DG. Systematic Reviews of Evaluations of Prognostic Variables. BMJ
2001; 323: 224–8
Simon R, Altman DG. Statistical aspects of prognostic factor studies in
oncology. British Journal of Cancer 1994; 6:979-985
Altman DG, Royston P. What do we mean by validating a prognostic model.
Statistics in Medicine 2000; 19:453-473
McShane LM, Altman DG, Sauerbrei W, Taube SE, Gion M, Clark GM, for the
Statistics Subcommittee of the NCI-EORTC Working Group on Cancer
Diagnostics. Reporting Recommendations for Tumour MARKer Prognostic
Studies (REMARK). Eur J Cancer 2005; 41, 1690–6
Schumacher M, Schulgen G. Methodik klinischer Studien. Springer, Heidelberg
2007
Hankey GJ, Jamrozik K, Broadhurst RJ, Forbes S, Anderson CS. Long-Term
Disability After First-Ever Stroke and Related Prognostic Factors in the Perth
Community Stroke Study, 1989-1990. Stroke 2002; 33: 1034–40
Hayden JA, Côté P, Bombardier C: Evaluation of the Quality of Prognosis
Studies in Systematic Reviews. Ann Intern Med 2006; 144, 427–37.
Fletcher RH, Fletcher S, Wagner E. Klinische Epidemiologie. Ullstein Medical
1999
D.G. Altmann: BMJ 2001; 323:224−8.
WS 2008/09
41
41
WS 2008/09
42
42